PL202778B1 - Postać dawkowana kombinacji statyny i fenofibratu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie - Google Patents

Postać dawkowana kombinacji statyny i fenofibratu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie

Info

Publication number
PL202778B1
PL202778B1 PL364174A PL36417401A PL202778B1 PL 202778 B1 PL202778 B1 PL 202778B1 PL 364174 A PL364174 A PL 364174A PL 36417401 A PL36417401 A PL 36417401A PL 202778 B1 PL202778 B1 PL 202778B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fenofibrate
statin
dosage form
drug
phospholipid
Prior art date
Application number
PL364174A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364174A1 (pl
Inventor
Pol-Henri Guivarc'h
Indu Parikh
Robert A. Snow
Original Assignee
Skyepharma Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Skyepharma Canada Inc filed Critical Skyepharma Canada Inc
Publication of PL364174A1 publication Critical patent/PL364174A1/pl
Publication of PL202778B1 publication Critical patent/PL202778B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/824—Bacterial vaccine for ovine species, e.g. sheep
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy terapeutycznie skutecznej postaci dawkowanej kombinacji statyny i fenofibratu, sposobu jej wytwarzania i zastosowania. Wynalazek ma zastosowanie w kompozycjach i sposobach leczenia pacjentów z dyslipidemią, hiperlipidemią, hipercholesterolemią i zaburzeniami pokrewnymi, i obejmuje w jednej postaci dawkowanej kombinację inhibitora reduktazy hydroksymetylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) czyli statyny i fibratu, formułowanych razem dla zapewnienia jednocześnie terapeutycznie skutecznej ilości inhibitora reduktazy hydroksy-metylo-glutarylo-koenzymu A i terapeutycznie skutecznej ilości fibratu, wchłanianych do krwi pacjenta w razie istnienia takiej potrzeby, gdzie na ilość fibratu wchłanianego przez krew nie ma zasadniczego wpływu obecność lub brak posiłku lub zawartość tłuszczu w posiłku spożywanym przez pacjenta w bliskim okresie od podania postaci dawkowanej. Kompozycje według wynalazku są także przydatne w zapobieganiu hiperlipoproteinemii typu III u pacjentów skłonnych do tych zaburzeń.
W szczególności wynalazek dotyczy doustnej postaci dawkowanej kompozycji farmaceutycznej, zawierającej kombinację statyny, wypełniacza węglowodanowego i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu wymagającemu leczenia statyną i fibratem, terapeutycznie skutecznej dawki statyny i terapeutycznie skutecznej ilości aktywnej formy fibratu, dla pacjenta na czczo, która stanowi powyżej 80%, korzystnie co najmniej 85% ilości aktywnej formy fenofibratu, zwłaszcza ilości AUC aktywnej formy fenofibratu, dostarczanej przez taką samą ilość kompozycji podawanej temu samemu pacjentowi po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu, zwłaszcza po spożyciu posiłku dostarczającego co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu.
Podstawy wynalazku
Cholesterol i trójglicerydy (TG) stanowią u ludzi część kompleksów lipoproteinowych we krwi i mogą być rozdzielane przez ultrawirowanie na frakcje lipoprotein dużej gęstości (HDL), lipoprotein średniej gęstości (IDL), lipoprotein małej gęstości (LDL) i lipoprotein bardzo małej gęstości (VLDL). Cholesterol i trójglicerydy są syntetyzowane w wątrobie, włączane do VLDL i uwalniane do osocza. Wysokie poziomy cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B (apo-B, kompleks błonowy dla LDL-C) przyspieszają zmiany miażdżycowe u ludzi, a obniżone poziomy HDL-C i jego kompleksu transportującego, apolipoproteiny A, mają związek z rozwojem miażdżycy tętnic. Śmiertelność i zachorowalność sercowo-naczyniowa u ludzi może zależeć proporcjonalnie od poziomu cholesterolu całkowitego i LDL-C oraz odwrotnie proporcjonalnie od poziomu HDL-C.
Statyny podawane doustnie stanowią inhibitory reduktazy hydroksy-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), stosowane u pacjentów w celu zmniejszenia poziomu frakcji lipoprotein małej gęstości (LDL) cholesterolu. Ich uzupełnieniem są doustnie podawane fibraty, które stosowane są u pacjentów w celu zmniejszenia poziomu lipoprotein bogatych w trójglicerydy, dla zwiększenia poziomu lipoprotein dużej gęstości (HDL) i zmniejszenia poziomu aterogennych lipoprotein LDL. Pacjenci przyjmujący statyny lub fibraty są często na diecie o niskiej i zmiennej zawartości tłuszczu.
Wchłanianie fibratu, takiego jak fenofibrat, przez pacjenta jest czułe na dodatni efekt pokarmowy, dalej określany po prostu jako efekt pokarmowy. Dodatni efekt pokarmowy (lub efekt pokarmowy) występuje, kiedy ilość substancji aktywnej wchłaniana do krwi z danej doustnej postaci dawkowania przez pacjenta na czczo jest mniejsza od ilości substancji aktywnej wchłanianej do krwi z tej samej postaci dawkowania przez tego samego pacjenta po spożyciu posiłku zawierającego tłuszcz w okresie czasu bliskim podania postaci dawkowania. Ujemny efekt pokarmowy występuje, kiedy ilość substancji aktywnej wchłaniana do krwi z danej doustnej postaci dawkowania przez pacjenta na czczo jest większa od ilości substancji aktywnej wchłanianej do krwi z tej samej postaci dawkowania przez tego samego pacjenta po zjedzeniu posiłku zawierającego tłuszcz w okresie czasu bliskim podania postaci dawkowania. Kompozycje według wynalazku generalnie wykazują dodatni efekt pokarmowy.
Pacjenci z poważną hipercholesterolemią pierwotną często wykazują poziom frakcji lipoprotein małej gęstości cholesterolu (LDL) wyższy od 190 mg/dl (4,9 mmol/l) i poziomy trójglicerydów do 350 mg/dl (3,9 mmol/l). Stosowanie diety i monoterapii nie zawsze wpływa na zmniejszenie frakcji LDL cholesterolu i trójglicerydów odpowiednio wystarczająco, aby uzyskać zamierzone wartości u pacjentów z poważną hipercholesterolemią pierwotną, przy lub bez jednoczesnego zwiększenia poziomu trójglicerydów. U pacjentów tych może być zalecana uzupełniająca terapia fibratem i terapia statyną.
Reduktaza HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A) stanowi mikrosomowy enzym, który katalizuje reakcję warunkującą szybkość biosyntezy cholesterolu (mewalonian). Związek typu staPL 202 778 B1 tyny stanowi inhibitor reduktazy HMG-CoA, który hamuje reduktazę HMG-CoA, w ten sposób hamując lub interferując z syntezą cholesterolu. Zahamowanie syntezy cholesterolu może prowadzić do zmniejszenia poziomów cholesterolu.
Stwierdzono, że duża ilość naturalnie lub syntetycznie modyfikowanych związków hamuje reduktazę HMG-CoA. Związki te tworzą kategorię środków przydatnych w realizacji obecnego wynalazku. Tradycyjnie związki te są stosowane do leczenia osobników z hipercholesterolemią. Przykłady obejmują statyny, które są dostępne w handlu, takie jak lowastatyna i mewinolin ujawnione w patencie US-4,231,938, prawastatyna i prawastatyna sodu ujawnione w patencie US-4,346,227, fluwastatyna i fluwastatyna sodu oraz XU 62-320 ujawnione w patencie EP-0114 027 i US-4,739,073, atorwastatyna ujawniona w patencie US-5,273,995, itawastatyna, znana także jako NK-104, ujawniona w EP-0 304 063, mewastatyna ujawniona w patencie US-3,983,140, rosuwastatyna, welostatyna i synwinolina oraz symwastatyna ujawnione w US-4,448,784 i US-4,450,171, ceriwastatyna i szereg innych opisanych w USUS-5,622,985, US-5,135,935, US-5,356,896, US-4,920,109, US-5,286,895, US-5,262,435, US-5,260, 332, US-5,317,031, US-5,283,256, US-5,256,689, US-5,182,298, US-5,369,125, US-5,302,604, US-5,166,171, US-5,202,327, US-5,276,021, US-5,196,440, US-5,091,386, US-5,091,378, US-4,904,646, US-5,385,932, US-5,250,435, US-5,132,312, US-5,130,306, US-5,116,870, US-5,112,857, US-5,102,911, US-5,098,931, US-5,081,136, US-5,025,000, US-5,021,453, US-5,017,716, US-5,001,144, US-5,001,128, US-4,997,837, US-4,996,234, US-4,994,494, US-4,992,429, US-4,970,231, US-4,968,693, US-4,963,538, US-4,957,940, US-4,950,675, US-4,946,864, US-4,946,860, US-4,940,800, US-4,940,727, US-4,939,143, US-4,929,620, US-4,923,861, US-4,906,657, US-4,906,624, RE36,520 i US-4,897,402.
Lowastatyna, nieaktywny lakton, stanowi biały, niehigroskopijny krystaliczny proszek wyodrębniany ze szczepu Aspergillus terreus, który jest nierozpuszczalny w wodzie i słabo rozpuszczalny w etanolu, metanolu i acetonitrylu. Lowastatyna jest hydrolizowana po spożyciu doustnym do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Metabolit ten stanowi inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Formułowane do podawania doustnego tabletki Mevacor mogą zawierać 10 do 40 mg lowastatyny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami nieaktywnymi, takimi jak celuloza, laktoza, stearynian magnezu, skrobia i butylohydroksyanizol jako środek konserwujący. Przyjmowana samodzielnie lowastatyna może leczyć hiperlipidemię, to znaczy obniżać w osoczu cholesterol całkowity, LDL-C, stosunek cholesterol całkowity/HDL-C i stosunek LDL-C/HDL-C, jak również zwiększać HDL-C oraz umiarkowanie zmniejszać VLDL-C i trójglicerydy TG. Mevacor może obniżać cholesterol całkowity i LDL-C do poziomu zamierzonego oraz obniżać podwyższone poziomy cholesterolu całkowitego i LDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną (typu IIa i Ilb). Pojedyncze dawki dzienne podawane wieczorem mogą być bardziej skuteczne niż te same dawki podawane rano, być może dlatego, że cholesterol jest syntetyzowany głównie w nocy. Zalecana dawka inicjująca Mevacoru korzystnie podawana jest z posiłkiem. Dawka 20 mg raz dziennie może być podawana z wieczornym posiłkiem. Zalecane jest przechowywanie w temperaturze pomiędzy 5-30°C (41-86°F).
Fluwastatyna (znana także jako fluwastatyna sodu), syntetyczny inhibitor reduktazy HMG-CoA, stanowi biały do jasnożółtego higroskopijny proszek rozpuszczalny w wodzie, etanolu i metanolu. Formułowane do podawania doustnego kapsułki Lescol® mogą zawierać 20 do 40 mg fluwastatyny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami nieaktywnymi, takimi jak żelatyna, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna, wstępnie żelatynizowana skrobia, czerwony tlenek żelaza, laurylosiarczan sodowy, talk, dwutlenek tytanu, żółty tlenek żelaza i inne składniki. Fluwastatyna sodu obniża cholesterol całkowity, LDL-C i apolipoproteinę B oraz umiarkowanie obniża trójglicerydy (TG), jednocześnie powodując z różną siłą wzrost HDL-C. Po podaniu doustnym fluwastatyna ulega wchłanianiu natychmiast i całkowicie, osiągając stężenia maksymalne po niespełna 1 godzinie. Podawanie z posiłkiem zmniejsza szybkość, ale nie stopień wchłaniania. Fluwastatyna sodu jest wskazana jako środek wspomagający dietę w leczeniu podwyższonych poziomów cholesterolu całkowitego, LDL-C, TG i Apo B u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną i dyslipidemią mieszaną (choroba Frederickson'a typu Ila i Ilb). Wskazana jest także w zwalnianiu postępu miażdżycy naczyń wieńcowych u pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych jako część strategii leczenia mającej na celu obniżenie cholesterolu całkowitego i LDL do zamierzonych poziomów.
Atorwastatyna (lub sól wapniowa atorwastatyny 2:1) stanowi biały do bezbarwnego krystaliczny proszek w postaci trihydratu, nierozpuszczalny w roztworach wodnych przy pH 4 i niższym, i bardzo słabo rozpuszczalny w wodzie destylowanej, buforze fosforanowym pH 7,4 oraz acetonitrylu, nieznacznie rozpuszczalny w etanolu i łatwo rozpuszczalny w metanolu. Formułowana jako tabletki Lipitor® do podawania doustnego, może zawierać 10 do 80 mg atorwastatyny, jak również farmaceutycz4
PL 202 778 B1 nie dopuszczalne substancje nieaktywne, takie jak węglan wapnia, USP; wosk pszczeli, FCC; kroskarmelozę sodową, NF; hydroksypropylocelulozę, NF; monohydrat laktozy, NF; stearynian magnezu, NF; celulozę mikrokrystaliczną, NF; Opadry White YS-1-7040 (hydroksypropylometyloceluloza, glikol polietylenowy, talk, dwutlenek tytanu); polisorbat 80, NF; i emulsję simetykonu. Atorwastatyna może obniżać poziom cholesterolu całkowitego, LDL-C i Apo B u pacjentów z homozygotyczną i heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, formami nierodzinnymi hipercholesterolemii i dyslipidemią mieszaną. Atorwastatyna może także obniżać poziom VLDL-C i TG, a także daje zróżnicowany wzrost HDL-C i apolipoproteiny A-1. Atorwastatyna moż e obniż a ć poziom cholesterolu całkowitego, LDL-C, VLDL-C, apo-B, TG i nie-HDL-C oraz zwiększać HDL-C u pacjentów z izolowaną hipertrójglicerydemią. Atorwastatyna może obniżać poziomy lipoprotein cholesterolu pośredniej gęstości (IDL-C) u pacjentów z dys-betalipoproteinemią. Pokarm zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku, oceniany na podstawie Cmax i AUC, ale obniżenie LDL-C jest podobne, niezależnie od tego czy atorwastatynę podaje się bez czy z posiłkiem. Atorwastatynę można podawać w postaci pojedynczej dawki o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Atorwastatyna może obniżać poziom cholesterolu całkowitego, LDL-C, VLDL-C, apo-B i TG oraz zwiększać poziom HDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną.
Symwastatyna stanowi biały do bezbarwnego niehigroskopijny, krystaliczny proszek, który jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie i łatwo rozpuszczalny w chloroformie, metanolu i etanolu. Symwastatyna wytwarzana jest syntetycznie z produktu fermentacji Aspergillus terreus. Po przyjęciu doustnym symwastatyna, która stanowi nieaktywny lakton, jest hydrolizowana do formy odpowiedniego (beta)-hydroksykwasu, który stanowi inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Formułowane do podawania doustnego tabletki Zocor mogą zawierać 5 mg do 80 mg symwastatyny jak również farmaceutycznie dopuszczalne substancje nieaktywne: celulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, tlenki żelaza, laktozę, stearynian magnezu, skrobię, talk, tlenek tytanu, jak również inne składniki, w tym butylohydroksyanizol, który może być dodawany jako środek konserwujący. Symwastatyna nie wykazuje efektu „fed-fasted”, jeśli podawana jest tuż przed posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu. Symwastatyna może obniżać poziom cholesterolu całkowitego, LDL-C, stosunek cholesterol całkowity/HDL-C i stosunek LDL-C/HDL-C, jak również obniżać TG i podwyższać HDL-C.
Ceriwastatyna (lub ceriwastatyna sodu) stanowi biały do bezbarwnego higroskopijny amorficzny proszek, który jest rozpuszczalny w wodzie, metanolu i etanolu oraz bardzo słabo rozpuszczalny w acetonie. Ceriwastatyna sodu stanowi syntetyczny, enancjomerycznie czysty kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), który katalizuje przekształcenie HMG-CoA w mewalonian we wczesnym i limitującym szybkość etapie biosyntezy cholesterolu. Hamowanie biosyntezy cholesterolu obniża poziom cholesterolu w komórkach wątroby, co stymuluje syntezę receptorów LDL i zwiększa wychwyt cząsteczek komórkowego LDL. Może to prowadzić do obniżenia stężeń cholesterolu w osoczu. Tabletki ceriwastatyny sodu Baycol® mogą zawierać 0,2 do 0,8 mg cerywastatyny sodu do podawania doustnego i mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Pozostałe składniki tabletki mogą stanowić farmaceutycznie dopuszczalne substancje nieaktywne, takie jak mannitol, stearynian magnezu, wodorotlenek sodu, krospowidon, powidon, żółty tlenek żelaza, metylohydroksypropyloceluloza, glikol polietylenowy i ditlenek tytanu. U pacjentów z hipercholesterolemią, ceriwastatyna sodu może dawać obniżone poziomy cholesterolu całkowitego w osoczu, LDL-C i apolipoproteiny B, VLDL-C i trójgliceridów osocza oraz zwiększać poziomy HDL-C i apolipoproteiny A-1 w osoczu. Ogólnoustrojowa ekspozycja na ceriwastatynę (pole pod krzywą, AUC) i Cmax, nie są podatne na efekt pokarmowy, ale jednorazowe dawki dzienne 0,2 mg mogą być bardziej skuteczne niż dwie dawki 0,1 mg dziennie. Ceriwastatyna sodu może być skuteczna jako środek wspomagający dietę w obniżaniu podwyższonego cholesterolu całkowitego, LDL-C, apo-B i TG oraz obniżaniu poziomów HDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną i dyslipidemią mieszaną (choroba Fredrickson'a typów IIa i Ilb), gdy odpowiedź na ograniczenie tłuszczów nasyconych i cholesterolu w diecie, oraz inne środki niefarmakologiczne same okażą się niewystarczające.
Prawastatyna (lub prawastatyna sodu) stanowi biały do bezbarwnego, drobny lub krystaliczny proszek. Jest to dosyć polarny hydrofilowy związek o współczynniku podziału (oktanol/woda) 0,59 przy wartości pH 7,0. Jest ona rozpuszczalna w metanolu i wodzie (>300 mg/ml), słabo rozpuszczalna w izopropanolu i praktycznie nierozpuszczalna w acetonie, acetonitrylu, chloroformie i eterze. Tabletki Pravachol do podawania doustnego mogą zawierać 10 do 40 mg prawastatyny. Składniki nieaktywne mogą obejmować farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze takie jak kroskarmeloza sodu,
PL 202 778 B1 laktoza, tlenek magnezu, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna i povidon. Tabletka a' 10 mg może także zawierać czerwony tlenek żelaza, tabletka a' 20 mg żółty tlenek żelaza, a tabletka a' 40 mg Green Lake Blend (mieszaninę D&C Yellow nr 10-Aluminum Lake i FD&C Blue nr 1-Aluminum Lake).
Itawastatyna stanowi inhibitor reduktazy HMG-CoA i może być dawkowana w tabletkach zawierających od około 1 mg do około 20 mg, korzystnie od około 2 mg do około 10 mg.
Rosuwastatyna stanowi inhibitor reduktazy HMG-CoA i może być dawkowana w tabletkach Crestor zawierających od około 4 lub 5 mg do około 10 lub 20 mg, przy relacjonowanych dawkach do około 80 mg dziennie.
Korzystne statyny według wynalazku stanowią te do podawania doustnego. Najbardziej korzystne statyny zgodnie z wynalazkiem obejmują lowastatynę, prawastatynę, symwastatynę, atorwastatynę, rosuwastatynę, fluwastatynę, itawastatynę and ceriwastatynę.
Podczas gdy poziomy we krwi substancji aktywnych lub cząstek aktywnych z dawki doustnej fibratu, takiego jak fenofibrat, u pacjenta są podatne na możliwość wystąpienia efektu pokarmowego (tzn. różnego wchłaniania w stanie po posiłku i na czczo), prowadzącego do różnic w ilości substancji aktywnej pozyskiwanej z danej dawki fibratu, skuteczność większości statyn nie jest znacząco uzależniona od obecności lub braku pokarmu. W złożonych postaciach dawkowania statyny i fibratu, takiego jak fenofibrat, spożycie lub nie spożycie posiłku może prowadzić do nieoczekiwanie wysokich lub niskich poziomów aktywnego fibratu w obecności danego poziomu dawki statyny. Ten brak kontroli poziomu fibratu we krwi potencjalnie może prowadzić do niepożądanych działań ubocznych, takich jak miopatia i rozpad mięśni prążkowanych, który uprzednio czasem obserwowano w przypadku samych statyn oraz statyn i fibratów podawanych pacjentowi równocześnie, zwłaszcza w wyniku jednoczesnego podawania gemfibrozilu i lowastatyny. Podawanie osobnych postaci dawkowania statyny i fibratu może także stwarzać potencjalną możliwość różnego wchłaniania obydwu leków, na przykład jeśli pacjent przedawkuje lub przyjmie zbyt niską dawkę jednej z pojedynczych postaci dawkowania, przyjmując więcej lub mniej osobnych dawek leków niż wymaga tego wyleczenie szczególnego stanu pacjenta. Może to nastąpić, kiedy pacjent zapomni przyjąć jedną lub drugą postać dawkowania, lub kiedy pacjent zapomni, że przyjął lub przyjęła jedną lub drugą postać dawkowania i następnie weźmie drugą lub nawet trzecią lub dalszą postać dawkowania jednego lub obu leków. Może to być szczególnie rozpowszechnione wśród osób starszych oraz u pacjentów z zaburzeniami pamięci.
Zatem istnieje zapotrzebowanie na pojedynczą terapeutycznie skuteczną doustną postać leku, zawierającą kombinację inhibitora reduktazy hydroksy-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) (lub statyny) i fibratu, która zapewniałaby odpowiednie dostarczanie zarówno terapeutycznie skutecznej ilości inhibitora reduktazy HMG-CoA (statyny) jak i terapeutycznie skutecznej ilości fibratu, bez zasadniczych różnic w ilościach obu leków otrzymywanych przez pacjenta pomiędzy stanem po posiłku (fast) i na czczo (fed). Celem wynalazku jest znalezienie właśnie takiej postaci dawkowania.
Zważywszy na to, wynalazek dostarcza nową kompozycję farmaceutyczną, zawierającą kombinację inhibitora reduktazy hydroksy-metylo-glutarylo-koenzymu A i fibratu, zwłaszcza fenofibratu, w postaci mikrocząstek stałego fibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, zapewniającą zmniejszoną różnicę in vivo terapeutycznie skutecznych ilości każdego z leków przy podaniu doustnym u pacjenta pomiędzy stanem po posiłku i na czczo. Obecny wynalazek dostar-cza ponadto nowe kompozycje farmaceutyczne, zawierające kombinację statyny i fibratu, zwłaszcza fenofibratu, w postaci mikrocząstek stałego fibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, zapewniające zmniejszoną różnicę in vivo biodostępności ilości leku przy podaniu doustnym pomiędzy pacjentami po posiłku i na czczo.
W szczególnoś ci, obecny wynalazek dostarcza postaci dawkowanych, jak posta ć dawkowana podawana doustnie, kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, gdzie postać dawkowana dostarcza pacjentowi wymagającemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skutecznej dawki statyny i terapeutycznie skutecznej ilości fenofibratu pacjentowi na czczo, która stanowi powyżej 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość kompozycji podawanej temu samemu pacjentowi po spożyciu posiłku zawierającego tłuszcz.
Wiadomo od dawna, że biodostępność wielu hydrofobowych leków można poprawić podając je z posiłkiem, czyli ż e leki wykazują efekt pokarmowy. Pacjenta często instruuje się, aby przyjmował lek w czasie posiłku. Przedłożono szereg wyjaśnień efektu pokarmowego, w tym opóźnione opróż nianie żołądka umożliwiające rozpuszczenie większej ilości leku przed osiągnięciem jelita cienkiego a przez to uzyskanie dłuższego czasu przebywania w szczególnych miejscach wchłaniania w jelicie cienkim;
PL 202 778 B1 bezpośrednie oddziaływanie i solubilizacja leku przez pokarm, zwłaszcza przez hydrofobowe składniki pokarmu, jak tłuszcze i lipidy; związane z pokarmem zwiększenie przepływu krwi wątrobowej powodujące zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia; i zwiększone wydzielanie żołądkowo-jelitowe, co może poprawiać rozpuszczalność leku.
Postaci dawkowania lub ilości kompozycji zawierających fibrat, jak fenofibrat, znajdują się w sprzedaży i są zalecane w leczeniu hipercholesterolemii, hiperlipidemii, hipertrójglicerydemii i zaburzeń porewnych. Odnotowano szereg ulepszeń w postaciach dawkowania fenofibratu, mających na celu zwiększenie biodostępności leku, a więc jego skuteczności. Jednakże wciąż istnieje zapotrzebowanie na preparaty, które mogłyby zasadniczo zredukować lub przezwyciężyć zróżnicowanie pomiędzy biodostępnością leku u pacjenta będącego na czczo w stosunku do pacjenta po posiłku.
Fenofibrat, czyli ester 1-metyloetylowy kwasu 2-[4-(4-chlorobenzoilo)fenoksy]-2-metylo-propanowego, stanowi przykład związku słabo rozpuszczalnego w wodzie. Jest to benzofenon zawierający grupę para-chlorofenylową i para-izopropyloksy-karbonylo-izopropoksy-fenylową, obydwie o charakterze silnie hydrofobowym. Fenofibrat posiada temperaturę topnienia w przedziale 79 do 82°C (Physician's Desk Reference, wyd. 1999, str. 477), czyli powyżej temperatury symetrycznie niepodstawionego benzofenonu o zakresie temperatur topnienia 48 do 51°C, ale poniżej temperatury topnienia symetrycznie podstawionego 4,4'-dichlorobenzofenonu o zakresie 144-146°C (katalog Aldrich Chemical Co., 1999).
Fenofibrat działa jako silny modulator lipidów, oferujący wyjątkowe i znaczące korzyści kliniczne w stosunku do istniejących produktów z klasy fibratów. Fenofibrat daje znaczące obniż enie poziomów trójglicerydów w osoczu u pacjentów z hipertrójglicerydemią oraz cholesterolu i LDL cholesterolu u pacjentów z hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną.
Fenofibrat jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie. Normalnie jest słabo i różnie absorbowany i musi być przyjmowany z pokarmem. Fenofibrat stanowi prolek, który jest absorbowany a potem hydrolizowany przez esterazy tkanek i osocza do aktywnego metabolitu - kwasu fenofibrynowego. Główny metabolit fenofibratu stwierdzany we krwi lub osoczu, kwas fenofibrynowy, ma okres półtrwania około dwudziestu godzin. Kwas fenofibrynowy stanowi substancję aktywną fenofibratu odpowiedzialną za jego aktywność farmakologiczną.
Fenofibrat był pierwotnie dostępny w farmaceutycznej postaci dawkowania (Lipidil®) składającej się z twardej kapsułki żelatynowej zawierającej fenofibrat i farmaceutycznie dopuszczalne substancje nieaktywne, takie jak laktoza, wstępnie żelatynizowana skrobia i stearynian magnezu. Po podaniu doustnym, w czasie posiłku, około 60% dawki tej konwencjonalnej formy ulega absorpcji i znajduje się we krwi w postaci kwasu fenofibrynowego (Weil et al., The metabolism and disposition of 14C-fenofibrate in human volunteers, Drug. Metabol. Dispos. Biol. Fate. Chem., 18 (1990) 115-120).
W przeszłości, w celu polepszenia wchłaniania jelitowego, wprowadzono inną postać farmaceutyczną fenofibratu (Lipidil Micro®). EP-0330532 i US-4,895,726 ujawniają kompozycję fenofibratu, w której sproszkowany fenofibrat jest poddawany ko-mikronizacji ze stał ym ś rodkiem zwilż ają cym. Jako środek zwilżający z wyboru opisany jest laurylosiarczan sodowy. Tak otrzymany ko-mikroizowany proszek jest mieszany z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami nieaktywnymi stanowiącymi wypełnienie kapsułki, takimi jak laktoza, skrobia, poprzecznie sieciowany poliwinylopirolidon (PVP) i stearynian magnezu. Badania porównawcze preparatu Lipidil Micro® z konwencjonalną formą (Lipidil®) wykazały statystycznie znaczący wzrost biodostępności tego pierwszego, ale bez wyeliminowania efektu pokarmowego. Preparat fenofibratu, którego dotyczy ten patent, jest aktualnie dostępny w Stanach Zjednoczonych pod nazwą Tricor Micronized®.
EP-0724877 opisuje sproszkowany fenofibrat ko-mikronizowany ze środkiem zwilżającym w połączeniu z witaminą E (tokoferol i/lub jego estry z kwasami organicznymi) do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z oksydacją lipoprotein.
US-4,800,079 opisuje kompozycję leczniczą w formie granulek o kontrolowanym uwalnianiu fenofibratu. Każda granulka zawiera obojętny rdzeń, warstwę na bazie fenofibratu i warstwę ochronną.
Fenofibrat jest obecny w postaci krystalicznych mikrocząstek o rozmiarach nie większych niż 30 μm.
US-4,961,890 opisuje sposób wytwarzania preparatu o kontrolowanym uwalnianiu zawierającego fenofibrat w warstwie pośredniej, w formie krystalicznych mikrocząstek (poniżej 30 um średnicy) wewnątrz wielowarstwowej obojętnej matrycy.
EP-0757911 opisuje farmaceutyczną postać dawkowania fenofibratu, w której fenofibrat znajduje się w roztworze eteru monoetylowego glikolu polietylenowego (EMDG), stanowiącego niejonowy środek powierzchniowo czynny.
PL 202 778 B1
EP-0904781 opisuje sposób wytwarzania granulek stałej dyspersji substancji rozsadzającej w stopie fenofibratu, polegający na wmieszaniu stałego środka dyspergują cego do stopionego fenofibratu, ochłodzeniu i zestaleniu masy mieszaniny na tacy, a następnie przecieraniu stałej masy przez sito z wytworzeniem granulatu. Substancje rozsadzające obejmują polimery takie jak skrobia, kroskarmeloza sodowa, glikolan sodowy skrobi i krospowidon, które stanowią farmaceutycznie akceptowalne substancje nieaktywne. Takie substancje rozsadzające pęcznieją powoli i rozpuszczają się w środowisku wodnym. Ponadto, po sieciowaniu, jak w przypadku krospowidonu, polimeryczna substancja rozsadzająca nie jest jednorodnie rozpuszczona w stopionym leku, ale w najlepszym przypadku tworzy formę mikrodomen w stopie fenofibratu. Dodatkowo, materiały polimeryczne rozmieszczone w substancji, z którą nie wykazują pełnej zgodności, mogą wykazywać zjawisko rozdziału faz. Wykazali to, częściowo, Sheu, M. T. et al., „Characterization and dissolution of fenofibrate solid dispersion systems”, Int. J. Pharm. (1994), 103(2), 137-46, stosując metodę skaningowej kalorymetrii różnicowej, w wyniku których to pomiarów stwierdzili brak zgodności fenofibratu z poliwinylopirolidonem. Zatem wytwarzanie masy mieszaniny w stopie, z następnym zestalaniem i przecieraniem, może prowadzić do niejednorodnego rozkładu i kompozycji granulatu. To z kolei może negatywnie wpływać na biodostępność składnika aktywnego.
US-5,700,471 ujawnia sposób mikronizacji związków o niskiej rozpuszczalności w wodzie, przez krótką ekspozycję tych związków na działanie temperatury powyżej ich odpowiednich temperatur topnienia, dyspergowanie przy gwałtownym mieszaniu w fazie wodnej lub organicznej, a następnie chłodzenie fazy z wytworzeniem dyspersji drobnych cząstek. Jednakże sprecyzowano (kolumna 2, linie 1-9), że pewne substancje, a zwłaszcza fenofibrat, zupełnie nie poddają się procesowi bez rozpuszczalników organicznych, ponieważ ich dyspersje wodne ulegają aglomeracji i nie mogą być odmierzane. I tak, w przykładzie 2 US-5,700,471, fenofibrat nie jest bezpośrednio dyspergowany w wodzie, ale najpierw rozpuszczany w czterokrotnym nadmiarze rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą (izopropanol), który należy usunąć w następnym etapie. Rozpuszczalniki organiczne mogą być obarczone ryzykiem palności, ekspozycja ta nie jest niebezpieczna dla pracowników, wywołują potencjalne problemy z ochroną środowiska i powodują dodatkowe koszty związane z ich przechowywaniem, ewentualnym usuwaniem z preparatu i pozbywaniem się. W związku z tym, w miarę możliwości, pożądane jest uniknięcie stosowania rozpuszczalników organicznych.
US-4,880,634 opisuje sposób wytwarzania układu substancji nieaktywnych zawierającego farmakologicznie aktywną substancję do podawania doustnego lipidowych nanopeletek w wodnej zawiesinie koloidalnej. Sposób obejmuje utworzenie stopu mieszaniny co najmniej jednego środka powierzchniowo czynnego, substancji aktywnej farmakologicznie i co najmniej jednego lipidu, dyspergowanie stopionej mieszanki w roztworze wodnym w temperaturze powyżej temperatury topnienia lipidu z wytworzeniem nanopeletek lipidowych i chłodzenia zawiesiny do temperatury poniżej temperatury topnienia lipidu. W procesie mogą być stosowane fosfolipidy zwierzęce i roślinne, takie jak lecytyny i ich formy uwodornione, jakkolwiek w przykładach przytaczających użycie fosfoliponu 100H można znaleźć wskazówkę odnośnie stosowania chloroformu. Substancję farmakologicznie aktywną można dodawać do stopionego lipidu w formie stopu lub rozpuszczać bądź dyspergować w stopionym lipidzie.
US-4,895,726 ujawnia jako postać dawkowania fenofibratu kapsułki żelatynowe, zawierające ko-mikronizowaną mieszaninę cząstek fenofibratu i stałego surfaktantu. Ta postać dawkowania wykazuje lepszą szybkość rozpuszczania i biodostępność fenofibratu w stosunku do samego mikronizowanego fenofibratu lub mikronizowanego fenofibratu mieszanego następnie ze stałym surfaktantem. Jednakże, aby poddawać surfaktant mikronizacji musi on być stały, a mikronizowany surfaktant w postaci cząstek nie ulega jednorodnemu rozmieszczeniu bądź powlekaniu na powierzchni cząstek fenofibratu.
US-5,545,628 ujawnia stapiane i chłodzone kompozycje farmaceutyczne w twardej kapsułce żelatynowej do leczenia hiperlipidemii i/lub hipercholesterolemii. Kompozycja zawiera fenofibrat, jeden lub więcej poliglikolizowanych glicerydów i ewentualnie inne polimery polialkilenowanych glikoli, które dodaje się w celu nadania odpowiednej wartości HLB, temperatury topnienia i stabilności. Kompozycja zapewnia zwiększoną biodostępność fenofibratu w stosunku do uprzednio sprzedawanych postaci fenofibratu (to znaczy nie ko-micronizowanego Lypantyl 200™ i ko-mikronizowanego Lypantyl 200 M™).
US-5,645,856 i US-6,096,338 ujawniają kompozycję i sposób polepszania biodostępności in vivo hydrofobowego leku z kompozycji farmaceutycznej zawierającej lek zdyspergowany lub rozpuszczony w oleju jadalnym zawierają cym surfaktant hydrofilowy, który istotnie hamuje lipolizę in vivo oleju jadalnego, gdzie do kompozycji dodaje się surfaktant lipofilowy, zdolny do redukowania efektu hamującego wykazywanego przez surfaktant hydrofilowy.
PL 202 778 B1
US-5,776,495 i US-6,027,747 ujawniają stałe dyspersje o zwiększonej biodostępności składające się z substancji powierzchniowo czynnej i co najmniej jednego środka terapeutycznego w hydrofilowym nośniku posiadającym zwiększoną rozpuszczalność w środowisku wodnym. Dyspersję przygotowuje się przez rozpuszczenie środka terapeutycznego w lotnym rozpuszczalniku organicznym zawierającym silnie hydrofilowy polimer i bez silnego ogrzewania lub odparowywania pod próżnią rozpuszczalnika do sucha, z utworzeniem koprecypitatu środka terapeutycznego i hydrofilowego polimeru.
US-5,827,536 ujawnia rozpuszczalne preparaty farmaceutyczne fenofibratu wykazujące podwyższoną biodostępność po podaniu doustnym. Niemniej preparaty zawierają fenofibrat w postaci roztworu w środku solubilizującym składającym się z eteru monoetylowego glikolu dietylenowego.
US-6,042,847 ujawnia trójfazową postać farmaceutyczną wykazującą stałe i kontrolowane uwalnianie amorficznego składnika aktywnego stabilizowanego polimerami, do stosowania doustnego raz dziennie. Faza pierwsza składa się z rdzenia zawierającego amorficzny składnik aktywny, poliwinylopirolidon i eter celulozowy jako nośniki i inhibitory krystalizacji oraz surfaktant, który polepsza rozpuszczalność składnika aktywnego i ułatwia absorbcję amorficznego składnika aktywnego z układu pokarmowego. Faza druga zawiera eter celulozy i mieszaninę mono-, di- i triglicerydów jak środki przedłużonego uwalniania. Faza trzecia stanowi słabo rozpuszczalną lub oporną na działanie soków żołądkowych powłokę w postaci polimerycznego filmu.
US-6,068,854 ujawnia tabletkę o stałym uwalnianiu składającą się z matrycy żelatynowej, w której jest zdyspergowana w postaci emulsji, dyspersji lub koloidu lipofilowa i/lub słabo rozpuszczalna w wodzie substancja farmaceutyczna o wielkości cząstek poniżej 200 mikrometrów.
US-6,074,670 ujawnia kompozycję fenofibratu o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającą obojętny wodorozpuszczalny nośnik pokryty warstwą zawierającą fenofibrat w postaci zmikronizowanej, posiadający wielkość poniżej 20 mikrometrów, hydrofilowy polimer i, ewentualnie, surfaktant. W przytoczonym przykładzie zawiesinę mikronizowanego fenofibratu i laurylosiarczanu sodowego zawiesza się w roztworze laurylosiarczanu sodowego i poliwinylopirolidonu, natryskuje nią cząstki laktozy o rozmiarach 100 do 400 mikrometrów zawieszone w granulatorze ze złożem fluidalnym, i umieszcza granulat w kapsułkach lub przekształca w tabletki, mieszając z poprzecznie sieciowanym PVP, celulozą mikrokrystaliczną, krzemionką koloidalną i stearylofumaranem sodowym. Kompozycja wykazywała zwiększoną biodostępność fenofibratu. Niemniej, zwiększone szybkości rozpuszczania preparatu fenofibratu nie przekładają się wprost lub liniowo na wzrost przyswajania leku i pokazują, że rezultaty eksperymentalne uzyskane in vitro niekoniecznie pozwalają przewidzieć rezultaty eksperymentów in vivo.
Na ogół przyjmuje się, że biodostępność leków nierozpuszczalnych lub słabo rozpuszczalnych w wodzie moż na zwiększyć prezentują c je w postaci drobnych cz ą stek. Wiadomo, ż e w wielu przypadkach małe cząstki muszą być stabilizowane w celu zabezpieczenia ich przed zwiększaniem wielkości cząstek i aglomeracją, przez dodanie jednego lub więcej środków powierzchniowo czynnych w określonym momencie wytwarzania cząstek, zwłaszcza w procesie zmniejszania rozmiarów cząstek, w którym stosuje się wkład energii mechanicznej. Ze względu na biokompatybilność i dobrą tolerancję in vivo, korzystne środki powierzchniowo czynne lub stabilizatory cząstek stanowią fosfolipidy, a korzystnie małe cząstki fenofibratu są stabilizowane przez cząstki fosfolipidu jako stabilizatory.
Mikrocząstki substancji nierozpuszczalnych lub słabo rozpuszczalnych w wodzie stanowią małe cząstki, posiadające średnice rzędu od nanometrów do mikrometrów, i odnoszą się do stałych cząstek o kształ cie nieregularnym, niesferycznym lub sferycznym. Gdy substancje nierozpuszczalne lub trudno rozpuszczalne w wodzie stanowią substancje terapeutycznie i diagnostycznie użyteczne, preparaty zawierające je jako mikrocząstki lub małe cząstki zapewniają pewne szczególne korzyści w stosunku do nieformułowanych niemikronizowanych cząstek leków. Korzyści te obejmują poprawienie biodostępności doustnej leków słabo absorbowanych z układu żołądkowo-jelitowego, opracowanie iniekcyjnych form substancji, które są aktualnie dostępne jedynie w doustnych postaciach dawkowania, wytwarzanie leków wziewnych, które inaczej nie mogłyby być formułowane do dostarczania do nosa lub jako aerozol, jak również inne zalety.
Aktualna technologia dostarczania nierozpuszczalnych leków opisana w US-5,091,188; US5,091,187 i US-4,725,442 koncentruje się na (a) albo pokrywaniu małych cząstek leków substancjami powierzchniowo czynnymi, które stanowią naturalne lub syntetyczne fosfolipidy, lub (b) rozpuszczaniu leku w odpowiednim nośniku lipofilowym i tworzeniu emulsji stabilizowanej substancjami powierzchniowo czynnymi, które stanowią naturalne lub półsyntetyczne fosfolipidy.
US-5,145,684 ujawnia sposoby wytwarzania i dyspersje cząstek składających się z krystalicznej substancji leczniczej, posiadającej zaabsorbowany modyfikator powierzchni lub substancję powierzPL 202 778 B1 chniowo czynną w celu utrzymania efektywnej wielkości cząstek poniżej około 400 nm. Jednakże sposób ten wymaga etapu mielenia, czego skutkiem mogą być zanieczyszczenia dodawane do preparatu z uszkodzonego medium mielącego.
US-5,470,583 i US-5,336,507 ujawniają sposoby wytwarzania nanocząstek przy wykorzystaniu obdarzonego ładunkiem fosfolipidu jako modyfikatora punktu zmętnienia.
US-5,302,401 ujawnia kompozycje i sposoby tworzenia nanocząstek z zaadsorbowanym na nich modyfikatorem powierzchni i środkiem krioochronnym.
WO 99/39700 opisuje wytwarzanie submikronowych nanocząstek z substancji farmakologicznie czynnej i materiału kompozytowego składającego się z co najmniej jednej substancji lipidowej i co najmniej jednej substancji amfifilowej, przy użyciu homogenizacji wysokociśnieniowej, z wytworzeniem mikroemulsji materiału kompozytowego w temperaturze wyższej od temperatury topnienia co najmniej jednego z materiałów tworzących kompozyt i w obecności jednego lub więcej wodnych surfaktantów jako substancji powierzchniowo czynnych, a następnie chłodzenia mikroemulsji z wytworzeniem dyspersji stałych cząstek.
US-5,785,976 ujawnia proces wytwarzania stałych cząstek lipidowych w drodze emulgowania w wodzie z ogrzewaniem i chłodzenia. W procesie tym stały lipid lub czynnik biologicznie czynny lub mieszaninę stałych lipidów lub czynników biologicznie czynnych stapia się, a stabilizatory, to jest substancje powierzchniowo czynne dodaje się albo do lipidu albo do czynnika biologicznie czynnego i fazy wodnej, bądź tylko do fazy wodnej. Faza wodna ogrzewana jest do temperatury stopu przed zmieszaniem i może zawierać stabilizatory, czynniki nadające izotoniczność, substancje buforujące, krioochrone i/lub konserwujące. Stopione związki lipidowe i składniki biologicznie czynne można emulgować w fazie wodnej przez homogenizację wysokociśnieniową. Jednorodną dyspersję pozostawia się następnie do ochłodzenia, aż przez rekrystalizację zdyspergowanych środków powstaną stałe cząstki. Leki lub inne substancje biologicznie czynne wprowadzane do cząstek mogą być stapiane razem z lipidami lub mogą być rozpuszczane, solubilizowane lub dyspergowane w stopie lipidowym przed etapem emulgacji przez homogenizację.
US-5,922,355 ujawnia sposób wytwarzania mikrocząstek o wielkościach submikronowych metodami redukowania rozmiarów cząstek, w których zmniejsza się rozmiary stałego materiału przez określony okres czasu ciągle poniżej temperatury topnienia materiału lub przez strącanie, przy czym cząstki są stabilizowane przez fosfolipidowe substancje powierzchniowo czynne, w połączeniu z innymi modyfikatorami powierzchni, w celu kontroli wzrostu rozmiarów cząstki i zwiększenia stabilności przy przechowywaniu. Zastosowanie oprócz fosfolipidu jednego lub więcej modyfikatorów powierzchni zapewnia średnio ważone objętościowe wartości rozmiaru cząstek znacznie mniejsze od uzyskiwanych przy zastosowaniu samego fosfolipidu lub wykorzystaniu dodatkowej substancji powierzchniowo czynnej (surfaktantu) przy tym samym nakładzie energii, zapewniając jednocześnie kompozycje odporne na wzrost wielkości cząstek przy przechowywaniu. Zarówno fosfolipid jak i surfaktant są obecne podczas procesu redukcji wielkości cząstek.
WO 00/30616 ujawnia szybko dyspergujące stałe suche postaci dawkowania składające się ze związku nierozpuszczalnego w wodzie występującego jako nanometrowa lub mikrometrowa jednorodna substancja stała, która jest stabilizowana powierzchniowo obecnością co najmniej jednego fosfolipidu, przy czym ta jednorodna substancja stała jest rozproszona w matrycy wypełniacza. Po wprowadzeniu tej postaci dawkowania do środowiska wodnego, matryca wypełniacza ulega zasadniczo całkowitemu rozpuszczeniu w czasie poniżej 2 minut, w ten sposób uwalniając nierozpuszczalną jednorodną substancję stałą w stanie niezagregowanym i/lub niezaglomerowanym. Matryca złożona jest z substancji nierozpuszczalnej w wodzie lub terapeutycznie użytecznego nierozpuszczalnego lub trudno rozpuszczalnego w wodzie związku, fosfolipidu i ewentualnie także co najmniej jednego niejonowego, anionowego, kationowego lub amfifilowego surfaktantu, razem z matrycą lub środkiem wypełniającym i w razie potrzeby środkiem uwalniającym. Średnia ważona objętościowo wielkość nierozpuszczalnej w wodzie cząstki wynosi 5 mikrometrów lub mniej.
Chociaż powyższe publikacje ujawniają kompozycje i sposoby zwiększania biodostępności fenofibratu z różnych postaci dawkowania, żadne nie zajmuje się potrzebą zasadniczego zredukowania lub wyeliminowania efektu pokarmowego obserwowanego w przypadku fenofibratu, to jest różnicy pomiędzy ilością leku wchłanianego przez pacjenta na czczo w porównaniu ze wzmożonym wchłanianiem leku przez pacjenta, który jest po posiłku (efekt pokarmowy).
Poza pochodnymi kwasu fibrynowego, takimi jak fenofibrat, klofibrat, gemfibrozil, bezafibrat, cyprofibrat, klinofibrat, symfibrat, teofibrat, pirifibrat, plafibrid i binifibrat, istnieje szereg innych klas leków,
PL 202 778 B1 które, podawane pacjentowi, obniżają poziom cholesterolu i/lub lipidów. Obejmują one sekwestranty kwasu żółciowego, takie jak cholestyramina i meglutol, melinamid, sitosterol, tiadenol, probukol i kwas nikotynowy. Oprócz nich istnieje stosunkowo nowa klasa leków znanych jako statyny. Ta ostatnia klasa leków obejmuje atorwastatynę, ceriwastatynę, epastatynę, fluwastatynę, itawastatynę, lowastatynę, mewastatynę, prawastatynę, rosuwastatynę i symwastatynę.
Wykazano, że kombinacja statyny i fibratu daje korzystny efekt w leczeniu hiperlipidemii i hiperlipoproteinemii. Jednakże, stosowane dotychczas fibraty posiadają ograniczenie związane z występowaniem efektu pokarmowego i wymagają od pacjenta ograniczeń i relatywnie wyższych dawek każdego leku. Nieoczekiwanie, kompozycje według wynalazku zawierające fibrat, zwłaszcza fenofibrat, w połączeniu ze statyną , są zasadniczo pozbawione efektu pokarmowego, zwł aszcza w stosunku do wchłaniania fibratu.
Raza i in., w WO 0045817, ujawniają bezpieczne, nieinteferujące kombinacje leków - inhibitora reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) i leku będącego induktorem, inhibitorem lub substratem cytochromu P 450. Szczególne kombinacje są przydatne w leczeniu hiperlipidemii u ludzi otrzymujących chemioterapię immunosupresyjną . Korzystną kombinację stanowi środek i lek typu fibratu, zastosowanie tej kombinacji w leczeniu hiperlipidemii u ssaków i środki lecznicze zawierające takie kombinacje do stosowania w tego typu terapii. Wiadomo, że Lipantil™, handlowy preparat fenofibratu, wykazuje efekty pokarmowe.
Pan i in. w J. Clin. Pharmacol, (2000), 40(3), 316-323 donoszą, że jednoczesne podawanie fenofibratu i prawastatyny nie miało wpływu na farmakokinetykę ani kwasu fenofibrynowego ani prawastatyny u zdrowych dorosłych ochotników, którzy otrzymywali dawki dzienne 201 mg samego fenofibratu, 201 mg fenofibratu + 40 mg prawastatyny i 40 mg samej prawastatyny. Jednakże, kombinacja fenofibratu i prawastatyny była podawana w formie niezależnych postaci dawkowania, a wchłanianie fenofibratu podlega efektowi pokarmowemu.
Farnier, M. i Dejager, S. w Am. J. Cardiol. (2000), 85(1), 53-57 donoszą, że dodanie fluwastatyny do zmikronizowanego fenofibratu powoduje zasadniczą poprawę poziomów aterogennych lipidów osocza w poważnej hipercholesterolemii pierwotnej i jest dobrze tolerowane. Pacjenci otrzymywali mikronizowany fenofibrat 200 mg, fluwastatynę 20 mg plus mikronizowany fenofibrat 200 mg lub fluwastatynę 40 mg plus mikronizowany fenofibrat 200 mg. Jednakże, fenofibrat i statyna były podawane w osobnych postaciach dawkowania, a wchłanianie mikronizowanego fenofibratu wykazuje efekt pokarmowy.
Kayikcioglu i in. w Am. J. Cardiol. (1999), 83(7), 1135-1137 donoszą, że symwastatyna 10 mg podawana co drugi dzień na przemian z fenofibratem 250 mg jest równie skuteczna jak codzienne dawki symwastatyny 10 mg i fenofibratu 250 mg w obniżaniu poziomów cholesterolu, trójgliceridów i cholesterolu LDL w osoczu, oraz zwiększaniu poziomów cholesterolu HDL w osoczu pacjentów z kiperlipidemią mieszaną. Fenofibrat i symwastatynę podawano w niezależnych postaciach dawkowania, a wchł anianie fenofibratu obarczone jest efektem pokarmowym.
EP 0475148 Al ujawnia, że tabletki zawierające prawastatynę w połączeniu z tabletkami pochodnej kwasu fibrynowego znajdują zastosowanie w zapobieganiu hiperlipoproteinemii typu III.
EP 0455042 Al ujawnia kombinację prawastatyny i fenofibratu w pojedynczej kapsułce do leczenia dyslipidemii. Jednakże, kombinację przygotowuje się przez rozdrabnianie tabletki prawastatyny i tabletki fenofibratu na proszek do stosowania w pojedynczej kapsułce, a ta postać fenofibratu wykazuje efekt pokarmowy.
Ippen i in. w WO 0037078 opisują kombinację inhibitora reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A, ceriwastatyny, z fenofibratem i jej zastosowanie w profilaktyce i leczeniu zaburzeń i chorób metabolizmu lipidów. Tabletki zawierające dwie substancje aktywne sporządza się typową techniką granulacji na mokro. Takie postaci fenofibratu wykazują efekt pokarmowy.
CA-2,048,395 dostarcza sposobu zapobiegania lub leczenia hiperlipoproteinemii typu III polegającego na podawaniu prawastatyny samej lub łącznie z pochodną kwasu fibrynowego, taką jak fenofibrat. Tabletki zawierające prawastatynę i fenofibrat sam lub w kombinacji, przygotowywano typową techniką granulacji na sucho, stosując fenofibrat, który podlega efektowi pokarmowemu.
Celem wynalazku jest dostarczenie podawanej doustnie kompozycji farmaceutycznej statyny i fibratu, zapewniającej terapeutycznie skuteczną ilość statyny i fibratu, która zasadniczo zwię ksza biodostępność fibratu i zasadniczo redukuje różnicę pomiędzy ilością substancji aktywnej leku przyswajaną przez pacjenta będącego na czczo w porównaniu z ilością substancji aktywnej leku u pacjenta po posiłku (to jest zasadniczo redukującego efekt pokarmowy).
PL 202 778 B1
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie podawanej doustnie kompozycji farmaceutycznej statyny i fenofibratu, zapewniającej terapeutycznie skuteczną ilość statyny i fenofibratu, która zasadniczo zwiększa biodostępność fenofibratu i zasadniczo redukuje różnicę pomiędzy ilością substancji aktywnej leku przyswajaną przez pacjenta będącego na czczo w porównaniu z ilością substancji aktywnej leku u pacjenta po posiłku (to jest zasadniczo redukującego efekt pokarmowy, znany jako związany z podawaniem fenofibratu).
Jest przyjęte w praktyce, że zwiększenie biodostępności leku umożliwia odpowiednie zmniejszenie dziennych dawek leku.
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie podawanej doustnie kompozycji farmaceutycznej rozpuszczalnej w wodzie statyny i fenofibratu, zapewniającej terapeutycznie skuteczną ilość statyny i fenofibratu, która znacznie zwiększa biodostępność fenofibratu i znacznie zmniejsza róż nicę pomiędzy ilością substancji aktywnej leku przyswajaną przez pacjenta na czczo w porównaniu z pacjentem po posiłku (to jest znacznie zmniejszającej znany efekt pokarmowy, znany jako związany z podawaniem fenofibratu).
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie podawanej doustnie kompozycji farmaceutycznej nierozpuszczalnej lub słabo rozpuszczalnej w wodzie statyny i fenofibratu, zapewniającej terapeutycznie skuteczną ilość statyny i fenofibratu, która znacznie zwiększa biodostępność fenofibratu i znacznie zmniejsza różnicę pomiędzy ilością substancji aktywnej leku przyswajanej przez pacjenta będącego na czczo w porównaniu z pacjentem będącym po posiłku (to jest znacznie zmniejszającej efekt pokarmowy, znany związany z podawaniem fenofibratu).
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie łączonej farmaceutycznej postaci dawkowania fenofibratu i statyny, która może być podawana w kapsułce, tabletce, proszku dyspergowalnym w napoju lub innej dogodnej postaci, takiej jak kapsułka z wypełnieniem ciekłym, znana ze stanu techniki.
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznie skutecznej pojedynczej postaci dawkowanej fenofibratu i statyny, która może być podawana raz dziennie pacjentowi wymagającemu leczenia, przy zasadniczym zredukowaniu znanego efektu pokarmowego związanego z podawaniem fenofibratu.
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie sposobu leczenia hipercholesterolemii i zaburzeń pokrewnych dyslipidemii i dyslipoproteinemii, obejmującego podawanie postaci dawkowanej kompozycji według wynalazku pacjentowi wymagającemu leczenia.
Zwięzły opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest postać dawkowana kompozycji farmaceutycznej kombinacji statyny i fenofibratu, która zawiera kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi wymagającemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu, dla pacjenta na czczo, która stanowi co najmniej 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez taką samą ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu posiłku zawierającego tłuszcz.
Korzystnie postać dawkowana zawiera kombinację statyny, węglowodanowego wypełniacza i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną.
Korzystnie postać dawkowana jest w formie kapsułki lub tabletki do doustnego podawania, zawierającej farmaceutycznie skuteczną ilość kompozycji zawierającej statynę i mikrocząstki fenofibratu stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, cukier i ewentualnie alkohol pochodzący z węglowodanu, która to postać dawkowana dostarcza terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu do krwi pacjenta bę d ą cego na czczo, która różni się o mniej niż 20% od ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu posiłku.
Korzystnie mikrocząstki są wytworzone w obecności fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej.
Korzystnie statyna jest w formie mikrocząstek lub wchodzi w skład mikrocząstek.
Korzystnie statyna jest w formie mikrocząstek, które są stabilizowane przez jedną lub więcej substancji powierzchniowo czynnych lub stanowi składnik mikrocząstek, które są stabilizowane przez jedną lub więcej substancji powierzchniowo czynnych, a zwłaszcza substancją powierzchniowo czynną jest fosfolipid.
Korzystnie statyna jest wybrana z grupy składającej się z lowastatyny, prawastatyny, symwastatyny, atorwastatyny, rosuwastatyny, fluwastatyny, itawastatyny i ceriwastatyny.
PL 202 778 B1
Korzystnie w postaci dawkowanei według wynalazku lowastatyna jest obecna w zakresie od 2 mg do 50 mg.
Korzystnie w postaci dawkowanej według wynalazku fenofibrat jest stały.
Także korzystnie fenofibrat jest krystaliczny.
Korzystnie mikrocząstki mają ważoną objętościowo średnią wielkość poniżej 5 mikrometrów.
Korzystnie postać dawkowana według wynalazku zawiera dawkę fenofibratu w zakresie od 40 mg do 300 mg.
Korzystnie fosfolipidowa substancja powierzchniowo czynna wybrana jest z grupy składającej się z Lipoidu E80, Lipoidu EPC, Lipoidu SPC, DMPG, Phospholiponu 100H, uwodornionej fosfatydylocholiny z ziarna soi, Phospholiponu 90H, Lipoidu SPC-3, fosfolipidu jajecznego, oczyszczonego fosfolipidu jajecznego i ich mieszanin.
Także korzystnie fosfolipidowa substancja powierzchniowo czynna wybrana jest z grupy składającej się z nasyconych fosfolipidów, nienasyconych fosfolipidów, fosfolipiów naturalnego pochodzenia, syntetycznych fosfolipłdów, półsyntetycznych fosfolipidów.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania postaci dawkowanej jak wyżej określona, który obejmuje etapy:
(a) mieszania przy wysokim ścinaniu mieszanki fenofibratu i substancji fosfolipidowej w wodnym nośniku bez rozpuszczalnika organicznego w pierwszym zakresie temperatur, w temperaturze topnienia fenofibratu lub wyższej, z wytworzeniem ogrzanej zawiesiny, w której fenofibrat jest stopiony;
(b) homogenizowania powyższej ogrzanej zawiesiny w pierwszym zakresie ciśnień i w pierwszym zakresie temperatur, z wytworzeniem ogrzanego homogenatu zawierającego fenofibrat;
(c) chłodzenia powyższego ogrzanego homogenatu do drugiego zakresu temperatur poniżej temperatury topnienia fenofibratu, z wytworzeniem przejściowo stabilnego ochłodzonego homogenatu zawierającego fenofibrat;
(d) zastosowania wobec tego ochłodzonego homogenatu energetycznego sposobu stabilizującego cząstki w drugim zakresie temperatur poniżej temperatury topnienia fenofibratu i w drugim zakresie ciśnień, z wytworzeniem ochłodzonej dyspersji małych cząstek zawierających fenofibrat, i (e) suszenia powyższej ochłodzonej dyspersji z wytworzeniem wysuszonych małych cząstek zawierających fenofibrat, przy czym sposób ponadto obejmuje etap dodawania statyny w dowolnym z etapów (a) do (d).
Korzystnie sposób według wynalazku dodatkowo obejmuje dodanie jednego lub więcej wypełniaczy w dowolnym z etapów (a) do (d), a zwłaszcza wypełniacz wybrany jest z grupy składającej się z monosacharydów, disacharydów, trisacharydów, sacharozy, rafinozy, laktozy, mannitolu, sorbitolu, trehalozy, glicerolu, dekstrozy, fruktozy, cukru, pentozy, heksozy, ksylitolu i ich mieszanin.
Korzystnie w sposobie według wynalazku pierwszym zakresem temperatur jest zakres od temperatury topnienia fenofibratu do temperatury 20°C powyżej temperatury topnienia fenofibratu.
Korzystnie drugim zakresem temperatur jest zakres od 4°C do 40°C, a fenofibrat nie jest stopiony.
Korzystnie wodny nośnik wybrany jest z grupy składającej się z wody, wody jałowej, wody do iniekcji, wody buforowanej fosforanem o pH od 4 do 10, zwłaszcza wodny nośnik stanowi woda buforowana fosforanem o pH od 7 do 9.
Korzystnie w sposobie według wynalazku pierwszy zakres ciśnień wynosi od 13789,5 kPa do 206842,7 kPa (2000 do 30000 psi).
Korzystnie w sposobie według wynalazku drugi zakres ciśnień wynosi od 124105,6 kPa do 34473,8 kPa (18000 do 5000 psi).
Korzystnie małe cząstki mają wielkość od 0,05 do 2 mikrometrów.
Korzystnie w sposobie według wynalazku fosfolipidowa substancja powierzchniowo czynna wybrana jest z grupy składającej się z nasyconych fosfolipidów, nienasyconych fosfolipidów, fosfolipidów pochodzenia naturalnego, fosfolipidów syntetycznych i fosfolipidów półsyntetycznych.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie statyny i mikrocząstek fenofibratu stabilizowanych fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną do wytwarzania leku do leczenia dyslipidemii i dyslipoproteinemii, a zwłaszcza gdy dyslipidemia obejmuje hipercholesterolemię, hiperlipidemię, hipertrójglicerydemię lub ich kombinacje.
Obecny wynalazek obejmuje również postać dawkowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi wymagającemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość akPL 202 778 B1 tywnej formy fenofibratu dla pacjenta na czczo, która stanowi co najmniej 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość temu samemu pacjentowi po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu.
Obecny wynalazek obejmuje doustną postać dawkowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu wymagającemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu we krwi tego pacjenta na czczo, która stanowi od 85% do 115% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość do krwi tego samego pacjenta po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu.
Obecny wynalazek obejmuje doustną postać dawkowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu wymagającemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu dla pacjenta na czczo, która stanowi co najmniej 85% ilości AUC aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość temu samemu pacjentowi po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu.
Obecny wynalazek obejmuje postać dawkowaną kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, które to mikrocząstki otrzymane są sposobem obejmującym etapy:
(a) mieszania z wysoką szybkością ścinania mieszanki fenofibratu i fosfolipidu w nośniku wodnym bez rozpuszczalnika organicznego, w pierwszym zakresie temperatur około temperatury topnienia fenofibratu lub powyżej z wytworzeniem ogrzanej zawiesiny, w której fenofibrat jest stopiony;
(b) homogenizowania powyższej ogrzanej zawiesiny w pierwszym zakresie ciśnień i w pierwszym zakresie temperatur, z wytworzeniem ogrzanego homogenatu zawierającego fenofibrat;
(c) chłodzenia powyższego ogrzanego homogenatu do drugiego zakresu temperatur poniżej temperatury topnienia fenofibratu z wytworzeniem przejściowo stabilnego ochłodzonego homogenatu zawierającego fenofibrat;
(d) zastosowania wobec tego ochłodzonego homogenatu energetycznego procesu stabilizowania cząstek w drugim zakresie temperatur poniżej temperatury topnienia fenofibratu i w drugim zakresie ciśnień, z wytworzeniem ochłodzonej dyspersji małych cząstek zawierających fenofibrat, i (e) suszenia powyższej ochłodzonej dyspersji z wytworzeniem wysuszonych małych cząstek zawierających fenofibrat.
Wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia dyslipidemii i dyslipoproteinemii oraz chorób pokrewnych u pacjenta, obejmującym podawanie temu pacjentowi postaci dawkowanej wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych zawierających kombinacje statyny i mikrocząstek fenofibratu.
Wynalazek obejmuje farmaceutycznie skuteczną kompozycję zawierającą małe cząstki fenofibratu stabilizowane przez fosfolipidowy czynnik stabilizujący, które suszone w obecności cukru i ewentualnie również w obecności alkoholu cukrowego, mogą być formułowane w postaci kapsułek lub tabletek do podawania doustnego pacjentowi wymagającemu leczenia fenofibratem. Postać dawkowana dostarcza poziomy dawkowania substancji aktywnej (tj. fenofibratu) do krwi pacjenta będącego na czczo oraz pacjenta po posiłku, tak że ilość leku lub substancji aktywnej jaką otrzymuje pacjent będący na czczo różni się o mniej niż 25%, korzystnie mniej niż 20%, bardziej korzystnie mniej niż 15%, a nawet bardziej korzystnie mniej niż 10%, a najbardziej korzystnie mniej niż 5%, od ilości leku lub substancji aktywnej jaką pacjent otrzymuje w stanie po posiłku.
W badaniach klinicznych z zastosowaniem kapsułek jako postaci dawkowanej i monitorujących farmakokinetyczne porównanie pojedynczej dawki stabilizowanych fosfolipidem preparatów fenofibratu według wynalazku z dawką ko-mikronizowanego fenofibratu (Lipanthyl 67M) u zdrowych ochotników w stanie po posiłku i na czczo, obserwuje się różne korzyści. Na przykład, w stanie na czczo, preparat według wynalazku zapewnia statystycznie znaczący wzrost biodostępności względnej fenofibratu w stosunku do preparatu mikronizowanego, o czym świadczą wyższe średnie stężenia maksymalne (Cmax) leku i wyższe średnie AUC (pola powierzchni pod krzywą). Ta różnica między dwoma preparatami zasadniczo zanika w stanie po posiłku.
Kiedy porównuje się biodostępność ko-mikronizowanego preparatu (Lipanthyl 67M) po posiłku i na czczo, w stanie po posiłku Cmax znacząco wzrasta i średnie AUC znacząco wzrasta. Ponadto, średni końcowy okres półtrwania ulega skróceniu.
PL 202 778 B1
Przeciwnie i nieoczekiwanie, porównując biodostępność preparatów fenofibratu według wynalazku po posiłku i na czczo, względny wzrost Cmax jest znacznie mniejszy niż względny wzrost obserwowany w przypadku Lipanthyl 67M w stanie po posiłku, a względny wzrost średniej AUC jest znacznie mniejszy niż względny wzrost obserwowany w przypadku Lipanthyl 67M w stanie po posiłku. Biodostępność względna jest w przybliżeniu zasadniczo bliska jedności (w zakresie 20%) przy porównaniu stanu na czczo w stosunku do stanu po posiłku, w przypadku stosowania preparatów według wynalazku. Nie obserwuje się znaczącego odchylenia końcowego okresu półtrwania.
Preparat cząstek fenofibratu stabilizowanych fosfolipidem zgodnie z wynalazkiem zapewnia profil farmakokinetyczny, w którym wpływ spożycia pokarmu na wchłanianie fenofibratu jest znacznie zmniejszony w stosunku do obserwowanego w przypadku dostępnego w handlu preparatu mikronizowanego.
Statyny podlegają w znacznym stopniu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, gdzie hamują reduktazę HMG-CoA, zmniejszając wytwarzanie cholesterolu. Skuteczność statyn nie jest w znaczą cym stopniu ograniczana obecnoś cią lub brakiem pokarmu.
Małe cząstki lub mikrocząstki fenofibratu zgodnie z wynalazkiem można korzystnie przygotowywać w procesie mikrofluidyzacji w postaci zawiesiny wodnej. Proces mikrofluidyzacji stanowi jednolub dwuetapowy proces redukcji rozmiarów, który można prowadzić w obecności ciekłego lub pęcherzykowego środka powierzchniowo czynnego (np. fosfolipidu, takiego jak Lipoid E80) i ewentualnie w obecnoś ci substancji nieaktywnych i/lub farmaceutycznie dopuszczalnych wypełniaczy, takich jak sacharoza i/lub sorbitol, korzystnie w wodnym buforze, takim jak bufor fosforanu sodu. Korzystnie, kiedy mikrofluidyzację prowadzi się w dwu operacjach lub dwu etapach, gdzie pierwszy etap prowadzi się w pierwszej temperaturze powyż ej temperatury topnienia leku, a drugi etap w drugiej temperaturze poniżej temperatury topnienia leku, taki proces określa się mianem procesu mikrofluidyzacji w stopie na gorąco. Pożądana ilość statyny może być dogodnie dodana w trakcie dowolnego etapu procesu, a korzystnie dodawana jest w drugim etapie mikrofluidyzacji. Nastę pnie z zawiesiny usuwa się wodę przez liofilizację (czyli suszenie z wymrażaniem) lub suszenie rozpyłowe, otrzymując zasadniczo suchy proszek, zawierający stałą matrycę zawierającą drobne cząstki fenofibratu i statyny. Wodę można także usunąć innymi środkami, takimi jak odparowanie.
W jednym wykonaniu obejmują cym proces w stopie na gorąco, gdy statyna jest rozpuszczalna w wodzie lub innym ś rodowisku wodnym, takim jak wodne roztwory buforowe i/lub roztwory wodne zawierające jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji nieaktywnych lub wypełniaczy, takich jak węglowodany, w tym cukry, może być dogodne dodawanie do zawierającego fenofibrat środowiska wodnego statyny albo w postaci stałej, która łatwo rozpuszcza się w wodzie albo w postaci roztworu wodnego. Rozpuszczalną w wodzie statynę można dodawać do zawierających fenofibrat zawiesin lub dyspersji, przed lub po etapach mikrofluidyzacji, korzystnie przed lub po drugim etapie mikrofluidyzacji.
W innym wykonaniu, gdy statyna jest nierozpuszczalna lub słabo rozpuszczalna w wodzie, można ją mikronizować w obecności substancji powierzchniowo czynnej, korzystnie fosfolipidu, a bardziej korzystnie fosfolipidu stosowanego do stabilizacji cząstek zawierających fenofibrat, a następnie mieszać z zawiesiną fenofibratu przed, lub po, dowolnym etapie mikrofluidyzacji, a korzystnie przed lub po etapie mikrofluidyzacji przeprowadzonym poniżej temperatury topnienia fenofibratu.
Ewentualnie, w innym wykonaniu statynę i fenofibrat można razem zawiesić i ko-mikronizować w obecności fosfolipidowej substancji stabilizującej, z wytworzeniem mikrocząstek zawierających statynę i fenofibrat.
W jednym aspekcie, mał e czą stki fenofibratu zgodnie z wynalazkiem stabilizowane przez fosfolipid można wytworzyć w postaci zawiesiny sposobem obejmującym etapy: (a) mieszania przy wysokiej szybkości ścinania mieszanki fibratu i jednej lub więcej substancji powierzchniowo czynnych w noś niku wodnym bez rozpuszczalnika organicznego w pierwszym zakresie temperatur powyż ej temperatury topnienia słabo rozpuszczalnego w wodzie leku, z wytworzeniem ogrzanej zawiesiny zawierającej lek, następnie (b) homogenizowania tej ogrzanej zawiesiny w pierwszym zakresie ciśnień i w pierwszym zakresie temperatur, z wytworzeniem ogrzanego homogenatu zawierają cego lek, następnie (c) chłodzenia tego ogrzanego homogenatu do drugiego zakresu temperatur poniżej temperatury topnienia słabo rozpuszczalnego leku, z wytworzeniem przejściowo stabilnego ochłodzonego homogenatu zawierającego lek, następnie (d) zastosowania wobec tego ochłodzonego homogenatu energetycznego procesu stabilizacji cząstek w drugim zakresie temperatur poniżej temperatury topnienia leku i w drugim zakresie ciśnień, z wytworzeniem ochłodzonej dyspersji stabilizowanych małych cząstek leku, a następnie (e) ewentualnie suszenia ochłodzonej dyspersji, z wytworzeniem wysuszonej
PL 202 778 B1 matrycy małych cząstek zawierających fibrat, przy czym statynę można dodawać w dowolnym z wcześniejszych etapów, korzystnie po etapie pierwszej homogenizacji.
W typowej procedurze, przedmieszkę fenofibratu, fosfolipidu Lipoid E80 (dozowanego w postaci zamrożonej, ale ciekłej lub pęcherzykowej w temperaturach przetwarzania) i ewentualnie sorbitolu i sacharozy w 10 milimolarnym wodnym roztworze buforu fosforanowego o pH 8 poddaje się mikrofluidyzacji powyżej temperatury topnienia fenofibratu przez około 3 do 10 przejść objętości, chłodzi, a następnie poddaje dalszej mikrofluidyzacji po dodaniu statyny przez kolejnych 10 przejść objętości, z wytworzeniem zawiesiny mikrocząstek stabilizowanych przez fosfolipid.
Szczególnie ważne dla tego aspektu wytwarzania kompozycji jest zastosowanie dwu etapów homogenizacji przedzielonych etapem chłodzenia. Pierwszy etap homogenizacji realizuje się w ogrzanej zawiesinie mającej słabo rozpuszczalny w wodzie lek w fazie stopionej w obecności jednej lub więcej substancji powierzchniowo czynnych i ewentualnie w obecności statyny, uzyskując ogrzany homogenat zawierający lek. Ogrzany homogenat zazwyczaj jest w postaci mikroemulsji zawierającej małe stopione cząstki lub krople leku stabilizowane przez jedną lub więcej substancji powierzchniowo czynnych, takich jak fosfolipid. Następnie ogrzewany homogenat zawierający lek chłodzi się, uzyskując przejściowo stabilny ochłodzony homogenat zawierający lek. Przejściowo stabilny ochłodzony homogenat zawiera małe cząstki leku, w których lek znajduje się w fazie stałej, która może być amorficzna, krystaliczna lub stanowić ich kombinację. Małe cząstki ochłodzonego homogenatu są stabilizowane przez substancję lub substancje powierzchniowo czynne, ale cząstki wykazują stabilność przejściową w odniesieniu do wzrostu rozmiarów cząstek i ewentualnego wytrącania się stałego leku z wodnego nośnika do czasu dalszego przetworzenia w energetycznym etapie stabilizującym.
Drugi etap homogenizacji tego aspektu realizuje się z ochłodzonego homogenatu po etapie chłodzenia, wytwarzając ochłodzoną dyspersję małych cząstek zawierających lek i posiadających większą stabilność pod względem wzrostu i wytrącania cząstek niż ochłodzony homogenat. Drugi etap homogenizacji stanowi energetyczny proces stabilizujący. Dostarcza on małych cząstek, które są bardziej trwałe niż przejściowo stabilne cząstki ochłodzonego homogenatu otrzymanego w pierwszym etapie homogenizacji i zapobiega powstawaniu stosunkowo dużych kryształów i/lub aglomeratów słabo rozpuszczalnych leków. Drugi etap homogenizacji ułatwia tworzenie stabilizowanych małych cząstek słabo rozpuszczalnych leków. Zapewnia ponadto ogólnie szybkie powstawanie pożądanych małych cząstek zawierających słabo rozpuszczalny lek. Ewentualnie, małe cząstki można wyodrębniać w procesie suszenia, na przykład przez liofilizację lub suszenie rozpyłowe. Zatem proces może dostarczać wysuszonych małych cząstek zawierających słabo rozpuszczalny lek. Przy braku drugiego etapu homogenizacji, z przejściowo stabilnego wodnego ochłodzonego homogenatu mogą wytrącać się bardzo duże ilości słabo rozpuszczalnego leku lub też z wytrącających się z wodnego nośnika bardzo dużych ilości słabo rozpuszczalnego leku może powstawać osad.
Stwierdziliśmy nieoczekiwanie, że małe cząstki zawierające słabo rozpuszczalny w wodzie lek fenofibrat można otrzymać sposobem obejmującym etapy:
(a) mieszania przy wysokiej sile ścinania mieszanki fenofibratu i fosfolipidu w nośniku wodnym bez użycia rozpuszczalnika organicznego w pierwszym zakresie temperatur w temperaturze topnienia fenofibratu albo powyżej, z wytworzeniem ogrzanej zawiesiny, w której fenofibrat jest stopiony;
(b) homogenizowania tej ogrzanej zawiesiny w pierwszym zakresie ciśnień i w pierwszym zakresie temperatur, z wytworzeniem ogrzanego homogenatu zawierającego fenofibrat;
(c) chłodzenia tego ogrzanego homogenatu do drugiego zakresu temperatur poniżej temperatury topnienia fenofibratu, z wytworzeniem przejściowo stabilnego homogenatu zawierającego fenofibrat;
(d) zastosowania do tego ochłodzonego homogenatu energetycznego procesu stabilizującego w drugim zakresie temperatur poniżej temperatury topnienia fenofibratu i w drugim zakresie ciśnień, z wytworzeniem ochłodzonej dyspersji małych cząstek zawierających fenofibrat, i (e) suszenia tej ochłodzonej dyspersji z wytworzeniem wysuszonych małych cząstek zawierających fenofibrat.
W takim procesie statynę można dodawać do mieszanki, do ogrzanej zawiesiny homogenatu, do ogrzanego homogenatu, do ochłodzonego homogenatu, do ochłodzonej dyspersji i ewentualnie do wysuszonych małych cząstek, tak jak w etapie sporządzania mieszanki. Oceny, w którym etapie procesu można dodawać statynę, aby uzyskać najlepsze rezultaty formułowania preparatu pod względem rozmiaru cząstek, biodostępności lub dowolnej innej pożądanej własności, dokonać można na drodze prostych doświadczeń i optymalizacji procesu poprzez zmienianie stężeń składników, temperatury, czasu
PL 202 778 B1 przetwarzania i tym podobnych. Obecnie za korzystne uważa się dodanie statyny po pewnym okresie czasu od ochłodzenia ogrzanego homogenatu.
Szczególnie istotne dla tego aspektu rozwiązania jest stosowanie dwu etapów homogenizacji oddzielonych etapem chłodzenia i zastosowanie fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej. Dla uzyskania jednorodnej dyspersji małych cząstek zawierających fenofibrat, pierwszy etap homogenizacji przeprowadza się na ogrzanej zawiesinie w obecności fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej, bez użycia rozpuszczalnika organicznego, w której fenofibrat jest stopiony dla zapewnienia jednorodnej mikroemulsji zawierającej fenofibrat. Dla uzyskania jednorodnej dyspersji małych cząstek zawierających fenofibrat drugi etap homogenizacji przeprowadza się na przejściowo stabilnym ochłodzonym homogenacie w obecności fosfolipidu, przy czym fenofibrat jest w stanie stałym. W przeciwnym razie, gdy nie zastosuje się drugiego etapu homogenizacji, z przejściowo stabilnego ochłodzonego homogenatu tworzą się stosunkowo duże kryształy fenofibratu. W przypadku braku pierwszego ogrzewanego etapu homogenizacji stopionego leku, homogenizacja stałego fenofibratu dostarczająca zawiesiny małych cząstek fenofibratu, w tym samym homogenizatorze w zasadniczo tych samych warunkach ciśnienia i temperatury trwa znacznie dłużej niż czas drugiego etapu homogenizacji według obecnego wynalazku, a właściwości dyspersji wytworzonych obydwoma metodami nie są identyczne.
W korzystnym aspekcie wynalazku, trwał y preparat kombinacji zawierającej fenofibrat i statynę można otrzymać dodając pożądaną ilość statyny do ochłodzonego homogenatu tuż przed energetycznym procesem drugiej homogenizacji według opisanej procedury. Uzyskaną dyspersję można suszyć, na przykład przez liofilizację lub suszenie rozpyłowe lub dowolną inną metodą suszenia, ewentualnie w obecności jednego lub wię cej cukrów, na przykład sacharozy i/lub sorbitolu, z wytworzeniem matrycy obu leków w wysuszonym cukrze. Fenofibrat stanowi suche małe cząstki stabilizowane przez substancję powierzchniowo czynną. Cukier może być amorficzny lub krystaliczny.
Zaletę rozwiązania stanowi fakt, że małe cząstki zawierające słabo rozpuszczalny w wodzie fibrat stabilizowane przez jedną lub więcej niż jedną substancję powierzchniowo czynną można preparować łącznie ze statyną w postaci dyspersji w stałym nośniku lub jako wysuszone małe cząstki.
Kolejną zaletę stanowi fakt, że można otrzymać kombinację małych cząstek zawierających słabo rozpuszczalny w wodzie fibrat i statyny bez użycia rozpuszczalnika organicznego.
Dalszą zaletę stanowi fakt, że można otrzymać kombinację małych cząstek zawierających słabo rozpuszczalny w wodzie fibrat stabilizowany przez fosfolipidową substancję powierzchniowo czynną i statyny bez uż ycia rozpuszczalnika organicznego.
Kolejną zaletę stanowi fakt, że można otrzymać postać dawkowaną zawierającą kombinację małych cząstek zawierających słabo rozpuszczalny w wodzie fibrat i statynę stosując farmaceutycznie dopuszczalne substancje nieaktywne, takie jak fosfolipidy, cukry i poliole.
Kolejną zaletę obecnego wynalazku stanowi fakt, że można otrzymać zawiesinę kombinacji małych cząstek zawierających słabo rozpuszczalny w wodzie fibrat i statyny, przy czym zawiesina jest stosunkowo stabilna przy mieszaniu mechanicznym i odporna na wzrost większych kryształów leku w czasie.
Kolejną zaletę stanowi fakt, że można otrzymać matrycę małych cząstek zawierających fenofibrat i statyny bez użycia rozpuszczalnika organicznego.
Kolejną zaletę stanowi fakt, że można otrzymać zawiesinę małych cząstek zawierających fenofibrat i statynę, która to zawiesina jest stosunkowo stabilna przy mieszaniu mechanicznym i odporna na wzrost większych kryształów leku w czasie.
Kolejną zaletę stanowi fakt, że dostarcza się kompozycji łączonej farmaceutycznej postaci dawkowanej cząstek fenofibratu stabilizowanych przez fosfolipidowy środek powierzchniowo czynny i statyny, która znacznie zmniejsza różnicę między ilością fenofibratu wchłanianego przez pacjenta na czczo w stosunku do ilości fenofibratu wchłanianego przez tego samego pacjenta po posiłku.
Dalszą zaletę stanowi fakt, że dostarcza się łączonej farmaceutycznej postaci dawkowanej fenofibratu i statyny, która może być podawana doustnie, jak kapsułka, tabletka, w formie proszku dyspergowalnego w napoju lub zawieszanego bądź rozpuszczalnego w ciekłej formie olejowej.
Kolejną zaletę stanowi fakt, że dostarcza się farmaceutycznie skutecznej łączonej postaci dawkowanej fenofibratu i statyny do podawania raz dziennie, która może być podawana doustnie pacjentowi wymagającemu leczenia kombinacją, bez brania pod uwagę ilości pokarmu, jaki pacjent spożył przed, lub po, podaniu postaci dawkowanej.
Te i inne zalety wynalazku wynikną z poniższego opisu wynalazku.
PL 202 778 B1
Szczegółowy opis rysunków
Figura 1 przedstawia porównanie obrazów mikroskopowych mikrofluidyzowanego fenofibratu i mikronizowanego fenofibratu oraz kompozycji fenofibratu wytwarzanych w obecności skrobi.
Figura 2 przedstawia porównanie biodostępności doustnej mikrocząstek fenofibratu wytwarzanych przez mikrofluidyzację w obecności fosfolipidu jako środka stabilizującego, w porównaniu z biodostępnością doustną mikronizowanego fenofibratu na czczo, po spożyciu posiłku o niskiej zawartości tłuszczu i po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu.
Szczegółowy opis wynalazku
Wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego, zawierającą mikrocząstki stałego fenofibratu, które są stabilizowane przez fosfolipidową substancję powierzchniowo czynną, i statynę, gdzie wspomniane mikrocząstki korzystnie wytwarza się w obecności fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej, i gdzie terapeutycznie skuteczna ilość takiej kompozycji dostarcza pacjentowi ludzkiemu wymagającemu leczenia fenofibratem na czczo taką ilość aktywnej formy fenofibratu, która stanowi powyżej 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez taką samą ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu zawierającego co najmniej 1000 kalorii, z czego 50% pochodzi z tłuszczu.
Wynalazek dostarcza postaci dawkowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu wymagającemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość fenofibratu dla pacjenta na czczo, która stanowi co najmniej 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu posiłku zawierającego tłuszcz. Mikrocząstki są korzystnie otrzymywane w obecności tej fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej.
Wynalazek dostarcza również postaci dawkowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu wymagającemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość fenofibratu dla pacjenta na czczo, która stanowi ponad 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu. Mikrocząstki są korzystnie otrzymywane w obecności tej fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej.
Wynalazek obejmuje doustną postać dawkowanej kompozycji farmaceutycznej, zawierającą kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu potrzebującemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość fenofibratu dla pacjenta na czczo, która stanowi od 80% do 115% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu. Mikrocząstki są korzystnie otrzymywane w obecności tej fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej.
Wynalazek obejmuje doustną postać dawkowaną kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu potrzebującemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość fenofibratu dla pacjenta na czczo, która stanowi co najmniej 85% ilości AUC aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu. Mikrocząstki są korzystnie otrzymywane w obecności tej fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej.
Wynalazek obejmuje doustną postać dawkowaną kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, w której mikrocząstki fenofibratu otrzymuje się sposobem obejmującym etapy:
(a) mieszania przy wysokiej sile ścinania mieszanki fenofibratu i fosfolipidu w wodnym nośniku bez użycia rozpuszczalnika organicznego w pierwszym zakresie temperatur w temperaturze topnienia fenofibratu lub powyżej z wytworzeniem ogrzanej zawiesiny, w której fenofibrat jest stopiony;
(b) homogenizowania tej ogrzanej zawiesiny w pierwszym zakresie ciśnień i pierwszym zakresie temperatur, z wytworzeniem ogrzanego homogenatu zawierającego fenofibrat;
PL 202 778 B1 (c) chłodzenia tego ogrzanego homogenatu do drugiego zakresu temperatur poniżej temperatury topnienia fenofibratu, z wytworzeniem przejściowo stabilnego ochłodzonego homogenatu zawierającego fenofibrat;
(d) zastosowania wobec tego ochłodzonego homogenatu energetycznego procesu stabilizującego mikrocząstki w drugim zakresie temperatur poniżej temperatury topnienia fenofibratu i w drugim zakresie ciśnień, z wytworzeniem ochłodzonej dyspersji małych cząstek zawierających fenofibrat, i (e) suszenia tej ochłodzonej dyspersji z wytworzeniem wysuszonych małych cząstek zawierających fenofibrat.
Wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia dyslipidemii i dyslipoproteinemii i chorób pokrewnych u pacjenta, obejmującym podawanie pacjentowi postaci dawkowanej wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych zawierających kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu.
Opisano łączoną kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego zawierającą mikrocząstki stałego fenofibratu, które są stabilizowane przez fosfolipidową substancję powierzchniowo czynną oraz statynę, gdzie mikrocząstki otrzymuje się w obecności tego fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej i jednej lub więcej substancji nieaktywnych, i gdzie terapeutycznie skuteczna ilość tej kompozycji dostarcza pacjentowi ludzkiemu na czczo wymagającemu leczenia fenofibratem taką ilość aktywnej formy fenofibratu, która stanowi powyżej 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu, zawierającego co najmniej 1000 kalorii, z których co najmniej 50% pochodzi z tłuszczu.
Stosowane określenie „pacjent na czczo” oznacza pacjenta, który nie spożył żadnego posiłku, to znaczy pościł przez co najmniej 10 godzin przed podaniem postaci dawkowanej według wynalazku zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu stabilizowanych fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną i który nie spożywa żadnego pokarmu i kontynuuje post przez co najmniej 4 godziny po podaniu postaci dawkowanej. Postać dawkowana korzystnie podawana jest ze 180 ml wody w okresie postu, a wodę moż na podawać ad libitum po 2 godzinach.
Stosowane określenie „pacjent po posiłku” oznacza pacjenta, który pościł przez co najmniej 10 godzin nocnych, a następnie skonsumował cały posiłek testowy w ciągu 30 minut od pierwszego przełknięcia. Postać dawkowana według wynalazku jest podawana razem ze 180 ml wody, w ciągu 5 minut od zakoń czenia posił ku. Nastę pnie, przez co najmniej 4 godziny od podania dawki, spoż ywanie pokarmu nie jest dozwolone. Woda może być podawana ad libitum po 2 godzinach. Posiłek testowy o wysokiej zwartości tłuszczu dostarcza pacjentowi około 1000 kalorii, z czego około 50% wartości kalorycznej pochodzi ze spożytego tłuszczu. Reprezentatywny posiłek testowy o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokiej zawartości kalorii obejmuje 2 jajka smażone na maśle, 2 plastry bekonu, 2 kromki pieczywa tostowego z masłem, 113,4 g (4 uncje) pokrojonych przyrumienionych ziemniaków i 226,8 g (8 uncji) pełnego mleka, zapewniających 150 kalorii białka, 250 kalorii węglowodanów i 500 do 600 kalorii tłuszczu. Posiłki o wysokiej zawartości tłuszczu mogą być stosowane w klinicznych badaniach biorównoważności i biodostępności fenofibratu. Posiłki o wysokiej zawartości tłuszczu mogą ułatwiać większe wchłanianie i przyswajanie fenofibratu.
Opisane kompozycje i sposoby znajdą zastosowanie w leczeniu pacjentów cierpiących na hiperholesterolemię i opisane tu pokrewne zaburzenia lipidowe. Należy zauważyć, że określenia stanów „na czczo” i „po posiłku” są przeznaczone przede wszystkim dla celów porównania klinicznego obecnego wynalazku i innych postaci dawkowanych znanych ze stanu techniki. Pacjenci odniosą korzyści z opisanych kompozycji i sposobów, jeś li bę d ą na czczo zgodnie z powyż szą definicją i w stanie po posiłku, jak zdefiniowano powyżej, oraz w innych stanach po posiłku, w których skonsumowany pokarm zawiera około 1000 kalorii i/lub około 50% wartości kalorycznej pochodzi z tłuszczu. Pacjenci, którzy odniosą opisane korzyści z kompozycji i sposobów często będą na diecie ograniczonej w tłuszcz, diecie ograniczonej w kalorie, lub obydwu, i będą naturalnie w różnych dniach konsumować różne ilości pożywienia z różnych źródeł, o różnych porach dnia. Powyższe definicje stanów „na czczo” i „po posiłku” nie oznaczają ograniczenia przydatności rozwiązania ani wykluczenia pacjentów wymagających leczenia kompozycjami i sposobami.
W opiece klinicznej o braku lub istotnym wyeliminowaniu efektu pokarmowego dla fenofibratu można wnioskować, gdy 90% przedział ufności dla stosunku średnich geometrycznych opartych na danych w skali logarytmicznej z badań klinicznych na czczo i po posiłku mieści się w przedziale od 80% do 125% dla AUC (pole powierzchni pod krzywą stężenie - czas) i od 70% do 143% dla Cmax (pik stężenia). O występowaniu efektu pokarmowego można wnioskować, kiedy 90% przedział ufności dla
PL 202 778 B1 stosunku średnic geometrycznych opartych na danych w skali logarytmicznej z badań klinicznych na czczo i po posiłku wychodzą poza przedział od 80% do 125% dla AUC i od 70% do 143% dla Cmax.
Stosowane określenie „mała cząstka” odnosi się do cząstki lub rozkładu cząstek posiadających średnicę lub uśrednioną średnicę, odpowiednio, od nanometrów do mikrometrów, korzystnie poniżej 10 mikrometrów. Małymi cząstkami, zgodnie z tym określeniem, są mikrocząstki, a także stałe cząstki o kształ cie nieregularnym, niesferycznym lub sferycznym. Korzystnie mikroczą stki mają waż oną obję tościowo średnią wielkość cząstek poniżej 10 mikrometrów, bardziej korzystnie poniżej 5 mikrometrów, nawet bardziej korzystnie poniżej 4 mikrometrów, jeszcze bardziej korzystnie poniżej 3 mikrometrów, wciąż bardziej korzystnie poniżej 2 mikrometrów, jeszcze bardziej korzystnie poniżej 1 mikrometra, a w niektórych aspektach poniżej 0,5 mikrometra.
Przez „wysuszony” rozumie się posiadający zawartość wody lub wilgoci powyżej zera procent ale poniżej 5% wagowych, korzystnie poniżej 4% wagowych, bardziej korzystnie poniżej 3% wagowych, a jeszcze bardziej korzystnie poniżej 2% wagowych, najbardziej korzystnie poniżej 1% wagowych. W korzystnych wykonaniach, ilość wody jest między 0,1% a 3%, bardziej korzystnie między 0,1% a 2%, najbardziej korzystnie między 0,1% a 1% wagowych. Przez „bezwodny” rozumie się posiadający zerową zawartość wody.
Przez określenie „przejściowo stabilny” rozumie się, że małe cząstki ochłodzonego homogenatu pozostają w dyspersji wodnego nośnika małymi cząstkami o zasadniczo takiej samej wielkości, jaka powstała w pierwszym etapie homogenizacji, ale przez stosunkowo krótki i nieokreślony okres czasu. Okres czasu, w jakim ochłodzony homogenat pozostaje przejściowo stabilny może się zmieniać od około 1 sekundy do około 48 godzin, a w korzystnym przypadku od około 15 minut do około 24 godzin, a najbardziej korzystnie od okoł o 6 godzin do okoł o 24 godzin, jakkolwiek moż e on zależ e ć od wielu czynników. Zanim przejściowo stabilny materiał zostanie poddany energetycznemu procesowi stabilizacyjnemu, może ulegać zmianom. Na przykład, jak powszechnie obserwuje się podczas rekrystalizacji krystalicznej substancji z rozpuszczalnika organicznego, wzrost i wytrącanie kryształów mogą być indukowane lub ułatwiane przez obecność zarodków kryształów, przez mieszanie ochłodzonego przesyconego roztworu leku i przez pocieranie powierzchni wewnętrznej naczynia zawierającego przesycony roztwór leku poniżej poziomu cieczy, i w ten sposób tworzenie miejsc nukleacji krystalizacji. Czynniki takie mogą wpływać na czas przejściowej stabilności ochłodzonego homogenatu według wynalazku, a wzrost kryształów nie jest pożądany w obecnym wynalazku. Te przejściowo stabilne cząstki ochłodzonego homogenatu mogą powoli zwiększać rozmiary (czyli przeciętną średnicę) w ciągu stosunkowo krótkiego okresu czasu nawet o 1000% wielkości pierwotnej lub więcej, w stosunku do wielkości uzyskiwanej w ogrzewanym etapie homogenizacji, ale w korzystnym przypadku zachowują wielkość, w jakiej został y wytworzone w pierwszym etapie homogenizacji, osiągając do okoł o 100%, a bardziej korzystnie do około 50% większe średnice. Po stosunkowo krótkim okresie czasu, cząstki będą w dalszym ciągu ulegać niepożądanemu powiększaniu rozmiarów, na przykład w wyniku procesu dojrzewania Ostwalda i krystalizacji. Po stosunkowo krótkim okresie czasu lek może również ulegać niepożądanej krystalizacji z zawiesiny w postaci dużych cząstek. Cząstki ogrzanego homogenatu mogą także po stosunkowo krótkim okresie czasu w sposób niepożądany i nieodwracalny aglomerować. Dodatkowo, po stosunkowo krótkim okresie czasu składniki preparatu mogą ulegać niepożądanemu rozdzieleniu faz od nośnika wodnego i wytrącaniu, a także niekorzystnemu rozdzielaniu się na składniki, które zawierają głównie lek i głównie substancję powierzchniowo czynną, dopóki wobec ochłodzonego homogenatu nie zastosuje się energetycznego procesu stabilizującego.
Przykłady niektórych odpowiednich substancji powierzchniowo czynnych przydatnych w opisanym procesie mikrofluidyzacji w stopie na gorąco obejmują: (a) naturalne surfaktanty, jak kazeina, żelatyna, tragakanta, woski, żywice dojelitowe, parafina, akacja, żelatyna, estry cholesterolu, fosfolipidy i trójglicerydy, (b) surfaktanty niejonowe, jak polioksyetylenowe etery alkoholi tł uszczowych, estry kwasów tłuszczowych sorbitanu, polioksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych, estry sorbitanu, monostearynian glicerolu, glikole polietylenowe, alkohol cetylowy, alkohol cetylostearylowy, alkohol stearylowy, poloksamery, poloksaminy, metyloceluloza, hydroksyceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, celuloza niekrystaliczna, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon i syntetyczne fosfolipidy, naturalne gumy, (c) surfaktanty anionowe, jak laurynian potasu, stearynian trietanolaminy, laurylosiarczan sodowy, siarczany alkilopolioksyetylenu, alginian sodowy, dioktylosulfobursztynian sodowy, ujemnie naładowane fosfolipidy (fosfatydyloglicerol, fosfatydyloinozytol, fosfatydyloseryna, kwas fosfatydylowy i ich sole), oraz ujemnie naładowane estry glicerylu, karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloceluloza wapniowa, (d) surfaktanty kationowe, jak czwartorzędowe związki
PL 202 778 B1 amoniowe, chlorek benzalkoniowy, bromek cetylotrimetyloamoniowy, chitozany i chlorek laurylodimetylobenzyloamoniowy, (e) glinki koloidalne, jak bentonit i guma veegum. Szczegółowy opis takich surfaktantów można znaleźć w publikacji Remington's Pharmaceutical Sciences oraz Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al, 1986.
Bardziej szczegółowo, przykłady odpowiednich substancji powierzchniowo czynnych obejmują jedną lub więcej kombinacji spośród: poloksamery, jak Pluronic™ F68, F108 i F127, które stanowią kopolimery blokowe tlenku etylenu i tlenku propylenu, dostępne z BASF, poloksaminy, jak Tetronic™ 908 (T908), który stanowi czterofunkcyjny kopolimer blokowy, pochodzący z kolejnych addycji tlenku etylenu i tlenku propylenu do etylenodiaminy, dostępny z BASF, Triton X-200, który stanowi polieterosulfonian alkiloarylowy, dostępny z Rohm and Haas, Tween 20, 40, 60 i 80, które stanowią polioksyetylenowe estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych, dostępne z ICI Specialty Chemicals, Carbowax™ 3550 i 934, które stanowią glikole polietylenowe dostępne z Union Carbide, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa dimirystoilofosfatydyloglicerolu, dodecylosiarczan sodowy, deoksycholan sodowy i bromek cetylotrimetyloamoniowy.
Korzystne substancje powierzchniowo czynne stanowią fosfolipidowe substancje powierzchniowo czynne. Przez fosfolipidowe substancje powierzchniowo czynne lub fosfolipidowe środki powierzchniowo czynne rozumie się pojedynczy fosfolipid lub mieszaninę dwu lub więcej fosfolipidów, na przykład mieszaninę dwu lub trzech lub czterech lub pięciu lub od sześciu do dziesięciu fosfolipidów. Odpowiednie fosfolipidy obejmują nasycone fosfolipidy; nienasycone fosfolipidy; fosfolipidy pochodzenia naturalnego; syntetyczne fosfolipidy i półsyntetyczne fosfolipidy; fosfolipidy roślinne i zwierzęce: fosfolipidy z żółtka kurzego; fosfolipidy z soi; fosfoli pidy z ziarna kukurydzy; ziarna pszenicy, lnu, ziarna bawełny i słonecznika; fosfolipidy z tłuszczu mleka; oczyszczone fosfolipidy z tych i innych źródeł naturalnych; glicerofosfolipidy; sfingofosfolipidy; fosfatydy; fosfolipidy zawierające estry kwasów tłuszczowych w tym palmityniany, stearyniany, oleiniany, linoleany i arachidoniany, które to estry w fosfolipidach mogą stanowić mieszaniny izomerów; fosfolipidy złożone z kwasów tłuszczowych zawierających jedno lub więcej wiązań podwójnych, takie jak dioleilofosfatydylocholina i fosfatydylocholina jajeczna, które nie są stabilne jako proszki, ale są higroskopijne i mogą absorbować wilgoć i stawać się gumowate; fosfolipidy złożone z nasyconych kwasów tłuszczowych, które są stabilne jako proszki i stosunkowo mniej podatne na pochłanianie wilgoci: fosfatydyloseryny; fosfatydylocholiny; fosfatydyloetanoloaminy; fosfatydyloinozytole; fosfatydyloglicerole, jak dimirystoilofosfatydyloglicerol, L-alfa-dimirystoilofosfatydyloglicerol znany także jako 1,2-dimirystoilo-snglicero-3-fosfo(rac-1-glicerol) i znany również jako DMPG; kwas fosfatydowy; uwodornione fosfolipidy naturalne; i dostępne w handlu nasycone i nienasycone fosfolipidy, jak dostępne z Avanti Polar Lipids, Inc. of Alabaster, Alabama, USA. Jeśli w fosfolipidzie nie występuje przeciwjon wewnętrzny, korzystny przeciwjon stanowi jednowartościowy kation, na przykład sodowy. Fosfolipid może być w postaci soli lub odsolony, uwodorniony lub częściowo uwodorniony. Fosfolipidowa substancja powierzchniowo czynna może stanowić mieszaninę powyższych fosfolipidów.
Korzystne fosfolipidy obejmują Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Phospholipon 100H, uwodornioną fosfatydylocholinę z ziarna soi, Phospholipon 90H, Lipoid SPC-3, fosfolipid jajeczny, oczyszczony fosfolipid jajeczny i ich mieszaniny. Aktualnie najbardziej korzystny fosfolipid stanowi Lipoid E80.
Stężenie substancji powierzchniowo czynnej dodawanej do preparatów wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem moż e się mieś cić w zakresie od 0,1 do 50%, korzystnie od 0,2 do 20%, bardziej korzystnie od 0,4% do 15%. Aktualnie korzystny poziom Lipoid E80 wynosi od około 0,4% do 15%, bardziej korzystnie od około 0,5% do około 10%, najbardziej korzystnie od 2% do 5%.
W korzystnym aspekcie wynalazek dostarcza sposób wytwarzania małych cząstek zawierających fenofibrat i stabilizującą fosfolipidową substancję powierzchniowo czynną, który obejmuje etapy (a) mieszania z przy wysokiej sile ścinania mieszanki słabo rozpuszczalnego w wodzie leku i substancji fosfolipidowej w wodnym nośniku bez użycia rozpuszczalnika organicznego i ewentualnie w obecności jednej lub więcej substancji powierzchniowo czynnych w pierwszym zakresie temperatur, w temperaturze topnienia leku albo powyżej, z wytworzeniem ogrzanej zawiesiny zawierającej lek, następnie (b) homogenizowania ogrzanej zawiesiny w pierwszym zakresie ciśnień i w pierwszym zakresie temperatur, z wytworzeniem ogrzanego homogenatu zawierającego lek, następnie (c) chłodzenia tego ogrzanego homogenatu do drugiego zakresu temperatur poniżej temperatury topnienia leku, z wytworzeniem przejściowo stabilnego homogenatu zawierającego lek, następnie (d) zastosowania wobec tego ochłodzonego homogenatu energetycznego procesu stabilizującego cząstki w drugim zakresie temperatur i w drugim zakresie ciśnień, z wytworzeniem ochłodzonej dyspersji stabilizowanych małych cząstek zawierających lek, a następnie (e) ewentualnie suszenia ochłodzonej dyspersji, z wytworzePL 202 778 B1 niem wysuszonych małych cząstek zawierających lek. Statynę można dodawać w dowolnym z powyższych etapów, ale korzystne jest dodawanie jej w pewnym momencie po ochłodzeniu ogrzanego homogenatu.
W szczególnym aspekcie, rozwiązanie dotyczy kompozycji i sposobu wytwarzania mikrocząstek fenofibratu, które to małe cząstki stosuje się do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego zawierających wspomniane mikrocząstki stałego fenofibratu i statynę, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, gdzie mikrocząstki wytwarza się w obecności fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej, i gdzie terapeutycznie skuteczna ilość kompozycji dostarcza pacjentowi ludzkiemu na czczo wymagającemu leczenia taką ilość aktywnej formy fenofibratu, która stanowi powyżej 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez taką samą ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu.
Sposób obejmuje etapy (a) mieszania przy wysokiej sile ścinania mieszanki słabo rozpuszczalnego w wodzie leku fenofibratu i substancji fosfolipidowej w wodnym nośniku bez użycia rozpuszczalnika organicznego i ewentualnie w obecności jednej lub więcej substancji powierzchniowo czynnych w pierwszym zakresie temperatur - w temperaturze topnienia leku albo powyżej, z wytworzeniem ogrzanej zawiesiny zawierającej lek, następnie (b) homogenizowania tej ogrzanej zawiesiny w pierwszym zakresie ciśnień i w pierwszym zakresie temperatur, z wytworzeniem ogrzanego homogenatu zawierającego lek, następnie (c) chłodzenia tego ogrzanego homogenatu do drugiego zakresu temperatur poniżej temperatury topnienia leku, z wytworzeniem przejściowo stabilnego homogenatu zawierającego lek, następnie (d) dodania do ochłodzonego homogenatu żądanej ilości statyny, następnie (e) zastosowania wobec tego ochłodzonego homogenatu energetycznego procesu stabilizującego cząstki w drugim zakresie temperatur i w drugim zakresie ciśnień, z wytworzeniem chłodzonej dyspersji stabilizowanych małych cząstek zawierających oba leki, a następnie (f) ewentualnie suszenia ochłodzonej dyspersji, z wytworzeniem wysuszonej matrycy zawierającej oba leki.
Mieszankę słabo rozpuszczalnego w wodzie fibratu i substancji powierzchniowo czynnej, jak fosfolipid, można otrzymać dodając substancję powierzchniowo czynną i słabo rozpuszczalny w wodzie fibrat do wodnego nośnika, a następnie mieszając przy wysokiej sile ścinania, na przykład przez 30 minut z szybkością ścinania do 10000 obrotów/minutę. Przykładowo, mieszankę fenofibratu i fosfolipidu można wytworzyć, dodając substancję fosfolipidową i fenofibrat do wodnego nośnika, a następnie mieszając mieszankę przy wysokiej sile ścinania przez 30 minut z szybkością ścinania do 10000 obrotów/minutę. Korzystnie fenofibrat stosowany z wytworzeniem mieszanki jest w postaci proszku lub małych kryształów lub małych kawałków, które mają średnicę poniżej 5 mm, co ułatwia mieszanie. Dla ułatwienia mieszania, kryształy o większych rozmiarach leku w masie można przed utworzeniem mieszanki stosowanej w wynalazku zmielić do około 5 mm lub poniżej.
Odpowiednie nośniki wodne obejmują wodę, wodę jałową, wodę do iniekcji i wodne roztwory buforów, jak woda buforowana fosforanem. pH buforu może mieścić się w zakresie od około 4 do 10, korzystnie od 7 do 9, najbardziej korzystnie od 7,5 do 8,5. Korzystny nośnik wodny stanowi 0,01 do 10 mM bufor fosforanu sodu. pH nośnika korzystnie ustala się w temperaturze pokojowej przed zmieszaniem z substancją fosfolipidową i słabo rozpuszczalnym w wodzie lekiem i przed ogrzaniem do pierwszej temperatury. pH można nastawiać dodając do roztworu soli fosforanowej zasady lub kwasu, jak HCI lub NaOH. Korzystnie nośnik wodny nie zawiera rozpuszczonego tlenu. Zgodnie z obecną wiedzą najbardziej korzystny nośnik wodny stanowi 10 mM bufor fosforanowy. Ewentualnie, do nośnika wodnego można dodać jeden lub więcej węglowodanów lub wypełniaczy. Korzystne węglowodany i wypełniacze obejmują monosacharydy, disacharydy, trisacharydy i cukry, jak sacharoza, rafinoza, laktoza, mannitol, sorbitol, trehaloza, glicerol, dekstroza, fruktoza, pentoza, heksoza, ksylitol i ich mieszaniny. Najbardziej korzystne węglowodany i wypełniacze obejmują sacharozę, rafinozę, sorbitol, trehalozę i ich mieszaniny. Stężenia węglowodanów mogą się mieścić w zakresie od około 5% do około 40%, korzystnie około 10% do około 30%.
Gdy w kompozycjach stosuje się rafinozę, korzystne jest jej stosowanie łącznie z sacharozą przy stosunku sacharozy do rafinozy w zakresie od około 1:1 do około 500:1, bardziej korzystnie w przedziale od 10:1 do 100:1.
W jednym aspekcie, nośnik wodny może wstępnie mieć temperaturę od 4°C do około 100°C, korzystnie między 20°C a 90°C, bardziej korzystnie między 20°C a 50°C. Jest to najbardziej korzystne dla fenofibratu. Nośnik wodny można ogrzać do pożądanego pierwszego zakresu temperatury przed, lub po, dodaniu mieszanki.
PL 202 778 B1
W kolejnym aspekcie nośnik wodny można ogrzać do temperatury powyżej 100°C, na przykład przegrzać do temperatury do 275°C. W tym przypadku nośnik wodny może znajdować się w zamkniętym naczyniu lub aparacie pod ciśnieniem wyższym od ciśnienia normalnego. Przegrzany nośnik wodny i mieszanka mogą znajdować się w ciśnieniowym układzie zamkniętym, jak naczynie ze stali nierdzewnej, w którym można zastosować wysoką szybkość ścinania. Naczynie korzystnie połączone jest przez odpowiednie przewody i zawory z ogrzewanym aparatem homogenizacyjnym, który zawiera ponadto zbiornik i ewentualnie rurę zwrotną, którą można przenieść homogenat z homogenizatora z powrotem do naczynia, jeśli stosuje się proces ciągły lub okresowy. Ciśnienie pary wodnej w 100°C wynosi w przybliżeniu 101,4 kPa (14,7 psi) i wzrasta ze wzrostem temperatury. Na przykład, przy 120°C ciśnienie pary wodnej wynosi w przybliżeniu 198,6 kPa (28,8 psi); przy 140°C w przybliżeniu 361,3 kPa (52,4 psi); przy 160°C w przybliżeniu 617,8 kPa (89,6 psi); przy 180°C w przybliżeniu 1002,5 kPa (145,4 psi); przy 200°C w przybliżeniu 1554,7 kPa (225,5 psi); przy 220°C w przybliżeniu 2323,5 kPa (337 psi); przy 240°C w przybliżeniu 3350,9 kPa (486 psi); przy 260°C w przybliżeniu 4688,4 kPa (680 psi); i przy 275°C w przybliżeniu 5950,2 kPa (863 psi). Bezpieczny zamknięty system mający zastosowanie w wynalazku może zawierać ogrzewane składniki zgodne z wynalazkiem co najmniej przy wymienionych i wyższych ciśnieniach i temperaturach, i być wykorzystany do dostarczenia małych cząstek słabo rozpuszczalnego w wodzie leku zgodnie z wynalazkiem.
Po dodaniu słabo rozpuszczalnego w wodzie leku i substancji powierzchniowo czynnej, jak fenofibrat i substancja fosfolipidową do wodnego nośnika, mieszankę można następnie, jeśli jeszcze nie jest ogrzana, ogrzewać, korzystnie przy braku tlenu, na przykład w atmosferze azotu lub argonu, aż temperatura wzrośnie do pierwszego zakresu temperatur, czyli do temperatury topnienia leku lub powyżej temperatury topnienia leku. W przypadku fenofibratu mieszankę w wodnym nośniku można ogrzewać do temperatury między 79°C (najniższa odnotowana temperatura topnienia fenofibratu) a 99°C, korzystnie między 79°C a 95°C, najbardziej korzystnie między 80°C a 90°C. Generalnie, korzystna temperatura powinna być równa lub do około 20°C wyższa od temperatury topnienia leku. Zatem, korzystny pierwszy zakres temperatur stanowią temperatury od temperatury topnienia leku do temperatury około 20°C powyżej temperatury topnienia leku. Nośnik wodny może być ogrzany do pierwszego zakresu temperatur przed lub po dodaniu leku i substancji powierzchniowo czynnej. Mieszankę utrzymuje się w pierwszym zakresie temperatur, stosując jednocześnie mieszanie z wysoką szybkością ścinania. W ten sposób przygotowana mieszanka zawiera surową emulsję stopionego leku i substancji powierzchniowo czynnej w ogrzewanym nośniku wodnym.
Podczas ogrzewania mieszanki stosuje się mieszanie z wysoką siłą ścinania. Odpowiednie ścinanie zapewniają na przykład mieszalniki z mieszadłem typu propeler, homogenizatory, blendery, sonikatory i inne urządzenia nadające się do wytwarzania ogrzewanych zawiesin. Odpowiednie szybkości ścinania mogą się mieścić w przedziale między 500 do 10000 obrotów/minutę, korzystnie 2000 do 5000 obrotów/minutę. Mieszanie przy wysokim ścinaniu może być kontynuowane przez okres do 30 minut lub nawet dłużej, jeśli istnieje taka potrzeba dla utworzenia ogrzanej zawiesiny zawierającej lek. Mieszanie mieszanki przy wysokim ścinaniu w temperaturze poniżej temperatury topnienia leku dostarcza zawiesinę mieszanki w wodnym nośniku, a zawiesina taka jest przydatna jako poprzedzająca dla ogrzanej zawiesiny, którą otrzymuje się, kiedy temperatura wzrasta do temperatury topnienia leku lub powyżej temperatury topnienia leku. Dalsze mieszanie przy wysokim ścinaniu lub zastosowanie bardziej energicznego ścinania lub ultrasilnego ścinania, w temperaturze powyżej temperatury topnienia leku, może wytworzyć ogrzany homogenat mieszanki w nośniku wodnym. Gdy temperatura jest wyższa od temperatury topnienia leku, ogrzana zawiesina stanowi zawiesinę stopionego leku i substancji powierzchniowo czynnej w wodnym nośniku. W jednym aspekcie, ogrzana zawiesina stanowi emulsję stopionego leku i substancji powierzchniowo czynnej w wodnym nośniku. Mieszanie przy wysokim ścinaniu i ultrawysokim ścinaniu można zrealizować w wyniku nakładu energii mechanicznej, na przykład przy użyciu mieszalnika lub mieszadła mechanicznego bądź młyna, skonfigurowanego z ostrzem mieszającym lub propelerem, które może powodować skuteczne mieszanie i zmniejszenie rozmiarów cząstek w wyniku turbulentnego mieszania z wysoką siłą ś cinania, wirowania turbulencyjnego, przepł ywu pł ynu z wysoką energią kinetyczną, rozpraszania wysokoenergetycznego, kawitacji ciśnieniowej i podobnych znanych mechanizmów homogenizacji.
W jednym aspekcie, do wytwarzania ogrzanego homogenatu wedł ug wynalazku moż na wykorzystać urządzenia przydatne do wytwarzania ogrzanej zawiesiny według wynalazku, o ile do cząstek ogrzanej zawiesiny przeniesiona zostanie energia wystarczająca do wytworzenia ogrzanego homogenatu. W tym przypadku, ogrzanie mieszanki, z wytworzeniem ogrzanej zawiesiny i następnie homogePL 202 778 B1 nizację ogrzanej zawiesiny z wytworzeniem ogrzanego homogenatu można przeprowadzić w etapie ciągłym, łączącym etap (a) i etap (b) w jeden pojedynczy etap, w którym powstaje ogrzewana zawiesina, a następnie przekształca się ją w ogrzewany homogenat bez istotnej zmiany aparatury lub bez zasadniczego zwiększenia nakładu energii stosowanej do ogrzewania mieszanki preparatu.
Stosowane tutaj określenie „homogenizacja” odnosi się z wytworzeniem homogenatu lub jednorodnego rozkładu małych cząstek zawierających lek w nośniku wodnym wskutek zastosowania procesu energetycznego wobec kompozycji poprzedzającej, jak mieszanina, mieszanka, blenda, emulsja, zawiesina, dyspersja lub inna kompozycja ciał stałych lub stałych cząstek lub cieczy lub ciekłych cząstek lub kropli zawierających lek i jedną lub więcej substancji powierzchniowo czynnych w nośniku wodnym, gdzie homogenat i wytworzone małe cząstki wykazują co najmniej przejściową stabilność wobec rozdziału faz i przekształcania w większe cząstki lub krople bądź niejednorodne domeny stałe lub ciekłe. Homogenizację, szczególnie w odniesieniu do wytwarzania ogrzanej zawiesiny i ogrzanego homogenatu, można przeprowadzić w wyniku wkładu energii mechanicznej, jak mieszanie przy wysokim ścinaniu, mieszanie z ultrawysoką szybkością ścinania, sporządzanie mieszanek przy wysokiej szybkości ścinania, mikrofluidyzacja i mielenie, jak mielenie dyspersyjne, mielenie w młynach kulowych, mielenie w młynach tarczowych, mielenie w wibratorze i z nośnikiem mielącym, lub przez zastosowanie energii ultradźwięków w postaci sonikacji. Korzystnie, w przypadku młyna stosowanego w tym procesie, który to młyn zawiera nośniki lub media rozdrabniające, media takie w celu uzyskania homogenizowanych kompozycji według wynalazku są usuwane w procesie filtracji lub innej odpowiedniej operacji rozdzielania. Homogenizację korzystnie prowadzi się przepuszczając kompozycje poprzedzającą pod wysokim ciśnieniem, na przykład powyżej 6894,8 kPa (1000 psi), przez wąską dyszę, co może powodować zmniejszenie przeciętnej średnicy i zwiększenie ilości cząstek i pola powierzchni cząstek lub kropli w kompozycji poprzedzającej i otrzymanie małych cząstek. Korzystną metodę homogenizacji stanowi przepuszczanie kompozycji poprzedzającej pod wysokim ciśnieniem przez wąską dyszę i mikrofluidyzacja, szczególnie w odniesieniu do homogenizacji lub wytwarzania ochłodzonej dyspersji według wynalazku.
Lek można dodawać do wodnego nośnika w postaci stałej. Korzystnie lek, jak na przykład fenofibrat, można dodawać w postaci cząstek o rozmiarach poniżej około 10 mm, jak mielone lub mikronizowane cząstki lub proszki. Mielone cząstki można otrzymać, na przykład przez mielenie sypkiego sproszkowanego lub krystalicznego fenofibratu w młynie strumieniowym. Lek można także dodawać do wodnego nośnika w postaci stopionej, to jest ogrzany do jego temperatury topnienia lub powyżej, korzystnie w temperaturze od temperatury topnienia leku do temperatury około 20°C powyżej temperatury topnienia leku, ale niższej niż temperatura rozkładu leku. Dla fenofibratu korzystna temperatura może wynosić od koło 80°C, czyli temperatury topnienia leku, do około 100°C, jakkolwiek temperatury wyższe, aż do temperatury rozkładu leku, są również odpowiednie.
Stężenie substancji powierzchniowo czynnej w nośniku wodnym może się zmieniać między 0,1% wag. i 90% wag., korzystnie między 0,1% wag. i 50% wag., a bardziej korzystnie między 0,2% wag. i 26% wag., najbardziej korzystnie między 0,5% wag. do 10% wag. Stężenie leku, jak fenofibrat w nośniku wodnym może się zmieniać między 0,1% wag. a 90% wag., korzystnie między 0,5% wag. a 50% wag., bardziej korzystnie między 1% wag. a 20% wag. Na przykład, w jednym aspekcie korzystna kompozycja składa się z 3% do 10% fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej i 14% słabo rozpuszczalnego w wodzie leku fenofibratu w 10 mM buforze fosforanowym przy pH 8, jako wodnym nośniku. W innym aspekcie, korzystna kompozycja składa się z 0,5% fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej i około 10 do 14% fenofibratu.
Substancję powierzchniowo czynną można dodawać do nośnika wodnego w dowolnej temperaturze poniżej jej temperatury rozkładu. W przypadku stosowania mieszaniny substancji powierzchniowo czynnych, poszczególne składniki można dodawać do wodnego nośnika osobno bądź połączone w postaci mieszanki przed dodaniem. Substancja powierzchniowo czynna może być dodawana do nośnika wodnego równocześnie z lekiem, na przykład z fenofibratem, lub osobno.
Mieszankę leku, na przykład fenofibratu, i substancji powierzchniowo czynnej, jak substancja fosfolipidowa, w wodnym nośniku, ogrzewa się do pierwszego zakresu temperatur, stosując mieszanie przy wysokiej sile ścinania, z wytworzeniem ogrzanej zawiesiny zawierającej lek.
Następnie ogrzewaną zawiesinę zawierającą lek homogenizuje się w pierwszym zakresie temperatur, do otrzymania ogrzanego homogenatu. Podczas homogenizacji utrzymuje się pierwszy zakres temperatury, aby mieć pewność, że lek utrzymywany jest w stanie stopionym. Dla fenofibratu
PL 202 778 B1 pierwszy zakres temperatur korzystnie mieści się od 80°C do 100°C, bardziej korzystnie od 80°C do 90°C, pod warunkiem że fenofibrat jest stopiony.
Homogenizację ogrzanej zawiesiny zawierającej lek można prowadzić w odpowiednim dla tego procesu urządzeniu. Przydatne urządzenia stanowią dostępne w handlu homogenizatory wysokociśnieniowe, jak APV Gaulin MIS, Avestin Emulsiflex CS lub C50 i MFIC Microfluidizer M110EH, oraz inne dostępne na rynku mikrofluidyzatory i dostępne na rynku mikrofluidyzatory modyfikowane w celu przystosowania wymienników ciepła i urządzeń monitorujących oraz rur i zaworów do transportu ogrzanych zawiesin lub emulsji. Mikrofluidyzatory mogą być ogrzewane do pierwszego zakresu temperatur na przykład przez wykorzystanie oporu elektrycznego, ogrzewanej łaźni powietrznej lub ogrzewanej łaźni ciekłej, takiej jak łaźnia wodna lub łaźnia z olejem silikonowym, ogrzewanych do pierwszego zakresu temperatur, czyli do temperatury topnienia leku lub wyższej od temperatury topnienia leku.
Homogenizację ogrzanej zawiesiny zawierającej lek prowadzi się w pierwszym zakresie ciśnień w komorze homogenizacyjnej ogrzewanego aparatu homogenizacyjnego, utrzymują c lek w stanie stopionym. Pierwszy zakres ciśnień może mieścić się w zakresie od 1389,5 kPa do 206842,7 kPa (od 2000 psi do 30000 psi), korzystnie około 34473,8 kPa do 34473,8 kPa (5000 psi do 20000 psi), bardziej korzystnie od około 20684,3 kPa do około 68947,6 kPa (około 3000 psi do około 10000 psi).
Ogrzaną zawiesinę zawierającą lek można przenieść do komory homogenizacyjnej homogenizatora z ogrzewanego i ewentualnie mieszanego zbiornika grawitacyjnie lub przy pomocy pompy, na przykład pompy perystaltycznej, ze zbiornika ogrzewanego do pierwszego zakresu temperatur przez ogrzewaną komorę homogenizacyjną ogrzewanego homogenizatora i stąd do ogrzewanego odbieralnika ogrzewanego do pierwszego zakresu temperatur, tak aby mieć pewność, że cała wpływająca objętość cieczy ogrzanej zawiesiny jest poddawana delikatnej homogenizacji, tak że uzyskuje się jednorodną zawiesinę ogrzewanych submikronowych lub mikronowych stopionych cząstek. W jednym aspekcie rozwiązania, między każdym przejściem homogenizacji przetwarzana ogrzana zawiesina jest zawracana periodycznie porcjami z ogrzewanego odbieralnika z powrotem do ogrzewanego zbiornika, na przykład za pomocą pompy lub przelewu, i etap homogenizacji z ogrzewaniem powtarza się. W innym aspekcie, przetwarzaną ogrzaną zawiesinę podaje się bezpośrednio z powrotem do ogrzewanego zbiornika w procesie ciągłym. Jeśli nośnik wodny ogrzewa się powyżej 100°C, system znajduje się w układzie zamkniętym pod ciśnieniem podczas podawania mieszanki do homogenizatora i w trakcie zawrotu zhomogenizowanej lub częściowo bądź niecałkowicie zhomogenizowanej ogrzanej zawiesiny do ogrzewanego zbiornika. Jeśli objętość początkową ogrzanej zawiesiny przed homogenizacją zdefiniować jako przejście objętości, to ilość przejść objętości dokonanych w ten sposób przez homogenizator dla otrzymania ogrzanego homogenatu będącego początkowo w pierwszym zakresie temperatur w lub powyż ej temperatury topnienia leku, moż e być w zakresie od jednego do okoł o 20, korzystnie od jednego do dziesięciu, bardziej korzystnie od 2 do 8, najbardziej korzystnie od 4 do 7. Korzystny lek w tym procesie stanowi fenofibrat, którego pierwszy zakres temperatur wynosi korzystnie od 80°C do około 100°C, bardziej korzystnie od 80°C do około 90°C.
Mimo braku pewności uważa się, że wymuszenie przejścia leku i substancji powierzchniowo czynnej, jak fosfolipid w warunkach podwyższonego ciśnienia i temperatury przez komorę mikrofluidyzacyjną może powodować powstanie przejściowych gradientów temperatury, z powodu egzotermicznego charakteru procesu mikrofluidyzacji powodującego wzrost temperatury przetwarzanej zawiesiny lub emulsji cząstek podczas redukcji rozmiarów cząstek. Chociaż przejściowy wzrost temperatury jest zazwyczaj kontrolowany przez urządzenie kontrolne, jak wymiennik ciepła, jest możliwe, że przejściowe gradienty stężeń słabo rozpuszczalnego w wodzie leku i stabilizatora ulegają ustaleniu lub dalej istnieją w szybko poruszającym się stanie nierównowagi mikrofluidyzatora. Nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne w wodzie składniki preparatu (np. fenofibrat i fosfolipid) mogą ulegać przejściowo wymuszonemu przejściu do roztworu, być może na poziomie cząsteczkowym, w ten sposób tworząc środowisko przesycone lub zniekształcone cząsteczkowo, które pozostawione bez zakłóceń osiąga ponownie stan równowagi. Postuluje się, że w procesie mikrofluidyzacji mogą być ustalane przejściowe gradienty stężeń, gdzie cząsteczki leku i stabilizatora byłyby wpychane do środowiska wodnego, dając przejściowo stabilne ale nowe kompozycje i warunki nierównowagi. Należy się spodziewać, że nowej kompozycji nie da się uzyskać, jeśli proces mikrofluidyzacji prowadzi się ze stałym fenofibratem w niższej temperaturze, i w tym przypadku uzyska się inną kompozycję.
Stwierdziliśmy, że ogrzewany homogenat można ochłodzić otrzymując przejściowo stabilny lub metastabilny homogenat. Przez metastabilny należy rozumieć, że podczas mieszania lub długotrwałego przechowywania przejściowo stabilne cząstki ochłodzonego homogenatu będą przekształcać się
PL 202 778 B1 w większe cząstki wykrystalizowanego lub wytrąconego leku i mogą wykazywać rozdział faz składników homogenatu z tego wodnego nośnika. Na przykład, w tych warunkach fenofibrat tworzy przejściowo stabilny lub metastabilny ochłodzony homogenat, który przy przechowywaniu lub zastosowaniu mieszania ręcznego, jak wytrząsanie lub poruszanie, daje większe kryształy. Jednakże nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że czas życia przejściowo stabilnych cząstek można umiarkowanie przedłużyć kontrolując warunki chłodzenia. Dodatkowe przedłużenie stabilności małych cząstek można uzyskać w wyniku dalszej homogenizacji w drugim zakresie temperatur, czyli poniżej temperatury topnienia leku. Stwierdziliśmy ponadto, że całkowita liczba przejść objętości homogenizacji stosowana w procesach homogenizacji z ogrzewaniem i chłodzeniem według rozwiązania, jest znacznie mniejsza niż ilość przejść objętości potrzebnych do otrzymania porównywalnej zawiesiny leku wychodząc ze sproszkowanego lub zmikronizowanego leku, który był stosowany do przygotowania mieszanki w wynalazku, ale homogenizowanego, podczas gdy w metodach stosowanych w stanie techniki lek był utrzymywany wyłącznie w stanie stałym.
W jednym aspekcie ś rednia wielkość czą stek ogrzanego homogenatu mierzona za pomocą instrumentu opierającego się na pomiarze dyfrakcji promieniowania laserowego, takiego jak Malvern Mastersizer Microplus, okazuje się być poniżej jednego mikrometra. Jednakże w przypadku prób zbierania i przechowywania ogrzanego homogenatu w odbieralniku, który nie był wstępnie ogrzany do pierwszej temperatury, słabo rozpuszczalny w wodzie lek, jak fenofibrat, natychmiast wytrąca się z ogrzanego homogenatu w postaci osadu, a w przypadku fenofibratu w postaci kryształów. Jest to prawdopodobnie związane z mieszaniem przejściowo stabilnej dyspersji.
W przypadku fenofibratu, badanie mikroskopowe ogrzanego homogenatu wskazuje, że składa się on z małych i niekrystalicznych cząstek w zawiesinie, ale w przypadku fenofibratu występuje tendencja do wykrystalizowywania na szkiełku mikroskopowym. Taką szybką krystalizację obserwuje się także, jeśli ogrzewany homogenat zbierany jest w odbieralniku w temperaturze pokojowej.
Przejściowo stabilny lub metastabilny ochłodzony homogenat można otrzymać z ogrzanego homogenatu otrzymanego z mieszanki leku i substancji powierzchniowo czynnej, jak substancja fosfolipidową, w wodnym nośniku, szybko chłodząc ogrzany homogenat w warunkach bez mieszania, od pierwszego zakresu temperatury - temperatury topnienia leku lub powyżej - do drugiego zakresu temperatury poniżej temperatury topnienia leku, korzystnie do temperatury w zakresie od 1°C do około 20°C. W pewnych przypadkach, zależnie od tego jak łatwo lek krystalizuje, w warunkach bez mieszania ochłodzony homogenat może zachować małe niekrystaliczne cząstki, bardzo przypominające te wykryte początkowo w ogrzanym homogenacie. Ewentualnie, ogrzany homogenat może być przechowywany w pierwszym zakresie temperatur, czyli powyżej temperatury topnienia leku, przez czas utrzymywania przed zapoczątkowaniem chłodzenia do drugiego zakresu temperatur. Poruszanie podczas okresu przechowywania powyżej temperatury topnienia leku nie ma wpływu na krystalizację leku. Jednakże poruszanie, takie jak mieszanie chłodzonego homogenatu, może wywołać wzrost rozmiarów cząstek, krystalizację i wytrącanie leku.
W szczególnoś ci w przypadku fenofibratu stwierdziliś my, ż e przejś ciowo stabilny lub metastabilny chłodzony homogenat można otrzymać z ogrzanego homogenatu otrzymanego z mieszanki fenofibratu i substancji fosfolipidowej w nośniku wodnym, przez szybkie ochłodzenie ogrzanego homogenatu w warunkach bez mieszania od pierwszego zakresu temperatur, w temperaturze topnienia fenofibratu lub powyżej, do drugiego zakresu temperatur poniżej temperatury topnienia fenofibratu, korzystnie do temperatury w zakresie od 1°C do około 40°C, bardziej korzystnie od około 4°C do około 40°C, i fenofibrat nie jest stopiony. W warunkach bez mieszania chłodzony homogenat zachowuje małe niekrystaliczne cząstki bardzo podobne do tych wykrytych początkowo w ogrzanym homogenacie. Ewentualnie, ogrzany homogenat może być utrzymywany w pierwszym zakresie temperatur, na przykład 80°C do 90°C, przez czas przechowywania przed zapoczątkowaniem chłodzenia do drugiego zakresu temperatur. Poruszanie w czasie przechowywania nie powoduje krystalizacji fenofibratu.
W celu okreś lenia minimalnego czasu utrzymywania w temperaturze 80 do 90°C przed zapoczątkowaniem chłodzenia ogrzanego homogenatu zawierającego fenofibrat, zmieniano czasy utrzymywania w odstępach co 15 minut, od 0 do 60 minut, a okres chłodzenia w łaźni o temperaturze 5°C pozostawał stały przez 30 minut od zapoczątkowania chłodzenia. W eksperymentach tych stwierdziliśmy, że średnie średnice cząstek ochłodzonego homogenatu były zbliżone we wszystkich badanych warunkach. Zatem próbki świeżo wytworzonego ogrzanego homogenatu mogą być utrzymywane w pierwszym zakresie temperatur przez okres przechowywania lub też mogą być chłodzone do drugiego zakresu temperatur natychmiast po zakończeniu pierwszego etapu homogenizacji.
PL 202 778 B1
Dla otrzymania ochłodzonego homogenatu, do ogrzanego homogenatu zawierającego słabo rozpuszczalny w wodzie lek, w celu oziębienia od pierwszego zakresu temperatur, w temperaturze topnienia leku lub powyżej, do temperatury poniżej topnienia leku, można zastosować szereg metod chłodzenia. Przykłady kilku metod są zebrane i zilustrowane poniżej w odniesieniu do fenofibratu.
Metoda 1: powolne chłodzenie w otaczającym powietrzu, ewentualnie w zamkniętym naczyniu, nie zawierającym tlenu ani powietrza, przez pozostawienie ogrzanego homogenatu bez poruszania, i ochłodzenie od temperatury powyżej topnienia leku do temperatury pokojowej;
Metoda 2: powolne chłodzenie bez mieszania od temperatury powyżej topnienia leku, która dla fenofibratu wynosi około 85°C, w łaźni wodnej o temperaturze otoczenia, wynoszącej w przybliżeniu 15°C do 20°C;
Metoda 3: powolne stopniowe chłodzenie z szybkością 1 stopnia Celsjusza na minutę w łaźni olejowej z mieszaniem, od temperatury powyżej topnienia leku do temperatury pokojowej;
Metoda 4: powolne stopniowe chłodzenie od temperatury powyżej topnienia leku, która dla fenofibratu wynosi od około 85°C, do 65°C, a następnie chłodzenie do temp. 4°C w izotermicznie chłodzonej łaźni wodnej o temp. 4°C;
Metoda 5: szybkie chłodzenie w izotermicznie chłodzonej łaźni wodnej o temperaturze 4°C;
Metoda 6: powolne stopniowe chłodzenie od temperatury powyżej topnienia leku do temperatury około 40°C niższej od temperatury topnienia leku, która dla fenofibratu wynosi od około 85°C, z szybkością 1 stopnia Celsjusza na minutę.
Dla chłodzenia od temperatur początkowych powyżej 100°C ogrzany homogenat utrzymuje się w naczyniu ciśnieniowym. Po ochłodzeniu, ciśnienie można ewentualnie doprowadzić do ciśnienia otoczenia bez mieszania zawartości naczynia, zazwyczaj za pomocą zaworu, który pozwala na wyrównanie ciśnienia do wartości ciśnienia atmosferycznego. Korzystnie preparaty utrzymuje się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot lub argon.
Wpływ mieszania podczas fazy chłodzenia badano w kilku doświadczeniach przykładowo dla fenofibratu. W badaniach tych część próbek pozostawiano bez mieszania, podczas gdy inne mieszano mieszadłem magnetycznym z szybkością 250 obrotów/minutę, stosując podczas mieszania mieszadła magnetyczne pokryte Teflonem. Dodatkowo, w niektórych doświadczeniach ogrzewany homogenat rozcieńczano 10-krotnie dodatkową ilością nośnika wodnego, który ogrzewano do pierwszej temperatury, rozcieńczony ogrzewany homogenat poddawano następnie wirowaniu, aby wyrównać stężenie nośnika wodnego, a następnie rozcieńczony ogrzany homogenat chłodzono.
Rozmiar cząstek określano stosując Malvern Microplus Mastersizer. Próbki poddawano badaniu po dwu do trzech godzin od zainicjowania chłodzenia. Wyniki przedstawiano jako średnio ważone objętości lub D(4,3). Próbki badano również mikroskopowo w jasnym świetle spolaryzowanym, stosując zarówno tryb in-phase jak i out-of-phase. Światło in-phase umożliwiało określenie pierwotnego rozmiaru cząstek i wykrycie agregatów. Badanie out-of-phase dawało wskazanie co do ilości kryształów utworzonych w kompozycji. Morfologicznie małe cząstki krystalicznego fenofibratu były łatwo odróżnialne od dużych kryształów fenofibratu.
Gdy w procesie wytwarzania przez homogenizację ogrzanego homogenatu zawierającego 10% fenofibratu z pojedynczym przejściem stosowano jako fosfolipid 3% Lipoid E80 (określany dalej również jako E80), obserwowano małe różnice w charakterystyce cząstek chłodzonych metodą 1 lub 2 (średni rozmiar cząstek po 3 godzinach wynosił odpowiednio 2,42 i 2,96 mikrometrów). Cząstki były początkowo niekrystaliczne, sferyczne i submikronowe, ale w ciągu 3 godzin pojawiały się kryształy. Przeciwnie, gdy w procesie wytwarzania przez homogenizację ogrzanego homogenatu zawierającego 10% fenofibratu z dwukrotnym przejściem stosowano jako fosfolipid 3% Lipoid E80, nieoczekiwanie obserwowano mniejszy rozmiar cząstek gdy próbkę chłodzono metodą I, w porównaniu z próbką chłodzoną metodą 2 (odpowiednio 0,56 i 1,64 mikrometrów po 3 godzinach chłodzenia). Różnica ta była odmienna od tej obserwowanej w ogrzanych homogenatach wytworzonych z nasyconych fosfolipidów, jak phospholipon 100H (określany dalej również jako 100H) i phospholipon 90H (określany dalej również jako 90H) przy przetwarzaniu z dwoma przejściami. W preparatach tych, rozmiar cząstek po 2 do 3 godziachn od zapoczątkowania chłodzenia był znacznie wyższy niż w przypadku stosowania Lipoid E80. Dla ogrzewanych homogenatów wytworzonych przy zastosowaniu 3% phospholiponu 100H przy dwu przejściach i chłodzonych przez 3 godziny zgodnie z metodami 1 i 2, średni rozmiar cząstek wynosił odpowiednio 14,72 i 10,31 mikrometrów. Dla ogrzanych homogenatów wytworzonych przy zastosowaniu 3% phospholiponu 90H przy dwu przejściach i chłodzonych przez 2 godziny zgodnie z metodami 1 i 2, średni rozmiar cząstek wynosił odpowiednio 6,07 i 5,23 mikrometrów. W obrazie
PL 202 778 B1 mikroskopowym ochłodzone homogenaty zawierające phospholipon i phospholipon 90H składały się z agregatów cząstek z pojawiającymi się po pewnym czasie kryształami. Agregatów zazwyczaj nie obserwowano w preparatach z Lipoidem E80, ale po pewnym czasie następował wzrost kryształów.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że zwiększając szybkość chłodzenia bez mieszania otrzymuje się homogenaty, które zachowują małe cząstki zawierające słabo rozpuszczalny w wodzie lek fenofibrat w większym stopniu niż te otrzymywane metodami powolnego chłodzenia. Potwierdziło się to zwłaszcza w przypadku zastosowania Lipoidu E80 jako substancji fosfolipidowej. Na przykład, kiedy próbkę ogrzanego homogenatu otrzymanego z 3% Lipoidu E80 jako substancją powierzchniowo czynną i 10% fenofibratu w procesie homogenizacji z dwoma przejściami chłodzono zgodnie z metodą 5 (szybkie chłodzenie) i porównywano z ochłodzoną próbką ogrzanego homogenatu o tym samym składzie chłodzonego zgodnie z metodami 1 lub 2 (powolne chłodzenie), wielkość cząstek po 3 godzinach dla szybkiego chłodzenia wynosiła 0,63 mikrometrów w porównaniu z 0,76 mikrometrami przy powolnym chłodzeniu.
W przypadku próbek nie mieszanych, we wszystkich metodach chł odzenia obserwuje się minimalny wzrost wielkości cząstek, podczas gdy w warunkach mieszania można obserwować znaczną krystalizację lub wytrącanie bądź aglomerację słabo rozpuszczalnych w wodzie leków. Na przykład, dla niemieszanych próbek zawierających fenofibrat, we wszystkich metodach chłodzenia obserwowano minimalny wzrost wielkości cząstek. Przeciwnie, w warunkach mieszania we wszystkich metodach chłodzenia obserwowano znaczną krystalizację fenofibratu. Dla próbki chłodzonej w procesie z powolnym chłodzeniem, wzrost kryształów następował w temperaturach niższych niż około 20°C poniżej temperatury topnienia leku, to jest dla fenofibratu poniżej około 60°C.
Można zauważyć, że energia wywierana na ochłodzony homogenat przez mieszanie mechaniczne, na przykład przy użyciu pałeczki lub szpatułki, nie jest wystarczająca dla nadania cząstkom ochłodzonego homogenatu stabilności. Proces energetyczny stabilizujący cząstki, aby był skuteczny, musi przekazywać cząstkom chłodzonego homogenatu energię wystarczającą do przekształcenia z przejściowo stabilnego homogenatu w dyspersję cząstek o dłuższym okresie trwania. W przeciwnym razie, z przejściowo stabilnego ochłodzonego homogenatu będą powstawać niepożądanie duże cząstki. Korzystne procesy energetyczne stabilizujące cząstki obejmują sonikację, homogenizację i mikrofluidyzację. Najbardziej korzystny proces energetyczny stabilizujący cząstki stanowi homogenizacja. Uważa się, że na cząstki musi być przyłożona energia wystarczająca dla zmodyfikowania pewnych aspektów kompozycji cząstek, które mimo iż obecnie nieznane, mogą się wiązać z dalszą redukcją rozmiarów cząstek w obecności substancji powierzchniowo czynnej lub reorganizacją leku i/lub cząsteczek substancji powierzchniowo czynnej przy lub na powierzchni cząstek, lub innymi zjawiskami.
Doustne preparaty mikrocząstek fenofibratu stabilizowanych fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną i otrzymywane przez homogenizację lub mikrofluidyzację lub homogenizację w stopie lub sonikację zapewniają nieoczekiwane zmniejszenie efektu pokarmowego przy przyjmowaniu fenofibratu, między stanem na czczo i po posiłku.
Stwierdzono, że dziesięciokrotne rozcieńczenie ogrzanego homogenatu dodatkową ilością wodnego ogrzanego nośnika wywiera nieoczekiwanie korzystny wpływ na rozmiar cząstek przy chłodzeniu. Wyniki dla fenofibratu jako przykładu przedstawiono w tabeli 1. Należy zwrócić uwagę na dwa dolne wiersze tabeli 1, które pokazują, że wielkość cząstek rozcieńczonej zawiesiny fenofibratu jest mniejsza niż zawiesiny nierozcieńczonej.
T a b e l a 1
Wpływ rozcieńczenia nośnikiem wodnym na rozmiary ochłodznych cząstek ogrzanego homogenatu zawierającego 10% fenofibratu i 3% fosfolipidu (w mikrometrach)
Fosfolipid (jedno przejście) E80 E80 100H 100H 90H 90H
Metoda chłodzenia (czas chłodzenia) 1 (3h) 2 (3h) 1 (3h) 2 (3h) 1 (2h) 2 (2h)
Średni rozmiar cząstek bez rozcieńczenia 2,42 2,96 11,46 9,71 4,83 4,12
Średni rozmiar cząstek z rozcieńczeniem 1,84 1,69 3,29 3,77 2,17 2,73
Ochłodzony homogenat posiadający średnią wielkość cząstek poniżej 1 mikrometra można zazwyczaj uzyskać poddając ogrzany homogenat zawierający stopiony lek wielokrotnym przejściom homogenizacyjnym, po czym poddając go gwałtownemu chłodzeniu. Efekt wielokrotnej homogenizacji polega na wytworzeniu mniejszych cząstek, ale efekt zmniejszania rozmiarów jest nieliniowy i jego tempo
PL 202 778 B1 zmniejsza się przy zawracaniu, tzn. średni rozmiar cząstek zmniejsza się nieliniowo ze wzrostem liczby przejść.
W przypadku fenofibratu stwierdzono takż e, że zwię kszanie iloś ci przejść ogrzewanej homogenizacji z jednego do dwu, po których następuje chłodzenie, powoduje powstanie ochłodzonego homogenatu o mniejszym rozmiarze cząstek w przypadku Lipoidu E80, ale nie w przypadku Phospholiponu 100H lub Phospholiponu 90H. Na przykład, po 3 godzinach od ochłodzenia, próbka ochłodzonego homogenatu zawierającego fenofibrat wytworzonego zgodnie z metodą 1 miała rozmiar cząstek 0,56 mikrometrów, gdy uprzednio ogrzany homogenat był poddawany dwu przejściom homogenizacji, w porównaniu z rozmiarem cząstek 2,42 mikrometrów, gdy uprzednio ogrzany homogenat był poddany jednemu przejściu homogenizacji. Gdy ogrzany homogenat był poddawany 10 przejściom homogenizacji, ochłodzony homogenat miał rozmiar cząstek 0,29 mikrometrów.
Generalnie stwierdzono, że ochłodzony homogenat mający rozmiar cząstek około 0,3 mikrometrów może być otrzymany z ogrzanego homogenatu, który został poddany co najmniej 5 przejściom homogenizacji. Dodatkowa homogenizacja dawała cząstki mniejsze, ale przy zmniejszonych szybkościach na objętość przejścia. Na przykład, w warunkach homogenizacji można uzyskać cząstki nawet o wielkoś ci 0,1 mikrometrów. Wyniki dla jednego i dwu przejść objętości homogenizacji w zależ ności od fosfolipidu są przedstawione w tabeli 2.
T a b e l a 2
Wpływ jednego i dwu przejść homogenizacji z ogrzewaniem na rozmiar ochłodzonych cząstek ogrzanych homogenatów zawierających 10% fenofibratu i 3% fosfolipidu (w mikrometrach)
Fosfolipid [jedno przejście) E80 E80 100H 100H 90H 90H
Metoda chłodzenia (czas chłodzenia) 1 (3h) 2 (3h) 1 (3h) 2 (3h) 1 (2h) 2 (2h)
Średnia wielkość cząstek po jednym przejściu 2,42 2,96 11,46 9,71 4,83 4,12
Średnia wielkość cząstek po dwu przejściach 0,56 1,64 14,72 10,31 6,07 5,23
Stwierdziliśmy ponadto, że wielkość cząstek zależna od ilości przejść ochłodzonego homogenatu może stanowić funkcję stosunku stężeń substancji powierzchniowo czynnej i leku. Na przykład, ogrzany homogenat otrzymany przy zastosowaniu 3% Lipoid E80 jako substancji powierzchniowo czynnej i 10% fenofibratu jako leku, poddany 10 przejściom homogenizacji daje homogenat ochłodzony według metody 6, o wielkości cząstek 0,35 mikrometrów, podczas gdy ogrzany homogenat otrzymany przy zastosowaniu 10% Lipoidu E80 jako substancji powierzchniowo czynnej i 10% fenofibratu jako leku, poddany 10 przejściom homogenizacji daje homogenat ochłodzony według metody 6, o wielkości cząstek 1,3 mikrometrów.
Ponadto, gdy ogrzany homogenat wytworzono stosując 3% Phospholipon 100H jako substancję powierzchniowo czynną i 10% fenofibratu jako leku, poddając go 10 przejściom homogenizacji i chłodzeniu metodą 5, ochłodzony homogenat miał rozmiar cząstek 1,45 mikrometrów. Dla porównania, gdy ogrzany homogenat przygotowano stosując 3% Lipoid E80 jako substancję powierzchniowo czynną i 10% fenofibratu jako leku, poddając 10 przejś ciom homogenizacji i chł odzeniu, otrzymywano ochłodzony homogenat, który miał rozmiar cząstek 13 mikrometrów.
Szybkie chłodzenie ogrzanych homogenatów w łaźni o temp. 4°C bez mieszania daje ochłodzone homogenaty o minimalnej zmianie morfologii i rozmiarach cząstek w stosunku do obserwowanej w ogrzanych homogenatach przed chłodzeniem. Na przykład odkryliśmy, że szybkie chłodzenie ogrzanych homogenatów zawierających fosfolipid jako substancję powierzchniowo czynną i fenofibrat jako lek, w łaźni o temp. 4°C bez mieszania, daje niekrystaliczne ochłodzone homogenaty z minimalną różnicą w morfologii i rozmiarach cząstek w stosunku do obserwowanej w ogrzanych homogenatach przed chłodzeniem.
Gdy próbki ogrzanego homogenatu utrzymywano w temp. 80°C w czasie do jednej godziny, a następnie chłodzono z wytworzeniem ochłodzonych homogenatów, które trzymano przez 30 minut w 5°C, nie wykryto róż nic w wielkoś ciach czą stek w funkcji czasu. Dla uzyskania optymalnej szybkoś ci przetwarzania przy wytwarzaniu chłodzonych homogenatów, świeżo wytworzone próbki ogrzanego homogenatu można ochłodzić od pierwszego zakresu temperatur do drugiego zakresu temperatur natychmiast po przeprowadzeniu odpowiedniej liczby przejść homogenizacji, takiej jak pięć przejść homogenizacji z ogrzewaniem. Jednakże tak otrzymane ochłodzone homogenaty okazują się przejściowo stabilne lub metastabilne i wykazują tendencję tworzenia kryształów leku, które, pozostawione
PL 202 778 B1 do stania mogą wzrastać i wytrącać się z zawiesiny ochłodzonego homogenatu. Powstawanie większych cząstek i kryształów jest bardziej widoczne, jeśli ochłodzony homogenat ulega zaburzeniu na przykład przez mieszanie lub wstrząsanie.
Korzystnie, średnia wielkość mikrocząstek fenofibratu stabilizowanych fosfolipidem jest mniejsza niż 10 mikrometrów, bardziej korzystnie mniejsza niż 5 mikrometrów, nawet bardziej korzystnie mniejszy niż 4 mikrometry, jeszcze nawet bardziej korzystnie mniejsza niż 3 mikrometry, jeszcze nawet bardziej korzystnie mniejsza niż 2 mikrometry, najbardziej korzystnie mniejsza niż 1 mikrometr. Szczególnie korzystne są mikrocząstki o wielkościach poniżej 0,5 mikrometrów.
W innym aspekcie wynalazku wypełniacze lub pomocnicze środki wypełniające (czyli farmaceutycznie dopuszczalne substancje nieaktywne, w tym stosowane w aktualnie dostępnych preparatach samego fenofibratu i samych statyn) mogą być dodawane jako substancje stałe lub w wodnych roztworach nośnika w poszczególnych etapach przedstawionej procedury. Korzystnie w sposobie według wynalazku do mieszanki leku i substancji powierzchniowo czynnej w wodnym nośniku mogą być dodawane rozpuszczalne cukry.
Wypełniacz definiuje się jako związek, zazwyczaj farmaceutycznie dopuszczalną substancję nieaktywną, ułatwiającą redyspergowanie suchych małych cząstek w zawiesinie, jak zawiesina wodna. Odpowiednie wypełniacze obejmują hydrofilowe, stosunkowo niskocząsteczkowe (średnia wagowa masa cząsteczkowa poniżej 50000) związki zawierające grupy hydroksylowe, jak cukry, w tym monosacharydy, disacharydy, trisacharydy, sacharoza, rafinoza, laktoza, mannitol, sorbitol, trehaloza, glicerol, dekstroza, fruktoza, pentozy, heksozy, ksylitol i ich mieszaniny. Wypełniacze znajdują zastosowanie jako środki ochronne w procesie suszenia, np. środki krioochronne w procesie liofilizacji lub jako substancje pomocnicze w procesie odparowywania, zapobiegające lub znacznie ograniczające zlepianie się cząstek, łączenie, degradację i aglomerację zawiesiny podczas suszenia oraz wspomagając ponowne powstawanie zawiesiny cząstek ze stanu stałego, z powstaniem zawiesiny cząstek. Wysuszone małe cząstki zawierające trudno rozpuszczalny w wodzie lek można wytwarzać na przykład w postaci liofilizatu, który stanowi ciało stałe otrzymane z ochłodzonej dyspersji cząstek, w wyniku procesu zamrażania wodnego nośnika do ciała stałego, stanowiącego zamrożoną dyspersję w lodzie, a następnie usuwanie wody poprzez sublimację lodu pod obniżonym ciśnieniem. Wypełniacze mogą ponadto obniżać temperaturę krzepnięcia kompozycji wodnych, w których są całkowicie lub częściowo rozpuszczone.
Wypełniacze można dodawać w ilościach od 0,1% do około 60% wagowych lub większych, zależnie od przeznaczenia. Do stabilizowanych fosfolipidem mikrocząstek po ich wytworzeniu w postaci zawiesiny, na przykład przed etapem suszenia, przykładowo suszenia rozpyłowego lub liofilizacji, lub po ich wysuszeniu lub zasadniczym wysuszeniu można dodawać dodatkowe ilości wypełniaczy. Mieszanie wypełniaczy z suchymi lub zasadniczo suchymi mikrocząstkami można zrealizować mieszając składniki lub dodając jeden lub więcej wypełniaczy do mikrocząstek lub odwrotnie, a następnie sporządzając z nich mieszankę. Alternatywnie, mikrocząstki można redyspergować w cieczy lub płynie, jak roztwór wodny, i mieszać z wypełniaczami w postaci roztworów, zawiesin lub suchych substancji, a następnie usuwać ciecz lub płyn. W zależności od przeznaczenia i ostatecznej formulacji oraz postaci dawkowanej, wypełniacze, jak monosacharydy, disacharydy, trisacharydy, sacharoza, rafinoza, laktoza, mannitol, sorbitol, trehaloza, glicerol, dekstroza, fruktoza, pentozy, heksozy, ksylitol i ich mieszaniny mogą być dodawane w ilościach się od 0,1% do granic ich rozpuszczalności w roztworze. Dodatkowe ilości mogą być dodawane przez mieszanie suchych mikrocząstek i wypełniaczy z dodatkowymi wypełniaczami. Korzystny zakres tych składników jest taki, aby stanowiły od około 1% do około 90% postaci dawkowanej tabletki lub kapsułki.
W jeszcze innym aspekcie wynalazku stabilizowane fosfolipidem mikrocząstki można rozpylać na powierzchni wypełniacza. Na przykład, jeśli wypełniacz jest w postaci cząstki lub granulki, korzystnie w zakresie około 5 mikrometrów do około 0,5 milimetrów lub nawet w pewnych przypadkach do około 2 mm farmaceutycznie dopuszczalnego materiału lub substancji pomocniczej, zawiesina stabilizowanych fosfolipidem mikrocząstek ewentualnie zawierających dodatkowe rozpuszczone lub zawieszone wypełniacze (które mogą mieć ten sam lub inny skład jak cząstki lub granulki) mogą być rozpylane na powierzchni cząstki lub granulki wypełniacza dla utworzenia warstwy lub ewentualnie wielu warstw pochodzących z powtarzanych operacji powlekania natryskowego. Na przykład, kombinacja mikrocząstek statyny i fenofibratu stabilizowana przez fosfolipid w wodnej zawiesinie cukru, jak sacharoza, może być rozpylana na powierzchni granulki cukru, jak granulka sacharozy lub granulka laktozy lub granulka skrobi lub granulka poliwinylopirolidonu lub PVP, w postaci jednej warstwy lub wielu warstw, a otrzymane w ten sposób perełki granulat można ewentualnie mieszać z farmaceutycznie dopusz30
PL 202 778 B1 czalnymi substancjami nieaktywnymi i umieszczać w kapsułkach lub prasować w tabletki bądź przechowywać jako proszki, uzyskując postaci dawkowane według wynalazku.
Aktualnie korzystne wypełniacze obejmują trehalozę, sacharozę, rafinozę, sorbitol i ich mieszaniny. Korzystne ilości wypełniaczy w mieszance mieszczą się w przedziale od około 1% do około 40% wag., bardziej korzystnie od około 2% do około 30% wag.
Kombinacja statyny i mikrocząstek stabilizowanych przez fosfolipid, która wykazuje zasadniczą redukcję efektu pokarmowego, jak opisano w wynalazku, może znaleźć zastosowanie w wielu postaciach dawkowania, obejmujących tabletki, kapsułki i proszki, które to proszki mogą być dyspergowane w napojach, jak napoje cytrusowe (np. sok pomarańczowy lub podobny) lub w napojach spożywczych, jak soki warzywne, albo w napojach smakowych czasem stosowanych przez pacjentów na diecie o ograniczonym spożyciu kalorii lub tłuszczy, jak Slim-Fast™ i podobne napoje. Szczególnie przydatne są również postaci dawkowanej ujawnione w publikacji WO 00/30616.
Wypełniacze mogą być dodawane do mieszanki, do ogrzanej zawiesiny, do ogrzanego homogenatu, do ochłodzonego homogenatu, do ochłodzonej dyspersji i do suchych cząstek. Mogą być dodawane jako ciała stałe, ciecze, roztwory w wodnym nośniku, jeśli są w nim rozpuszczalne lub jako ich kombinacje. W jednym korzystnym wykonaniu, wypełniacze dodawane do kompozycji takiej jak ochłodzony homogenat i podobnych stanowiących część wynalazku, powinny być raczej rozpuszczalne a nie tylko pę cznieją ce w zawiesinach wodnych, je ś li kompozycja wraz z wypeł niaczem ma być poddawana dalszemu etapowi homogenizacji w mikrofluidyzatorze.
Badano stabilność preparatów ochłodzonego homogenatu pod kątem wpływu dodawania wypełniacza (lub farmaceutycznie dopuszczalnej substancji nieaktywnej) lub kombinacji substancji pomocniczych. Gdy wypełniacze dodawano jako ciała stałe lub ciecze do ogrzanych mieszanek fenofibratu i fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej w nośniku wodnym, a potem przetwarzano na przykład przy stosowaniu 10 przejść homogenizacji z ogrzewaniem w 80°C, a następnie chłodzeniem w łaźni wodnej o temp. 4°C, obliczenia sugerują, że z wyjątkiem sacharozy (10%), wystąpił tylko niewielki wzrost średniej wielkości cząstek w okresie 2 godzin. Jednakże obserwacje mikroskopowe wykazały po etapie chłodzenia obecność znacznej liczby dużych kryształów. Dodanie do przetwarzanych preparatów dwukrotnej ilości gorącego roztworu buforowego nie zawierającego lub zawierającego wypełniacze, powodowało duży wzrost średniej średnicy cząstek. Na podstawie badań mikroskopowych przypisano to agregacji cząstek, równocześnie z występowaniem dużych kryształów.
W przypadku dodawania trehalozy do mieszanki fenofibratu i fosfolipidu w nośniku wodnym, podczas mieszania wykrywano kryształy, co wskazuje, że trehaloza nie stabilizuje tych metastabilnych preparatów pod względem tworzenia i wytrącania kryształów. Do ogrzanych homogenatów dodawano PVP 17 i glycerol i w obu przypadkach w warunkach mieszania obserwowano pod mikroskopem kryształ y. Kiedy do mieszanki dodawano sam glicerol lub glicerol i trehalozę, a następnie homogenizowano, rezultaty z doś wiadczeń z mieszaniem ponownie wykazał y, ż e preparaty te był y niestabilne, z nadmierną krystalizacją obserwowaną z upływem czasu. Zatem, dodawanie substancji wypełniających lub PVP do mieszanki albo do ogrzanego homogenatu, nie powoduje stabilizacji metastabilnych preparatów w warunkach mieszania.
Zważywszy, że ochłodzony homogenat może być niestabilny przy poruszaniu, jak mieszanie lub wstrząsanie mechaniczne, stwierdziliśmy nieoczekiwanie, że ochłodzony homogenat można przekształcić w bardziej stabilną ochłodzoną dyspersję przez zastosowanie stabilizującego cząstki procesu energetycznego w drugim zakresie temperatur i w drugim zakresie ciśnień.
Na przykład, chociaż stwierdzono że wyżej wymienione ochłodzone homogenaty fenofibratu są niestabilne przy poruszaniu, jak mieszanie lub wstrząsanie ręczne, co prowadzi do powstawania kryształów fenofibratu, stwierdziliśmy, że ochłodzony homogenat można przekształcić w bardziej stabilną ochłodzoną dyspersję przez stosowanie stabilizującego cząstki procesu energetycznego w drugim zakresie temperatur i drugim zakresie ciśnień.
Przykłady odpowiednich procesów energetycznych stabilizujących cząstki obejmują homogenizację, mikrofluidyzację i sonikację. Mikrofluidyzacja jest ogólnie uznawana za metodę homogenizacji. Mikrofluidyzacja fenofibratu w obecności fosfolipidu jako substancji stabilizującej daje nową kompozycje, która po formulacji w postaci wysuszonej substancji stałej do odpowiedniej postaci dawkowanej, jak tabletka lub kapsułka, ewentualnie w obecności jednej lub więcej substancji pomocniczych, takich jak sacharoza, rafinoza, sorbitol, trehaloza, Tween 80, mannitol, inne cukry i skrobia i tym podobne, dostarcza nowych doustnych postaci dawkowanych leku. Taka postać dawkowana, kiedy podawana jest pacjentowi na czczo, dostarcza co najmniej 80% ilości substancji aktywnej leku otrzymywanej przez pacjenta
PL 202 778 B1 w tej samej postaci dawkowanej po spoż yciu posił ku o wysokiej zawartoś ci tł uszczu. Nieoczekiwane i zauważalne zredukowanie efektu pokarmowego przy przyjmowaniu leku przez pacjenta na czczo lub po posiłku, jest korzystne z punktu widzenia przepisywania leku przez lekarza, ponieważ pacjent otrzyma porównywalne i terapeutycznie zalecane poziomy leku niezależnie od tego, czy jest na czczo czy po jedzeniu, czy na diecie o ograniczonej ilości kalorii, czy na diecie o ograniczonej ilości tłuszczu.
W jednym aspekcie, cząstki ogrzanego homogenatu zawierającego sł abo rozpuszczalny lek mogą być niekrystaliczne, natomiast cząstki ochłodzonej dyspersji otrzymane w wyniku zastosowania procesu energetycznego stabilizującego cząstki, mogą być krystaliczne. Mimo iż mieszanie może wywoływać znaczący wzrost wielkości cząstek ochłodzonego homogenatu, nie wywołuje znaczącego wzrostu wielkości cząstek w ochłodzonej dyspersji utworzonej z ochłodzonego homogenatu w procesie energetycznym. Tak wytworzona ochłodzona dyspersja jest mniej podatna na wzrost niż ochłodzony homogenat. Cząstki ochłodzonej dyspersji są korzystnie wielkości mikronowej lub submikronowej. W zależności od liczby etapów procesu stabilizującego, to jest przejść objętości, stosowanych do wytwarzania ochłodzonej dyspersji, może także zawierać słabo związane agregaty cząstek, które dają się łatwo rozbijać lub dyspergować lub deagregować przez mieszanie dyspersji. Korzystnie, wzrost liczby etapów procesu od jednego do 5-20, korzystnie 10-20, może dać mniej i łatwiej dyspergujących agregatów. Nietrwałość formulacji pod wpływem mieszania można obniżyć, stosując energetyczny proces stabilizujący cząstki.
W obrazie mikroskopowym, w przypadku fenofibratu jako przykł adowego sł abo rozpuszczalnego leku, cząstki ogrzanego homogenatu są niekrystaliczne, podczas gdy ochłodzone cząstki dyspersji otrzymywane w wyniku zastosowania energetycznego procesu stabilizującego cząstki są stałe i krystaliczne. Co ważne, mieszanie może powodować znaczące zwiększenie wielkości cząstek w ochłodzonym homogenacie, ale to mieszanie nie wywołuje znaczącego wzrostu wielkości cząstek w ochłodzonej dyspersji otrzymanej z ochłodzonego homogenatu. Tak otrzymana ochłodzona dyspersja jest bardziej odporna na wzrost cząstek niż ochłodzony homogenat. Jedno z możliwych wyjaśnień jest takie, że liczba miejsc zarodkowania kryształów słabo rozpuszczalnego leku faktycznie znacząco wzrasta przy zastosowaniu procesu energetycznego stabilizującego cząstki, takiego jak mikrofluidyzacja w obecności substancji powierzchniowo czynnej, co przyczynia się do tworzenia małych krystalicznych cząstek o mikronowych i submikronowych rozmiarach.
W jednym wykonaniu kombinacji statyny i mikrocząstek fenofibratu stabilizowanych fosfolipidem jako substancją powierzchniowo czynną według wynalazku, nazywanej niekiedy w dalszym ciągu opisu Fenostatin i niniejszym ujawnionej, pożądaną ilość statyny można dodawać w dowolnym etapie korzystnego procesu, ale korzystnie może być dodana do ochłodzonego homogenatu zawierającego fenofibrat tuż przed drugim etapem energetycznego procesu mikrofluidyzacji. Szczególnie korzystnie statyna powinna być termicznie lub hydrolitycznie labilna. Pożądaną ilość statyny wprowadzanej do postaci dawkowanej według wynalazku określić można, w jednym aspekcie, na podstawie dziennych dawek statyny stosowanych w praktyce klinicznej. Na przykład, w przypadku symwastatyny, ilość dodawana do ochłodzonego homogenatu będzie mieścić się w zakresie od 5% do 30%, korzystnie od 7% do 15% w stosunku do ilości fenofibratu. Statyna może być dodawana do ochłodzonego homogenatu fenofibratu w postaci proszku lub jako roztwór, zależnie od jej rozpuszczalności w stosowanym nośniku wodnym, takim jak 10 mM bufor fosforanowy o pH 8. W przypadku lowastatyny, symwastatyny, itawastatyny i niektórych innych, w pewnych warunkach wodnego buforu pierścień laktonowy może ulegać otwarciu do formy odpowiadającego hydroksykwasu lub jego soli. W takim wykonaniu, po dodaniu pożądanej ilości statyny do ochłodzonego homogenatu zawierającego fenofibrat, ochłodzony homogenat wraz z dodaną statyną poddaje się energetycznemu procesowi mikrofluidyzacji, którego przykład opisano poniżej.
W postaciach dawkowania według wynalazku, statyna moż e być rozpuszczalna w wodzie, nierozpuszczalna w wodzie, lub słabo rozpuszczalna w wodzie.
W postaciach dawkowania wedł ug wynalazku, zwł aszcza gdy statyna jest nierozpuszczalna w wodzie, statyna może być w postaci mikrocząstek lub może wchodzić w skład mikrocząstek, korzystnie w postaci cząstek, które są stabilizowane przez jedną lub więcej substancji powierzchniowo czynnych lub też wchodzić w skład mikrocząstek, które są stabilizowane przez jedną lub więcej substancji powierzchniowo czynnych. W tym aspekcie, korzystną substancję powierzchniowo czynną stanowi fosfolipid.
W postaciach dawkowania wedł ug wynalazku, statyna wybrana jest z grupy skł adającej się lowastatyny, prawastatyny, symwastatyny, atorwastatyny, rosuwastatyny, fluwastatyny, itawastatyny i cerywastatyny. W korzystnych wykonaniach postaci dawkowanej według wynalazku, statynę może stanowić
PL 202 778 B1 lowastatyna, przy czym lowastatyna jest obecna w dawce od 2 mg do 50 mg; statynę może stanowić prawastatyna występująca w dawkach od 2 mg do 50 mg; statynę może stanowić symwastatyna, przy czym symwastatyna jest obecna w dawce od 2 mg do 100 mg; statynę może stanowić atorwastatyna, przy czym atorwastatyna jest obecna w dawce od 2 mg do 100 mg; statynę może stanowić rosuwastatyna, przy czym rosuwastatyna jest obecna w dawce od 2 mg do 100 mg; statynę może stanowić fluwastatyna, przy czym fluwastatyna jest obecna w dawce od 2 mg do 50 mg; statynę może stanowić itawastatyna, przy czym itawastatyna jest obecna w dawce od 0,2 mg do 100 mg; statynę może stanowić cerywastatyna, przy czym cerywastatyna jest obecna w dawce od 0,05 mg do 2 mg.
Korzystny energetyczny proces stabilizujący cząstki stanowi mikrofluidyzacja, na przykład przy wykorzystaniu aparatu Microfluidix M110EH. Mikrofluidyzację można przeprowadzić stosując od 1 do 20 przejść objętości, korzystnie od 2 do 20 przejść objętości, bardziej korzystnie od 5 do 20 przejść objętości, a najbardziej korzystnie od 10 do 20 przejść objętości. Mikrofluidyzację można prowadzić w sposób ciągły lub okresowy. Korzystny drugi zakres temperatur stanowi drugi zakres temperatur stosowany do wytwarzania ochłodzonego homogenatu, a korzystnie od 1°C do 40°C, bardziej korzystnie od 4°C do 40°C, nawet bardziej korzystnie od 4°C do 20°C, a najbardziej korzystnie od 4°C do 15°C. Użyteczny zakres ciśnień dla wytwarzania chłodzonej dyspersji stanowi drugi zakres ciśnień, to jest od 13789,5 kPa do około 206842,7 kPa (2000 do około 30000 psi), korzystnie od 34473,8 do około 137895,1 kPa (5000 do około 20000 psi), a najbardziej korzystnie od 34473,8 kPa do 124105,6 kPa (5000 do 18000 psi).
Opisany proces mikrofluidyzacji korzystnie prowadzi się bez dostępu powietrza, zastępując powietrze gazem obojętnym, jak azot lub argon.
W obrazie mikroskopowym, w jednym wykonaniu postaci dawkowanej wed ł ug wynalazku zawierającej mikrocząstki fenofibratu i statynę, ochłodzona dyspersja zawiera zawiesinę cząstek krystalicznego fenofibratu i mikrocząstek statyny. Zależąc bezpośrednio od liczby etapów procesu stabilizacyjnego lub przejść objętości stosowanych przy wytwarzaniu ochłodzonej dyspersji, ochłodzona dyspersja może również zawierać słabo związane agregaty mikrocząstek krystalicznego fenofibratu i mikrocząstek statyny, które można rozbić lub dyspergować lub deagregować, mieszając lub wstrząsając zawiesinę ręcznie.
Figura 1 przedstawia porównanie obrazów z mikroskopu elektronowego mikrofluidyzowanego fenofibratu z mikronizowanym fenofibratem i kompozycjami fenofibratu wytworzonymi w obecności skrobi. Na fig. 1(A), kryształy fenofibratu 20 i domeny skrobi 10 są duże w stosunku do skali 100 mikrometrów. Na fig. 1(B), widoczny jest zakreślony kółkiem mikronizowany fenofibrat 40 o niejednorodnych rozmiarach i zdyspergowany, a cząstki wchodzą w domeny skrobi 30. Na fig. 1(C), otoczone kółkiem cząstki mikrofluidyzowanego fenofibratu 40, które są stabilizowane przez fosfolipid, są jednorodnie rozproszone przy średnim rozmiarze mniejszym niż mikronizowany fenofibrat z fig. 1(B).
Zmniejszenie przeciętnego rozmiaru średnicy cząstek ochłodzonej dyspersji można uzyskać zwiększając liczbę przejść objętości podczas etapu homogenizacji na zimno. Na przykład, jak pokazuje tabela 3 dla preparatu otrzymanego z mieszanki 3% Lipoid E80 jako substancji powierzchniowo czynnej i 10% fenofibratu jako słabo rozpuszczalnego leku, przetwarzanego najpierw przez 10 przejść objętości z wytworzeniem ogrzanego homogenatu zawierającego lek, chłodzonego zgodnie z metodą 5 z wytworzeniem przejściowo stabilnego ochłodzonego homogenatu zawierającego lek, a następnie mikrofluidyzowanego przy 2 do 10 przejść objętości, z wytworzeniem ochłodzonej dyspersji małych cząstek zawierających lek, obserwowana przeciętna średnica wynosiła 0,26 do 0,54 mikrometrów dla ochłodzonego homogenatu przed poddaniem cząstek energetycznemu procesowi stabilizującemu; 1,45 mikrometrów w przypadku ochłodzonej dyspersji przetwarzanej przy 2 przejściach objętości i 0,9 mikrometrów w przypadku przetwarzania przy 10 przejściach objętości. Nieoczekiwanie, stabilność preparatu przy mieszaniu dramatycznie wzrastała dzięki stosowaniu energetycznego procesu stabilizującego cząstki. Bez dodatkowego energetycznego procesu stabilizującego cząstki, średni rozmiar cząstek ochłodzonego homogenatu wzrastał o dwa rzędy wielkości przy mieszaniu w ciągu 30 minut. Jednak, po zastosowaniu energetycznego procesu stabilizującego cząstki, średni rozmiar cząstek nie zwiększał się zasadniczo w czasie mieszania w czasie do 24 godzin. Ponadto, średni rozmiar cząstek ochłodzonej dyspersji był mniejszy i pozostawał taki w czasie do 5 dni, gdy preparat był przetwarzany przy 10 przejściach objętości.
PL 202 778 B1
T a b e l a 3
Zmiany wielkości cząstek ochłodzonego homogenatu i ochłodzonej dyspersji z mieszanki 10% fenofibratu, 3% Lipoidu E80 jako substancji powierzchniowo czynnej, w 10 mM buforze fosforanowym przy pH 8, w temp. 4°C.
Czas (min) Średnia wielkość bez mieszania (mikrometry) Średnia wielkość przy mieszaniu (mikrometry)
Homogenat chłodzony (10 przejść objętości) 0 0,26 0,26
30 0,26 14,22
60 0,54 9,44
Dyspersja chłodzona (2 przejścia objętości) 0 1,45 1,45
30 1,45 1,29
60 1,37 1,37
1440 nie mierzono 1,12
Dyspersja chłodzona (10 przejść objętości) 0 0,87 nie mierzono
1140 0,93 nie mierzono
5700 0,97 nie mierzono
Kiedy zastąpiono lecytynę jajeczną Lipoid E80 phospholiponem H100, wielkość cząstek chłodzonego homogenatu była większa po 10 przejściach w porównaniu z preparatem równoważnego Lipoidu E80 (odpowiednio 2,3 mikrometra w stosunku do 0,3 mikrometra). Dodatkowo, po przetwarzaniu z wytworzeniem ochłodzonej dyspersji małych cząstek zawierających lek, wykryto dalszy względny wzrost wielkości cząstek chłodzonej dyspersji. Można to przypisać agregacji cząstek pierwotnych. Zarówno dla preparatu Lipoid E80 jak i preparatu H100, rozmiary agregatów mogą ulegać zmniejszeniu w czasie mieszania.
Analiza za pomocą skaningowego mikroskopu elektronowego (SEM) próbek ochłodzonych dyspersji wytworzonych oryginalnie z fenofibratu i fosfolipidowej substancji powierzchniowo czynnej w mieszance i przy 10 przejściach objętości ujawniła, że istnieją one jako pojedyncze krystaliczne cząstki o przecię tnej ś rednicy 1 mikrometra każ da. Chł odzone dyspersje są w przybliż eniu porównywalne do mikrofluidyzowanych preparatów fosfolipidu i fenofibratu, które można wytworzyć przez mikrofluidyzację poniżej temperatury topnienia fenofibratu, np. zgodnie z techniką IDD-P™, opracowaną przez RTP Pharma Inc., zgodnie z opisem w patencie US-5,091,187, według której mogą być wytwarzane mikrocząstki fenofibratu stabilizowanego przez fosfolipid. Jednakże, uzyskanie takiej redukcji rozmiarów cząstek bez uprzedniego stopienia leku może wymagać znacznie większej ilości przejść objętości mikrofluidyzacji, na przykład aż 200 przejść przy około 124105,6 kPa (18000 psi).
W innym aspekcie, do wytwarzania preparatów może być stosowana więcej niż jedna substancja aktywna. Do wytworzenia wstępnej mieszanki potrzebna jest co najmniej jedna substancja powierzchniowo czynna, i w jednym aspekcie może wystarczać następnie do wytworzenia ogrzanych zawiesin, ogrzanych homogenatów, ochłodzonych homogenatów, ochłodzonych dyspersji i suchych cząstek (np. suszonych rozpyłowo i liofilizowanych), wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem. W innym aspekcie, do mieszanki ogrzanej zawiesiny, ogrzanego homogenatu, ochłodzonego homogenatu i ochłodzonej dyspersji można dodać więcej niż jedną substancję powierzchniowo czynną. Takie dodatki można wprowadzać w jednym pojedynczym etapie tego procesu lub w kilku etapach procesu. Na przykład, do mieszanki lub do ogrzanej zawiesiny można dodawać drugą substancję powierzchniowo czynną, dodatkowe ilości drugiego lub trzeciego składnika powierzchniowo czynnego można dodawać do chłodzonego homogenatu lub chłodzonej zawiesiny lub nawet do suchych małych cząstek otrzymanych zgodnie z wynalazkiem.
Korzystne kompozycje, które mogą zapewnić znaczną eliminację efektu pokarmowego obserwowanego w przypadku samego fenofibratu mikronizowanego w obecności surfaktanta, jak laurylosiarczan sodowy (na przykład w procesie mielenia w strumieniu powietrza), a następnie mieszanego ze statyną lub fenofibratu podawanego niezależnie od statyny, zawierającego kombinację mikroczą34
PL 202 778 B1 stek fenofibratu stabilizowanych przez fosfolipid i statyny w obecności cukru, jak sacharoza, rafinoza, sorbitol, trehaloza i podobne.
W jednym wykonaniu, stężenie całkowite jednej lub więcej niż jednej substancji powierzchniowo czynnej dodawanej do preparatów wytworzonych zgodnie z wynalazkiem, może się mieścić w zakresie od 0,1 do 50%, korzystnie od 0,2 do 20%, bardziej korzystnie od 0,5 do 10%.
W innym wykonaniu, stężenie całkowite jednej lub więcej niż jednej substancji powierzchniowo czynnej dodawanej do preparatów wytworzonych zgodnie z wynalazkiem, zawierających mikrocząstki stabilizowane przez fosfolipid, może się mieścić w zakresie od 0,1 do 50%, korzystnie od 0,2 do 20%, bardziej korzystnie od 0,5 do 10%.
W innym aspekcie wynalazku, wypełniacze mogą być dodawane do mieszanki, do ogrzanego homogenatu, do ochłodzonego homogenatu i do ochłodzonej dyspersji. Wypełniacze mogą być dodawane w postaci stałej, jako mieszaniny, jako roztwory w wodnym nośniku i w połączeniach ciał stałych i roztworów. Wypełniacze mogą być dodawane na początku lub na końcu etapów prowadzących z wytworzeniem ogrzanego homogenatu, ochłodzonego homogenatu i ochłodzonej dyspersji i mogą być dodawane w więcej niż jednym etapie w trakcie tego procesu. Ilość całkowita wypełniaczy, jakie mogą być dodawane, mieści się w granicach od 0,1% do około 50%, korzystnie od 1% do około 30%, bardziej korzystnie od około 2% do około 30%. Wypełniacze mogą być dodawane w tych stężeniach jako pojedyncze związki lub w kombinacji, tak że całkowita ilość wypełniacza mieści się w tym zakresie.
W odniesieniu do kompozycji i sposobu według wynalazku, wypełniacze stanowią korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne substancje nieaktywne.
Dodatek wielu różnych wypełniaczy na różnych etapach procesu nie daje znacznego wzrostu przeciętnej średnicy cząstek ochłodzonej dyspersji w okresie czasu takim jak ponad 24 godzin. Na przykład, kiedy wypełniacze sorbitol (5%) i sacharozę (10%) dodawano do mieszanki 3% Lipoidu E80 i 10% fenofibratu, po czym preparat przetwarzano przy 10 przejściach do ochłodzonego homogenatu i przy 10 przejściach do ochłodzonej dyspersji małych cząstek zawierających lek, rozmiar cząstek ochłodzonej dyspersji (0,97 mikrometrów) był bardzo zbliżony do rozmiarów analogicznej kompozycji preparatu (to jest 0,91 mikrometrów), w którym te same wypełniacze dodawano po utworzeniu ochłodzonej dyspersji.
W jednym wykonaniu, statyna może być dodana po otrzymaniu ochłodzonej dyspersji. Statyna może być w postaci rozpuszczalnego w wodzie ciała stałego, rozpuszczalnego w wodzie ciała stałego wstępnie rozpuszczonego w środowisku wodnym lub nierozpuszczalnego bądź słabo rozpuszczalnego w wodzie ciała stałego, które korzystnie jest zdyspergowane w środowisku wodnym, dyspergowalne w ochłodzonej dyspersji lub następnych kompozycjach, bardziej korzystnie zdyspergowane jako mikrocząstki statyny stabilizowanej fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która najbardziej korzystnie zgodna jest z substancją fosfolipidową stosowaną do stabilizacji mikrocząstek fenofibratu według wynalazku.
Suche kompozycje zawierające mikrocząstki fenofibratu stabilizowane przez fosfolipid, jak te, które można wytworzyć przez suszenie wodnej zawiesiny mikrocząstek fenofibratu stabilizowanych przez fosfolipid plus substancja wypełniająca, jak cukier (np. sacharoza, rafinoza, trehaloza i poszczególne cukry, jak te które mogą dawać stan krystaliczny cukru przy suszeniu, jak suszenie rozpyłowe, jak również mieszaniny cukrów, jak sacharoza i rafinoza i podobne mieszaniny, które mogą dawać przy suszeniu, na przykład przez liofilizację stan cukru szklisty lub amorficzny lub krystaliczny), mogą być dalej mieszane ze statyną i ewentualnie z dodatkowymi wypełniaczami i innymi znanymi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi przydatnymi w wytwarzaniu postaci dawkowanej według wynalazku.
Homogenizację ochłodzonego homogenatu zawierającego lek (fenofibrat i ewentualnie statynę dodaną przed, lub w tym etapie) można prowadzić w aparaturze odpowiedniej do tego procesu. Przydatne wyposażenie obejmuje, ale się do niego nie ogranicza, dostępne w handlu homogenizatory wysokociśnieniowe, takie jak APV Gaulin M15, Avestin Emulsiflex C5 lub C50, MFIC Microfluidizer M110EH i inne mikrofluidyzatory i homogenizatory. Homogenizację można także prowadzić stosując mieszadła mechaniczne o wysokiej sile ścinania i ultrawysokiej sile ścinania oraz młyny i mieszalniki zawierające propeler, które mogą przekazywać wystarczającą turbulencję lub transfer energii do cząstek, tworząc małe stabilne cząstki według wynalazku. Aparaturę chłodzi się, aby utrzymać ochłodzony homogenat i ochłodzoną dyspersję w drugim zakresie temperatur. Chłodzenie można zapewnić za pomocą chłodzonej łaźni powietrznej, chłodzonej łaźni ciekłej, takiej jak łaźnia wodna lub lodowo/PL 202 778 B1 wodna, lub odpowiedniego wymiennika ciepła, który jest chłodzony i utrzymywany w temperaturze lub poniżej drugiego zakresu temperatur, czyli poniżej temperatury topnienia leku.
W tym aspekcie wynalazku, w nastę pują cym potem etapie tego procesu wytwarzania mikroczą stek fenofibratu lub preparatu złożonego Fenostatin, zawierającego mikrocząstki fenofibratu i statynę, ochłodzoną dyspersję zawierającą wypełniacz (np. sacharozę, sorbitol, trehalozę, rafinozę lub inne cukry lub ich kombinacje) i mikrocząstki fenofibratu ewen tualnie w połączeniu z odpowiednią statyną, można suszyć, uzyskując matrycę małych cząstek zawierających fenofibrat sam lub kombinację fenofibratu i statyny. Mikrocząstki fenofibratu mogą obejmować wiele możliwych kompozycji według wynalazku. Na przykład, mikrocząstki fenofibratu mogą zawierać zasadniczo stały rdzeń fenofibratu, fosfolipid plus fenofibrat w cząstce, mieszaninę fenofibratu i statyny w tej samej cząstce, mieszaninę fenofibratu i statyny w różnych cząstkach, mieszaninę fenofibratu i statyny w gradientowo zmieniających się ilościach fenofibratu i statyny o tym samym rozkładzie cząstek, oddzielone obszary fenofibratu i fazy statyny w tej samej cząstce, oddzielne domeny fenofibratu i fazy statyny w tej samej cząstce lub inne rozkłady fenofibratu i statyn oraz fosfolipidu. Suszenie można prowadzić stosując szereg powszechnie znanych metod, na przykład suszenie rozpyłowe, liofilizację i odparowywanie. Korzystnie w preparacie poddawanym suszeniu obecny jest co najmniej jeden lub więcej wypełniaczy.
Gdy suszenie prowadzi się metodą rozpyłową, ochłodzoną dyspersję mikrocząstek fenofibratu stabilizowanych przez substancję powierzchniowo czynną (korzystnie fosfolipid) i ewentualnie statyny w odpowiedniej formie (np. w roztworze, jako dyspersję mikroczą stek, itd.) podaje się na suszarnię rozpyłową jako ciecz, korzystnie w temperaturze w drugim zakresie temperatur i korzystnie w postaci dyspersji zawierającej jeden lub więcej wypełniaczy w środowisku wodnym, jak roztwór cukru w środowisku wodnym.
W jednym wykonaniu wynalazku można stosować rozpuszczalniki organiczne, jak rozpuszczalniki organiczne mieszające się z wodą, szczególnie ze statyną lub w etapie suszenia. Na przykład, nierozpuszczalną lub słabo rozpuszczalną w wodzie statynę można rozpuszczać w rozpuszczalniku organicznym kompatybilnym z, takim jak metanol, etanol, izopropanol, aceton, tetrahydrofuran, acetonitryl lub inny odpowiedni rozpuszczalnik obejmujący jeden lub więcej spośród wymienionych powyżej, ewentualnie razem z jedną lub więcej substancji powierzchniowo czynnych, jak fosfolipid lub mieszanina fosfolipidu i surfaktantu zawierającego polioksyetylen, i roztwór można dodawać do wody lub innego medium wodnego, uzyskując dyspersję statyny stabilizowaną przez substancję(e) powierzchniowo czynną(e). Rozpuszczalnik organiczny można usuwać w procesie suszenia razem z wodą lub oddestylowywać od wody przed suszeniem. Rozpuszczalniki organiczne, jak etanol i aceton i inne, mogą tworzyć mieszaniny azeotropowe z wodą (np. azeotropy podwójne, potrójne, itd.). W jednym aspekcie, można stosować jeden lub więcej rozpuszczalników organicznych tworzących azeotrop w ilości wystarczającej z wytworzeniem mieszaniny azeotropowej z wodą ze środowiska wodnego. Rozpuszczalnik(i) organiczny(e) i woda można usuwać w etapie suszenia, jak suszenie rozpyłowe lub odparowywanie. Tworzenie azeotropu może mieć przewagę ze względu na obniżenie temperatury wymaganej do odparowania wody z mieszaniny wodnej. Dalej, jeśli w tym aspekcie wynalazku użyje się ilości rozpuszczalnika mniejszej niż tworząca azeotrop, kompozycja azeotropu będzie usunięta przy temperaturze poniżej temperatury wymaganej dla usunięcia wody, a zatem rozpuszczalnik organiczny będzie usunięty w procesie odparowywania w sposób bardziej pełny.
W przypadku suszenia metodą odparowywania, noś nik wodny ochłodzonej dyspersji moż e być utrzymywany jako ciecz, a woda (i ewentualnie dodawany rozpuszczalnik organiczny i/lub azeotrop), usuwana jest pod obniżonym ciśnieniem i przy zastosowaniu ciepła wystarczającego do zatrzymania co najmniej niektórych, a korzystnie wszystkich wodnych nośników w ochłodzonej dyspersji, którą suszy się w stanie ciekłym, aż do jej wysuszenia.
W aktualnie korzystnych wykonaniach obecnego wynalazku, rozpuszczalnik organiczny nie jest stosowany, lub nie jest obecny na etapie suszenia.
Gdy suszenie prowadzi się metodą liofilizacji, wodny nośnik ochłodzonej dyspersji zamraża się i kompozycję liofilizuje się pod obniżonym ciś nieniem, dostarczając do zamrożonej zawiesiny ciepło, uzyskując liofilizat zawierający matrycę małych cząstek zawierających fenofibrat lub liofilizat zawierający kombinację matrycy małych cząstek zawierających fenofibrat i statynę. Zamrażanie i liofilizację korzystnie prowadzi się w typowej zamrażarce, na przykład w suszarni z wymrażaniem Virtis Corporation Unitop, stosując typowe techniki. Zamrażanie można prowadzić stosując urządzenie wymrażające w suszarni z wymraż aniem lub innymi ś rodkami, takimi jak zamraż anie przy uż yciu gazu ciekł ego, jak ciekły azot, lub metodami zamrażania wykorzystującymi stały dwutlenek węgla jako czynnik chłodzący.
PL 202 778 B1
Liofilizację można prowadzić na zamrożonych dyspersjach w całości, jak dyspersje umieszczane na tacach a następnie zamrażane, lub dyspersje umieszczane w fiolkach, na przykład fiolkach 2 ml lub 10 ml i następnie zamrażane. Do preparatu można dodawać wypełniacze, dla ułatwienia rekonstytucji liofilizatu.
W kompozycjach według wynalazku zawierających ochłodzone dyspersje zawierające kombinacje fenofibratu i statyny w wodnym nośniku, w końcowym etapie procesu ochłodzoną dyspersję można suszyć przez zamrażanie wodnego nośnika w dyspersji i liofilizowanie zamrożonej dyspersji pod zmniejszonym ciśnieniem i przez zastosowanie ciepła, uzyskując liofilizat zawierający matrycę małych cząstek zawierających fenofibrat i statynę. Ewentualnie, ochłodzoną dyspersję można suszyć rozpyłowo, uzyskując suchy proszek cząstek zawierających fenofibrat i statynę. Alternatywnie, wodę z wodnego nośnika ochłodzonej dyspersji można odparować, na przykład pod obniżonym ciśnieniem, uzyskując suche małe cząstki zawierające fenofibrat i statynę.
Przez małe cząstki zawierające słabo rozpuszczalny w wodzie lek należy rozumieć cząstki o przeciętnej średnicy zawierającej się w zakresie 0,1 mikrometrów do 20 mikrometrów, korzystnie w zakresie 0,1 do 5 mikrometrów, szczególnie korzystnie w zakresie 0,1 do 2 mikrometrów, zawierające słabo rozpuszczalny w wodzie lek.
Przez małe cząstki zawierające fenofibrat rozumie się cząstki o przeciętnej średnicy zawierającej się w zakresie 0,1 mikrometra do 20 mikrometrów, korzystnie w zakresie 0,1 do 5 mikrometrów, najbardziej korzystnie w zakresie 0,1 do 2 mikrometrów, zawierające fenofibrat.
Dodanie wypełniaczy, jak sacharoza i sorbitol, na przykład do mieszanki przed przetwarzaniem lub do ochłodzonej dyspersji bezpośrednio przed suszeniem, dostarcza zawiesiny cząstek, które przy rekonstytucji wodą lub medium wodnym mają zbliżone rozmiary do pierwotnych ochłodzonych dyspersji. Suszenie można korzystnie prowadzić metodą liofilizacji lub suszenia rozpyłowego.
Dodawanie wypełniaczy takich jak trehaloza, do mieszanki przed przetwarzaniem, do ogrzanego homogenatu, do ochłodzonego homogenatu lub do ochłodzonej dyspersji bezpośrednio przed suszeniem, dostarcza zawiesiny, które przy suszeniu a następnie rekonstytucji wodą zapewniają dyspersje o rozmiarach cząstek zbliżonych do tych pierwotnych ochłodzonych dyspersji.
Próbki ochłodzonej dyspersji mogą być suszone na przykład przez liofilizację z wypełniaczami i rekonstytuowane w modyfikowanym symulowanym płynie żołądkowym (SGF), z delikatną inwersją natychmiast po liofilizacji. Rozmiary cząstek dyspersji przy rekonstytucji mogą być zbliżone, to jest takie same lub niewiele większe, do pierwotnych chłodzonych dyspersji. W obrazie mikroskopowym, w jednym aspekcie rekonstytuowane zawiesiny mogą wystę pować przede wszystkim jako pojedyncze cząstki krystaliczne, wraz ze sporadycznie występującymi agregatami. Na przykład, ochłodzona dyspersja otrzymana z mieszanki 3% Lipoidu E80 jako substancji powierzchniowo czynnej, 10% fenofibratu, 10% sacharozy i 5% sorbitolu jako poprzedzająca ochłodzona dyspersja, posiada średni rozmiar cząstek 0,96 mikrometrów. Przy rekonstytucji odpowiedniego liofilizatu, przeciętna średnica cząstek rekonstytuowanej zawiesiny wynosi 1,57 mikrometrów. Dla równoważnego pod względem składu preparatu, gdzie wypełniacze są dodawane do ochłodzonej dyspersji, przeciętne średnice cząstek przed i po liofilizacji wynosz ą odpowiednio 0,91 i 1,38 mikrometrów. Statyna moż e być dodawana do tych wysuszonych kompozycji fenofibratu przez zmieszanie w postaci stałej statyny lub w postaci wysuszonych mikrocząstek statyny lub wysuszonych mikronizowanych cząstek statyny z wysuszoną kompozycją fenofibratu i ewentualnie z dodatkowymi substancjami nieaktywnymi.
Inne wypełniacze, na przykład glicerol w stężeniu 2%, sacharoza w stężeniu 5%, także dają wysuszone cząstki, które łatwo ulegają rekonstytucji i mogą zapewnić zawiesiny pojedynczych krystalicznych cząstek.
Okres trwałości cząstek ochłodzonej dyspersji stabilizowanych małych cząstek zawierających lek, może ulec przedłużeniu w stosunku do okresu stabilności przejściowo stabilnych cząstek chłodzonego homogenatu nawet o kilka miesięcy. Może być również brana pod uwagę stabilność dłuższa niż rok.
Preparaty otrzymane zgodnie z wynalazkiem mogą być suszone na proszki z dodawaniem lub mieszaniem substancji wiążących i innych składników nieaktywnych mieszanki znanych z techniki. Otrzymywane blendy wysuszonych proszków mogą być ponownie dyspergowane np. w napoju odpowiednim do podawania dawki kompozycji według wynalazku.
Preparaty otrzymane zgodnie z wynalazkiem mogą być suszone na proszki, ewentualnie mieszane z substancjami nieaktywnymi lub wypełniającymi, a następnie można nimi napełniać kapsułki lub przekształcać je w granulki lub tabletki, dodając substancje wiążące i inne substancje nieaktywne znane w dziedzinie wytwarzania tabletek, jak na przykład, krzemionka jako substancja ułatwiająca płynięcie /sypkość/ i stearynian magnezu.
PL 202 778 B1
W jednym aspekcie wynalazku postać jednostkową może stanowić tabletka, korzystnie tabletka powlekana, jak tabletka powlekana powłoczką, tabletka powlekana powłoczką odporną na wilgoć lub opóźniającą działanie wilgoci, jak hydrofobowo podstawiony polimer, który nie pęcznieje łatwo w wilgotnej atmosferze, tabletka powlekana farmaceutycznie akceptowalnym polimerem, jak celuloza lub chemicznie modyfikowane pochodne celulozy, tabletka z powłoczką zawierającą żelatynę, tabletka powlekana powłoczką dojelitową, tabletka z powłoczką zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny cukier, który może być amorficzny, tabletka z powłoczką, którą można nanosić z cieczy, tabletka z powłoczką, którą można natryskiwać na powierzchnię tabletki, tabletka zamknięta w powłoczce, tabletka z powłoczką, która może być nanoszona w procesie powlekania na sucho, tabletka z powłoczką , która może być nanoszona jako ogrzana i termicznie zmiękczona lub stopiona substancja, która jest chłodzona z wytworzeniem utwardzonej lub stałej powłoczki, tabletka z powłoczką, którą można nanosić stosując siły przyciągania elektrostatycznego między tabletką i składnikami tworzącymi powłoczkę, tabletka z innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi materiałami powłokowymi i procesami powlekania.
Inną obecnie korzystną postać dawkowana według wynalazku stanowi kapsułka. Aktualnie korzystne kompozycje preparatów do podawania doustnego w postaci kapsułki obejmują kombinację mikrocząstek fenofibratu stabilizowanego przez fosfolipid i statyny łącznie z substancją wypełniającą. Na przykład, korzystna kompozycja obejmuje fenofibrat w stężeniu 10% wagowych w postaci mikrocząstek stabilizowanych przez fosfolipid, otrzymanych przez mikrofluidyzację w 10 mM buforze fosforanowym z fosfolipidem Lipoid E80 w stężeniu 3% wagowych, statynę w stężeniu 1% wagowych, wypełniacz sacharozę obecną w stężeniu 10% wagowych i dodatkowy wypełniacz sorbitol obecny w stężeniu 5% wagowych. Zawiesinę mikrocząstek otrzymaną przez mikrofluidyzację tych składników suszy się przez liofilizację dla usunięcia wody i utworzenia substancji stałej, którą miesza się z koloidalnym dwutlenkiem krzemu (do 1% wag.) i stearynianem magnezu (do 5% wag.). Mieszanką tą napełnia się następnie kapsułki w celu podawania doustnie pacjentowi.
Alternatywnie, powyższą mieszankę można prasować w tabletki, które ewentualnie można powlekać zgodnie z powyższym opisem, otrzymując tabletki odpowiednie do podawania doustnie pacjentowi.
Ilość fenofibratu w kapsułce lub tabletce może się zmieniać od około 20 mg do około 300 mg, korzystnie od około 40 mg do około 300 mg, najbardziej korzystnie 40 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 67 mg, 100 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 134 mg, 150 mg, 153 mg, 156 mg, 159 mg, 160 mg, 200 mg, 213 mg, 250 mg i and 300 mg fenofibratu na kapsułkę lub tabletkę. Obecnie najbardziej korzystne poziomy dawek obejmują 50 mg, 67 mg, 100 mg, 134 mg, 150 mg, 160 mg, 200 mg i 213 mg fenofibratu w postaci mikrocząstek stabilizowanych przez fosfolipid.
W kompozycjach wedł ug wynalazku statyna moż e być rozpuszczalna, nierozpuszczalna bą d ź słabo rozpuszczalna w wodzie. W jednym aspekcie wynalazku postaci dawkowanej według wynalazku mogą zawierać nierozpuszczalne lub rozpuszczalne w wodzie statyny w postaci mikrocząstek, jak mikrocząstki stabilizowane przez fosfolipid ze stałym rdzeniem statyny, lub jako składnik mikrocząstek, jakie mogą się pojawiać jeśli statyna jest obecna w rdzeniu mikrocząstki zawierającej fenofibrat. Korzystne statyny stanowią lowastatyna, prawastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, rosuwastatyna, fluwastatyna, itawastatyna i cerywastatyna.
Ilość statyny w postaci dawkowanej będzie zależna od tego, jaka statyna jest stosowana w preparacie złożonym. Na przykład, dla kombinacji zawierającej fenofibrat i symwastatynę, ilość symwastatyny na kapsułkę lub tabletkę może mieścić się w zakresie od około 1 mg do około 20 mg, a w pewnych przypadkach do 100 mg, jakkolwiek korzystnie będzie wynosić od 5 mg do około 10 mg.
W przypadku kombinacji zawierającej fenofibrat i lowastatynę, ilość lowastatyny w postaci dawkowanej według wynalazku mieści się w zakresie od 2 mg do 50 mg, jakkolwiek korzystnie będzie wynosić od 10 do 40 mg.
W przypadku kombinacji zawierającej fenofibrat i prawastatynę, ilość prawastatyny w postaci dawkowanej według wynalazku mieści się w zakresie od 2 mg do 50 mg, jakkolwiek korzystnie będzie wynosić 10 do 40 mg.
W przypadku kombinacji zawierającej fenofibrat i atorwastatynę, ilość atorwastatyny w postaci dawkowanej według wynalazku mieści się w zakresie od 2 mg do 100 mg, jakkolwiek korzystnie będzie wynosić od 5 do 80 mg, a szczególnie korzystnie od 5 do 20 mg.
W przypadku kombinacji zawierającej fenofibrat i rosuwastatynę, ilość rosuwastatyny w postaci dawkowanej według wynalazku mieści się w zakresie od 2 mg do około 80 mg, jakkolwiek korzystnie będzie wynosić od 5 do 20 mg.
PL 202 778 B1
W przypadku kombinacji zawierają cej fenofibrat i fluwastatynę , ilość fluwastatyny w postaci dawkowanej według wynalazku mieści się w zakresie od 2 mg do 50 mg, jakkolwiek korzystnie będzie wynosić od 20 do 40 mg.
W przypadku kombinacji zawierającej fenofibrat i itawastatynę, ilość itawastatyny w postaci dawkowanej według wynalazku mieści się w zakresie od 0,1 do około 20 mg, jakkolwiek korzystnie będzie wynosić od 2 do 10 mg.
W przypadku kombinacji zawierającej fenofibrat i cerywastatynę , ilość cerywastatyny w postaci dawkowanej według wynalazku mieści się w zakresie od 0,02 mg do 1,2 mg, jakkolwiek korzystnie będzie wynosić od 0,2 do 0,8 mg.
Kapsułki i tabletki do podawania doustnego dostarczają fenofibrat pacjentowi ludzkiemu potrzebującemu takiego leczenia, zasadniczo niezależnie od efektu pokarmowego. Zatem pacjent będący na czczo będzie otrzymywał co najmniej 80% dawki leku, jaką będzie otrzymywał pacjent po posiłku przyjmując taką samą postać dawkowana kapsułki lub tabletki. Jeszcze bardziej korzystnie, pacjent na czczo będzie otrzymywał co najmniej 85% dawki leku, jaką będzie otrzymywał pacjent po posiłku przyjmując tę samą postać dawkowana kapsułki lub tabletki. Bardziej korzystnie, pacjent na czczo będzie otrzymywał co najmniej 87% dawki leku, jaką będzie otrzymywał pacjent po posiłku przyjmując tę samą postać dawkowana kapsułki lub tabletki. Jeszcze bardziej korzystnie, pacjent na czczo będzie otrzymywał co najmniej 90% dawki leku, jaką będzie otrzymywał pacjent po posiłku przyjmując tę samą postać dawkowana kapsułki lub tabletki. Jeszcze bardziej korzystnie, pacjent na czczo będzie otrzymywał co najmniej 95% dawki leku, jaką będzie otrzymywał pacjent po posiłku przyjmując tę samą postać dawkowana kapsułki lub tabletki.
Cząstki leku dostarczane przez wynalazek wykazują biodostępność porównywalną lub wyższą niż cząstki o zbliżonych rozmiarach wytworzone alternatywnymi sposobami. Jest to zilustrowane graficznie na wykresie fig. 2, który porównuje biodostępność doustną mikrocząstek fenofibratu otrzymanych przez mikrofluidyzację w obecności fosfolipidu jako substancji stabilizującej w porównaniu z biodostępnością doustną mikronizowanego fenofibratu w stanie na czczo, po posiłku o niskiej zawartości tłuszczu i wysokiej zawartości tłuszczu. Na wykresie fig. 2A fenofibrat w mikrofluidyzowanych mikrocząstkach stabilizowanych przez fosfolipid (słupek 2) ma blisko dwukrotnie większą biodostępność niż ten w preparacie mikronizowanym (słupek 1) na czczo. Na wykresie fig. 2B, fenofibrat w mikrofluidyzowanych mikrocząstkach stabilizowanych przez fosfolipid (słupek 4) ma większą biodostępność niż ten w preparacie mikronizowanym (słupek 3) po posiłku z niską zawartością tłuszczu. Na fig. 2C nie obserwuje się znaczącej różnicy biodostępności między fenofibratem w mikrofluidyzowanych mikrocząstkach stabilizowanych przez fosfolipid (słupek 6) i w preparacie mikronizowanym (słupek 5). Biodostępność fenofibratu wzrasta o więcej niż dwa rzędy wielkości, kiedy porównuje się słupki 1, 3 i 5, dotyczące do preparatów mikronizowanego fenofibratu. Jednakże, biodostępność fenofibratu jest w przybliżeniu stała, gdy porównuje się słupki 2, 4 i 6, odnoszące się do fenofibratu w mikrofluidyzowanym preparacie mikrocząstek stabilizowanych przez fosfolipid. Widoczne jest, że biodostępność fenofibratu w preparatach mikrofluidyzowanych mikrocząstek stabilizowanych przez fosfolipid wrasta o mniej niż 25%, gdy porównuje się stany na czczo i po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu (słupki 2 i 6), korzystnie wzrasta o mniej niż 20%, bardziej korzystnie o mniej niż 15% (słupki 2 i 6). Dane kliniczne wykorzystane do uzyskania słupków 2 i 6 wskazują na 14% wzrost biodostępności fenofibratu między stanami na czczo i po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu, co oznacza współczynnik 1,14 między biodostępnościami przedstawianymi przez słupek 2 (na czczo) w porównaniu ze słupkiem 6 (posiłek wysokotłuszczowy). Dla uzyskania danych, z których wykreślono fig. 2, mierzono poziomy we krwi kwasu fenofibrynowego, substancji aktywnej fenofibratu.
Wynalazek dostarcza postaci dawkowanej kompozycji farmaceutycznej, zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi potrzebującemu leczenia statyną i fibratem terapeutycznie skutecznej dawki statyny i terapeutycznie skutecznej ilości aktywnej formy fenofibratu, dla pacjenta będącego na czczo, która stanowi co najmniej 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej pacjentowi po posiłku zawierającym tłuszcz.
Wynalazek dostarcza również postaci dawkowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierz-chniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu potrzebującemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu, dla pacjenta
PL 202 778 B1 będącego na czczo, która jest wyższa niż 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość kompozycji pacjentowi po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu.
Wynalazek dostarcza również doustnej postaci dawkowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu potrzebującemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu do krwi tego pacjenta będącego na czczo, która mieści się między 85% i 115% ilości fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość kompozycji do krwi pacjenta po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu.
Wynalazek dostarcza doustnej stałej postaci dawkowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu potrzebującemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu do krwi tego pacjenta będącego na czczo, która to ilość stanowi co najmniej 85% ilości AUC aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość kompozycji do krwi pacjenta po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu.
Ilość danej statyny w postaci dawkowanej według wynalazku może być taka sama jak ilość tej statyny w aktualnie dostępnych postaciach dawkowania takiej samej statyny wymienionej uprzednio, lub może być w ilości niższej od ilości statyny w aktualnie dostępnych postaciach dawkowania tej statyny samej. Obecność statyny wzmaga lub uzupełnia efekt fenofibratu według wynalazku, a obecność fenofibratu wzmacnia lub uzupełnia efekt statyny. Terapeutycznie skuteczna postać dawkowana według wynalazku zawierająca statynę i fenofibrat może zawierać relatywnie niższe ilości statyny, relatywnie niższe ilości fenofibratu lub relatywnie niższe ilości ich obu, albo od ilości statyny występującej w postaci bez fenofibratu lub od ilo ś ci fenofibratu wystę pującego w postaci bez statyny lub obydwu.
Postaci dawkowane według wynalazku można wytworzyć w procesie obejmującym sporządzanie mieszanki suchych małych cząstek zawierających fenofibrat stabilizowany przez fosfolipidową substancję powierzchniowo czynną ze statyną i ewentualnie z jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji nieaktywnych, jak jeden lub więcej cukrów (np. sacharoza, rafinoza, sorbitol i trehaloza).
Postaci dawkowane według wynalazku otrzymane zgodnie z procesem obejmującym sporządzenie mieszanki suchych małych cząstek zawierających fenofibrat stabilizowany przez fosfolipidową substancję powierzchniowo czynną ze statyną i wypełniaczem obejmującym cukier i ewentualnie z jedną lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych, jak jeden lub więcej dodatkowych cukrów (np. sacharoza, rafinoza, sorbitol i trehaloza).
Postaci dawkowane według wynalazku mogą być podawane pacjentowi potrzebującemu leczenia kombinacją statyny i fenofibratu kilka razy dziennie, na przykład trzy lub cztery razy dziennie, ale bardziej korzystnie dwa razy dziennie, a najbardziej korzystnie raz dziennie. Korzystnie, im częściej podawany jest lek, tym mniejsze są ilości leku zawartego w danej postaci dawkowanej.
Wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia dyslipidemii, w szczególności leczenia dyslipidemii, gdzie dyslipidemia obejmuje hipercholesterolemię, hiperlipidemię, hipertriglicerydemię lub kilka z nich łącznie.
Wynalazek ma zastosowanie także w sposobie leczenia dyslipidemii i dyslipoproteinemii u pacjenta, obejmującym podawanie pacjentowi postaci dawkowane kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi potrzebującemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu temu pacjentowi na czczo, która stanowi co najmniej 80% ilości fenofibratu dostarczanej przez taką ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu posiłku zawierającego tłuszcz.
Wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia dyslipidemii i dyslipoproteinemii u pacjenta obejmującym podawanie pacjentowi postaci dawkowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu potrzebującemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu dla tego pacjenta na czczo, która to ilość stanowi więcej niż 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu.
PL 202 778 B1
Wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia dyslipidemii i dyslipoproteinemii u pacjenta, obejmującym podawanie pacjentowi doustnej postaci dawkowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi potrzebującemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu do krwi tego pacjenta na czczo, która stanowi między 80% a 115% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę ilość temu samemu pacjentowi po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu.
Wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia dyslipidemii i dyslipoproteinemii u pacjenta, obejmującym podawanie pacjentowi doustnej postaci dawkowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi ludzkiemu potrzebującemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu dla tego pacjenta na czczo, która stanowi co najmniej 85% ilości AUC aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu co najmniej 1000 kalorii, z których 50% pochodzi z tłuszczu.
Chociaż korzystny sposób wytwarzania mikrocząstek fenofibratu stabilizowanych fosfolipidem obejmuje proces mikrofluidyzacji, w wynalazku mogą być przydatne inne sposoby wytwarzania mikrocząstek fenofibratu. Na przykład, możliwe jest wytwarzanie mikrocząstek fenofibratu stabilizowanych fosfolipidem przy użyciu procesu sonikacji; przy zastosowaniu procesu mielenia takiego jak mielenie z noś nikiem, mielenie w strumieniu powietrza, mielenie w mł ynie kulowym, mielenie w m ł ynie tarczowym i tym podobne; przy zastosowaniu procesu wytrącania, takiego jak wytrącanie leku z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą w obecności fosfolipidu z wytworzeniem zawiesiny mikrocząstek; przy zastosowaniu procesu emulgowania; przy zastosowaniu procesu odparowywania rozpuszczalnika, takiego jak proces suszenia rozpyłowego; przy zastosowaniu procesu wytwarzania cząstek wykorzystującego płynny gaz; i przy zastosowaniu procesu wytwarzania cząstek wykorzystującego płyn nadkrytyczny. Mikrocząstki fenofibratu otrzymane zgodnie z tymi znanymi metodami i stabilizowane fosfolipidem mogą być formułowane ze statyną w obecności wypełniaczy i przetwarzane w postaci dawkowanej do stosowania przez pacjentów, zgodnie z niniejszym opisem.
Wynalazek jest dodatkowo zilustrowany następującymi przykładami, które są uważane za jego ilustrację. Należy rozumieć jednakże, że wynalazek nie ogranicza się do szczegółowych ujawnień przykładów.
P r z y k ł a d 1
Mieszaninę 60 części substancji powierzchniowo czynnej Lipoid E80 i 200 części słabo rozpuszczalnego w wodzie leku, fenofibratu, dyspergowano jednorodnie w 1440 częściach 10 mM wodnego buforu fosforanowego pH 8,0+/-0,2 stosując mieszadło ProScientific 400 o wysokiej sile ścinania przy 2000 do 3600 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie ogrzewano do 95°C, 15°C powyżej temperatury topnienia leku, stale mieszając mieszadłem o wysokiej sile ścinania przy 2500 do 4000 obrotów/minutę. Ogrzaną dyspersję homogenizowano następnie w sposób recyrkulacyjny przy 10 okresowych cyklach lub przejściach objętościowych, stosując Microfluidizer M110Y przy ciśnieniu roboczym 23442,2 kPa do 24821,1 kPa (3400 do 3600 psig), utrzymując temperaturę 85°C do 99°C dla utworzenia ogrzanego homogenatu zawierającego lek. Po 10 przejściach, ogrzany homogenat ochłodzono, przepuszczając przez wymiennik ciepła chłodzony zimną wodą o temp. 5°C do 10°C, otrzymując przejściowo stabilny ochłodzony homogenat. Do ochłodzonego homogenatu dodano 10-30 części symwastatyny i oziębiony homogenat plus statynę homogenizowano następnie przez 10 do 20 okresowych cykli lub przejść objętościowych, stosując homogenizator Microfluidics M110EH przy ciśnieniu roboczym 124105,6 kPa (18000 psig) (pik), utrzymując w temperaturze 4°C do 13°C. Otrzymaną ochłodzoną dyspersję zawierającą statynę i małe cząstki zawierające fenofibrat o średnicy mniejszej od 1,0 mikrometra, suszono następnie przez zamrażanie do około -40°C i liofilizację pod próżnią z wytworzeniem matrycy wysuszonych małych cząstek, zawierających fenofibrat i symwastatynę.
P r z y k ł a d 2
Mieszaninę 60 części substancji powierzchniowo czynnej Lipoid E80 i 200 części słabo rozpuszczalnego w wodzie leku, fenofibratu, dyspergowano jednorodnie w 1440 częściach 10 mM wodnego buforu fosforanowego pH 8,0+/-0,2 stosując mieszadło ProScientific 400 o wysokiej sile ścinania przy 2000 do 3600 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie ogrzewano do 95°C, 15°C powyżej temperatury topnienia leku, stale mieszając mieszadłem o wysokiej sile ścinania
PL 202 778 B1 przy 2500 do 4000 obrotów/minutę. Ogrzaną dyspersję homogenizowano następnie w sposób recyrkulacyjny przy 10 okresowych cyklach lub przejściach objętościowych, stosując Microfluidizer M110Y przy ciśnieniu roboczym 23442,2 kPa do 24821,1 kPa (3400 do 3600 psig), utrzymując temperaturę 85°C do 99°C, otrzymując ogrzany homogenat zawierający lek. Po 10 przejściach, ogrzany homogenat ochłodzono, przepuszczając przez wymiennik ciepła chłodzony zimną wodą o temp. 5°C do 10°C i uzyskany przejściowo stabilny ochłodzony homogenat dalej homogenizowano przy 10 do 20 okresowych cyklach lub przejściach objętościowych, stosując homogenizator Microfluidics M110EH przy ciśnieniu roboczym 124105,6 kPa (18000 psig) (pik), utrzymując w temperaturze 4°C do 14°C. Alternatywnie, odpowiednie ilości substancji wypełniających dodaje się do ochłodzonego homogenatu przed mikrofluidyzacją przy pomocy M110EH. Uzyskane ochłodzoną dyspersją zawierającą małe cząstki zawierające fenofibrat o rozmiarach poniżej 1,0 mikrometra średnicy suszono następnie przez zamrażanie do około -40°C i liofilizację pod próżnią, otrzymując matrycę wysuszonych małych cząstek zawierających fenofibrat.
P r z y k ł a d 3
Mieszaninę 60 części substancji powierzchniowo czynnej Lipoid E80 i 200 części słabo rozpuszczalnego w wodzie leku, fenofibratu, poddano jednorodnemu zdyspergowaniu w 1440 częściach 10 mM wodnego buforu fosforanowego pH 8,0+/-0,2, stosując mieszadło ProScientific 400 o wysokiej sile ścinania przy 2000 do 3600 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie ogrzewano do 95°C, 15°C powyżej temperatury topnienia leku, stale mieszając mieszadłem o wysokiej sile ścinania przy 2500 do 4000 obrotów/minutę. Ogrzaną dyspersję homogenizowano następnie w sposób recyrkulacyjny przy 10 okresowych cyklach lub przejściach objętościowych, stosując Microfluidizer M110Y przy ciśnieniu roboczym 23442,2 kPa do 24821,1 kPa (3400 do 3600 psig), utrzymując temperaturę 85°C do 99°C, otrzymując ogrzany homogenat zawierający lek. Po 10 przejściach, ogrzany homogenat ochłodzono, przepuszczając przez wymiennik ciepła chłodzony zimną wodą o temp. 5°C do 10°C i przejściowo stabilny ochłodzony homogenat dalej homogenizowano w ciągu 10 do 20 okresowych cykli lub przejść objętościowych, stosując homogenizator Microfluidics M110EH przy ciśnieniach roboczych 124105,6 kPa (18000 psig) (pik), utrzymując temperaturę 4°C do 13°C. Do otrzymanej ochłodzonej dyspersji dodano 1-2 częściami cerywastatyny rozpuszczonej w 10 częściach 10 mM wodnego roztworu buforu fosforanowego, pH 8,0. Zawiesinę mieszano dalej w mieszalniku o wysokiej sile ścinania przy 2000 do 3000 obrotów/minutę w 5°C do 15°C przez 15 minut. Uzyskaną zawiesinę zawierającą małe cząstki fenofibratu o średnicy mniejszej niż 1,0 mikrometra i rozpuszczoną cerywastatynę suszono następnie przez zamrażanie do około -40°C i liofilizację pod próżnią z wytworzeniem matrycy wysuszonych małych cząstek zawierających fenofibrat i cerywastatynę.
P r z y k ł a d 4
Mieszaninę 60 części substancji powierzchniowo czynnej Lipoid E80 i 200 części słabo rozpuszczalnego w wodzie leku, fenofibratu, zdyspergowano jednorodnie w 1440 częściach 10 mM wodnego buforu fosforanowego pH 8,0+/-0,2, stosując mieszadło ProScientific 400 o wysokiej sile ścinania przy 2000 do 3600 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie ogrzewano do 95°C, 15°C powyżej temperatury topnienia leku, stale mieszając mieszadłem o wysokiej sile ścinania przy 2500 do 4000 obrotów/minutę. Ogrzaną dyspersję homogenizowano następnie w sposób recyrkulacyjny przy 10 okresowych cyklach lub przejściach objętościowych, stosując Microfluidizer M110Y przy ciśnieniu roboczym 23442,2 kPa do 24821,1 kPa (3400 do 3600 psig), utrzymując temperaturę 85°C do 99°C, z wytworzeniem ogrzanego homogenatu zawierającego lek. Po 10 przejściach, ogrzany homogenat ochłodzono, przepuszczając przez wymiennik ciepła chłodzony zimną wodą o temp. 5°C do 10°C i przejściowo stabilny ochłodzony homogenat dalej homogenizowano w ciągu 10 do 20 okresowych cykli lub przejść objętościowych, stosując homogenizator Microfluidics M110EH przy ciś-nieniach roboczych 124105,6 kPa (18000 psig) (pik), utrzymując temperaturę 4°C do 15°C. Otrzymaną ochłodzoną dyspersję zawierającą małe cząstki zawierające lek o średnicy mniejszej niż 1,0 mikrometra traktowano roztworem 200 części sacharozy plus 100 części sorbitolu jako substancji wypełniającej w dodatkowym nośniku wodnym, a następnie suszono przez zamrażanie w ciekłym azocie i liofilizację pod próżnią z wytworzeniem matrycy wysuszonych małych cząstek zawierających fenofibrat i symwastatynę.
P r z y k ł a d 5
Mieszaninę 60 części substancji powierzchniowo czynnej Lipoid E80 i 200 części słabo rozpuszczalnego w wodzie leku, fenofibratu, zdyspergowano jednorodnie w 1440 częściach 10 mM wodnego buforu fosforanowego pH 8,0+/-0,2 stosując mieszadło ProScientific 400 o wysokiej sile ścinania
PL 202 778 B1 przy 2000 do 3600 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie ogrzewano do 95°C, 15°C powyżej temperatury topnienia leku, stale mieszając mieszadłem o wysokiej sile ścinania przy 2500 do 4000 obrotów/minutę. Ogrzaną zawiesinę homogenizowano następnie w sposób recyrkulacyjny przy 10 okresowych cyklach lub przejściach objętościowych, stosując Microfluidizer M110Y przy ciśnieniu roboczym 23442,2 kPa do 24821,1 kPa (3400 do 3600 psig), utrzymując temperaturę 85°C, otrzymując ogrzany homogenat zawierający lek. Po 10 przejściach, ogrzany homogenat ochłodzono, przepuszczając przez wymiennik ciepła chłodzony lodowatą wodą, trzymano przez 30 minut w temperaturze 4°C i przejściowo stabilny ochłodzony homogenat dalej homogenizowano w ciągu 10 do 20 okresowych cykli lub przejść objętościowych, stosując homogenizator Microfluidics M110EH przy ciśnieniach roboczych 12405,6 kPa (18000 psig) (pik), utrzymując temperaturę 4°C do 15°C.
Do otrzymanej ochłodzonej dyspersji dodano 1 do 2 części ceriwastatyny rozpuszczonej w 10 częściach 10 mM wodnego buforu fosforanowego, pH 8,0. Zawiesinę dalej mieszano w mieszalniku z wysoką siłą ścianania ProScientific 44 przy 2000 do 3000 obrotów/minutę w 5°C do 15°C przez 15 minut. Otrzymaną zawiesinę zawierającą małe cząstki fenofibratu o średnicy poniżej 1,0 mikrometra i rozpuszczoną ceriwastatynę traktowano roztworem 200 części sacharozy plus 100 części sorbitolu jako środków wypełniających w dodatkowym nośniku wodnym i następnie suszono, zamrażając w ciekłym azocie i liofilizując pod próżnią, otrzymując matrycę wysuszonych małych cząstek zawierających fenofibrat i ceriwastatynę.

Claims (28)

1. Postać dawkowana kompozycji farmaceutycznej kombinacji statyny i fenofibratu, znamienna tym, że zawiera kombinację statyny i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, która to postać dawkowana dostarcza pacjentowi wymagającemu leczenia statyną i fenofibratem terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu, dla pacjenta na czczo, która stanowi co najmniej 80% ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez taką samą ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu posiłku zawierającego tłuszcz.
2. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kombinację statyny, węglowodanowego wypełniacza i mikrocząstek fenofibratu, które są stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo-czynną.
3. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w formie kapsułki lub tabletki do doustnego podawania, zawierającej farmaceutycznie skuteczną ilość kompozycji zawierającej statynę i mikrocząstki fenofibratu stabilizowane fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną, cukier i ewentualnie alkohol pochodzący z węglowodanu, która to postać dawkowana dostarcza terapeutycznie skuteczną dawkę statyny i terapeutycznie skuteczną ilość aktywnej formy fenofibratu do krwi pacjenta będącego na czczo, która różni się o mniej niż 20% od ilości aktywnej formy fenofibratu dostarczanej przez tę samą ilość kompozycji temu samemu pacjentowi po spożyciu posiłku.
4. Postać dawkowana wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ż e mikrocząstki są wytworzone w obecnoś ci fosfolipidowej substancji powierzchniowo-czynnej.
5. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że statyna jest w formie mikrocząstek lub wchodzi w skład mikrocząstek.
6. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że statyna jest w formie mikrocząstek, które są stabilizowane przez jedną lub więcej substancji powierzchniowo czynnych lub stanowi składnik mikrocząstek, które są stabilizowane przez jedną lub więcej substancji powierzchniowo-czynnych.
7. Postać dawkowana według zastrz. 6, znamienna tym, że substancją powierzchniowo czynną jest fosfolipid.
8. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że statyna jest wybrana z grupy składającej się z lowastatyny, prawastatyny, symwastatyny, atorwastatyny, rosuwastatyny, fluwastatyny, itawastatyny i ceriwastatyny.
9. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, ż e lowastatyna jest obecna w zakresie od 2 mg do 50 mg.
10. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że fenofibrat jest stały.
11. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że fenofibrat jest krystaliczny.
PL 202 778 B1
12. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że mikrocząstki mają ważoną objętościowo średnią wielkość poniżej 5 mikrometrów.
13. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera dawkę fenofibratu w zakresie od 40 mg do 300 mg.
14. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że fosfolipidowa substancja powierzchniowo czynna wybrana jest z grupy składającej się z Lipoidu E80, Lipoidu EPC, Lipoidu SPC, DMPG, Phospholiponu 100H, uwodornionej fosfatydylocholiny z ziarna soi, Phospholiponu 90H, Lipoidu SPC-3, fosfolipidu jajecznego, oczyszczonego fosfolipidu jajecznego i ich mieszanin.
15. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że fosfolipidowa substancja powierzchniowo-czynna wybrana jest z grupy składającej się z nasyconych fosfolipidów, nienasyconych fosfolipidów, fosfolipiów naturalnego pochodzenia, syntetycznych fosfolipidów, pólsyntetycznych fosfolipidów.
16. Sposób wytwarzania postaci dawkowanej jak określona w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje etapy:
(a) mieszania przy wysokim ścinaniu mieszanki fenofibratu i substancji fosfolipidowej w wodnym nośniku bez rozpuszczalnika organicznego w pierwszym zakresie temperatur, w temperaturze topnienia fenofibratu lub wyższej, z wytworzeniem ogrzanej zawiesiny, w której fenofibrat jest stopiony;
(b) homogenizowania powyższej ogrzanej zawiesiny w pierwszym zakresie ciśnień i w pierwszym zakresie temperatur, z wytworzeniem ogrzanego homogenatu zawierającego fenofibrat;
(c) chłodzenia powyższego ogrzanego homogenatu do drugiego zakresu temperatur poniżej temperatury topnienia fenofibratu, z wytworzeniem przejściowo stabilnego ochłodzonego homogenatu zawierającego fenofibrat;
(d) zastosowania wobec tego ochłodzonego homogenatu energetycznego sposobu stabilizującego cząstki w drugim zakresie temperatur poniżej temperatury topnienia fenofibratu i w drugim zakresie ciśnień, z wytworzeniem ochłodzonej dyspersji małych cząstek zawierających fenofibrat, i (e) suszenia powyższej ochłodzonej dyspersji z wytworzeniem wysuszonych małych cząstek zawierających fenofibrat, przy czym sposób ponadto obejmuje etap dodawania statyny w dowolnym z etapów (a) do (d).
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje dodanie jednego lub więcej wypełniaczy w dowolnym z etapów (a) do (d).
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że wypełniacz wybrany jest z grupy składającej się z monosacharydów, disacharydów, trisacharydów, sacharozy, rafinozy, laktozy, mannitolu, sorbitolu, trehalozy, glicerolu, dekstrozy, fruktozy, cukru, pentozy, heksozy, ksylitolu i ich mieszanin.
19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że pierwszym zakresem temperatur jest zakres od temperatury topnienia fenofibratu do temperatury 20°C powyżej temperatury topnienia fenofibratu.
20. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że drugim zakresem temperatur jest zakres od 4°C do 40°C, a fenofibrat nie jest stopiony.
21. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że nośnik wodny wybrany jest z grupy składającej się z wody, wody jałowej, wody do iniekcji, wody buforowanej fosforanem o pH od 4 do 10.
22. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że nośnik wodny stanowi woda buforowana fosforanem o pH od 7 do 9.
23. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że pierwszy zakres ciśnień wynosi od 13789,5 kPa do 206842,7 kPa (2000 do 30000 psi).
24. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że drugi zakres ciśnień wynosi od 124105,6 kPa do 34473,8 kPa (18000 do 5000 psi).
25. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że małe cząstki mają wielkość od 0,05 do 2 mikrometrów.
26. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że fosfolipidowa substancja powierzchniowo czynna wybrana jest z grupy składającej się z nasyconych fosfolipidów, nienasyconych fosfolipidów, fosfolipidów pochodzenia naturalnego, fosfolipidów syntetycznych i fosfolipidów półsyntetycznych.
27. Zastosowanie statyny i mikrocząstek fenofibratu stabilizowanych fosfolipidową substancją powierzchniowo czynną do wytwarzania leku do leczenia dyslipidemii i dyslipoproteinemii.
28. Zastosowanie według zastrz. 27, znamienne tym, że dyslipidemia obejmuje hipercholesterolemię, hiperlipidemię, hipertrójglicerydemię lub ich kombinacje.
PL364174A 2001-02-22 2001-04-20 Postać dawkowana kombinacji statyny i fenofibratu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie PL202778B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27015701P 2001-02-22 2001-02-22
PCT/US2001/012747 WO2002067901A1 (en) 2001-02-22 2001-04-20 Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364174A1 PL364174A1 (pl) 2004-12-13
PL202778B1 true PL202778B1 (pl) 2009-07-31

Family

ID=23030144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364174A PL202778B1 (pl) 2001-02-22 2001-04-20 Postać dawkowana kombinacji statyny i fenofibratu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie

Country Status (13)

Country Link
US (3) US6534088B2 (pl)
EP (1) EP1361867B1 (pl)
JP (1) JP2004523552A (pl)
CN (1) CN1273112C (pl)
AT (1) ATE357216T1 (pl)
AU (1) AU2001259099B2 (pl)
CA (1) CA2440355C (pl)
DE (1) DE60127457T2 (pl)
ES (1) ES2284646T3 (pl)
NZ (1) NZ527408A (pl)
PL (1) PL202778B1 (pl)
TW (1) TWI288000B (pl)
WO (1) WO2002067901A1 (pl)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
IL143197A0 (en) 1998-11-20 2002-04-21 Rtp Pharma Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
ATE281432T1 (de) 1999-03-05 2004-11-15 Univ Duke C-16 ungesätigte fp-selektive prostaglandin analoge
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
WO2003013607A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Galephar M/F ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINATION OF FENOFIBRATE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
AU2002353659A1 (en) * 2001-12-18 2003-07-15 Synthon B.V. Simvastatin dosage forms
EP1471887B1 (en) 2002-02-04 2010-04-21 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
AU2003225752A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Paul S. Phillips Method of diagnosing statin myopathy
CA2488617A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Eugene R. Cooper Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
WO2003103640A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (“statins”), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
DE10248619A1 (de) * 2002-10-18 2004-04-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung pulverförmiger Wirkstoff-Formulierungen mit kompressiblen Fluiden
FR2851734B1 (fr) * 2003-02-28 2006-06-09 Galenix Innovations Procede pour la fabrication d'une composition pharmaceutique sous la forme de comprimes contenant un fibrate et comprimes obtenus selon le procede
EA009646B1 (ru) * 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
DE60331963D1 (de) * 2003-08-06 2010-05-12 Galephar M F Stabile pharmazeutische zubereitungen zur kontrollierten freisetzung von fenofibrat and pravastatin
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
US20070014846A1 (en) * 2003-10-10 2007-01-18 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
US20050096390A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
US20050096391A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin
MXPA06003813A (es) * 2003-10-10 2006-06-14 Lifecycle Pharma As Forma solida de dosificacion que comprende un fibrato y una estatina.
CA2540984C (en) 2003-10-10 2011-02-08 Lifecycle Pharma A/S A solid dosage form comprising a fibrate
DE602004030931D1 (pl) 2003-11-04 2011-02-17 Supernus Pharmaceuticals Inc
US8709476B2 (en) 2003-11-04 2014-04-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers
ATE428411T1 (de) * 2003-11-07 2009-05-15 Jj Pharma Inc Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe
JP2007512347A (ja) * 2003-11-26 2007-05-17 デューク・ユニバーシティー 緑内障を予防するかまたは治療する方法
US20050170063A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Lalit Chordia Production of powder and viscous material
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
WO2006011495A1 (ja) * 2004-07-30 2006-02-02 Kowa Company, Ltd. 高コレステロール血症及び／又は高トリグリセリド血症治療剤
NZ552390A (en) * 2004-08-06 2010-01-29 Transform Pharmaceuticals Inc Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
JP2008509154A (ja) * 2004-08-06 2008-03-27 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なスタチン薬剤組成物および関連治療方法
WO2006037345A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising fenofibrate and simvastatin
RU2007133601A (ru) * 2005-02-10 2009-03-20 Лайфсайкл Фарма А/С (Dk) УСТОЙЧИВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ФИКСИРОВАННУЮ ДОЗУ КОМБИНАЦИИ ФЕНОФИБРАТА И ИНГИБИТОРА HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ
WO2006103661A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
WO2006084475A2 (en) * 2005-04-13 2006-08-17 Lifecycle Pharma A/S A tablet comprising a fibrate
JP2009511435A (ja) * 2005-09-28 2009-03-19 ディーエヌピー・カナダ・インコーポレーテッド 高脂血症の予防および治療のためのポリキトサミンとフィブレートの組み合わせ
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
EP1785133A1 (en) 2005-11-10 2007-05-16 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
TW200744583A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Ranbaxy Lab Ltd Statin stabilizing dosage formulations
BRPI0714361A2 (pt) * 2006-07-14 2013-03-26 Ranbaxy Lab Ltd polimorfo cristalino, composiÇço farmacÊutica contendo o mesmo, mÉtodo para sua preparaÇço e mÉtodo de tratamento
WO2008015763A1 (fr) 2006-08-04 2008-02-07 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire
US7915247B1 (en) 2006-08-21 2011-03-29 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods of use of fenofibric acid
MXPA06010973A (es) * 2006-09-25 2009-02-18 World Trade Imp Export Wtie Ag Composicion farmaceutica para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad que se acompañan la dislipidemia.
US7731604B2 (en) * 2006-10-31 2010-06-08 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club iron head
WO2008057048A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Nanomaterials Technology Pte Ltd Nano & micro-sized particles of statin compounds and process for forming same
WO2008095195A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of salinosporamide a
EP2182925A2 (en) * 2007-07-27 2010-05-12 Cipla Limited Pharmaceutical compositions and process for making them
CN102307576A (zh) 2008-12-15 2012-01-04 班纳制药公司 用于增强水不溶性活性剂的释放和吸收的方法
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
JP2012096998A (ja) * 2009-02-27 2012-05-24 Kowa Co 安定なカプセル製剤及びその製造方法
US9180113B2 (en) * 2009-09-01 2015-11-10 First Tech International Limited Tocotrienol compositions
US8877221B2 (en) 2010-10-27 2014-11-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same
US9107983B2 (en) 2010-10-27 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising statins
US9308190B2 (en) 2011-06-06 2016-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin
AR087329A1 (es) 2011-06-17 2014-03-19 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos contra proteina 3 de tipo angiopoietina humana
MX2017011469A (es) 2015-03-10 2018-01-23 Shionogi Inc Dispersiones sólidas.
MA43734A (fr) 2016-03-03 2018-11-28 Regeneron Pharma Procédés de traitement de patients atteints d'hyperlipidémie par administration d'un inhibiteur de pcsk9 en combinaison avec un inhibiteur d'angptl3
FI3448426T3 (fi) * 2016-04-28 2025-07-18 Regeneron Pharma Menetelmiä familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavien potilaiden hoitoon
US12559551B2 (en) 2019-05-24 2026-02-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-ANGPTL3 antibodies
MX2022015336A (es) * 2020-09-29 2023-01-11 Laboratorios Silanes S A De C V Combinaciones farmaceuticas de estatinas y fibratos para el tratamiento y prevencion de hiperlipidemias y enfermedades cardiovasculares.

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2803582A (en) * 1956-07-16 1957-08-20 Leonid S Cherney Local anesthetic composition
NL120093C (pl) * 1958-07-24
US3137631A (en) * 1959-12-01 1964-06-16 Faberge Inc Encapsulation in natural products
US3216897A (en) * 1961-11-02 1965-11-09 Air Reduction Injectable anesthetic
US3594476A (en) * 1969-05-12 1971-07-20 Massachusetts Inst Technology Submicron aqueous aerosols containing lecithin
US3937668A (en) * 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
NL7012832A (pl) * 1970-08-29 1972-03-02
US3715432A (en) * 1971-01-22 1973-02-06 Massachusetts Inst Technology Submicron aqueous aerosols containing lecithin
US3794476A (en) * 1972-12-26 1974-02-26 Ppg Industries Inc Method for thermally tempering glass sheet by liquid quenching
GB1413186A (en) * 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
US3965255A (en) * 1974-05-01 1976-06-22 E. E. Eljim Ecology Ltd. Controlled drug releasing preparations
GB1502774A (en) * 1974-06-25 1978-03-01 Nat Res Dev Immunological preparations
CH588887A5 (pl) * 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US4073943A (en) * 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS5186117A (en) * 1975-01-27 1976-07-28 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizainoseiho
JPS5231981A (en) * 1975-08-18 1977-03-10 Takeda Chem Ind Ltd Microcapsule preparation method
CA1077842A (en) * 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
GB1523965A (en) * 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
GB1578776A (en) * 1976-06-10 1980-11-12 Univ Illinois Hemoglobin liposome and method of making the same
US4078052A (en) * 1976-06-30 1978-03-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same
US4320121A (en) * 1976-10-12 1982-03-16 Sears Barry D Method of emulsifying cholesterol, cholesterol esters and triglyceride compounds
US4086257A (en) * 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
US4351831A (en) * 1977-11-02 1982-09-28 Massachusetts Institute Of Technology Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline
US4356167A (en) * 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4529561A (en) * 1978-03-24 1985-07-16 The Regents Of The University Of California Method for producing liposomes in selected size range
US4186183A (en) * 1978-03-29 1980-01-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis
GB2026340B (en) * 1978-07-03 1982-12-22 Ash P Stabilising microvesicles
DE2965725D1 (en) * 1978-07-19 1983-07-28 Patrick Couvreur Biodegradable nanoparticles, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
US4219548A (en) * 1978-09-01 1980-08-26 The Procter & Gamble Company Topical anti-inflammatory composition
US4369182A (en) * 1978-09-27 1983-01-18 A. Nattermann & Cie Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
DE2856333C2 (de) * 1978-12-27 1983-09-22 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung
US4328222A (en) * 1978-11-21 1982-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions for parenteral or local administration
GR73668B (pl) * 1978-11-21 1984-03-28 Hoffmann La Roche
US4378354A (en) * 1978-12-27 1983-03-29 A. Nattermann & Cie. Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
US4316884A (en) * 1979-01-25 1982-02-23 Adria Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation
DE2914788A1 (de) * 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung
US4345588A (en) * 1979-04-23 1982-08-24 Northwestern University Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed
JPS6030652B2 (ja) * 1979-05-07 1985-07-17 株式会社ミドリ十字 静脈注射用脂肪乳剤
JPS562353A (en) * 1979-06-20 1981-01-12 Ricoh Co Ltd Novel disazo compound and its preparation
CA1173360A (en) * 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
DE3003886A1 (de) * 1980-02-02 1981-08-13 Olympia Werke Ag, 2940 Wilhelmshaven Farbbandkassette fuer eine schreib- o.ae. bueromaschine
AR220263A1 (es) * 1980-02-19 1980-10-15 Bago Lab Sa Procedimiento para obtener una preparacion inyectable de sulfonamida potenciada de baja irritabilidad
JPS609726B2 (ja) * 1980-05-15 1985-03-12 株式会社 ミドリ十字 ステロイド製剤
US4331654A (en) * 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
US4394372A (en) * 1980-12-22 1983-07-19 The Procter & Gamble Company Process for making lipid membrane structures
US4397846A (en) * 1981-05-15 1983-08-09 Murray Weiner Storage-stable lipid vesicles and method of preparation
US5030453A (en) * 1983-03-24 1991-07-09 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
US4515736A (en) * 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4725442A (en) * 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
JPS601122A (ja) * 1983-06-20 1985-01-07 Green Cross Corp:The ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤
US4492720A (en) * 1983-11-15 1985-01-08 Benjamin Mosier Method of preparing microspheres for intravascular delivery
US4532089A (en) * 1984-01-14 1985-07-30 Northwestern University Method of preparing giant size liposomes
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
JPS60208910A (ja) * 1984-03-31 1985-10-21 Green Cross Corp:The 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法
JPS6176414A (ja) * 1984-09-21 1986-04-18 Shionogi & Co Ltd リポソーム製剤の製法
JPS61174940A (ja) * 1985-01-29 1986-08-06 Oogawara Kakoki Kk ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法
JPH0688911B2 (ja) * 1985-06-06 1994-11-09 国立予防衛生研究所長 インフルエンザワクチン及びその製造方法
US4766046A (en) * 1985-09-27 1988-08-23 Liposome Technology, Inc. Stabilized liposome/amphotericin composition and method
JPH0617309B2 (ja) * 1985-11-29 1994-03-09 株式会社ビタミン研究所 アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤
US4806352A (en) * 1986-04-15 1989-02-21 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological lipid emulsion adjuvant
US4803070A (en) * 1986-04-15 1989-02-07 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines
US4806350A (en) * 1986-04-18 1989-02-21 Norden Laboratories, Inc. Vaccine formulation
DE3623376A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-21 Behringwerke Ag Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung
FR2602423B1 (fr) * 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
US4776991A (en) * 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
US5320906A (en) * 1986-12-15 1994-06-14 Vestar, Inc. Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient
US4837028A (en) * 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4839111A (en) * 1987-02-02 1989-06-13 The University Of Tennessee Research Corporation Preparation of solid core liposomes
US5154930A (en) * 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
US5744477A (en) * 1988-05-10 1998-04-28 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Method for treatment of obesity using prolactin modulators and diet
FR2651680B1 (fr) * 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
JP2785981B2 (ja) * 1989-11-20 1998-08-13 株式会社資生堂 乳化組成物
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5246707A (en) * 1990-04-26 1993-09-21 Haynes Duncan H Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5785976A (en) * 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US5545628A (en) * 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
FR2730231B1 (fr) * 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
FR2737121B1 (fr) * 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
WO1998007414A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6180660B1 (en) * 1997-08-26 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
IL143197A0 (en) * 1998-11-20 2002-04-21 Rtp Pharma Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
DE19858789A1 (de) 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1276465B1 (en) * 2000-04-20 2014-03-12 Jagotec AG Improved water-insoluble drug particle process
JP4763957B2 (ja) * 2000-05-10 2011-08-31 オバン・エナジー・リミテッド メディアミリング
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002067901A1 (en) 2002-09-06
CN1505502A (zh) 2004-06-16
PL364174A1 (pl) 2004-12-13
DE60127457D1 (de) 2007-05-03
NZ527408A (en) 2005-04-29
CA2440355A1 (en) 2002-09-06
HK1061357A1 (en) 2004-09-17
US20020161032A1 (en) 2002-10-31
ES2284646T3 (es) 2007-11-16
JP2004523552A (ja) 2004-08-05
AU2001259099B2 (en) 2005-12-22
EP1361867B1 (en) 2007-03-21
TWI288000B (en) 2007-10-11
EP1361867A1 (en) 2003-11-19
US20040086571A1 (en) 2004-05-06
US6534088B2 (en) 2003-03-18
CA2440355C (en) 2011-03-08
DE60127457T2 (de) 2007-11-29
CN1273112C (zh) 2006-09-06
US20120064160A1 (en) 2012-03-15
ATE357216T1 (de) 2007-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1361867B1 (en) Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
CA2423335C (en) Spray drying process and compositions of fenofibrate
AU2001259099A1 (en) Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
JP5102423B2 (ja) 改善された水不溶性薬剤粒子の処理
EP1320362B1 (en) Stabilised fibrate microparticles
AU2001262945A1 (en) Spray drying process and compositions of fenofibrate
US8703202B2 (en) Coated tablets
AU2001257115A1 (en) Improved water-insoluble drug particle process
CA2484375C (en) Oral dosage forms comprising fenofibrate
HK1061357B (en) Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
HK1143747A (en) Oral dosage forms comprising fenofibrate