JPH0617309B2 - アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 - Google Patents
アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤Info
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- JPH0617309B2 JPH0617309B2 JP60267315A JP26731585A JPH0617309B2 JP H0617309 B2 JPH0617309 B2 JP H0617309B2 JP 60267315 A JP60267315 A JP 60267315A JP 26731585 A JP26731585 A JP 26731585A JP H0617309 B2 JPH0617309 B2 JP H0617309B2
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- liposome
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はリポソーム製剤，殊にアドリアマイシンを包埋
したリポソーム製剤に関する。
したリポソーム製剤に関する。
（従来の技術） アドリアマイシンは悪性腫瘍治療薬として汎用されてい
るが、生理ｐＨにおいて正電荷を有しているために細胞
やミトコンドリア等の膜構成成分，殊に負に荷電してい
るリン脂質と結合し，これが一因となって蓄積的な心臓
毒性を呈し，従ってその使用量が制限され，またアドリ
アマイシンは生体組織との親和性が高く，静脈内に投与
してもその後，血中より速やかに消失してしまい，従っ
て腫瘍に取り込まれる機会が少ないという点に問題があ
った。
るが、生理ｐＨにおいて正電荷を有しているために細胞
やミトコンドリア等の膜構成成分，殊に負に荷電してい
るリン脂質と結合し，これが一因となって蓄積的な心臓
毒性を呈し，従ってその使用量が制限され，またアドリ
アマイシンは生体組織との親和性が高く，静脈内に投与
してもその後，血中より速やかに消失してしまい，従っ
て腫瘍に取り込まれる機会が少ないという点に問題があ
った。
一方，リポソームは極性脂質薄膜を水溶液で懸濁させて
生成する脂質二重層膜より成る閉鎖小胞であり，形態学
的には小さな直径の一枚膜リポソーム，大きな直径
の一枚膜リポソーム，及び多重膜リポソームに分類さ
れる。これらのリポソームは生体膜の脂質二重層構造と
基本的に同じ構造を有しているために，生体膜の物理化
学的研究に際してそのモデルとして汎用されたきたが，
１９７０年代からリポソームを一種のマイクロカプセル
と見なしてこれに薬物や酵素等を封入し，それを生体等
への投与に応用する研究が始められた。即ち，薬物や酵
素等をリポソーム製剤となすことにより，次のような効
果の発現が期待され得るからである。
生成する脂質二重層膜より成る閉鎖小胞であり，形態学
的には小さな直径の一枚膜リポソーム，大きな直径
の一枚膜リポソーム，及び多重膜リポソームに分類さ
れる。これらのリポソームは生体膜の脂質二重層構造と
基本的に同じ構造を有しているために，生体膜の物理化
学的研究に際してそのモデルとして汎用されたきたが，
１９７０年代からリポソームを一種のマイクロカプセル
と見なしてこれに薬物や酵素等を封入し，それを生体等
への投与に応用する研究が始められた。即ち，薬物や酵
素等をリポソーム製剤となすことにより，次のような効
果の発現が期待され得るからである。
各種代謝酵素からの保護， 標的組織以外の部位における副作用発現性の軽減， 免疫反応の抑制， 徐放性による効力の持続， 標的組織への到達性の向上， 細胞内取り込み量の増加， 細胞質あるいはリソソーム系への選択的導入， 生体の特定部位を外部から加熱することにより薬物や
酵素等をリポソームから放出させる等，生体外からの組
織到達性制御の可能性。
酵素等をリポソームから放出させる等，生体外からの組
織到達性制御の可能性。
一般にリポソームは，膜材として自然界に多く存在し物
性研究もすすんでいるホスファチジルコリン等の極性脂
質と，膜の流動性を調節するためのコレステロールとか
ら構成されており，必要に応じ臓器選択性を付与するた
めにその他の脂質が配合される。リポソームの一般的な
製造法としては，まずこれらの混合脂質溶液をつくり，
ロータリーエバポレータ（回転式蒸発器）で有機溶媒を
減圧除去し，ガラス容器内壁に薄い均一な膜をつくる。
これを十分乾燥した後，薬物或は酵素等の水溶液を加え
て膨潤させ，振とうして膜をはがす。これを不活性気体
中で超音波処理し，超遠心法やゲルろ過法などを用いて
このリポソーム懸濁液から遊離の薬物や酵素等を除く。
薬物や酵素等はリポソーム内部空間に封入されるが，更
にそれらやリポソーム膜材の性質に応じてリポソーム膜
中にも埋め込まれたり，或はリポソーム膜内外の表面に
結合する場合もあり得る。
性研究もすすんでいるホスファチジルコリン等の極性脂
質と，膜の流動性を調節するためのコレステロールとか
ら構成されており，必要に応じ臓器選択性を付与するた
めにその他の脂質が配合される。リポソームの一般的な
製造法としては，まずこれらの混合脂質溶液をつくり，
ロータリーエバポレータ（回転式蒸発器）で有機溶媒を
減圧除去し，ガラス容器内壁に薄い均一な膜をつくる。
これを十分乾燥した後，薬物或は酵素等の水溶液を加え
て膨潤させ，振とうして膜をはがす。これを不活性気体
中で超音波処理し，超遠心法やゲルろ過法などを用いて
このリポソーム懸濁液から遊離の薬物や酵素等を除く。
薬物や酵素等はリポソーム内部空間に封入されるが，更
にそれらやリポソーム膜材の性質に応じてリポソーム膜
中にも埋め込まれたり，或はリポソーム膜内外の表面に
結合する場合もあり得る。
さて，本発明者等はアドリアマイシンを含めた悪性腫瘍
治療薬の有効な投与法の開発を目的として従来から鋭意
研究を重ねてきており，その一環としてリポソームによ
るアドリアマイシンの包埋を試みた。
治療薬の有効な投与法の開発を目的として従来から鋭意
研究を重ねてきており，その一環としてリポソームによ
るアドリアマイシンの包埋を試みた。
アドリアマイシンをリポソームに包埋する場合，ホスフ
ァチジルコリンとコレステロールのみを構成脂質とする
薄膜にアドリアマイシン溶液を加えてリポソームを製造
すると，アドリアマイシンの溶解度に限度があるために
その包埋量をさほど大きなものとは成し得ないことが判
明した。そこで本発明者等は，アドリアマイシンが正電
荷を有していることに着目し，且つこの正電荷は従来ア
ドリアマイシンの副作用である心毒性発現の一因となっ
ていたがこの正電荷を有利に利用するべく，負電荷をも
つ種々の脂質をリポソーム膜に挿入することによってア
ドリアマイシン包埋率を高めることについて鋭意研究し
た結果，酸性糖脂質であるサルファタイドを併用すれば
アドリアマイシンを効率よく包埋し得ること，更に，こ
のリポソームに包埋されたアドリアマイシンはこの薬物
本来の抗腫瘍作用を維持しており，動物に投与すると，
アドリアマイシンを単独で投与した場合に比べて血中濃
度を高く維持できるので腫瘍への取り込みの機会が増加
することが期待でき且つ心臓への集積が少ないので心毒
性を軽減し得ることを見い出し，この旨の学会発表をな
した（第２６回日本神経学会総会，１９８５年５月２４
日）。
ァチジルコリンとコレステロールのみを構成脂質とする
薄膜にアドリアマイシン溶液を加えてリポソームを製造
すると，アドリアマイシンの溶解度に限度があるために
その包埋量をさほど大きなものとは成し得ないことが判
明した。そこで本発明者等は，アドリアマイシンが正電
荷を有していることに着目し，且つこの正電荷は従来ア
ドリアマイシンの副作用である心毒性発現の一因となっ
ていたがこの正電荷を有利に利用するべく，負電荷をも
つ種々の脂質をリポソーム膜に挿入することによってア
ドリアマイシン包埋率を高めることについて鋭意研究し
た結果，酸性糖脂質であるサルファタイドを併用すれば
アドリアマイシンを効率よく包埋し得ること，更に，こ
のリポソームに包埋されたアドリアマイシンはこの薬物
本来の抗腫瘍作用を維持しており，動物に投与すると，
アドリアマイシンを単独で投与した場合に比べて血中濃
度を高く維持できるので腫瘍への取り込みの機会が増加
することが期待でき且つ心臓への集積が少ないので心毒
性を軽減し得ることを見い出し，この旨の学会発表をな
した（第２６回日本神経学会総会，１９８５年５月２４
日）。
（発明が解決しようとする問題点） 上記の学会発表に係るアドリアマイシン包埋リポソーム
はその構成脂質がホスファチジルコリン，コレステロー
ル及びサルファタイドであり，その構成モル比は通常よ
く用いられている７：２：１であった。このリポソーム
はアドリアマイシンの包埋量を高め且つ心臓への集積量
を低減させる上で有効ではあったが，その後更に研究を
重ねた結果，リポソーム構成脂質の上記モル比は必ずし
も最良のものではないことが判明した。即ち，悪性腫瘍
治療薬であるアドリアマイシンを有効且つ適切に利用す
るリポソーム製剤としては， アドリアマイシンの包埋量が多いこと，即ち必然的に
もたらされる脂質投与量を極力抑え得ること， 心臓へのアドリアマイシンの集積量が少なく，心毒性
の発現を極力抑え得ること， アドリアマイシンの血中濃度を高いレベルに維持で
き，これによって薬効の安定且つ持続的な発現をもたら
し得ること， 等が要求され且つこれらの要件をバランス良く充足する
ものであることが肝要であるが，上記の学会発表に係る
リポソームはこれらの要件に関して充分なものとはいえ
なかったのである。
はその構成脂質がホスファチジルコリン，コレステロー
ル及びサルファタイドであり，その構成モル比は通常よ
く用いられている７：２：１であった。このリポソーム
はアドリアマイシンの包埋量を高め且つ心臓への集積量
を低減させる上で有効ではあったが，その後更に研究を
重ねた結果，リポソーム構成脂質の上記モル比は必ずし
も最良のものではないことが判明した。即ち，悪性腫瘍
治療薬であるアドリアマイシンを有効且つ適切に利用す
るリポソーム製剤としては， アドリアマイシンの包埋量が多いこと，即ち必然的に
もたらされる脂質投与量を極力抑え得ること， 心臓へのアドリアマイシンの集積量が少なく，心毒性
の発現を極力抑え得ること， アドリアマイシンの血中濃度を高いレベルに維持で
き，これによって薬効の安定且つ持続的な発現をもたら
し得ること， 等が要求され且つこれらの要件をバランス良く充足する
ものであることが肝要であるが，上記の学会発表に係る
リポソームはこれらの要件に関して充分なものとはいえ
なかったのである。
従って，本発明が解決しようとする問題点は上記の諸要
件を最もバランス良く充足させることにあり，殊にアド
リアマイシンの血中濃度を更に向上させることにある。
件を最もバランス良く充足させることにあり，殊にアド
リアマイシンの血中濃度を更に向上させることにある。
（問題点を解決するための手段及び作用） 本発明によれば，上記の問題点は，リポソームの構成脂
質がホスファチジルコリン，コレステロール及びサルフ
ァタイドであり，その構成モル比が５：４：１であり且
つ多重膜形態であることを特徴とする，アドリアマイシ
ン包埋リポソーム製剤により達成される。
質がホスファチジルコリン，コレステロール及びサルフ
ァタイドであり，その構成モル比が５：４：１であり且
つ多重膜形態であることを特徴とする，アドリアマイシ
ン包埋リポソーム製剤により達成される。
本発明によるリポソーム製剤においてリポソーム構成脂
質のモル比を約５：４：１に規制した理由は下記の通り
である。
質のモル比を約５：４：１に規制した理由は下記の通り
である。
リポソームに包埋されたアドリアマイシンの血中濃度を
高く維持するためには，血中におけるリポソームの破壊
或はリポソームからのアドリアマイシンの漏出を極力抑
え，リポソームの安定化を図る必要がある。コレステロ
ールはリポソームを安定化させ得る作用があることに着
目し，リポソーム構成脂質のうちまずコレステロールの
含量について検討した結果，コレステロール含量が低い
場合（ホスファチジルコリン：コレステロール：サルフ
ァタイド＝７：２：１），即ち上記学会発表に係るリポ
ソームの場合，本発明によるリポソーム製剤と比較して
リポソームへのアドリアマイシンの包埋量は同程度であ
るが，動物に投力すると血中濃度が低かった。逆にコレ
ステロール含量を増すと（ホスファチジルコリン：コレ
ステロール：サルファタイド＝４：５：１），アドリア
マイシンの薬効を保護するうえで必要な４℃の条件では
リポソームが形成されず且つ敢えて室温で製造されたリ
ポソームはほとんどが多重膜であり，小さな一枚膜リポ
ソームの製造は困難であった。従って，コレステロール
含量は全脂質の約４０モル％が適当と考えれる。次に，
サルファタイド含量を増すと（ホスファチジルコリン：
コレステロール：サルファタイド＝４：４：２），この
場合も４℃の低温ではリポソームが形成されず且つ室温
で製造した多重膜リポソームに包埋されたアドリアマイ
シンの量は，サルファタイド含量が増えたにもかかわら
ず本発明によるリポソーム製剤と同程度であり，更に動
物に投与した場合血中濃度が著しく低かった。従って，
サルファタイド含量は全脂質の約１０モル％が適当と考
えられる。以上のことより，本発明によるリポソーム製
剤を構成する脂質のモル比を約５：４：１と規制した。
高く維持するためには，血中におけるリポソームの破壊
或はリポソームからのアドリアマイシンの漏出を極力抑
え，リポソームの安定化を図る必要がある。コレステロ
ールはリポソームを安定化させ得る作用があることに着
目し，リポソーム構成脂質のうちまずコレステロールの
含量について検討した結果，コレステロール含量が低い
場合（ホスファチジルコリン：コレステロール：サルフ
ァタイド＝７：２：１），即ち上記学会発表に係るリポ
ソームの場合，本発明によるリポソーム製剤と比較して
リポソームへのアドリアマイシンの包埋量は同程度であ
るが，動物に投力すると血中濃度が低かった。逆にコレ
ステロール含量を増すと（ホスファチジルコリン：コレ
ステロール：サルファタイド＝４：５：１），アドリア
マイシンの薬効を保護するうえで必要な４℃の条件では
リポソームが形成されず且つ敢えて室温で製造されたリ
ポソームはほとんどが多重膜であり，小さな一枚膜リポ
ソームの製造は困難であった。従って，コレステロール
含量は全脂質の約４０モル％が適当と考えれる。次に，
サルファタイド含量を増すと（ホスファチジルコリン：
コレステロール：サルファタイド＝４：４：２），この
場合も４℃の低温ではリポソームが形成されず且つ室温
で製造した多重膜リポソームに包埋されたアドリアマイ
シンの量は，サルファタイド含量が増えたにもかかわら
ず本発明によるリポソーム製剤と同程度であり，更に動
物に投与した場合血中濃度が著しく低かった。従って，
サルファタイド含量は全脂質の約１０モル％が適当と考
えられる。以上のことより，本発明によるリポソーム製
剤を構成する脂質のモル比を約５：４：１と規制した。
ところで，酸性脂質としてサルファタイドの代わりにホ
スファチジルセリンを用いると（ホスファチジルコリ
ン：コレステロール：ホスファチジルセリン＝５：４：
１），本発明によるリポソーム製剤に比べアドリアマイ
シンの包埋量が少なく，また動物に投与した時，心臓に
多く集積し逆に血中濃度は低かった。
スファチジルセリンを用いると（ホスファチジルコリ
ン：コレステロール：ホスファチジルセリン＝５：４：
１），本発明によるリポソーム製剤に比べアドリアマイ
シンの包埋量が少なく，また動物に投与した時，心臓に
多く集積し逆に血中濃度は低かった。
本発明によるリポソーム製剤の製造に用いられる原料素
材としては格別に限定すべき条件はないが，ホスファチ
ジルコリンに関しては入手の容易さ及び物性研究がすす
んでいるという点において卵黄由来のものを用いるのが
好ましい。
材としては格別に限定すべき条件はないが，ホスファチ
ジルコリンに関しては入手の容易さ及び物性研究がすす
んでいるという点において卵黄由来のものを用いるのが
好ましい。
（発明の効果） 本発明によるアドリアマイシン包埋リポソーム製剤は多
量のアドリアマイシンを包埋しているために，その投与
に際して脂質量を相対的に減少させることができ，更に
アドリアマイシンはリポソーム膜中のサルファタイドと
予め結合しているため細胞の膜構成成分中の酸性リン脂
質と自由に結合することが少なく且つ心臓への集積も少
ないので，心毒性の発現を抑制することができ，従って
より多量のアドリアマイシンの投与が可能であり，その
うえ，リポソームに包埋されたアドリアマイシンは血中
濃度がく維持されるので，腫瘍への取り込みの機会が大
幅に増加するという効果を有しており，しかもこれらの
効果のバランスが最も良好である。従って，本発明はア
ドリアマイシンの副作用を極力抑制し且つその薬効を最
大限発現させるアドリアマイシン製剤を提供するもので
ある。
量のアドリアマイシンを包埋しているために，その投与
に際して脂質量を相対的に減少させることができ，更に
アドリアマイシンはリポソーム膜中のサルファタイドと
予め結合しているため細胞の膜構成成分中の酸性リン脂
質と自由に結合することが少なく且つ心臓への集積も少
ないので，心毒性の発現を抑制することができ，従って
より多量のアドリアマイシンの投与が可能であり，その
うえ，リポソームに包埋されたアドリアマイシンは血中
濃度がく維持されるので，腫瘍への取り込みの機会が大
幅に増加するという効果を有しており，しかもこれらの
効果のバランスが最も良好である。従って，本発明はア
ドリアマイシンの副作用を極力抑制し且つその薬効を最
大限発現させるアドリアマイシン製剤を提供するもので
ある。
（実施例等） 次に，実施例，試験例等に関連して本発明を更に詳細に
説明する。
説明する。
尚，実施例等において用いられた原料，試験法等は下記
の通りである。
の通りである。
アドリアマイシン 東京在，協和醗酵工業株式会社より市販の「アドリアマ
イシン注」（商標）， ホスファチジルコリン J.Amer.Oil Chem.Soc.第４２巻第５３−５６頁（１９６
５年）に記載の方法に従って卵黄から精製されたもの， コレステロール 市販の精製品， サルファタイド J.Lipid Res.第３巻第４８３−４８５頁（１９６２年）
に記載の方法に従ってウシ脳から抽出，精製され，ナト
リウム塩として得られたもの， ホスファチジルセリン 米国セントルイス在，シグマケミカル社より市販のも
の， アドリアマイシンの定量 Cancer Chemother.Reports第５４巻第８９−９４頁（１
９７０年）に記載の方法に従って定量， リポソームの定量 リポソームの主要構成成分であるホスファチジルコリン
を，大阪在，和光純薬工業株式会社製の「リン脂質Ｂ−
テストワコー」を用いて定量， リポソームの大きさの測定 均一で既知の直径を有する４種のラテックスビーズ（東
京在，積水化学工業株式会社製及び米国インディアナポ
リス在，ダウケミカルス社製のもの）をセファクリルＳ
−１０００（スウェーデン王国ウプサラ在，ファルマシ
アファインケミカルス社製）カラムにかけ，それぞれの
ピークの溶出体積より分配係数（Ｋａｖ）を求め，検量
線を作製し，この検量線と照合して測定。
イシン注」（商標）， ホスファチジルコリン J.Amer.Oil Chem.Soc.第４２巻第５３−５６頁（１９６
５年）に記載の方法に従って卵黄から精製されたもの， コレステロール 市販の精製品， サルファタイド J.Lipid Res.第３巻第４８３−４８５頁（１９６２年）
に記載の方法に従ってウシ脳から抽出，精製され，ナト
リウム塩として得られたもの， ホスファチジルセリン 米国セントルイス在，シグマケミカル社より市販のも
の， アドリアマイシンの定量 Cancer Chemother.Reports第５４巻第８９−９４頁（１
９７０年）に記載の方法に従って定量， リポソームの定量 リポソームの主要構成成分であるホスファチジルコリン
を，大阪在，和光純薬工業株式会社製の「リン脂質Ｂ−
テストワコー」を用いて定量， リポソームの大きさの測定 均一で既知の直径を有する４種のラテックスビーズ（東
京在，積水化学工業株式会社製及び米国インディアナポ
リス在，ダウケミカルス社製のもの）をセファクリルＳ
−１０００（スウェーデン王国ウプサラ在，ファルマシ
アファインケミカルス社製）カラムにかけ，それぞれの
ピークの溶出体積より分配係数（Ｋａｖ）を求め，検量
線を作製し，この検量線と照合して測定。
製造例１及び参考製造例１ （製造例１：多重膜リポソーム 参考製造例１：小さな一枚膜リポソーム） 構成脂質がホスファチジルコリン，コレステロール及び
サルファタイドであり，そのモル比が５：４：１のアド
リアマイシンを包埋した多重膜及び小さな一枚膜のリポ
ソーム製剤は以下のように製造された。
サルファタイドであり，そのモル比が５：４：１のアド
リアマイシンを包埋した多重膜及び小さな一枚膜のリポ
ソーム製剤は以下のように製造された。
卵黄ホスファチジルコリン２０μmol，コレステロール
１６μmol及びサルファタイド４μmolをクロロホルムに
溶解してナス型フラスコに入れ，ロータリーエバポレー
ター（回転式蒸発器）を用いて溶媒を減圧除去してガラ
ス内壁面に脂質薄膜を作り，水酸化カリウムを入れたデ
シケーター中で真空乾燥した。これに，２mlの生理食塩
水に溶解した４μmolのアドリアマイシンを加え，アル
ゴンガス雰囲気下でゆっくり撹はんして脂質薄膜をガラ
ス壁面よりはがし取り，脂質懸濁液とした。
１６μmol及びサルファタイド４μmolをクロロホルムに
溶解してナス型フラスコに入れ，ロータリーエバポレー
ター（回転式蒸発器）を用いて溶媒を減圧除去してガラ
ス内壁面に脂質薄膜を作り，水酸化カリウムを入れたデ
シケーター中で真空乾燥した。これに，２mlの生理食塩
水に溶解した４μmolのアドリアマイシンを加え，アル
ゴンガス雰囲気下でゆっくり撹はんして脂質薄膜をガラ
ス壁面よりはがし取り，脂質懸濁液とした。
この懸濁液を，アルゴンガス雰囲気下でプローブ型の超
音波照射装置（米国ニューヨーク在，ヒートシステムズ
−ウルトラニックス社製，Ｗ−２２５Ｒ型）にて，２５
ｋＨｚ，出力３０Ｗで，氷水中，５０％効率の間欠照射
で８０分間，正味４０分間の超音波処理を行った後，４
℃にてセファロースＣＬ−２Ｂ（ファルマシアファイン
ケミカルス社製）カラムによるゲルろ過クロマトグラフ
ィーを行った。この溶出曲線は図面の第１図に示す通り
で，まず直径の大きな多重膜リポソームが１２ml付近に
溶出され，次いで小さな一枚膜リポソームのピークが２
１ml付近に溶出された。最後に遊離のアドリアマイシン
は３３ml付近に溶出され，アドリアマイシンを包埋した
リポソームから除かれた。動物への投与実験に供するた
め，それぞれのリポソームの部分を集め，セントリフロ
−ＣＦ−２５（アメリカ合衆国ダンバース在，アミコン
社製）を用いてアドリアマイシンの濃度が0.5mMになる
まで濃縮した。
音波照射装置（米国ニューヨーク在，ヒートシステムズ
−ウルトラニックス社製，Ｗ−２２５Ｒ型）にて，２５
ｋＨｚ，出力３０Ｗで，氷水中，５０％効率の間欠照射
で８０分間，正味４０分間の超音波処理を行った後，４
℃にてセファロースＣＬ−２Ｂ（ファルマシアファイン
ケミカルス社製）カラムによるゲルろ過クロマトグラフ
ィーを行った。この溶出曲線は図面の第１図に示す通り
で，まず直径の大きな多重膜リポソームが１２ml付近に
溶出され，次いで小さな一枚膜リポソームのピークが２
１ml付近に溶出された。最後に遊離のアドリアマイシン
は３３ml付近に溶出され，アドリアマイシンを包埋した
リポソームから除かれた。動物への投与実験に供するた
め，それぞれのリポソームの部分を集め，セントリフロ
−ＣＦ−２５（アメリカ合衆国ダンバース在，アミコン
社製）を用いてアドリアマイシンの濃度が0.5mMになる
まで濃縮した。
このようにして製造された多重膜及び小さな一枚膜リポ
ソーム製剤をセファクリルＳ−１０００カラムにかけて
分配係数（Kav）を求めると，それぞれ0.36，0.67とな
り，図面の第２図に示される検量線と照合してその直径
はそれぞれ約８５及び３０nmであることが判明した。
ソーム製剤をセファクリルＳ−１０００カラムにかけて
分配係数（Kav）を求めると，それぞれ0.36，0.67とな
り，図面の第２図に示される検量線と照合してその直径
はそれぞれ約８５及び３０nmであることが判明した。
又，これらのリポソーム製剤に包埋されたアドリアマイ
シンの量は，後記の表１第１段及び第２段に示す通りで
あった。
シンの量は，後記の表１第１段及び第２段に示す通りで
あった。
製造例２及び参考製造例２ （製造例２：多重膜リポソーム製剤、 参考製造例２：小さな一枚膜リポソーム） アドリアマイシンを包埋したリポソーム製剤は以下のよ
うにしても製造された。
うにしても製造された。
卵黄ホスファチジルコリン２０μmol，コレステロール
１６μmol及びサルファタイド４μmolの混合脂質溶液
に，メタノールに溶解したアドリアマイシン４μmolを
加え，製造例１及び参考製造例１と同様の操作でナス型
フラスコの内壁面にアドリアマイシンを含む脂質薄膜を
作った。これを水酸化カリウムを入れたデシケーター中
で真空乾燥した後，２mlの生理食塩水を加えててアルゴ
ンガス雰囲気下でゆっくり撹はんしてアドリアマイシン
を含む脂質薄膜をガラス壁面よりはがし取り，脂質懸濁
液とした。これを製造例１及び参考製造例１と同同様の
操作によって，アドリアマイシンを包埋した多重膜リポ
ソーム及び小さな一枚膜リポソームを製造し，遊離のア
ドリアマイシンから分離した。この溶出曲線は第１図と
ほぼ同様であった。またアドリアマイシンの包埋量も製
造例１及び参考製造例１の場合とほぼ同じであった。
１６μmol及びサルファタイド４μmolの混合脂質溶液
に，メタノールに溶解したアドリアマイシン４μmolを
加え，製造例１及び参考製造例１と同様の操作でナス型
フラスコの内壁面にアドリアマイシンを含む脂質薄膜を
作った。これを水酸化カリウムを入れたデシケーター中
で真空乾燥した後，２mlの生理食塩水を加えててアルゴ
ンガス雰囲気下でゆっくり撹はんしてアドリアマイシン
を含む脂質薄膜をガラス壁面よりはがし取り，脂質懸濁
液とした。これを製造例１及び参考製造例１と同同様の
操作によって，アドリアマイシンを包埋した多重膜リポ
ソーム及び小さな一枚膜リポソームを製造し，遊離のア
ドリアマイシンから分離した。この溶出曲線は第１図と
ほぼ同様であった。またアドリアマイシンの包埋量も製
造例１及び参考製造例１の場合とほぼ同じであった。
参考例１． 脂質組成を変えてアドリアマイシン包埋リポソームを製
造し，製造例において製造したものと比較した。
造し，製造例において製造したものと比較した。
まずコレステロール含量が少ないアドリアマイシン包埋
リポソーム（ホスファチジルコリン：コレステロール：
サルファタイド＝７：２：１）は以下のように製造され
た。
リポソーム（ホスファチジルコリン：コレステロール：
サルファタイド＝７：２：１）は以下のように製造され
た。
卵黄ホスファチジルコリン２８μmol，コレステロール
８μmol及びサルファタイド４μmolの混合脂質溶液から
製造例１及び参考製造例１と同様の操作で製造したとこ
ろ，大部分が小さな一枚膜のリポソームとして得られ
た。このリポソームに包埋されたアドリアマイシンの量
は後記の表１第３段に示す通りであった。
８μmol及びサルファタイド４μmolの混合脂質溶液から
製造例１及び参考製造例１と同様の操作で製造したとこ
ろ，大部分が小さな一枚膜のリポソームとして得られ
た。このリポソームに包埋されたアドリアマイシンの量
は後記の表１第３段に示す通りであった。
参考例２． コレステロール含量を増したアドリアマイシン包埋リポ
ソーム（ホスファチジルコリン：コレステロール：サル
ファタイド＝４：５：１）は以下のように製造された。
ソーム（ホスファチジルコリン：コレステロール：サル
ファタイド＝４：５：１）は以下のように製造された。
卵黄ホスファチジルコリン１６μmol，コレステロール
２０μmol及びサルファタイド４μmolの混合脂質溶液を
製造例１及び参考製造例１と同様の操作で脂質懸濁液と
した。この脂質懸濁液を製造例１及び参考製造例１と全
く同じ条件で超音波処理を行ったが，製造例で示された
ようなリポソームは形成されなかった。一方，超音波処
理を氷水中ではなく室温の水中で行い，セファロースＣ
Ｌ−２Ｂカラムによるゲルろ過クロマトグラフィーも室
温で行うと，リポソームは形成された大部分が多重膜リ
ポソームであった。またアドリアマイシンの包埋量は後
記の表１第４段に示す通りであった。
２０μmol及びサルファタイド４μmolの混合脂質溶液を
製造例１及び参考製造例１と同様の操作で脂質懸濁液と
した。この脂質懸濁液を製造例１及び参考製造例１と全
く同じ条件で超音波処理を行ったが，製造例で示された
ようなリポソームは形成されなかった。一方，超音波処
理を氷水中ではなく室温の水中で行い，セファロースＣ
Ｌ−２Ｂカラムによるゲルろ過クロマトグラフィーも室
温で行うと，リポソームは形成された大部分が多重膜リ
ポソームであった。またアドリアマイシンの包埋量は後
記の表１第４段に示す通りであった。
参考例３． サルファタイド含量を増したアドリアマイシン包埋リポ
ソーム（ホスファチジルコリン：コレステロール：サル
ファタイド＝４：４：２）は以下のように製造された。
ソーム（ホスファチジルコリン：コレステロール：サル
ファタイド＝４：４：２）は以下のように製造された。
卵黄ホスファチジルコリン１６μmol，コレステロール
１６μmol及びサルファタイド８μmolの混合脂質溶液に
製造例１及び参考製造例１と同じ操作を加えて脂質懸濁
液とした。これを製造例１及び参考製造例１と全く同じ
条件で超音波処理を行ったが，この場合もリポソームは
形成されなかったので，参考例２と同様に室温の水中で
超音波処理を行い，室温でセファロースＣＬ−２Ｂカラ
ムによるゲルろ過クロマトグラフィーを行った。得られ
たリポソームは参考例２と同様，大部分が多重膜リポソ
ームであった。この多重膜リポソームの大きさを測定し
たところ，製造例１及び参考製造例１で製造した多重膜
リポソーム製剤と同程度であった。またアドリアマイシ
ンの包埋量は後記の表１第５段に示す通りであった。
１６μmol及びサルファタイド８μmolの混合脂質溶液に
製造例１及び参考製造例１と同じ操作を加えて脂質懸濁
液とした。これを製造例１及び参考製造例１と全く同じ
条件で超音波処理を行ったが，この場合もリポソームは
形成されなかったので，参考例２と同様に室温の水中で
超音波処理を行い，室温でセファロースＣＬ−２Ｂカラ
ムによるゲルろ過クロマトグラフィーを行った。得られ
たリポソームは参考例２と同様，大部分が多重膜リポソ
ームであった。この多重膜リポソームの大きさを測定し
たところ，製造例１及び参考製造例１で製造した多重膜
リポソーム製剤と同程度であった。またアドリアマイシ
ンの包埋量は後記の表１第５段に示す通りであった。
参考例４． 本発明によるアドリアマイシンを包埋したサルファタイ
ド挿入リポソーム製剤と比較するため，酸性糖脂質であ
るサルファタイドの代わりに酸性リン脂質であるホスフ
ァチジルセリンを挿入したリポソーム，及び卵黄ホスフ
ァチジルコリンとコレステロールのみより成るリポソー
ムを，製造例１及び参考製造例１と同様の方法にて製造
したところいずれも大部分が小さな一枚膜リポソームと
して得られた。これらのリポソームの大きさは，サルフ
ァタイド挿入した，参考製造例による小さな一枚膜リポ
ソーム製剤と同程度であり，包埋されたアドリアマイシ
ンの量は後記の表１第６段及び第７段に示す通りであっ
た。
ド挿入リポソーム製剤と比較するため，酸性糖脂質であ
るサルファタイドの代わりに酸性リン脂質であるホスフ
ァチジルセリンを挿入したリポソーム，及び卵黄ホスフ
ァチジルコリンとコレステロールのみより成るリポソー
ムを，製造例１及び参考製造例１と同様の方法にて製造
したところいずれも大部分が小さな一枚膜リポソームと
して得られた。これらのリポソームの大きさは，サルフ
ァタイド挿入した，参考製造例による小さな一枚膜リポ
ソーム製剤と同程度であり，包埋されたアドリアマイシ
ンの量は後記の表１第６段及び第７段に示す通りであっ
た。
試験例１． 体重３０ないし３５ｇの雄性ｄｄＹマウスを用い，遊離
のアドリアマイシン，或は製造例１，２、参考製造例
１，２及び参考例１，３及び４記載のリポソームに包埋
されたアドリアマイシン１５０nmolを尾静脈より投与し
て３０分後に採血し，各臓器を摘出した。各臓器を冷生
理食塩水にて洗浄し，肝臓については更に冷生理食塩水
にて潅流した。各臓器に５倍量の冷水を加えてホモジナ
イズした後，その一定量をとり，水を加えて全量を２ml
としこれに0.8gの食塩を加え，更に４mlのブタノールを
加えて１００℃で１０分間加熱した。次にこれを１５分
間激しく振とうした後，１分間あたり３０００回転の速
度で１０分間遠心処理した。ブタノール層に抽出された
アドリアマイシンを４７０nmの光で励起し，５９０nmの
蛍光強度を分光蛍光光度計（東京在，日立製作所製，６
５０−１０Ｓ型）を用いて測定することにより，各臓器
重量あたりに取り込まれたアドリアマイシンの量を計算
した。なお，既知量のアドリアマイシンを各臓器のホモ
ジネートに加えて上記と同様にアドリアマイシンを抽出
したところ，抽出効率はほぼ１００％であった。
のアドリアマイシン，或は製造例１，２、参考製造例
１，２及び参考例１，３及び４記載のリポソームに包埋
されたアドリアマイシン１５０nmolを尾静脈より投与し
て３０分後に採血し，各臓器を摘出した。各臓器を冷生
理食塩水にて洗浄し，肝臓については更に冷生理食塩水
にて潅流した。各臓器に５倍量の冷水を加えてホモジナ
イズした後，その一定量をとり，水を加えて全量を２ml
としこれに0.8gの食塩を加え，更に４mlのブタノールを
加えて１００℃で１０分間加熱した。次にこれを１５分
間激しく振とうした後，１分間あたり３０００回転の速
度で１０分間遠心処理した。ブタノール層に抽出された
アドリアマイシンを４７０nmの光で励起し，５９０nmの
蛍光強度を分光蛍光光度計（東京在，日立製作所製，６
５０−１０Ｓ型）を用いて測定することにより，各臓器
重量あたりに取り込まれたアドリアマイシンの量を計算
した。なお，既知量のアドリアマイシンを各臓器のホモ
ジネートに加えて上記と同様にアドリアマイシンを抽出
したところ，抽出効率はほぼ１００％であった。
検討した各臓器の内で，特に心臓と血液についての結果
は後記の表２に示される通りであり，リポソームの構成
脂質がホスファチジルコリン，コレステロール及びサル
ファタイドであり，その構成モル比が５：４：１である
アドリアマイシン包埋リポソーム製剤は遊離のアドリア
マイシンや参考例１，３及び４に記載されているアドリ
アマイシン包埋リポソーム製剤と比較する場合に，アド
リアマイシンの血中濃度を高めて有効性を発揮し且つ心
臓への集積量を抑えて心毒性の発現を低下させると云う
要件をバランス良く充足しており，殊に本発明による多
重膜リポソーム製剤は，リポソームの構成脂質及びモル
比が同一である小さな一枚膜リポソーム製剤と比較して
も心臓へのアドリアマイシンの集積量が少ない点及びア
ドリアマイシンの包埋量が多い点において有意に優れて
いることが判明した。
は後記の表２に示される通りであり，リポソームの構成
脂質がホスファチジルコリン，コレステロール及びサル
ファタイドであり，その構成モル比が５：４：１である
アドリアマイシン包埋リポソーム製剤は遊離のアドリア
マイシンや参考例１，３及び４に記載されているアドリ
アマイシン包埋リポソーム製剤と比較する場合に，アド
リアマイシンの血中濃度を高めて有効性を発揮し且つ心
臓への集積量を抑えて心毒性の発現を低下させると云う
要件をバランス良く充足しており，殊に本発明による多
重膜リポソーム製剤は，リポソームの構成脂質及びモル
比が同一である小さな一枚膜リポソーム製剤と比較して
も心臓へのアドリアマイシンの集積量が少ない点及びア
ドリアマイシンの包埋量が多い点において有意に優れて
いることが判明した。
第１図は製造例１及び参考製造例１記載のリポソーム製
剤の製造に際してのセファロースＣＬ−２Ｂカラムの溶
出曲線である。第２図は，直径が既知の４種のラテック
スビーズを用いて作製したセファクリルＳ−１０００カ
ラムの検量線であり，製造例１及び参考製造例１記載の
小さな一枚膜及び多重膜リポソーム製剤の直径がそれぞ
れ約３０及び８５nmであることを示す。
剤の製造に際してのセファロースＣＬ−２Ｂカラムの溶
出曲線である。第２図は，直径が既知の４種のラテック
スビーズを用いて作製したセファクリルＳ−１０００カ
ラムの検量線であり，製造例１及び参考製造例１記載の
小さな一枚膜及び多重膜リポソーム製剤の直径がそれぞ
れ約３０及び８５nmであることを示す。
Claims (1)
- 【請求項１】リポソームの構成脂質がホスファチジルコ
リン，コレステロール及びサルファタイドであり，その
構成モル比が５：４：１であり且つ多重膜形態であるこ
とを特徴とする，アドリアマイシン包埋リポソーム製
剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60267315A JPH0617309B2 (ja) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
| US06/934,589 US4756910A (en) | 1985-11-29 | 1986-11-25 | Adriamycin-entrapping liposome preparation |
| CA000524002A CA1278516C (en) | 1985-11-29 | 1986-11-27 | Adriamycin-entrapping liposome preparation |
| DE8686309321T DE3678913D1 (de) | 1985-11-29 | 1986-11-28 | Zubereitung mit in liposome eingeschlossenem adriamycin. |
| EP86309321A EP0226370B1 (en) | 1985-11-29 | 1986-11-28 | Adriamycin-entrapping liposome preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60267315A JPH0617309B2 (ja) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62129221A JPS62129221A (ja) | 1987-06-11 |
| JPH0617309B2 true JPH0617309B2 (ja) | 1994-03-09 |
Family
ID=17443109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60267315A Expired - Lifetime JPH0617309B2 (ja) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4756910A (ja) |
| EP (1) | EP0226370B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0617309B2 (ja) |
| CA (1) | CA1278516C (ja) |
| DE (1) | DE3678913D1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4873088A (en) * | 1983-09-06 | 1989-10-10 | Liposome Technology, Inc. | Liposome drug delivery method and composition |
| JPH0825869B2 (ja) * | 1987-02-09 | 1996-03-13 | 株式会社ビタミン研究所 | 抗腫瘍剤包埋リポソ−ム製剤 |
| US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5246707A (en) * | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
| CA2046997C (en) * | 1990-07-16 | 2000-12-12 | Hiroshi Kikuchi | Liposomal products |
| US6060080A (en) * | 1990-07-16 | 2000-05-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposomal products |
| ES2306452T3 (es) * | 1995-10-17 | 2008-11-01 | Jagotec Ag | Aporte de farmacos insolubles. |
| US7255877B2 (en) * | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US5827533A (en) | 1997-02-06 | 1998-10-27 | Duke University | Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants |
| WO1999040906A2 (en) * | 1998-02-11 | 1999-08-19 | Research Triangle Pharmaceuticals | Method and composition for treatment of inflammatory conditions |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| AU764001B2 (en) | 1998-05-29 | 2003-08-07 | Skyepharma Canada Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
| CN1221249C (zh) | 1998-08-19 | 2005-10-05 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 普鲁泊福的可注射水分散体 |
| SK288117B6 (sk) | 1998-11-20 | 2013-09-03 | Skyepharma Canada Inc. | Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form |
| WO2001021154A2 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Rtp Pharma Inc. | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
| DE19959546A1 (de) * | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
| AU2001257115B2 (en) | 2000-04-20 | 2005-01-27 | Rtp Pharma Inc. | Improved water-insoluble drug particle process |
| CA2420597C (en) | 2000-08-31 | 2011-05-17 | Rtp Pharma Inc. | Milled particles |
| US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| NZ527408A (en) * | 2001-02-22 | 2005-04-29 | Skyepharma Canada Inc | Hydroxymethylglutarylcoenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitor (or a statin) and a fibrate in a single effective oral dosage form to treat dyslipidaemia and dyslipoproteinaemia |
| DE60222580T2 (de) * | 2001-11-13 | 2008-06-12 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Lipidträgerzusammensetzungen und verfahren zur verbesserten wirkstoffzurückhaltung |
| US20050118250A1 (en) * | 2001-11-13 | 2005-06-02 | Paul Tardi | Lipid carrier compositions with enhanced blood stability |
| US20030129224A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-07-10 | Paul Tardi | Lipid carrier compositions and methods for improved drug retention |
| IL300110A (en) | 2020-07-28 | 2023-03-01 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Chiral synthesis of fused bicyclic raf inhibitors |
| US11858930B2 (en) | 2020-07-28 | 2024-01-02 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Fused bicyclic RAF inhibitors and methods for use thereof |
| US11980636B2 (en) | 2020-11-18 | 2024-05-14 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Treatment of hematological disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57146710A (en) * | 1981-03-07 | 1982-09-10 | Kunio Yagi | Blood brain-barrier permeating ribosome-like microcapsule |
| EP0153955A1 (en) * | 1983-09-06 | 1985-09-11 | Health Research, Inc. | Liposome delivery method for decreasing the toxicity of an antitumor drug |
-
1985
- 1985-11-29 JP JP60267315A patent/JPH0617309B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-11-25 US US06/934,589 patent/US4756910A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-27 CA CA000524002A patent/CA1278516C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-28 DE DE8686309321T patent/DE3678913D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-28 EP EP86309321A patent/EP0226370B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3678913D1 (de) | 1991-05-29 |
| EP0226370B1 (en) | 1991-04-24 |
| EP0226370A2 (en) | 1987-06-24 |
| US4756910A (en) | 1988-07-12 |
| EP0226370A3 (en) | 1987-11-25 |
| JPS62129221A (ja) | 1987-06-11 |
| CA1278516C (en) | 1991-01-02 |
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