PL203902B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onu - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onuInfo
- Publication number
- PL203902B1 PL203902B1 PL372015A PL37201504A PL203902B1 PL 203902 B1 PL203902 B1 PL 203902B1 PL 372015 A PL372015 A PL 372015A PL 37201504 A PL37201504 A PL 37201504A PL 203902 B1 PL203902 B1 PL 203902B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acetal
- reaction
- prop
- dialkylamino
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 title claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 7
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 dimethylformamide methyl acetal Chemical class 0.000 claims description 8
- MZLRFUCMBQWLNV-FNORWQNLSA-N (e)-3-(dimethylamino)-1-pyridin-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)\C=C\C(=O)C1=CC=CN=C1 MZLRFUCMBQWLNV-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 6
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002240 furans Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCCKHXWBNPBUOD-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C=1C=COC=1 GCCKHXWBNPBUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDNKJMUNLKAGAM-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CN=C1 VDNKJMUNLKAGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQMUQPPAYCAME-UHFFFAOYSA-N 2-Acetyl-6-methylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C)=N1 FPQMUQPPAYCAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEFJLCGVTHRGAH-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-5-methylfuran Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)O1 KEFJLCGVTHRGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOSDTJYMDAEEAZ-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-5-methylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)S1 YOSDTJYMDAEEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C=1C=CSC=1 RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ROOIMVISSYISIP-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)C1=CC=CN=C1 ROOIMVISSYISIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYEVQBUAWBANLZ-UHFFFAOYSA-N 2-Acetyl-5-methylfuran Natural products CC(=O)C1=CC(C)=CO1 IYEVQBUAWBANLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMMBWWQXVXBEU-UHFFFAOYSA-N 2-acetylfuran Chemical compound CC(=O)C1=CC=CO1 IEMMBWWQXVXBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVKLLJCUMQBHN-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpyrimidine Chemical class N1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 YJVKLLJCUMQBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania pochodnych 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onu przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza nie podstawiony lub podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirydyny, tiofeny i furany; a R2 oznacza C1-C3 alkil, polega na tym, że związek aryloacylowy poddaje się reakcji z acetalem dialkilowym N,N-dialkiloformamidu, usuwając powstający w trakcie reakcji C1-C3 alkanol. Pochodne 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onu stanowią cenne związki wyjściowe w syntezie substancji biologicznie aktywnych.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onu przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza pirydynyl, a R2 oznacza C1-C3 alkil.
Pochodne 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onu mogą stanowić cenne związki wyjściowe do syntezy związków biologicznie czynnych, na przykład podstawionych pirazolo[1,5-a]pirymidyn o własnościach anksjolitycznych, opisanych w patentach Stanów Zjednoczonych nr 4 281 000 i 4 374 988 lub grupy pirydynylopirymidyn stanowią cych inhibitory kinazy tyrozynowej, opisanej w patencie EP 0 564 409.
Zgodnie z ujawnieniem patentów US 4 281 000 (odpowiednik EP 0 025 819) i US 4 374 988 oraz EP 0 233 461, pochodne 3-(dialkiloamino)-1-heteroarylo-prop-2-en-1-onu otrzymuje się w wyniku ogrzewania we wrzeniu mieszaniny związku aryloacylowego o wzorze 2, w którym R1 oznacza nie podstawiony lub podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirydyny, tiofeny i furany, z nadmiarem molowym (1,09-4,7 równoważnika) acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu, czyli związku o wzorze 3, w którym R2 i R3 oznaczają grupy metylowe, w czasie 6-16 godzin.
Produkt wydziela się zwykle na drodze ochłodzenia mieszaniny poreakcyjnej i odsączenia powstałych kryształów lub przez zatężenie mieszaniny poreakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, potraktowanie pozostałości heksanem i odsączenie powstałych kryształów.
Tak otrzymany surowy produkt zazwyczaj wymaga oczyszczania na drodze bezpośredniej krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika lub filtracji roztworu surowego produktu w chlorku metylenu przez krzemian magnezu z następną krystalizacją.
Alternatywnie, oczyszczony produkt wydziela się przez zatężenie mieszaniny poreakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczenie pozostałości w chlorku metylenu i filtrację otrzymanego roztworu przez krzemian magnezu z następną krystalizacją.
Związki te są zazwyczaj dobrze rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych i wodzie, skutkiem czego jest niska wydajność produktu uzyskiwanego w wyniku krystalizacji (50-66%), w porównaniu z wydajnością zestalonego produktu surowego (85-89%).
Podstawowe parametry syntezy i wydajności produktu ujawnione w wyżej wymienionych patentach zebrane są w poniższej tabeli 1.
T a b e l a 1
| Nr kolejny | Substrat | Acetal dimetylowy DMF [eq] | Czas reakcji [godz.] | Wydajność produktu |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1a) | 2-acetylopirydyna | 1,688 | 6 | 89,2% (d) |
| 1b) | 2-acetylopirydyna | 1,276 | 16 | . . . (e) |
| 2b) | 3-acetylotiofen | 1,357 | 12 | 86,5% (d) 66,6% (g) |
| 2c) | 3-acetylotiofen | 1,582 | 16 | . . . (d, g) |
| 3a) | 2-acetylo-5-metylotiofen | 4,704 | 16 | 85,5% (e) |
| 4c) | 2-acetylotiofen | 1,582 | 16 | 63,7% (d, g) |
| 5a) | 2-acetylo-5-metylofuran | 3,763 | 16,5 | 52,6% (f) |
| 6b) | 3 -acetylopirydyna | 1,094 | 16 | 50,2% (d, g) |
| 6c) | 3-acetylopirydyna | powyżej 1,0 | 16 | . . . (d, g) |
| 7b) | 3-propionylopirydyna | 1,119 | 15 | 48,9% (h) |
| 8b) | 3-acetylofuran | 0,994 | 16 | . . .(d) |
| 8c) | 3-acetylofuran | 2,000 | 16 | . . . (d, g) |
PL 203 902 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 9b) | 2-acetylo-6-metylopirydyna | 1,424 | 16 | . . . (e) |
| 10b) | 4-acetylopirydyna | 1,276 | 16 | . . . (d) |
| 11c) | 2-acetylofuran | 1,657 | 16 | . . . (d, g) |
a) wg EP 0 233 461 b) wg US 4,281,000 c) wg US 4,374,988
Sposób wyodrębniania produktu:
(d) zatężenie mieszaniny poreakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, potraktowanie pozostałości heksanem i odsączenie utworzonych kryształów;
(e) ochłodzenie mieszaniny poreakcyjnej i odsączenie utworzonych kryształów;
(f) zatężenie mieszaniny poreakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczenie pozostałości w chlorku metylenu i filtracja uzyskanego roztworu przez warstwę krzemianu magnezu a następnie krystalizacja z mieszaniny chlorek metylenu-heksan;
(g) rekrystalizacja z mieszaniny chlorek metylenu-heksan;
(h) zatężenie mieszaniny poreakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, ochłodzenie i odsączenie kryształów, rozpuszczenie kryształów w chlorku metylenu i filtracja uzyskanego roztworu przez warstwę krzemianu magnezu a następnie krystalizacja z mieszaniny chlorek metylenu-heksan
Zgodnie z powyższą tabelą, prowadząc reakcję 3-acetylopirydyny według patentu US 4 281 000 (przykład 1) z 1,09 równoważnika acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu, po krystalizacji surowego produktu uzyskuje się 3-(dimetyloamino)-1-(3-pirydylo)-prop-2-en-1-on z wydajnością zaledwie 50%.
Inną przyczyną niskiej wydajności może być niecałkowita konwersja związku aryloacylowego do pożądanego produktu.
Obecnie stwierdziliśmy, że stopień konwersji związku aryloacylowego do pożądanego produktu można zwiększyć bez zwiększania nadmiaru molowego stosowanego acetalu dialkilowego N,N-dialkiloformamidu, usuwając ze środowiska reakcyjnego powstający w trakcie procesu alkanol, który obniża temperaturę reakcji.
Istotę wynalazku stanowi zatem sposób wytwarzania pochodnych 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onu przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza pirydyl, a R2 oznacza C1-C3 alkil, charakteryzujący się tym, że związek aryloacylowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza pirydyl, poddaje się reakcji z acetalem dialkilowym N,N-dialkiloformamidu o wzorze 3, w którym R2 i R3 niezależnie oznaczają grupy C1-C3 alkilowe, usuwając powstający w trakcie reakcji C1-C3 alkanol.
W korzystnym wykonaniu wynalazku, związek aryloacylowy o wzorze 2 stanowi 3-acetylopirydyna, którą poddaje się reakcji z acetalem metylowym dimetyloformamidu, otrzymując 3-(dimetyloamino)-1-(3-pirydylo)-prop-2-en-1-on, stanowiący pośredni w syntezie substancji imatinib.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, reakcję związku aryloacylowego z acetalem dialkilowym N,N-dialkiloformamidu prowadzi się przy niewielkim nadmiarze acetalu, na przykład 1,2-2,0, korzystnie 1,5 równoważników acetalu na 1 równoważnik związku aryloacylowego.
Odpowiednie środowisko reakcji stanowi zastosowany w reakcji acetal, choć można ją również prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym o temperaturze wrzenia nie niższej niż temperatura wrzenia stosowanego acetalu.
Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej do zaniku związku acylowego (TLC), przy czym czasy reakcji w przypadku użycia acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu, który jednocześnie stanowi rozpuszczalnik reakcji, są z reguły niższe niż w rozwiązaniach znanych ze stanu techniki.
Powstający C1-C3 alkanol można usuwać ze środowiska reakcji w dowolny sposób, na przykład przez destylację, okresowo lub w sposób ciągły lub okresowo (w określonych odstępach czasu w trakcie reakcji bądź też jednorazowo po jej zakończeniu), wykorzystując do tego celu aparaturę z nasadką destylacyjną Vigreux.
Produkt wyodrębnia się ze środowiska reakcji w zwykły sposób, zatężając mieszaninę reakcyjną przez oddestylowanie nadmiaru acetalu i ewentualnie dodatkowego rozpuszczalnika organicznego, a nastę pnie odfiltrowanie powsta ł ego osadu.
PL 203 902 B1
Produkt ten można dodatkowo oczyszczać przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika lub też bez dalszego oczyszczania stosować w kolejnych etapach syntezy.
Sposób według wynalazku umożliwia znaczne skrócenie czasu syntezy i zwiększenie wydajności otrzymywanego produktu. I tak, prowadząc reakcję 3-acetylopirydyny zgodnie z przykładem 1 patentu US 4 281 000 z zastosowaniem 1,5 równoważnika acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu i zmieniając rozpuszczalniki uż yte do krystalizacji, uzyskuje się po krystalizacji 3-(dimetyloamino)-1-(3-pirydylo)prop-2-en-1-on z wydajnością około 62%.
Natomiast w przypadku identycznej reakcji, prowadzonej z usuwaniem powstającego metanolu, można uzyskać po krystalizacji produkt z wydajnością około 72%.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Mieszaninę 3-acetylopirydyny (181,5 g; 1,498 M; 1 eq.) i acetalu metylowego DMF (299 ml; 268,20 g; 2,250 M; 1,5 eq.) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną we wrzeniu przez 7,5 godz. Mieszaninę poreakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono na gorąco w toluenie (200 ml), ochłodzono do około 50°C i mieszając dodano heksan (340 ml). Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono powstały osad. Otrzymany osad przemyto mieszaniną toluen-heksan (100 ml : 100 ml), a następnie mieszaniną toluen-heksan (100 ml : 150 ml). Po wysuszeniu uzyskano 162,4 g (61,5%) 3-(dimetyloamino)-1-(3-pirydylo)-prop-2-en-1-onu o t.t. 81-83°C;
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,91 (3H,s, CH3), 3,14 (3H,s, CH3), 5,66 (1H, d, J = 12,4 Hz, 3-H), 7,35 (1H, dd,J = 8,1 i 4,7 Hz, 5'-H), 7,85 (1H, d, J = 12,4 Hz, 2-H), 8,19 (1H, dt, J = 8,1, 1,9 i 1,9 Hz, 4'-H), 8,67 (1H, dd, J = 4,7 i 1,9 Hz, 6'-H), 9,09 (1H, d, J = 1,9 Hz, 2' -H).
P r z y k ł a d 2
Mieszaninę 3-acetylopirydyny (24 g; 0,198 M; 1 eq) i acetalu metylowego DMF (40 ml; 35, 88 g; 0,301 M; 1,52 eq. ) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną we wrzeniu przez 1 godz. Następnie z mieszaniny reakcyjnej w ciągu 1 godz. oddestylowano metanol przy zastosowaniu nasadki Vigreux. Do ciepłej mieszanej pozostałości dodano cykloheksan (25 ml) i mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Powstały osad odsączono i przemyto cykloheksanem (30 ml). Po wysuszeniu uzyskano 23,0 g (65,8%) pomarańczowego 3-(dimetyloamino)-1-(3-pirydylo)-prop-2-en-1-onu.
P r z y k ł a d 3
Mieszaninę 3-acetylopirydyny (1272 g; 10,50 M; 1 eq.) i acetalu metylowego DMF (1877 g; 15,75 M; 1,5 eq. ) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną we wrzeniu przez 1 godz. Następnie z mieszaniny reakcyjnej w ciągu 1 godz. oddestylowano metanol przy zastosowaniu nasadki Vigreux. Mieszaninę ponownie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną we wrzeniu przez 6 godz., po czym w ciągu 1 godz. oddestylowano metanol. Mieszaninę poreakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono na gorąco w toluenie (1400 ml), ochłodzono do około 50°C i mieszając dodano heksan (2400 ml). Mieszaninę ochłodzono do około 10°C i odsączono powstały osad. Otrzymany osad macerowano najpierw w mieszaninie toluen-heksan (700 ml : 700 ml) i odsączono, po czym macerowano w mieszaninie toluen-heksan (700 ml : 1050 ml), odsączono i przemyto leksanem (500 ml). Po wysuszeniu uzyskano 1322 g (71,4%) pomarańczowego 3-(dimetyloamino)-1-(3-pirydylo)-prop-2-en-1-onu.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania pochodnych 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onu przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza pirydyl, a R2 oznacza C1-C3 alkil, przez kondensację związku aryloacylowego z acetalem, znamienny tym, że związek aryloacylowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza pirydyl, poddaje się reakcji z acetalem dialkilowym N,N-dialkiloformamidu o wzorze 3, w którym R2 i R3 niezależnie oznaczają grupy C1-C3 alkilowe, usuwając powstający w trakcie reakcji C1-C3 alkanol.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 3-acetylopirydynę poddaje się reakcji z acetalem metylowym dimetyloformamidu, otrzymując 3-(dimetyloamino)-1-(3-pirydylo)-prop-2-en-1-on.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że C1-C3 alkanol usuwa się w sposób okresowy albo ciągły.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że C1-C3 alkanol usuwa się w sposób okresowy.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się przy nadmiarze acetalu.
PL 203 902 B1
6. Sposób według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się przy nadmiarze 1,2-2,0 równoważników acetalu na 1 równoważnik związku aryloacylowego.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję prowadzi się przy nadmiarze 1,5 równoważników acetalu na 1 równoważnik związku aryloacylowego.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji kondensacji z pochodną aryloacylową stosuje się acetal dialkiIowy N,N-dimetyloformamidu.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że w reakcji kondensacji z pochodną aryloacylową stosuje się acetal dimetylowy N,N-dimetyloformamidu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL372015A PL203902B1 (pl) | 2004-12-30 | 2004-12-30 | Sposób wytwarzania pochodnych 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL372015A PL203902B1 (pl) | 2004-12-30 | 2004-12-30 | Sposób wytwarzania pochodnych 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372015A1 PL372015A1 (pl) | 2006-07-10 |
| PL203902B1 true PL203902B1 (pl) | 2009-11-30 |
Family
ID=38739717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372015A PL203902B1 (pl) | 2004-12-30 | 2004-12-30 | Sposób wytwarzania pochodnych 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL203902B1 (pl) |
-
2004
- 2004-12-30 PL PL372015A patent/PL203902B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL372015A1 (pl) | 2006-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1384198A3 (ru) | Способ получени пиридазинаминов, или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот, или их стереохимических изомеров, или их таутомеров | |
| CA2166203C (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]- 6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one | |
| US4772606A (en) | Purine derivatives | |
| PL192411B1 (pl) | Pochodne amidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz jej zastosowanie | |
| RU2480461C2 (ru) | Способ получения иматиниба и его промежуточных соединений | |
| KR20160116010A (ko) | 나프틸아미드계 화합물, 이의 제조 방법과 용도 | |
| CA2515218A1 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| KR20180049056A (ko) | 삼환식 축합피리딘-2－온 유도체 및 이들의 brd4 저해제로서의 용도 | |
| CN117510462A (zh) | Polθ抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| JP4385414B2 (ja) | アミド若しくはアミン誘導体 | |
| DE10237883A1 (de) | Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie | |
| DK148232B (da) | 2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid og fremgangsmaade til omdannelse af denne til 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam) | |
| US4952693A (en) | Oxazolo-pyrimidine derivatives | |
| EP0536419B1 (en) | Tricyclic triazole derivatives, production and use thereof | |
| KR890000706B1 (ko) | 1,6-나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0412899B1 (fr) | Dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| PL203902B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 3-(dialkiloamino)-1-(heteroarylo)-prop-2-en-1-onu | |
| Bonacorso et al. | New efficient approach for the synthesis of 2‐alkyl (aryl) substituted 4H‐pyrido [1, 2‐a] pyrimidin‐4‐ones | |
| EP0298542B1 (en) | Process for preparing thiophene derivatives | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| US5650511A (en) | Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives | |
| RU2860573C1 (ru) | Способ получения моксонидина и продукты для осуществления способа | |
| CA2161436A1 (en) | Antiproliferative naphthyridines | |
| US4851411A (en) | 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments |