PL203904B1

PL203904B1 - Application of Poloxamer 407 for production of fluid drugs for shielding and treatment of muscous membrane and their production method

Info

Publication number: PL203904B1
Application number: PL379477A
Authority: PL
Inventors: Katarzyna Małolepsza-Jarmołowska; Aleksander A. Kubis; Marta Strutyńska-Karpińska
Original assignee: Akademia Medyczna Im Piastow &
Priority date: 2006-04-18
Filing date: 2006-04-18
Publication date: 2009-11-30
Also published as: PL379477A1

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie Poloxameru 407 o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, do wytwarzania płynnych leków do osłony i leczenia błony śluzowej, znajdujących zastosowanie w gastroenterologii, szczególnie do leczenia stanów zapalnych i uszkodzeń błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym. Są także przeznaczone jako środki osłonowe oraz jako nośniki leków. Środki te nadają się przede wszystkim do leczenia choroby refluksowej (Gastroesophageal reflux disease - GERD), ale też stanów zapalnych dolnego odcinka jelita grubego. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania płynnych leków do osłony i leczenia chorób przewodu pokarmowego.The subject of the invention is the use of Poloxamer 407 with the chemical formula shown in the drawing for the preparation of liquid medicaments for the covering and treatment of the mucosa, used in gastroenterology, especially for the treatment of inflammation and damage to the mucosa, especially in the gastrointestinal tract. They are also intended as shielding agents and as drug carriers. These agents are suitable primarily for the treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD), but also of inflammation of the lower colon. The invention also relates to a method of making liquid medicaments for the protection and treatment of gastrointestinal diseases.

Poloxamer 407, o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w którym „a wynosi co najmniej 2, zaś „b wynosi co najmniej 15, natomiast całkowity udział hyfrofilowego polietylenu stanowi 20-90% kopolimeru, mającego ciężar molekularny od 1000 do ponad 16000, jest trójblokowym kopolimerem zbudowanym z hydrofobowego łańcucha polioksypropylenu (PPO) i dwóch identycznych hydrofilowych łańcuchów polioksyetylenowych (PEO). Jest to biały i gruboziarnisty proszek o woskowatej konsystencji, który rozpuszcza się w wodzie, etanolu 95% i izopropanolu, a nie rozpuszcza się w eterze, parafinie i olejach. Poloxamer 407 jest gł ównie wykorzystywany jako ś rodek zagę szczają cy, ułatwiający tworzenie żelu, a także jako koemulgator i wzmacniacz konsystencji w kremach i emulsjach płynnych. Stosowany jest także jako środek zwiększający rozpuszczalność niektórych substancji aktywnych np. leczniczych jak nifedypiny, naproksenu oraz olejków eterycznych. Dzięki zdolności zwiększania lepkości może być wykorzystywany jako stabilizator dla zawiesin stosowanych doustnie i miejscowo oraz jako dodatek do past i płynów do płukania ust. Poloxamer 407 moż e być również stosowany jako substancja wiążąca wilgoć w podłożach czopkowych, maściach i żelach.Poloxamer 407, with the chemical formula "a is at least 2 and" b is at least 15, and the total proportion of hyphophilic polyethylene is 20-90% of the copolymer, having a molecular weight from 1,000 to more than 16,000, is a triblock. a copolymer composed of a hydrophobic polyoxypropylene (PPO) chain and two identical hydrophilic polyoxyethylene (PEO) chains. It is a white, coarse, waxy powder that dissolves in water, 95% ethanol and isopropanol, and does not dissolve in ether, paraffin and oils. Poloxamer 407 is mainly used as a thickening agent, facilitating gel formation, and also as a co-emulsifier and consistency enhancer in creams and liquid emulsions. It is also used as an agent increasing the solubility of some active substances, e.g. medicinal substances such as nifedipine, naproxen and essential oils. Due to the ability to increase viscosity, it can be used as a stabilizer for oral and topical suspensions and as an additive to pastes and mouthwashes. Poloxamer 407 can also be used as a humectant in suppository bases, ointments and gels.

Roztwory Poloxameru 407 mają różnorodne właściwości reologiczne, takie jak termoodwracalność, temperatura przejścia żel - zol i zol - żel oraz lepkość. Żele te mogą być ogrzewane i ochładzane wiele razy, pomimo to nie zmieniają swoich właściwości pod względem termoodwracalności, co je odróżnia od innych żeli powszechnie stosowanych, jak np. z metylocelulozy lub poliwinylopirolidonu. Żele uzyskane na bazie tego polimeru wykazują maksymalną lepkość w zakresie temperatur 30-60°C, której zakres może się zmieniać po dodaniu substancji takich jak elektrolity, alkohole, środki powierzchniowo czynne czy środki zwilżające oraz hydrofilizujące. W farmacji Poloxamer 407 znajduje zastosowanie jako nośnik substancji leczniczej, np. maleinianu tymololu podawanego do oka, w ilości około 15% masowych w całości tego preparatu lub ceftiofuru - antybiotyku stosowanego w leczeniu infekcji stóp bydła, w ilości 25-35% masowych, w preparacie w obu przypadkach w celu regulacji czasu uwalniania leku.Poloxamer 407 solutions have various rheological properties, such as thermoreversibility, gel-sol and sol-to-gel transition temperature and viscosity. These gels can be heated and cooled many times, yet they do not change their thermoreversibility properties, which distinguishes them from other commonly used gels, such as for example methylcellulose or polyvinylpyrrolidone. Gels based on this polymer show a maximum viscosity in the temperature range of 30-60 ° C, the range of which may change after adding substances such as electrolytes, alcohols, surfactants or wetting and hydrophilizing agents. In pharmacy, Poloxamer 407 is used as a carrier of a drug substance, e.g., timolol maleate administered to the eye, in the amount of about 15% by weight of the total of this preparation, or ceftiofur - an antibiotic used in the treatment of cattle foot infections, in the amount of 25-35% by weight, in the preparation in both cases to regulate the release time of the drug.

Znane z literatury patentowej żele np. z patentu WO99/32152 przeznaczone na błony śluzowe zwierząt, składają się z jednego lub wielu polimerów, zawierających Poloxamer 407, tylko jako dodatek. W odmianie wynalazku żel zawiera odwróconą emulsję zawierającą zdyspergowaną fazę polarną, lipofilową fazę ciągłą i jeden lub więcej czynnik emulgujący.Gels known from the patent literature, e.g. from patent WO99 / 32152 intended for the mucous membranes of animals, consist of one or more polymers containing Poloxamer 407 only as an additive. In an embodiment of the invention, the gel comprises an inverse emulsion comprising a polar dispersed phase, a lipophilic continuous phase and one or more emulsifying agents.

Z patentu EP0551626 znane s ą termoodwracalne ż ele zawierają ce Poloxamer 407 oraz Carbopol934, Methocel, gumę ksantanową i wodorotlenek sodu lub chlorek sodu, stanowiące płynne nośniki do galenowych formulacji, żelujące w temperaturze 25-37°C, które mają także terapeutycznie aktywne substancje. Zwrócić należy uwagę na fakt, że w temperaturze 37°C żel jest już ukształtowany.From patent EP0551626 there are known thermoreversible gels containing Poloxamer 407 and Carbopol934, Methocel, xanthan gum and sodium hydroxide or sodium chloride, being liquid carriers for galenic formulations, gelling at 25-37 ° C, which also have therapeutically active substances. Note that the gel is already formed at 37 ° C.

Natomiast z patentu GB2362100 znane są hydrożele z poloxamerem, przeznaczone do leczenia ran, z poprzecznie usieciowanymi polisacharydami z ewentualnym dodatkiem karboksymetylocelulozy i substancji leczniczych. Żel ten jednak ma inne przeznaczenie, nie do stosowania na błony śluzowe, lecz na rany, które są zazwyczaj obrażeniami zewnętrznymi.On the other hand, patent GB2362100 describes hydrogels with poloxamer, intended for the treatment of wounds, with cross-linked polysaccharides with the possible addition of carboxymethylcellulose and medicinal substances. This gel, however, has a different purpose, not to be applied to the mucous membranes, but to wounds, which are usually external injuries.

Uszkodzenia błony śluzowej następują w przebiegu np. choroby refluksowej (GERD). Istotą tej choroby są zaburzenia mechanizmów antyrefluksowych, w wyniku czego dochodzi do patologicznego zarzucania kwaśnej zawartości żołądkowej do przełyku. Często również dochodzi do zarzucania też treści żółciowej (dwunastniczej). Wśród licznych manifestacji choroby refluksowej, zgaga oraz regurgitacje kwaśnej treści żołądkowej należą do głównych i najbardziej uciążliwych objawów, które w znacznym stopniu upośledzają jakość życia chorych na GERD. U części pacjentów objawy związane z refluksem mogą być skutecznie eliminowane przez odpowiednio dobraną i właściwie ukierunkowaną farmakoterapię. Zarówno stosowanie antagonistów receptora H2, do których należy ranitydyna czy cymetydyna, jak i najbardziej nowoczesna terapia inhibitorami pompy protonowej (PPI), do których należy omeprazol, pantoprazol i lansoprazol są skuteczne w zwalczaniu objawów GERD u znacznejDamage to the mucosa occurs in the course of, for example, reflux disease (GERD). The essence of this disease is the disturbance of antireflux mechanisms, resulting in pathological acid reflux into the esophagus. Often, there is also an accumulation of bile (duodenal) content. Among the numerous manifestations of reflux disease, heartburn and regurgitation of gastric acid contents are the main and most troublesome symptoms that significantly impair the quality of life in GERD patients. In some patients, symptoms related to reflux can be effectively eliminated by appropriately selected and properly targeted pharmacotherapy. Both the use of H2 receptor antagonists, such as ranitidine or cimetidine, and the most modern proton pump inhibitor (PPI) therapy, such as omeprazole, pantoprazole and lansoprazole, are effective in combating the symptoms of GERD in a significant number of patients.

PL 203 904 B1 liczby chorych. Jednak u niektórych pacjentów, leczenie farmakologiczne albo nie przynosi spodziewanych efektów, nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek tych preparatów, albo też przy próbie obniżenia stosowanych dawek prowadzi do natychmiastowego nawrotu dolegliwości, co w sposób oczywisty odbija się niekorzystnie na jakości życia tej grupy chorych.Number of patients. However, in some patients, pharmacological treatment either fails to bring the expected results, even when using the maximum doses of these preparations, or when an attempt is made to reduce the doses used, it leads to an immediate recurrence of symptoms, which obviously has a negative impact on the quality of life of this group of patients.

Ponadto w leczeniu GERD, stosuje się leki zobojętniające w celu neutralizowania kwasu solnego, co u większości osób na ogół daje poprawę krótkotrwałą. Leki te są powszechnie znane pod wieloma nazwami. Należą do nich środki oparte na związkach wapnia i magnezu, jako węglany lub wodorowęglany lub też środki zawierające wodorotlenek glinu i/lub wodorowęglan. Przynoszą one ulgę, ale działają dość krótko, co powoduje że nie zawsze są skuteczne. Wymienione leki neutralizujące kwas solny i mające także charakter osłaniający muszą być przyjmowane między posiłkami, gdyż spożycie płynu lub pokarmu stałego znosi ich działanie. Wpływają jednak na opóźnianie lub zmniejszanie wchłaniania innych, równocześnie stosowanych leków. Leczenie tymi środkami wymaga starannego dobrania dawki, w zależności od intensywności wydzielania kwasu solnego, przestrzegania przez pacjentów pory ich przyjmowania, uwzględnienia przeciwwskazań ze względu na stan zdrowia chorego, jak też współistnienia innych chorób oraz ewentualność niekorzystnego kojarzenia przyjmowanych leków między sobą. Spełnienie tych, często sprzecznych warunków i dotrzymanie reżimu ich przyjmowania przez pacjentów, jest warunkiem efektu terapeutycznego. Wspomnieć należy także o tym, że interakcje mogą dotyczyć nie tylko leków, lecz także środków spożywczych. Zatem wymienione środki zobojętniające są predestynowane raczej do krótkotrwałego wspomagania kuracji zasadniczej, a nie tworzą tzw. „opatrunku błony śluzowej utrzymującego się co najmnniej kilka godzin, a równocześnie odpornego na przyjmowanie pokarmów i płynów. Ponadto długotrwałe stosowanie omówionych leków zobojętniających może wywoływać zaburzenia w gospodarce wapniowej oraz może spowodować kumulowanie magnezu w organizmie.In addition, in the treatment of GERD, antacids are used to neutralize hydrochloric acid, which generally produces short-term improvements in most people. These drugs are commonly known by many names. These include agents based on calcium and magnesium compounds as carbonates or bicarbonates or also agents containing aluminum hydroxide and / or bicarbonate. They bring relief, but their duration is relatively short, which means that they are not always effective. The mentioned drugs that neutralize hydrochloric acid and are also protective in nature, must be taken between meals, as the consumption of liquid or solid food abolishes their effect. However, they delay or reduce the absorption of other concurrent medications. Treatment with these agents requires careful selection of the dose, depending on the intensity of hydrochloric acid secretion, patients' compliance with the time of taking them, taking into account contraindications due to the patient's health, as well as the coexistence of other diseases and the possibility of an unfavorable combination of medications taken with each other. The fulfillment of these, often contradictory conditions and the adherence to the regime of their admission by patients is a condition for the therapeutic effect. It should also be mentioned that the interactions may concern not only drugs, but also food. Thus, the above-mentioned antacids are predestined for short-term support of the main treatment, and do not form the so-called "A mucosa dressing that lasts at least a few hours and is at the same time resistant to ingestion of food and fluids. In addition, long-term use of the above-mentioned antacids may cause disturbances in the calcium metabolism and may cause the accumulation of magnesium in the body.

Niezadowalające wyniki leczenia są bodźcem do poszukiwania dodatkowych sposobów leczenia choroby refluksowej. Alternatywą w leczeniu opornych na farmakoterapię przypadków GERD jest odtworzenie niewydolnych mechanizmów antyrefluksowych wpustu przełykowo-żołądkowego z wykorzystaniem bądź konwencjonalnych sposobów operacji bądź procedur laparoskopowych. W ostatnich latach w piśmiennictwie światowym pojawiły się prace o endoskopowej implantacji biologicznie kompatybilnego niewchłanialnego kopolimeru do dolnego odcinka przełyku. Wstępne wyniki wskazują, że po zastosowanej implantacji możliwe jest obniżenie dawek stosowanych preparatów farmakologicznych nawet o 50%, bez nawrotu czy też nasilenia się objawów chorobowych.The unsatisfactory results of the treatment stimulate the search for additional treatments for reflux disease. An alternative in the treatment of drug-resistant GERD is the restoration of the ineffective anti-reflux mechanisms of the esophagus-gastric cardia using either conventional surgical methods or laparoscopic procedures. In recent years, works on endoscopic implantation of a biologically compatible non-absorbable copolymer into the lower esophagus have appeared in the world literature. Preliminary results show that after implantation, it is possible to reduce the doses of pharmacological preparations by up to 50%, without recurrence or worsening of disease symptoms.

Uszkodzenia błony śluzowej występują także w schorzeniach jelit, zwłaszcza we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. W leczeniu tych schorzeń stosuje się sulfosalazynę lub mesalazynę w postaci tabletek, z powłoczką nierozpuszczalną w jelicie cienkim, a ulegającą trawieniu w jelicie grubym. Inną postacią są czopki czy wlewki, które jednak mają znacznie ograniczony zasięg, sprowadzający się do podania do odbytnicy, co zapewnia działanie raczej w dolnej części jelita grubego.Mucosal lesions also occur in intestinal diseases, especially ulcerative colitis. These conditions are treated with sulfosalazine or mesalazine in tablet form, with a coating that is insoluble in the small intestine and is digestible in the large intestine. Another form are suppositories or enemas, which, however, have a significantly limited range, limited to administration into the rectum, which ensures their operation rather in the lower part of the large intestine.

Wynalazek dotyczy zastosowania Poloxameru 407 o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w którym „a wynosi co najmniej 2, zaś „b wynosi co najmniej 15, natomiast całkowity udział hyfrofilowego polietylenu stanowi 20-90% kopolimeru, mającego ciężar molekularny od 1000 do ponad 16000, do wytwarzania płynnych leków przeznaczonych do osłony i leczenia błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym.The invention relates to the use of Poloxamer 407 with the chemical formula shown in the figure, wherein "a is at least 2 and" b is at least 15, and the total proportion of hyphophilic polyethylene is 20-90% of a copolymer having a molecular weight of 1,000 to more than 16,000. for the manufacture of liquid medicaments intended to cover and treat the mucosa, especially in the gastrointestinal tract.

Zastosowanie według wynalazku polega na tym, że Poloxamer 407stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, jako roztworu wodnego o stężeniu od 15 do 35% masowych, konfekcjonowanego w pojemnikach plastikowych lub szklanych.The use according to the invention consists in the fact that Poloxamer 407 is used for the preparation of a liquid drug as an aqueous solution with a concentration of 15 to 35% by weight, packed in plastic or glass containers.

Korzystne jest gdy roztwór zawiera środki konserwujące w kompozycji stężeń bakterio i grzybostatycznych, zwłaszcza mieszaninę Nipagin.It is preferred that the solution contains preservatives in a composition of bacteriostatic and fungistatic concentrations, especially a Nipagin mixture.

Korzystne jest także, gdy roztwór zawiera środki izotonizujące, zwłaszcza alkohole wielowodorotlenowe lub glukozę, w ilości 2,7-5% masowych oraz środki hydrofilizujące, zwłaszcza glikol polioksyetylenowy-200 lub glikol propylenowy-1,2, w ilości co najmniej 5% masowych.It is also preferred that the solution contains isotonic agents, especially polyhydric alcohols or glucose, in an amount of 2.7-5% by weight, and hydrophilizing agents, especially polyoxyethylene-200 or 1,2-propylene glycol, in an amount of at least 5% by weight.

Zastosowanie w przypadku leczenia uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego dotyczy konfekcjonowania wodnego roztworu Poloxameru 407 w dozach o objętości od 15 do 50 ml, jako jednorazowej dawki.The use in the treatment of mucosal lesions of the upper gastrointestinal tract concerns the packaging of an aqueous solution of Poloxamer 407 in doses ranging from 15 to 50 ml as a single dose.

Zastosowanie w przypadku leczenia skutków stanów zapalnych jelita grubego, dotyczy konfekcjonowania go w dozach o objętości od 25 do 75 ml jako dawki jednorazowej, w pojemnikach plastikowych dostosowanych do głębokich wlewów przez odbyt do jelita grubego.The application in the treatment of the effects of inflammatory conditions of the large intestine concerns its packaging in doses ranging from 25 to 75 ml as a single dose, in plastic containers adapted for deep infusion through the rectum into the large intestine.

PL 203 904 B1PL 203 904 B1

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania płynnych leków do osłony i leczenia błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym, opartego na Poloxamerze 407, o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w którym „a wynosi co najmniej 2, zaś „b wynosi co najmniej 15, natomiast całkowity udział hyfrofilowego polietylenu stanowi 20-90% kopolimeru, mającego ciężar molekularny od 1000 do ponad 16000, poprzez zmikronizowanie go i rozpuszczenie w wodzie w ilości 15-35% masowych, w temperaturze pokojowej lub obniżonej do około 5°C, przy czym dodawane substancje nierozpuszczalne w wodzie rozpuszcza się w etanolu lub glikolu propylenowym-1,2, po czym ich roztwór miesza się z fazą wodną aż do uzyskania homogennej masy i ogrzewa do temperatury 20-24°C, a następnie konfekcjonuje w dobranych dawkach w pojemnikach plastikowych lub szklanych.The invention also relates to a method for the preparation of liquid medicaments for the covering and treatment of the mucosa, especially in the gastrointestinal tract, based on a Poloxamer 407 having the chemical formula shown in the drawing, in which "a is at least 2, and" b is at least 15, and the total proportion of hydrophilic polyethylene is 20-90% of the copolymer, having a molecular weight of 1,000 to more than 16,000, by micronizing it and dissolving it in water in an amount of 15-35% by mass, at room temperature or lowered to about 5 ° C, the added substances insoluble in water are dissolved in ethanol or 1,2-propylene glycol, then their solution is mixed with the water phase until a homogeneous mass is obtained and heated to a temperature of 20-24 ° C, and then packaged in selected doses in plastic or glass containers .

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania płynnych leków do osłony i leczenia błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym, opartego na Poloxamerze 407 o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w którym „a wynosi co najmniej 2, zaś „b wynosi co najmniej 15, natomiast całkowity udział hyfrofilowego polietylenu stanowi 20-90% kopolimeru, mającego ciężar molekularny od 1000 do ponad 16000, poprzez zmikronizowanie go i rozpuszczenie w wodzie w ilości 15-35% masowych, w temperaturze około 70°C, przy czym dodawane substancje nierozpuszczalne w wodzie rozpuszcza się w etanolu lub glikolu propylenowym-1,2, po czym miesza z ogrzaną fazą wodną do utworzenia homogennej masy i schładza do temperatury 20-24°C, a następnie konfekcjonuje w dobranych dawkach w pojemnikach plastikowych lub szklanych.The invention also relates to a method for the preparation of liquid medicaments for the covering and treatment of the mucosa, especially in the gastrointestinal tract, based on a Poloxamer 407 with the chemical formula shown in the figure, in which "a is at least 2," b is at least 15, and the total is at least 15. the proportion of hydrophilic polyethylene constitutes 20-90% of the copolymer, having a molecular weight of 1,000 to more than 16,000, by micronizing it and dissolving it in water in the amount of 15-35% by mass, at a temperature of about 70 ° C, while the added water-insoluble substances are dissolved in ethanol or 1,2-propylene glycol, then mixed with the heated water phase to form a homogeneous mass and cooled to the temperature of 20-24 ° C, and then packaged in selected doses in plastic or glass containers.

Twórcy wynalazku wykorzystali właściwość Poloxameru 407, która polega na tym, że przejście zolu w żel następuje, nie jak u innych substancji żelujących w niskich temperaturach, lecz w temperaturze 30-60°C, w zakresie której mieści się temperatura ciała ludzkiego. Podczas badań na modelu biofarmaceutycznym przewodu pokarmowego, stwierdzono, że wodny roztwór Poloxameru 407, o stężeniu zgodnym z wynalazkiem, zapewnia ż e po przełknięciu dobranej dozy preparatu i przechodzeniu przez przełyk, wskutek panującej tam temperatury, następuje żelowanie środka na błonie śluzowej. Dobrana dawka jednorazowa w ilości 15-50 ml według wynalazku, zapewnia to, że lek przechodzi przez cały przełyk i dalej przez rozwór przełykowy, żelując i pokrywając błonę śluzową. Dalsze badania wykazały, że utrzymywanie się żelu na błonie śluzowej trwa od 4 do 8 godzin, wielokrotnie dłużej niż znanych leków osłonowych. Pozwala to nie tylko na zabezpieczenie błony śluzowej przed agresją kwasu solnego i/lub żółci, w chorobie refluksowej, ale także ułatwia gojenie się uszkodzeń śluzówki, tym bardziej że roztwór Poloxameru 407 może być wzbogacony substancjami przeciwzapalnymi i/lub antybiotykami, stając się zarazem nośnikiem tych środków leczniczych.The inventors used the property of Poloxamer 407, which consists in the fact that the sol to gel transition occurs, not as in other gelling substances, at low temperatures, but at a temperature of 30-60 ° C, within which the temperature of the human body is. During research on a biopharmaceutical model of the gastrointestinal tract, it was found that an aqueous solution of Poloxamer 407, with a concentration according to the invention, ensures that after swallowing a selected dose of the preparation and passing through the esophagus, due to the temperature prevailing there, gelation of the agent on the mucosa occurs. The selected single dose in the amount of 15-50 ml according to the invention ensures that the drug passes through the entire esophagus and further through the hiatus, gelling and covering the mucosa. Further studies showed that the gel lasts from 4 to 8 hours on the mucosa, many times longer than the known protective drugs. This allows not only to protect the mucosa against the aggression of hydrochloric acid and / or bile, in reflux disease, but also facilitates the healing of mucosal damage, the more so as the Poloxamer 407 solution can be enriched with anti-inflammatory substances and / or antibiotics, becoming a carrier of these medications.

Dotychczasowe stosowanie Poloxameru 407, znane ze stanu techniki, polega na tym, że jest on jedynie składnikiem w gotowym polimerowym żelu. W naszym rozwiązaniu żel powstaje jakby „ in statu nascendi, żelując dopiero na ściankach śluzówki, przy czym do efektu terapeutycznego wystarczające jest już zastosowanie Poloxameru 407 „ solo, gdyż tak skutecznie osadzony żel sam stanowi barierę dla kwasu solnego lub żółci oraz pozwala na szybsze gojenie się pod nim uszkodzeń śluzówki.The prior art use of Poloxamer 407 is that it is only an ingredient in the finished polymer gel. In our solution, the gel is formed as if "in statu nascendi, gelling only on the walls of the mucosa, and for the therapeutic effect it is enough to use Poloxamer 407" solo, because such an effectively deposited gel itself is a barrier to hydrochloric acid or bile and allows for faster healing under it lesions of the mucosa.

Zastosowanie polimeru w postaci niewchłanialnego preparatu jest znacznie tańszym i skuteczniejszym sposobem terapii wspomagającej działanie antagonistów H2 i inhibitorów pompy protonowej. Ten sposób wspomagania leczenia zachowawczego przeznaczony jest dla tej grupy chorych, u których występuje niewystarczająca kontrola nocnego wydzielania kwasu solnego, mimo stosowania wysokich dawek inhibitorów pompy protonowej, do grupy chorych z powikłaniami w przebiegu GERD, w przypadku wystę powania zmian zapalnych i owrzodzenia błony śluzowej przełyku oraz do tej grupy chorych, u których istnieją poważne przeciwwskazania do leczenia operacyjnego, jak również u chorych z chorobą refluksową w celu osłony błony śluzowej przełyku przed wystąpieniem powikłań w jej przebiegu w postaci zmian zapalnych i/lub owrzodzeń. Dodatnie strony wodnego roztworu Poloxameru 407 o stężeniu 15-35% masowych, to także jego niewchłanialność, dzięki czemu nie ma działań niepożądanych oraz to, że dzięki pokryciu błony śluzowej przełyku lub dolnego odcinka jelita grubego cienką warstwą ochronną z długotrwałym utrzymywaniem się preparatu na powierzchni błony śluzowej, powstają dogodne warunki gojenia się zmian zapalnych i/lub owrzodzeń. Odporność na działanie kwasu solnego przez okres 4 do 8 godzin zapewnia poprawę jakości życia. Może przyczynić się też do redukcji dawki stosowanych leków, takich jak antagoniści H2 i inhibitory pompy protonowej, a tym samym do obniżenia kosztów leczenia.The use of a polymer in the form of a non-absorbable preparation is a much cheaper and more effective method of therapy supporting the action of H2 antagonists and proton pump inhibitors. This method of supporting conservative treatment is intended for the group of patients with insufficient control of nocturnal acid secretion, despite the use of high doses of proton pump inhibitors, to the group of patients with complications in the course of GERD, in the presence of inflammatory changes and ulceration of the esophageal mucosa. and in this group of patients in whom there are serious contraindications to surgery, as well as in patients with reflux disease in order to protect the esophageal mucosa against complications in the form of inflammatory changes and / or ulceration. The positive sides of the aqueous solution of Poloxamer 407 with a concentration of 15-35% by mass are also its non-absorbability, thanks to which it has no side effects and the fact that thanks to covering the mucosa of the esophagus or the lower part of the large intestine with a thin protective layer, the preparation remains on the surface of the membrane for a long time. mucosa, favorable conditions for the healing of inflammatory lesions and / or ulcers are created. Resistance to hydrochloric acid for 4 to 8 hours improves the quality of life. It may also contribute to the reduction of the dose of drugs used, such as H2 antagonists and proton pump inhibitors, and thus reduce treatment costs.

Powyższe dawki roztworu Poloxameru 407 według wynalazku znajdują zastosowanie również w leczeniu wrzodziej ą cego zapalenia jelita grubego np. w połączeniu z lekami przeciwzapalnymi w postaci wlewów doodbytniczych oraz u chorych po przebytej proktokolektomii z wytworzonym zbiorPL 203 904 B1 nikiem kałowym z końcowego odcinka jelita krętego, u których obserwuje się nawracające incydenty zapalenia zbiornika. Ponadto u chorych z przetokami zewnętrznymi przewodu pokarmowego, takimi jak przetoka ślinowa przełyku szyjnego, przetoka żołądkowa, przetoka na jelicie czczym, przetoka na jelicie biodrowym, przetoka na jelicie grubym i przetokami żółciowymi oraz trzustkowymi, u których lek według wynalazku, jako odporny na działanie enzymów trawiennych i bakteryjnych oraz nieulegający hydrolizie do monomerów, dzięki długo utrzymującej się warstwie ochronnej na skórze wokół przetoki, zabezpiecza przed powstaniem stanów zapalnych skóry w jej otoczeniu lub leczy istniejące stany zapalne skóry wokół przetoki.The above doses of the Poloxamer 407 solution according to the invention are also used in the treatment of ulcerative colitis, e.g. in combination with anti-inflammatory drugs in the form of rectal infusions and in patients after proctocolectomy with the generated fecal collection from the end ileum, in in which recurrent incidents of reservoir inflammation are observed. In addition, in patients with external fistulas of the gastrointestinal tract, such as cervical esophagus salivary fistula, gastric fistula, jejunum fistula, iliac fistula, colon fistula, and biliary and pancreatic fistulas, in whom the drug according to the invention is resistant to enzymes digestive and bacterial as well as non-hydrolyzable to monomers, thanks to the long-lasting protective layer on the skin around the fistula, it prevents inflammation of the surrounding skin or heals the existing skin inflammation around the fistula.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania.The subject matter of the invention is illustrated in the following examples.

P r z y k ł a d 1. Do 20 g Poloxameru 407 w postaci proszku, uprzednio zmikronizowanego do μm, dodaje się 77,3 g wody oczyszczonej, w której wcześniej rozpuszcza się środek izotonizujący w postaci glicerolu w ilości 2,7 g. Całość miesza się w mieszalniku z układem mieszadeł, utrzymując temperaturę 20-24°C, przez czas niezbędny do uzyskania mieszaniny homogennej. Otrzymuje się 100 g wodnego roztworu Poloxameru 407 o stężeniu 20%, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych. W pojemnikach o objętości 20 ml konfekcjonuje się ten roztwór Poloxameru 407 do leczenia GERD, a o objętości 50 ml do leczenia nieżytu błony śluzowej żołądka.Example 1. To 20 g of Poloxamer 407 in the form of a powder, previously micronized to μm, 77.3 g of purified water are added, in which 2.7 g of isotonic agent in the form of glycerol were previously dissolved. mixer with a system of stirrers, maintaining the temperature of 20-24 ° C, for the time necessary to obtain a homogeneous mixture. 100 g of an aqueous solution of Poloxamer 407 with a concentration of 20% are obtained and packaged in plastic containers. 20 ml containers are filled with this Poloxamer 407 solution for the treatment of GERD and 50 ml containers for the treatment of gastritis.

P r z y k ł a d 2. Do 28 g Poloxameru 407 w postaci zmikronizowanego proszku dodaje się 15 g etanolu 95%, w którym uprzednio rozpuszczono środek konserwujący w postaci zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) w ilości 0,15% i miesza przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej. Wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z 71,85 g wody oczyszczonej, schłodzonej do temperatury 5°C, aż do uzyskania pełnej homogenności. Następnie preparat utrzymuje się jeszcze w tej temperaturze około 12 godzin, w celu całkowitego rozpuszczenia Poloxameru 407, po czym doprowadza się go w termostacie do temperatury 18-20°C. Uzyskuje się 100 g 28% wodnego roztworu Poloxameru 407, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych o objętości 15 ml. Otrzymany środek przeznaczony jest do leczenia skutków GERD.Example 2 To 28 g of Poloxamer 407 in the form of micronized powder is added 15 g of 95% ethanol in which the preservative in the form of a Nipagin (Aseptin, Paraben) kit was previously dissolved in the amount of 0.15% and stirred for at least 15 minutes at room temperature. The moist, homogeneous powder is dried at a temperature not exceeding 40 ° C, during which the ethanol is evaporated off. The dried powder is mixed with 71.85 g of purified water cooled to 5 ° C until fully homogeneous. The formulation is then kept at this temperature for about 12 hours in order to completely dissolve the Poloxamer 407 and then brought to a temperature of 18-20 ° C in a thermostat. The recovered 100 g of a 28% aqueous solution of Poloxamer 407 is packaged in plastic containers with a volume of 15 ml. The product obtained is intended to treat the effects of GERD.

P r z y k ł a d 3. Do 35 g Poloxameru 407 w postaci zmikronizowanej dodaje się środka hydrofilizującego w postaci 5 g glikolu polioksyetylenowego-200, uprzednio rozpuszczonego w 20 g etanolu 95%. Po wymieszaniu przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej, wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z 55 g wody oczyszczonej, schłodzonej do temperatury 5°C, w której uprzednio rozpuszczono środek izotonizujący w postaci glukozy w ilości 5 g. Całość miesza się, aż do uzyskania pełnej homogenności. Następnie preparat, w ilości 100 g, podgrzewa się do temperatury 20-22°C i dozuje do pojemników plastikowych o pojemności 30 ml. Otrzymany roztwór Poloxameru 407, o stężeniu 35%, przeznaczony jest do leczenia GERD.Example 3. To 35 g of micronized Poloxamer 407 is added a hydrophilizing agent in the form of 5 g of polyoxyethylene-200 glycol previously dissolved in 20 g of 95% ethanol. After mixing for at least 15 minutes at room temperature, the moist homogeneous powder is dried at a temperature not exceeding 40 ° C, during which the ethanol is evaporated off. The dried powder is mixed with 55 g of purified water, cooled to 5 ° C, in which 5 g of the isotonic agent in the form of glucose were previously dissolved. The whole was mixed until fully homogeneous. Then, the preparation, in the amount of 100 g, is heated to a temperature of 20-22 ° C and dispensed into plastic containers with a capacity of 30 ml. The obtained solution of Poloxamer 407, with a concentration of 35%, is intended for the treatment of GERD.

P r z y k ł a d 4. Do 15 g Poloxameru 407 w postaci proszku, uprzednio zmikronizowanego, dodaje się 72,20 g wody oczyszczonej i mieszając podgrzewa do temperatury 70°C. Następnie do fazy wodnej dodaje się 10 g glikolu propylenowego-1,2, w którym rozpuszczono uprzednio 2,7 g glicerolu oraz zestaw Nipagin w ilości 0,10 g. Całość miesza się w mieszalniku z układem mieszadeł, aż do uzyskania pełnej homogenności, w czasie co najmniej 25 minut, po czym schładza do temperatury 5°C i pozostawia w tej temperaturze przez 12 godzin. Po wyjęciu z termostatu roztwór podgrzewa się do temperatury 20-22°C. Otrzymane 100 g roztworu Poloxameru 407 o stężeniu 15% dozuje się w ilości po 50 ml do harmonijkowych pojemników plastikowych z aplikatorem. Jest on przeznaczony do leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.Example 4. To 15 g of Poloxamer 407 powder, previously micronized, 72.20 g of purified water are added and heated to 70 ° C with stirring. Then, 10 g of 1,2-propylene glycol, in which 2.7 g of glycerol had previously been dissolved, and the Nipagin kit in the amount of 0.10 g were added to the water phase. time for at least 25 minutes, then cooled to 5 ° C and left at that temperature for 12 hours. After removal from the thermostat, the solution is heated to a temperature of 20-22 ° C. The obtained 100 g of the solution of Poloxamer 407 with a concentration of 15% are dispensed in an amount of 50 ml into plastic accordion containers with an applicator. It is intended for the treatment of ulcerative colitis.

Claims

1. The use of Poloxamer 407 with the chemical formula shown in the figure, where "a is at least 2 and" b is at least 15, and the total proportion of hyphophilic polyethylene is 20-90% of a copolymer having a molecular weight from 1,000 to more than 16,000, for the manufacture of liquid medicaments intended to cover and treat the mucosa, especially in the gastrointestinal tract.

2. The use according to claim 1 The method of claim 1, wherein Poloxamer 407 is used for the preparation of a liquid medicament as an aqueous solution with a concentration of 15 to 35% by weight, packaged in plastic or glass containers.

PL 203 904 B1

3. Use according to claim 1 2, in which in the case of treating damage to the mucosa of the upper gastrointestinal tract, it concerns its packaging in doses ranging from 15 to 50 ml as a single dose.

4. The use according to claim 1 The method of claim 2, in which, in the case of treating the effects of inflammatory conditions of the large intestine, it concerns its packaging in doses ranging from 25 to 75 ml as a single dose in containers equipped with application devices.

5. Use according to claim 1 2, wherein the Poloxamer 407 solution is supplemented with preservatives in a composition of bacterial and fungistatic concentrations, especially the Nipagin kit.

6. Use according to claim 1 2. The process of claim 2, wherein the Poloxamer 407 solution is supplemented with isotonic agents, in particular polyhydric alcohols or glucose, in an amount of 2.7 to 5% by weight.

Use according to claim 1 The process of claim 2, wherein the Poloxamer 407 solution is supplemented with hydrophilizing agents, in particular polyoxyethylene-200 or 1,2-propylene glycol, in an amount of at least 5% by weight.

8. A method for the preparation of a medicament for the protection and treatment of the mucosa, especially in the gastrointestinal tract, based on Poloxamer 407 with the chemical formula shown in the figure, in which "a is at least 2, and" b is at least 15, while the total proportion of hyphophilic polyethylene is 20-90% of a copolymer having a molecular weight from 1,000 to more than 16,000, characterized in that Poloxamer 407 is micronized and dissolved in water in an amount of 15-35% by weight, at room temperature or reduced to a temperature of about 5 ° C, at then the added substances insoluble in water are dissolved in ethanol or 1,2-propylene glycol, and then mixed with the water phase until a homogeneous mass is obtained and heated to a temperature of 20-24 ° C, then packaged in selected doses in plastic containers or glass.

9. A method for the preparation of a medicament for covering and treating the mucosa, especially in the gastrointestinal tract, based on Poloxamer 407 with the chemical formula shown in the figure, in which "a is at least 2, and" b is at least 15, while the total proportion of hyphophilic polyethylene is it constitutes 20-90% of a copolymer with a molecular weight from 1,000 to more than 16,000, characterized in that Poloxamer 407 is micronized and dissolved in water in an amount of 15-35% by mass, at a temperature of about 70 ° C, with the added insoluble substances in water, it is dissolved in ethanol or 1,2-propylene glycol, then mixed with the water phase until a homogeneous mass is formed, cooled to 20-24 ° C, and packaged in selected doses in plastic or glass containers.