PL203732B1 - 16,17-karbocykliczny skondensowany związek steroidowy, sposób selektywnej modyfikacji receptorów estrogenowych oraz zastosowanie związków steroidowych - Google Patents
16,17-karbocykliczny skondensowany związek steroidowy, sposób selektywnej modyfikacji receptorów estrogenowych oraz zastosowanie związków steroidowychInfo
- Publication number
- PL203732B1 PL203732B1 PL359238A PL35923801A PL203732B1 PL 203732 B1 PL203732 B1 PL 203732B1 PL 359238 A PL359238 A PL 359238A PL 35923801 A PL35923801 A PL 35923801A PL 203732 B1 PL203732 B1 PL 203732B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- steroid
- estrogen
- alkenyl
- receptors
- Prior art date
Links
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 24
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 claims description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 6
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 3
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007015 Grubbs metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101500028584 Rattus norvegicus Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 102000011941 human estrogen receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest 16,17-karbocykliczny skondensowany związek steroidowy, który ma aktywność estrogenną, sposób selektywnej modyfikacji receptorów estrogenowych oraz zastosowanie związków steroidowych.
Istnieje ciągłe zainteresowanie nowymi związkami o powinowactwie wobec receptora estrogenowego. Jest ono wynikiem odkrycia dwóch różnych podtypów receptorów, oznaczonych jako ERa i ERe (patrz Mosselman i in., FEBS Letters 392 (1996) 49-53, jak również publikacja EP-A-O 798 379). Związki, które są selektywne wobec tych podtypów receptorów, umożliwiają bardziej selektywne leczenie chorób związanych z receptorem estrogenowym. Można uzyskać, na przykład, korzyści w związku z różnym rozkładem tych podtypów receptorów w tkankach człowieka. Daje to możliwość leczenia znacząco mniej obciążonego skutkami ubocznymi, które wiążą się z estrogenami. Przykładami związanych z estrogenami terapii medycznych, w których korzystne są związki selektywne, są antykoncepcja, dolegliwości menopauzalne, osteoporoza i leczenie zależnych od estrogenu nowotworów.
W publikacji EP 0 869 132 opisano estrogenowe związki
HO
«6 steroidowe o wzorze (1): wzór 1 w którym:
linie przerywane oznaczają ewentualne podwójne wiązania;
R6 oznacza H, =CH2 lub -CH3, albo -CH2-CH3;
R7 oznacza H, C1-4-alkil, C2-5-alkenyl lub C2-5-alkinyl, przy czym grupa alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa może być podstawiona 1 do 3 atomami halogenów, niezależnie wybranymi spośród atomów fluoru lub chloru;
R11 oznacza H, C1-4-alkil, C2-4-alkenyl, C2-4-alkinyl lub C1-4-alkiliden, przy czym grupa alkilowa, alkenylowa, alkinylowa lub alkilidenowa może być podstawiona 1 do 3 atomami halogenów, niezależnie wybranymi spośród atomów fluoru lub chloru;
E razem z atomami węgla 16 i 17 szkieletu steroidowego stanowi cztero- do siedmio-członowy pierścień, który jest pierścieniem α w konfiguracji cis w stosunku do szkieletu steroidowego, ewentualnie zawiera jedno lub dwa wiązania endocykliczne i jest podstawiony podstawnikiem RE, który ma różne znaczenia.
W publikacji EP 0 869 132 ujawniono ponadto, że w związku steroidowym o wzorze (1) każda grupa alkilowa, alkenylowa, alkenylowa i alkilidenowa może być rozgałęziona lub nierozgałęziona. Gdy R6 lub R11 jest związany ze szkieletem steroidowym wiązaniem pojedynczym, wówczas podstawiony atom węgla w szkielecie steroidowym albo jest związany z atomem wodoru lub jest elementem podwójnego wiązania węgiel-węgiel. Związki mogą zawierać różne centra chiralne, a zatem mogą występować jako enancjomery i diastereomery. Grupy hydroksylowe mogą być zablokowane podstawnikami, takimi jak acyl lub alkil, co prowadzi do proleków związków o wzorze 1.
Stwierdzono obecnie, że związek steroidowy o wzorze 1, w którym symbole i określenia mają podane wyżej znaczenia, charakteryzujący się tym, że RE oznacza grupę β-hydroksylową, lub prolek tego związku, ma nieoczekiwanie znacznie lepszą selektywność wobec receptora α estrogenowego w połączeniu z silnym działaniem estrogenowym. Związek taki, określany dalej jako związek według wynalazku, zwykle jest nie tylko słabo aktywny wobec receptora β estrogenowego, ale faktycznie jest na ogół antagonistą receptora β estrogenowego, co przyczynia się do bardzo wysokiej selektywności wobec receptora α estrogenowego, a ponadto umożliwia prowadzenie selektywnego leczenia opartego na blokadzie receptora β estrogenowego. Związki według wynalazku obejmują wspomniane powyPL 203 732 B1 żej enancjomery i diastereomery, w zakres których wchodzą pojedyncze enancjomery (R) i (S), zasadniczo wolne od drugiego enancjomeru, tj. zawierające mniej niż 5%, korzystnie mniej niż 2%, a zwłaszcza mniej niż 1% drugiego enancjomeru, oraz mieszaniny takich enancjomerów w dowolnych stosunkach, łącznie z mieszaninami racemicznymi zawierającymi zasadniczo równe ilości obydwu enancjomerów.
Zatem wynalazek obejmuje związek steroidowy przedstawiony wzorem 1
w którym:
linie przerywane oznaczają ewentualne podwójne wiązania;
R6 oznacza H, =CH2 lub -CH3, albo -CH2-CH3;
R7 oznacza H, C1-4-alkil, C2-5-alkenyl lub C2-5-alkinyl, przy czym grupa alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa może być podstawiona 1 do 3 atomami halogenów, niezależnie wybranymi spośród atomów fluoru i chloru;
R11 oznacza H, C1-4-alkil, C2-4-alkenyl, C2-4-alkinyl lub C1-4-alkiliden, przy czym grupa alkilowa, alkenylowa, alkinylowa lub alkilidenowa może być podstawiona 1 do 3 atomami halogenów, niezależnie wybranymi spośród atomów fluoru i chloru;
E razem z atomami węgla 16 i 17 szkieletu steroidowego stanowi cztero- do siedmio-członowy pierścień, który jest pierścieniem α w konfiguracji cis w stosunku do szkieletu steroidowego i ewentualnie zawiera jedno lub dwa wiązania endocykliczne;
lub jego prolek, który jest związkiem, w którym grupy hydroksylowe są zablokowane jedną z następujących grup: eterowa, estrowa, acylowa, fosforanowa, siarczanowa, sulfonianowa, aromatyczna karboksylanowa.
W korzystnym wykonaniu, w opisanym powyżej związku steroidowym R6 oznacza H, R7 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-3-alkil, pierścień E stanowi pięcio- lub sześcio-członowy pierścień bez podwójnych wiązań, który w pozycji 22 zawiera grupę hydroksylową w konfiguracji S, którą innymi słowy określa się jako konfigurację β w stosunku do szkieletu steroidowego, zgodnie z oznaczeniami powszechnie przyjętymi w stereochemii steroidów.
Najkorzystniejszy jest związek o wzorze 2, którym jest (7a,16e,17a,22S)-7-propylo-16,24-cyklo-19,21-dinorchola-1,3,5(10)-trieno-3,17,22-triol, oznaczony nazwą kodową Org 41621:
Wzór 2; Org 41621
PL 203 732 B1
Korzystny jest też związek o wzorze 3
w którym R7 oznacza H, R11 oznacza H, a n jest równe 1; lub R7 oznacza CH3, R11 oznacza H, a n jest równe 1; lub R7 oznacza C2H5, R11 oznacza H, a n jest równe 0; lub R7 oznacza C2H5, R11 oznacza H, a n jest równe 1; lub R7 oznacza C3H7, R11 oznacza H, a n jest równe 1; lub R7 oznacza H, R11 oznacza C3H7, a n jest równe 0.
Związki według wynalazku umożliwiają zatem selektywną modyfikację aktywności receptorów estrogenowych α lub β w organizmie.
Terminem „prolek” określa się związek, który w organizmie biorcy przekształca się w związek o wzorze 1, w którym RE oznacza grupę β-hydroksylową. Należy zauważyć, że grupy hydroksylowe w pozycjach 3, 17 i w pierścieniu E można, na przykład, przeprowadzić w etery (alkil*oksy) lub estry, takie jak acyl*oksyl, fosforan, siarczan, sulfonian lub aromatyczny karboksylan i wówczas długość łańcucha węglowego w grupie oznaczonej gwiazdką (*) nie jest ściśle ograniczona. Grupa acylowa pochodzi od liniowego lub rozgałęzionego alkanu*, zaś aromatyczny karboksylan na ogół obejmuje fenyl, pirydynyl lub pirymidyl. Długość grup alkilowej i acylowej jest dobrana w zależności od żądanych właściwości proleków, przy czym proleki o dłuższych łańcuchach, na przykład z łańcuchami laurylowymi lub kaproilowymi, są bardziej odpowiednie do preparatów o przedłużonym uwalnianiu i preparatów typu depot. Jak wiadomo, podstawniki takie ulegają samoistnej hydrolizie lub są hydrolizowane enzymatycznie do wolnych podstawników hydroksylowych w szkielecie związku. Proleki takie mają aktywność biologiczną porównywalną z aktywnością związków, w które przekształcają się w organizmie biorcy. Związek aktywny, w który przekształca się prolek, określa się jako „związek macierzysty”. Początek i czas działania proleku, jak również jego rozkład w organizmie, mogą różnić się od takich właściwości związku macierzystego.
Opracowane obecnie związki są nieodzownie potrzebne do leczenia, jak również do badań fizjologicznych, medycznych i farmakologicznych. W jednym z aspektów niniejszego wynalazku, związek według wynalazku można stosować do leczenia przez podawanie go biorcy, którym jest człowiek lub zwierzę, a korzystnie ssak. Różne rozmieszczenie receptorów α i β w obrębie różnych tkanek dostarcza celu do bardziej selektywnej ingerencji w funkcjonowanie różnych tkanek. Jak wiadomo, w zależności od gatunku, receptory α estrogenowe są wyrażane głównie w tkankach pochwy i tkankach wątroby, zaś receptory β są wyrażane głównie w tkankach prostaty, warstwie komórek nabłonka pęcherza szczura, komórkach mięśni gładkich śródbłonka naczyń i w niektórych obszarach mózgu, takich jak podstawa przodomózgowia, kora nowa i hipokamp. Tkankami, w których obecne są obydwa te receptory, są na przykład przysadka, podwzgórze, grasica, macica, jajnik i kości.
Profil powinowactwa związków według wynalazku wobec receptora estrogenowego sprawia, że są one odpowiednie jako ulepszone estrogeny i antyestrogeny i mają zmniejszone skutki uboczne związane z estrogenami. Wynalazek niniejszy dotyczy też niemedycznego sposobu selektywnej modyfikacji aktywności receptorów estrogenowych przez doprowadzenie do kontaktu związku według wynalazku z receptorami estrogenowymi. Sposób ten dotyczy metod eksperymentalnych, takich jak badania selektywnych związków lub badania laboratoryjne in vitro w celu uzyskania informacji o receptorach estrogenowych lub współdziałających z nimi związkach. Związki według wynalazku można stosować do antykoncepcji, leczenia selektywnie związanego z receptorem α lub β, na przykład do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z receptorem estrogenowym, do leczenia zaburzeń menopauzalnych, osteoporozy, zaburzeń sercowo-naczyniowych, modulowania regulacji hormonu przysadki, leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego, zależnych od estrogenu nowotworów, raka okrężnicy, endometriozy lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. Ważną wspólną
PL 203 732 B1 cechą tych selektywnych metod i sposobów leczenia jest doprowadzenie do kontaktu związku według wynalazku z receptorami estrogenowymi.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do selektywnego leczenia za pośrednictwem receptora estrogenowego oraz leku do leczenia zaburzeń związanych z receptorem α estrogenowym, w którym pacjentowi podaje się związek według wynalazku w odpowiedniej farmaceutycznej postaci użytkowej. Z uwagi na antagonistyczne działanie związku według wynalazku na receptor β estrogenowy, wynalazek niniejszy dostarcza również sposobu wytwarzania leku do leczenia zaburzeń związanych z receptorem β estrogenowym, w którym pacjentowi podaje się związek według wynalazku w odpowiedniej farmaceutycznej postaci użytkowej.
Ponadto, wynalazek dotyczy również zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku o działaniu antykoncepcyjnym, który można również stosować w sposobie antykoncepcji obejmującym podawanie pacjentowi, którym jest kobieta lub samica zwierzęcia, progestogenu i estrogenu, które powszechnie stosuje się w tej dziedzinie, przy czym estrogenem jest związek według wynalazku w odpowiedniej farmaceutycznej postaci użytkowej.
W koń cu, wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania związku wedł ug wynalazku do wytwarzania leku o selektywnej aktywności estrogennej, który na ogół stosuje się w dziedzinie HTZ (hormonalna terapia zastępcza) i który ma aktywność łagodzącą dolegliwości menopauzalne, a zwłaszcza aktywność przeciw osteoporozie.
Wielkości dawek związków według wynalazku są typowymi dawkami, które stosuje się dla związków pokrewnych estrogenom, np. rzędu 0,01 do 100 mg na podanie.
A zatem, moż na sporzą dzić postaci uż ytkowe zawierają ce zwią zek wedł ug wynalazku w iloś ci odpowiadającej wskazanym powyżej zakresom dawek lub ich wielokrotnościom. Tak więc, wynalazek niniejszy dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku w mieszaninie z jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi.
Związki według wynalazku można wytworzyć różnymi sposobami, które ogólne są znane w dziedzinie chemii organicznej, a zwłaszcza w dziedzinie chemii steroidów. Patrz, na przykład: J. Fried i J.A. Edwards, „Organic Reactions in Steroid Chemistry”, vol. I i II, Van Nostrand Reinhold Company, Nowy Jork, 1972; oraz C. Djerassi, „Steroid Reactions”, Holden-Day, Inc., San Francisco, 1963.
W celu zsyntetyzowania związków według wynalazku należ y zsyntetyzować steroidy z dodatkowym 16,17-anelowanym pierścieniem. Sposoby takiej syntezy opisano w publikacji EP 0 869 132. Aby otrzymać związki według wynalazku do anelowanego pierścienia należy wprowadzić dodatkową hydroksylową grupę funkcyjną. W tym celu reakcję anelowania korzystnie prowadzi się w taki sposób, aby odpowiednio umiejscowione podwójne wiązania, uzyskane w procedurze syntezy, na przykład z zastosowaniem techniki metatezy olefin z uż yciem katalizatorów opartych na metalach przej ś ciowych, na przykład takich jak ruten, molibden lub wolfram, zamknęły 16a,17a-bis nienasycony fragment w nienasycony anelowany 5- lub 6-członowy pierścień. Tak wytworzony pierścień olefinowy najpierw epoksyduje się stereoselektywnie. Można to przeprowadzić stosując czynniki, takie jak nadtlenokwasy (korzystnie w buforowanym ośrodku) lub układy katalityczne oparte na kompleksach metali w obecności czynników utleniających (takich jak nadtlenek wodoru lub hydronadtlenek t-butylu). W takich przypadkach zwykle dobre wyniki daje obecność kwasu nadbenzoesowego z wodorowęglanem sodu jako buforem. Stosując reagenty wodorkowe epoksydy można prawie regioselektywnie redukcyjnie otworzyć do żądanych beta-alkoholi. Grupy hydroksylowe można łatwo zsyntetyzować sposobami hydroborowania/utleniania.
W przypadku wytworzenia związku α-hydroksylowych przez inwersję Mitsunobu łatwo można uzyskać żądane β-alkohole. Związki hydroksylowe można przeprowadzić w proleki, takie jak etery alkilowe, estry acylowe, węglany, sulfoniany lub fosforany, w zależności od potrzeb przez reakcję z odpowiednim halogenkiem alkilowym lub chlorkiem kwasowym.
Kompozycję farmaceutyczną zawierającą jeden lub więcej związków według wynalazku można wytworzyć bez substancji pomocniczych lub przez połączenie związku z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak opisane w standardowej publikacji Gennaro i in., Remington^ Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza Rozdział 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Mieszaninę jednego lub więcej związków według wynalazku z jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi można sprasować do stałej postaci użytkowej, takiej jak pigułki lub tabletki, albo można ją sformułować w postaci kapsułek lub czopków. Przy użyciu farmaceutycznie odpowiednich cieczy związki według wynalazku można również stosować jako kompozycję do wstrzykiwania w postaci roztworu, za6
PL 203 732 B1 wiesiny, emulsji, albo jako spray, np. spray do nosa. Związki według wynalazku można również wprowadzać do wszczepu, krążka dopochwowego, plastra, żelu i do innych preparatów o opóźnionym uwalnianiu. Do wytwarzania postaci użytkowych, np. tabletek, można również stosować konwencjonalne dodatki, takie jak wypełniacze lub nośniki, substancje barwiące, polimerowe środki wiążące, itp. Na ogół można stosować każdy farmaceutycznie dopuszczalny dodatek, pod warunkiem, że nie zakłóca on działania związków aktywnych. Odpowiednie nośniki, z którymi można podawać kompozycje, obejmują laktozę, skrobię, pochodne celulozy itp., albo ich mieszaniny stosowane w odpowiednich ilościach.
PRZYKŁADY
Na schematach I i II przedstawiono opisane w przykładach sposoby syntezy. Na schematach tych numery stosowane do zidentyfikowania związków uzupełniono wzorami strukturalnymi.
PL 203 732 B1
Związek 2
Do roztworu 5,65 ml winylotributylocyny w 50 ml suchego THF w temperaturze -50°C wkroplono ml 1,6 M roztworu BuLi w heksanie. Całość mieszano jeszcze przez 0,5 godziny, po czym w temperaturze -50°C dodano roztworu 6,2 g eteru 16a-allilo, 7a-etyloestrono-3-O-metylowego (1) w 20 ml suchego THF. Całość mieszano jeszcze przez 1/2 godziny, po czym mieszaninę przelano do nasyconego roztworu NH4Cl i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zatężono, a następnie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 4,2 g związku 2 w postaci oleju.
Rf 0,47 (toluen/octan etylu, 95/5), dla związku 1 Rf 0,65. NMR (CDCl3) δ 5,80 (m, 1H, CH allil), 6,07 (m, 1H, CH winyl), 0,98 (s, CH3), 0,93 (t, 3, etyl), 3,78 (s, 3, CH3).
Związek 3
Do roztworu 4,2 g związku 2 w 80 ml chlorku metylenu dodano 0,32 g dichlorku benzylidenotriscykloheksylofosfinorutenu (katalizator do metatezy Grubbsa). Całość mieszano jeszcze przez 1 godzinę, po czym dodano jeszcze 0,3 g katalizatora. Po zakończeniu reakcji (2 godziny) mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, uzyskując 3,5 g związku 3, Rf 0,29 (heptan/octan etylu, 8/2, dla związku 2 Rf 0,55).
NMR (CDCl3) δ 5,72 (m, CH=) , 6,02 (m, 1, C=), 0,99 (s, 3, CH3), 0,89 (t, 3, CH3) 3,77 (OCH3), 0,92 (m, 3, CH3).
Związek 4
Mieszaninę 0,4 g steroidu 3 i 0,5 g NaHCO3 w 12 ml chlorku metylenu potraktowano 0,34 g kwasu m-Cl-nadbenzoesowego. Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez kilka godzin, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i potraktowano tiosiarczanem sodu w celu zniszczenia resztkowego nadtlenku. Substancję organiczną ekstrahowano do octanu etylu i oczyszczono metodą chromatografii, uzyskując 110 mg żądanego β-epoksydu 4. Rf 0,50 (toluen-aceton, 9/1); NMR (CDCl3) δ 0,98 (t, 3, CH3), 0,92 (t, 3, CH3), 3, 65 + 3,70 (2xm, epoksyd CH).
Związek 5
Roztwór 80 mg steroidu 4 w 3 ml THF ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 10 mg LiAlH4. Po 2 godzinach substancja wyjściowa zniknęła. Mieszaninę wygaszono dodatkiem 30 μl nasyconego roztworu Na2SO4 i 0,20 g Na2SO4, mieszano przez 15 minut i przesączono przez Celite. Przesącz zatężono i pozostałość przepuszczono przez krótką kolumnę z krzemionką, uzyskując 55 mg związku 5; Rf 0,24 (toluen-aceton, 9/1); NMR (CDCI3) δ 4,04 (m, 1, CHOH), 3,78 (s, 3, OCH3), 2,85 (m, 2, CH2 przy C6), 0,92 (s, 3, CH3).
Związek 6
Do roztworu metanotiolanu sodu (wytworzonego z 0,7 ml etanotiolu i 0,27 g 60% dyspersji NaH) w 9 ml DMF dodano 120 mg steroidu 5 i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano octanem
PL 203 732 B1 etylu. Po chromatografii substancji organicznej otrzymano 80 mg związku 6, temp. topn. 224-226; Rf (toluen-aceton, 8/2); NMR (CDCl3) δ 4,00 (m, 1, CHOH), 7,12 (ar H1) 6,20 (ar H2), 6,54 (ar H4).
Związek 7
Do roztworu 2,7 g steroidu 3 w 20 ml chlorku metylenu i 3 ml pirydyny w temperaturze 0°C dodano 1,9 ml chlorku trimetylosililu. Całość mieszano przez 1/2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano octanem etylu, uzyskując 3,3 g zasadniczo czystej pochodnej sililoksylowej 7, Rf 0,8 (heptan-aceton, 8/2); NMR (CDCl3) 0,03 (s, 9, TMS), 5,68, 5,91 (2xs, CH olefina).
Związek 8
Roztwór 3,2 g związku 7 w 25 ml suchego THF w temperaturze 0°C potraktowano roztworem 2,2 ml kompleksu boran-sulfid dimetylowy w 20 ml THF. Nadmiar reagenta zniszczono przez ostrożne dodanie 4,5 ml absolutnego etanolu, a następnie 11 ml 2N roztworu NaOH i 7,7 ml 30% nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Tak otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej i uzyskano 1,7 g żądanego α-alkoholu 8; Rf 0,36 (heptan-aceton, 8/2); NMR (CDCl3) δ 4,42 (m, 1, CHOH), 0,12 (s, 9, TMS), 0,79 (s, 3, CH3).
Związek 9
Roztwór 1,6 g związku 8 i 1,3 g trifenylofosfiny w 60 ml toluenu w temperaturze 0°C potraktowano 0,84 g kwasu p-nitrobenzoesowego i 0,8 ml azodikarboksylanu dietylu. Całość mieszano przez 1 godzinę, po upływie której reakcja zakończyła się. Mieszaninę przelano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu. Po oczyszczeniu metodą chromatografii otrzymano 2,9 g β-nitrobenzoesanu, Rf 0,64 (heptan-aceton, 8/2); NMR (CDCl3) δ 5,34 (m, 1, CHOC(O)Ar), 0,91 (s, 3, CH3), 0,95 (t, 3, CH3), 3,80 (s, 3, OCH3). Substancję tę rozpuszczono w 40 ml mieszaniny THF-metanol (1/1, obj./obj.) i dodano 4 ml 2N roztworu NaOH. Całość mieszano przez 15 minut, po czym mieszaninę reakcyjną przelano do wody i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Po przepuszczeniu przez krótką kolumnę z krzemionką otrzymano 1,3 g β-alkoholu 9; Rf 0,64 (heptan-aceton, 8/2); NMR (CDCl3) δ 4,31 (m, 1, CHOH).
Związek 10
Roztwór 1,3 g związku 9 w 30 ml acetonu potraktowano 2 ml 2N roztworu HCl. Po 1 godzinie mieszaninę zobojętniono dodatkiem nasyconego roztworu NaHCO3 i zatężono. Pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu, uzyskując 1,0 g związku 10, Rf 0,10 (heptan-aceton, 8/2); NMR (CDCl3) δ 0,90 (t, 3, CH3), 0,95 (s, 3, CH3), 4,48 (m, 1, CHOH).
Związek 11
Do roztworu metanotiolanu sodu (wytworzonego z 0,7 ml etanotiolu i 0,3 g 60% dyspersji NaH) w 9 ml DMF dodano 120 mg steroidu 10. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Po chromatografii substancji organicznej otrzymano 80 mg związku 11, temp. topn. 143-145°C (etanol-woda); Rf 0,41 (toluen-aceton 7/3); NMR (CDCl3) δ 4,45 (m, 1, CHOH), 0,93 (s, 3, CH3), 0,90 (t, 3, CH3), 6,62-7,10 (AB, 2, H1, 2), 6,53 (d, 1, H4).
Związek 13
Do roztworu 29 ml 1M bromku allilomagnezu w eterze dodano 80 ml suchego THF. W temperaturze -50°C dodano 10 g eteru 7a-propylo-16a-alliloestrono-3-O-benzylowego 12 w 40 ml THF. Całość mieszano przez 1/2 godziny, po czym mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i przelano do 300 ml nasyconego wodnego roztworu NH4Cl. Produkt ekstrahowano octanem etylu i w celu usunięcia stereoizomerów oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymano 7,2 g żądanego pochodnej 16a,17a-diallilowej 13. Rf 0,26 (heptan-octan etylu, 9/1); izomer 17e-allilowy Rf 0,45. NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, 3, CH3), 0,96 (s, 3, CH3), 6,08 (m, 1, CH allil), 5,80 (m, 1, CH allil), 4,95-5,20 (m, 4, 2x CH2 allil), 5,02 (CH2OBz).
Związek 14
Do roztworu 450 mg związku 13 w 10 ml chlorku metylenu dodano porcję 40 mg dichlorku benzylidenotriscykloheksylofosfinorutenu. Całość mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano jeszcze 400 mg katalizatora. Po dwóch godzinach rozpuszczalnik usunięto i zastąpiono 20 ml toluenu i w celu zabsorbowania katalizatora mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C z 5 g zasadowego tlenku glinu. Po przesączeniu przez Celite i przemyciu toluenem i octanem etylu otrzymano 400 mg prawie czystego związku 14; Rf 0,34 (heptan-octan etylu, 8/2); Rf dla związku 13 0,45. NMR (CDCl3) δ 5,02 (s, 2, CH2O), 5,97 (s, 2, CH=CH), 0,97 (s, 3, CH3).
PL 203 732 B1
Związek 15
Do roztworu 340 mg związku 14 w 0,5 ml chlorku metylenu dodano 8 ml pirydyny, 0,14 ml 30% wodnego H2O2, a następnie metylotrioksorenu. Po mieszaniu przez 1 godzinę epoksydowanie zakończyło się i otrzymano głównie żądany β-epoksyd, jak również małą ilość izomeru α. Mieszaninę przelano do wody i nasyconego roztworu Na2S2O3 i ekstrahowano octanem etylu. Po chromatografii otrzymano 230 mg związku 15 i 80 mg niepożądanego α-epoksydu. Rf 0,35 (toluen-octan etylu, 95/5; dla porównania: Rf dla związku 14: 0,39). NMR (CDCl3) δ 3,31, 3,38 (m, 2, CH (O) CH).
Związek 16
Mieszaninę 4,2 g związku 15 i 350 mg LiAlH4 w 20 ml suchego THF ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie mieszaninę oziębiono i potraktowano 1 ml nasyconego wodnego roztworu Na2SO4, 28 ml octanu etylu i 8 g Na2SO4. Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 1/2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite i przesącz zatężono i poddano chromatografii, uzyskując 3,4 g związku 16, temp. topn. 147-148°C, Rf 0,20 (toluen-octan etylu, 8/2; Rf dla związku 15 0,55). NMR (CDCl3) δ 4,25 (szeroki s, 1, CHOH), 0,90 (s, 3, CH3), 0,86 (t, 3, CH3), 5,02 (s, 2, OCH2Ar).
Związek 17: (=7a,16p,17a,22S)-7-propylo-16,24-cyklo-19,21-dinorchola-1,3,5(10)-trieno-3,17,22-triol
Roztwór 3,3 g związku 16 w 200 ml etanolu uwodorniano w obecności 300 mg 5% Pd/C. Po zakończeniu reakcji katalizator przesączono przez Celite i rozpuszczalnik zatężono. Pozostałość roztarto z eterem, a następnie z wodą i otrzymano 1,7 g związku 17, temp. topn. 146-147°C, Rf 0,53 (toluen-octan etylu, 1/1, Rf dla związku 16 0,60). NMR (CDCl3) δ 4,26 (szeroki, s, 1, CHOH), 7,14, 6,62 (AB, 2, H1, H2), 6,54 (d, H4).
Badanie aktywności estrogennej in vitro
Związki badano pod kątem ich aktywności wobec receptora estrogenowego w teście na wiązanie i na transaktywację, stosując ludzki receptor estrogenowy α lub β.
Do oceny względnego powinowactwa wiązania (=RBA) (stopień działania) badanego związku w porównaniu z (17e)-estradiolem (E2) dla receptorów estrogenowych α lub β obecnych w cytosolu rekombinantowych komórek CHO, stabilnie transfekowanych ludzkim receptorem estrogenowym α (hERa) lub β (hERe), wykorzystano wiązanie kompetycyjne z cytoplazmatycznym ludzkim receptorem estrogenowym α lub β z rekombinantowych komórek jajnika chomika chińskiego (CHO).
Aktywność estrogenną i antyestrogenną związków określono w badaniach biologicznych in vitro, stosując rekombinantowe komórki jajnika chomika chińskiego (CHO), stabilnie kotransfekowane ludzkim receptorem estrogenowym α (hERa) lub β (hERe), promotorem szczurzej oksytocyny (RO) oraz genem reporterowy lucyferazy (LUC). Agonistyczną transaktywację estrogenową (stopień działania) badanego związku w kierunku stymulowania transaktywacji enzymatycznej lucyferazy za pośrednictwem receptorów estrogenowych hERa lub hERe porównywano ze standardowym estrogenem, estradiolem. Aktywność antyestrogenną (stopień działania) badanego związku w kierunku zahamowania transaktywacji enzymatycznej lucyferazy za pośrednictwem receptorów estrogenowych hERα lub hERe przez [17e]-estradiol porównywano ze standardowym związkiem ICI 164.384 [=(7α,17β)-butylo-3,17-dihydroksy-N-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-7-undekanamidem).
Wyniki
PL 203 732 B1
| Związek o wzorze 3 | R7 | R11 | 6-członowy pierścień (n=1)lub 5-członowy pierścień (n=0) | Badanie wiązania Era/Erp | Transaktywacja Era/Erp | Selektywność agonisty Era/Erp |
| A | H | H | 5-członowy pierścień | 8,6/0,3 | 5,5/0,2 | 27 |
| B | CH3 | H | 5-członowy pierścień | 20/5,2 | 16/<0,1 | >160 |
| C(=11) | C2H5 | H | 6-członowy pierścień | 18/14 | 12/<0,1 | >120 |
| D | C2H5 | H | 6-członowy pierścień | 17/8,7 | 11,5/<0,1 | >115 |
| E(=171)) | C2H7 | H | 6-członowy pierścień | 42/13,9 | 26/<0,1 | >260 |
| F | H | C3H7 | 6-członowy pierścień | 16,3/0,4 | 11/0,2 | 55 |
1) Związkiem 17 jest Org 41621
W badaniu na aktywność antagonistyczną stopień selektywności Era/Erp dla związku 17 wynosi < 0,1/67.
Dla znanego w technice związku o wzorze 3, nie zawierającego grupy 22-hydroksylowej, w którym R7 oznacza α-propyl, R11 oznacza wodór, a pierścień E jest 6-członowy, i którego nazwa brzmi (7a,16p,17a)-7-propylo-16,24-cyklo-19,21-dinorchola-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol, w badaniu na wiązanie stosunek Era/Erp wynosi 15/7, a w badaniu transaktywacji agonisty 0,3/<0,1.
Test na zapobieganie utracie kości wywołanej owariektomią u szczurów (test na aktywność przeciwko osteoporozie)
Wprowadzenie
Owariektomia u szczurów wywołuje utratę kości, która jest spowodowana niedoborem estrogenów. Podawanie związków estrogenowych zapobiega temu efektowi. Test stosuje się w celu zbadania aktywności związku przeciwko osteoporozie u poddanych zabiegowi owariektomii szczurów (OVX). Wpływ na masę kości można badać metodą obwodowej ilościowej tomografii komputerowej (pQCT) lub przez ilościową analizę zdjęć rentgenowskich. Informacji o metabolizmie w kościach dostarczają poziomy osteokalcyny w osoczu oraz poziomy deoksypirydynoliny, wapnia i fosforanu w moczu. O działaniu estrogennym świadczy wzrost ciężaru moczu oraz spadek ciężaru ciała i ciężaru grasicy.
Badane zwierzęta
Dojrzałe dziewicze samice szczurów Wistar o ciężarze ciała 225-250 g. Szczep: Hsd/Cpd; Wu, hodowla SPF z Harlan, CPB, Zeist, Holandia.
Doświadczenie
W pierwszym dniu doświadczenia szczury zważono i rozmieszczono w klatkach, grupując według ciężaru ciała, w taki sposób, że w pierwszej klatce znalazły się szczury o najmniejszym ciężarze, zaś w ostatniej klatce szczury najcięższe. Rodzaje stosowanego u szczurów leczenia randomizowano.
Operacje pozorne i owariektomie wykonywano w znieczuleniu. Po wybudzeniu, w ciągu 24 godzin, raz lub dwa razy dziennie przez 4 tygodnie podawano nośnik, związek porównawczy lub związek badany. W tym czasie szczury co tydzień ważono. Po 4 tygodniach przeprowadzono autopsję. Podczas autopsji szczury znieczulono eterem i z tętnicy brzusznej pobierano krew. Wycięto obydwie kości udowe, kręgi L1L2L3L4 (ewentualnie), macicę, grasicę, wątrobę, nerki, nadnercza, tarczycę i przysadkę mózgową. Pomiar gęstości mineralnej kości i geometrii prawej kości udowej prowadzono metodą pQCT w dniu autopsji na świeżej tkance. Gęstość mineralną kości beleczkowatej części przynasadowej kości udowej (mg/cm3) mierzono metodą pQCT (aparat do obwodowej ilościowej tomografii komputerowej; XCT 960A, Stratec, Birkenfeld, Niemcy).
Interpretacja wyników
Owariektomia powoduje istotne statystycznie zmniejszenie gęstości mineralnej kości i objętości kości beleczkowatej uda oraz statystycznie istotny wzrost poziomów osteokalcyny w osoczu i deoksypirydynoliny w moczu (P < 0,05, dwutorowy test ANOVA).
Związki uważa się za aktywne, gdy średnie wartości gęstości kości udowej wzrastają znacząco w porównaniu z grupą poddaną owariektomii. Wpływ związków na poziomy deoksypirydynoliny w moczu
PL 203 732 B1 jest odzwierciedleniem działania w kierunku resorpcji kości, a wpływ na poziomy osteokalcyny w osoczu świadczy o działaniu na metaboliczne zmiany w kości i może być pomocny w zrozumieniu mechanizmu działania.
Minimalna dawka aktywna (MAD) jest dawką, przy której uzyskuje się średnią proporcjonalną różnicę w gęstości mineralnej kości beleczkowatej w zakresie 40 do 60%.
Literatura
T.J, Wroński i C.F. Yen: The ovariectomised rat as an animal model for postmenopausal bone loss. Cell and Materials, Supp. 1 (1991): 69-76.
I. Yamazaki i H. Yamaguchi: Characteristics of an ovariectomised osteopenic rat model. J. Bone Min. Res. 4 (1989): 12-22.
A.G.H. Ederveen i H.J. Kloosterboer: Tibolone, a steroid with a tissue-specific hormonal profile, completely prevents ovariectomy-induced bone loss in sexually mature rats. J. Bone & Mineral Research Vol. 14, str. 1963-70, 1999.
Wyniki
Związek 17 (Org 41621): Badanie osteoporozy, dawka doustna 30 μg/kg.
Związek ze stanu techniki, (7a,16e,17a)-7-propylo-16,24-cyklo-19,21-dinorchola-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol: dawka doustna 190 μg/kg.
Badanie aktywności estrogennej in vivo
Aktywność estrogenną in vivo badano, stosując test Allen Doisy, opisany w publikacji F. Allen i L.A. Doisy, J. Amer. Med. Assoc, 81:819-821 (1923).
Wyniki
Związek 17 (Org 41621): test Allen Doisy, dawka podskórna 5 μg/kg, dawka doustna 30 μg/kg.
Związek ze stanu techniki, (7a,16e,17a)-7-propylo-16,24-cyklo-19,21-dinorchola-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol: test Allen Doisy, dawka podskórna 24 μg/kg, dawka doustna 125 μg/kq.
Claims (15)
1. 16,17-karbocykliczny skondensowany związek steroidowy o wzorze 1:
w którym:
linie przerywane oznaczają ewentualne podwójne wiązania;
R6 oznacza H, =CH2 lub -CH3, albo -CH2-CH3;
R7 oznacza H, C1-4-alkil, C2-5-alkenyl lub C2-5-alkinyl, przy czym grupa alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa może być podstawiona 1 do 3 atomami halogenów, niezależnie wybranymi spośród atomów fluoru i chloru;
R11 oznacza H, C1-4-alkil, C2-4-alkenyl, C2-4-alkinyl lub C1-4-alkiliden, przy czym grupa alkilowa, alkenylowa, alkinylowa lub alkilidenowa może być podstawiona 1 do 3 atomami halogenów, niezależnie wybranymi spośród atomów fluoru i chloru;
E razem z atomami węgla 16 i 17 szkieletu steroidowego stanowi cztero- do siedmio-członowy pierścień, który jest pierścieniem α w konfiguracji cis w stosunku do szkieletu steroidowego i ewentualnie zawiera jedno lub dwa wiązania endocykliczne;
lub jego prolek, który jest związkiem, w którym grupy hydroksylowe są zablokowane jedną z następujących grup: eterowa, estrowa, acylowa, fosforanowa, siarczanowa, sulfonianowa, aromatyczna karboksylanowa.
PL 203 732 B1
2. Związek steroidowy według zastrz. 1, znamienny tym, że R6 oznacza H, R7 oznacza C1-3-alkil, a pierś cień E stanowi pięcio- lub sześ cioczłonowy pierścień bez podwójnych wią zań , który w pozycji 22 zawiera grupę hydroksylową w stereokonfiguracji S.
3. Zwią zek steroidowy wedł ug zastrz. 1 albo 2, który jest przedstawiony wzorem 2 o nazwie (7a,16e,17a,22S)-7-propylo-16,24-cyklo-19,21-dinorchola-1,3,5(10)-trieno-3,17,22-triol.
4. Związek steroidowy według zastrz. 1, który jest przedstawiony wzorem 3 w którym R7 oznacza H, R11 oznacza H, a n jest równe 1; lub R7 oznacza CH3, R11 oznacza H, a n jest równe 1; lub R7 oznacza C2H5, R11 oznacza H, a n jest równe 0; lub R7 oznacza C2H5, R11 oznacza H, a n jest równe 1; lub R7 oznacza C3H7, R11 oznacza H, a n jest równe 1; lub R7 oznacza H, R11 oznacza C3H7, a n jest równe 0.
5. Związek steroidowy według zastrz. 4, znamienny tym, że R7 oznacza H, R11 oznacza C3H7, a n jest równe 0.
6. Związek steroidowy określony w zastrz. 1-5 do stosowania do leczenia.
7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że leczenie jest to hormonalna terapia zastępcza łagodząca dolegliwości związane z menopauzą.
8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że terapia ma aktywność przeciw osteoporozie.
9. Sposób selektywnej modyfikacji aktywności receptorów estrogenowych, znamienny tym, że związek określony w zastrz. 1-5 doprowadza się do kontaktu z receptorami estrogenowymi, przy czym sposób jest sposobem niemedycznym.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jest sposobem selektywnej modyfikacji aktywności receptorów estrogenowych α przez doprowadzenie tych receptorów do kontaktu ze związkiem określonym w zastrz. 1-5.
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jest sposobem selektywnej modyfikacji aktywności receptorów estrogenowych β przez doprowadzenie tych receptorów do kontaktu ze związkiem określonym w zastrz. 1-5.
12. Zastosowanie związku steroidowego określonego w zastrz. 1-5 do wytwarzania leku do selektywnego leczenia zaburzeń związanych z receptorem estrogenowym.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym selektywne leczenie związane z receptorem estrogenowym jest zapobieganiem lub leczeniem zaburzeń około- lub pomenopauzalnych.
14. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym leczeniem związanym z receptorem estrogenowym jest antykoncepcja.
15. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek steroidowy określony w zastrz. 1-5 oraz farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00201986 | 2000-06-06 | ||
| PCT/EP2001/004868 WO2002000682A1 (en) | 2000-06-06 | 2001-05-01 | 16, 17-carbocyclic condensed steroid compounds having selective estrogenic activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359238A1 PL359238A1 (pl) | 2004-08-23 |
| PL203732B1 true PL203732B1 (pl) | 2009-11-30 |
Family
ID=8171601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359238A PL203732B1 (pl) | 2000-06-06 | 2001-05-01 | 16,17-karbocykliczny skondensowany związek steroidowy, sposób selektywnej modyfikacji receptorów estrogenowych oraz zastosowanie związków steroidowych |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7868193B2 (pl) |
| EP (1) | EP1294739B1 (pl) |
| JP (1) | JP5095902B2 (pl) |
| KR (1) | KR100769865B1 (pl) |
| CN (1) | CN1235908C (pl) |
| AR (1) | AR028080A1 (pl) |
| AT (1) | ATE293124T1 (pl) |
| AU (2) | AU2001258386B2 (pl) |
| BR (1) | BR0111445A (pl) |
| CA (1) | CA2410220C (pl) |
| CZ (1) | CZ20024014A3 (pl) |
| DE (1) | DE60110069T2 (pl) |
| DK (1) | DK1294739T3 (pl) |
| ES (1) | ES2240454T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0301190A3 (pl) |
| IL (1) | IL152957A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02012117A (pl) |
| NO (1) | NO324247B1 (pl) |
| PE (1) | PE20020214A1 (pl) |
| PL (1) | PL203732B1 (pl) |
| PT (1) | PT1294739E (pl) |
| RU (1) | RU2255090C2 (pl) |
| SK (1) | SK286852B6 (pl) |
| TW (1) | TWI225068B (pl) |
| WO (1) | WO2002000682A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200209452B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8367648B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-02-05 | Msd Oss B.V. | Substituted 16,17-annellated steroid compounds for use in womens healthcare |
| TW201109346A (en) * | 2009-06-10 | 2011-03-16 | Organon Nv | Substituted 16,17-annellated steroid compounds for use in women's healthcare |
| CN121203937A (zh) * | 2025-11-26 | 2025-12-26 | 长春中医药大学 | 一种人参不定根细胞株CCUM-Re-7及其提取物与制备方法、应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3194821A (en) * | 1963-12-30 | 1965-07-13 | Abbott Lab | 17alpha-substituted 17beta-hydroxyestrenes |
| CA2200423C (en) | 1996-03-26 | 2006-12-19 | Sietse Mosselman | Novel estrogen receptor |
| IL123195A (en) * | 1997-02-21 | 2002-11-10 | Akzo Nobel Nv | Steroid compounds with anti-pregnancy activity and against bone thinning, preparation and pharmaceutical preparations containing them |
-
2001
- 2001-04-17 TW TW090109186A patent/TWI225068B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 US US10/297,706 patent/US7868193B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 CZ CZ20024014A patent/CZ20024014A3/cs unknown
- 2001-05-01 CN CNB018107451A patent/CN1235908C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 RU RU2002135594/04A patent/RU2255090C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 PL PL359238A patent/PL203732B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 IL IL15295701A patent/IL152957A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 EP EP01931676A patent/EP1294739B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 ES ES01931676T patent/ES2240454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 CA CA002410220A patent/CA2410220C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 BR BR0111445-0A patent/BR0111445A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 JP JP2002505804A patent/JP5095902B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 HU HU0301190A patent/HUP0301190A3/hu unknown
- 2001-05-01 AU AU2001258386A patent/AU2001258386B2/en not_active Ceased
- 2001-05-01 KR KR1020027016657A patent/KR100769865B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 WO PCT/EP2001/004868 patent/WO2002000682A1/en not_active Ceased
- 2001-05-01 SK SK1707-2002A patent/SK286852B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 AT AT01931676T patent/ATE293124T1/de active
- 2001-05-01 MX MXPA02012117A patent/MXPA02012117A/es active IP Right Grant
- 2001-05-01 DE DE60110069T patent/DE60110069T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 PT PT01931676T patent/PT1294739E/pt unknown
- 2001-05-01 AU AU5838601A patent/AU5838601A/xx active Pending
- 2001-05-01 DK DK01931676T patent/DK1294739T3/da active
- 2001-05-03 PE PE2001000401A patent/PE20020214A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 AR ARP010102107A patent/AR028080A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-20 ZA ZA200209452A patent/ZA200209452B/en unknown
- 2002-12-02 NO NO20025793A patent/NO324247B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-15 US US12/816,058 patent/US20100249083A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-20 US US13/112,184 patent/US20110224183A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1272504B1 (de) | 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene | |
| DE19635525A1 (de) | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| SK11302001A3 (sk) | Deriváty 16-hydroxyestratriénov ako selektívne účinné estrogény | |
| DE60025958T2 (de) | 14,15-beta-methylen substituierte androgene | |
| RU2182153C2 (ru) | Стероидное соединение, способы его получения, фармацевтическая композиция | |
| US20110224183A1 (en) | 16, 17-carbocyclic condensed steroid compounds having slective estrogenic activity | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド | |
| JPH06505709A (ja) | Ｄ−ホモ−（１６−ＥＮ）−１１β−アリール４−エストレン、その製法並びに医薬としてのその使用 | |
| KR100825534B1 (ko) | 선택적 에스트로겐으로 유용한 8베타-히드로카르빌 치환된에스트라트리엔 | |
| AU2001258386A1 (en) | 16, 17-carbocyclic condensed steroid compounds having selective estrogenic activity | |
| EP1163259B1 (en) | 14.beta.,17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens | |
| HK1052012B (en) | 16, 17-carbocyclic condensed steroid compounds having selective estrogenic activity | |
| DE19954105A1 (de) | 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110501 |