PL203904B1 - Zastosowanie Poloxameru 407 do wytwarzania płynnych leków do osłony i leczenia błony śluzowej i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie Poloxameru 407 o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, do wytwarzania płynnych leków do osłony i leczenia błony śluzowej, znajdujących zastosowanie w gastroenterologii, szczególnie do leczenia stanów zapalnych i uszkodzeń błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym. Są także przeznaczone jako środki osłonowe oraz jako nośniki leków. Środki te nadają się przede wszystkim do leczenia choroby refluksowej (Gastroesophageal reflux disease - GERD), ale też stanów zapalnych dolnego odcinka jelita grubego. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania płynnych leków do osłony i leczenia chorób przewodu pokarmowego.

Poloxamer 407, o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w którym „a wynosi co najmniej 2, zaś „b wynosi co najmniej 15, natomiast całkowity udział hyfrofilowego polietylenu stanowi 20-90% kopolimeru, mającego ciężar molekularny od 1000 do ponad 16000, jest trójblokowym kopolimerem zbudowanym z hydrofobowego łańcucha polioksypropylenu (PPO) i dwóch identycznych hydrofilowych łańcuchów polioksyetylenowych (PEO). Jest to biały i gruboziarnisty proszek o woskowatej konsystencji, który rozpuszcza się w wodzie, etanolu 95% i izopropanolu, a nie rozpuszcza się w eterze, parafinie i olejach. Poloxamer 407 jest gł ównie wykorzystywany jako ś rodek zagę szczają cy, ułatwiający tworzenie żelu, a także jako koemulgator i wzmacniacz konsystencji w kremach i emulsjach płynnych. Stosowany jest także jako środek zwiększający rozpuszczalność niektórych substancji aktywnych np. leczniczych jak nifedypiny, naproksenu oraz olejków eterycznych. Dzięki zdolności zwiększania lepkości może być wykorzystywany jako stabilizator dla zawiesin stosowanych doustnie i miejscowo oraz jako dodatek do past i płynów do płukania ust. Poloxamer 407 moż e być również stosowany jako substancja wiążąca wilgoć w podłożach czopkowych, maściach i żelach.

Roztwory Poloxameru 407 mają różnorodne właściwości reologiczne, takie jak termoodwracalność, temperatura przejścia żel - zol i zol - żel oraz lepkość. Żele te mogą być ogrzewane i ochładzane wiele razy, pomimo to nie zmieniają swoich właściwości pod względem termoodwracalności, co je odróżnia od innych żeli powszechnie stosowanych, jak np. z metylocelulozy lub poliwinylopirolidonu. Żele uzyskane na bazie tego polimeru wykazują maksymalną lepkość w zakresie temperatur 30-60°C, której zakres może się zmieniać po dodaniu substancji takich jak elektrolity, alkohole, środki powierzchniowo czynne czy środki zwilżające oraz hydrofilizujące. W farmacji Poloxamer 407 znajduje zastosowanie jako nośnik substancji leczniczej, np. maleinianu tymololu podawanego do oka, w ilości około 15% masowych w całości tego preparatu lub ceftiofuru - antybiotyku stosowanego w leczeniu infekcji stóp bydła, w ilości 25-35% masowych, w preparacie w obu przypadkach w celu regulacji czasu uwalniania leku.

Znane z literatury patentowej żele np. z patentu WO99/32152 przeznaczone na błony śluzowe zwierząt, składają się z jednego lub wielu polimerów, zawierających Poloxamer 407, tylko jako dodatek. W odmianie wynalazku żel zawiera odwróconą emulsję zawierającą zdyspergowaną fazę polarną, lipofilową fazę ciągłą i jeden lub więcej czynnik emulgujący.

Z patentu EP0551626 znane s ą termoodwracalne ż ele zawierają ce Poloxamer 407 oraz Carbopol934, Methocel, gumę ksantanową i wodorotlenek sodu lub chlorek sodu, stanowiące płynne nośniki do galenowych formulacji, żelujące w temperaturze 25-37°C, które mają także terapeutycznie aktywne substancje. Zwrócić należy uwagę na fakt, że w temperaturze 37°C żel jest już ukształtowany.

Natomiast z patentu GB2362100 znane są hydrożele z poloxamerem, przeznaczone do leczenia ran, z poprzecznie usieciowanymi polisacharydami z ewentualnym dodatkiem karboksymetylocelulozy i substancji leczniczych. Żel ten jednak ma inne przeznaczenie, nie do stosowania na błony śluzowe, lecz na rany, które są zazwyczaj obrażeniami zewnętrznymi.

Uszkodzenia błony śluzowej następują w przebiegu np. choroby refluksowej (GERD). Istotą tej choroby są zaburzenia mechanizmów antyrefluksowych, w wyniku czego dochodzi do patologicznego zarzucania kwaśnej zawartości żołądkowej do przełyku. Często również dochodzi do zarzucania też treści żółciowej (dwunastniczej). Wśród licznych manifestacji choroby refluksowej, zgaga oraz regurgitacje kwaśnej treści żołądkowej należą do głównych i najbardziej uciążliwych objawów, które w znacznym stopniu upośledzają jakość życia chorych na GERD. U części pacjentów objawy związane z refluksem mogą być skutecznie eliminowane przez odpowiednio dobraną i właściwie ukierunkowaną farmakoterapię. Zarówno stosowanie antagonistów receptora H2, do których należy ranitydyna czy cymetydyna, jak i najbardziej nowoczesna terapia inhibitorami pompy protonowej (PPI), do których należy omeprazol, pantoprazol i lansoprazol są skuteczne w zwalczaniu objawów GERD u znacznej

PL 203 904 B1 liczby chorych. Jednak u niektórych pacjentów, leczenie farmakologiczne albo nie przynosi spodziewanych efektów, nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek tych preparatów, albo też przy próbie obniżenia stosowanych dawek prowadzi do natychmiastowego nawrotu dolegliwości, co w sposób oczywisty odbija się niekorzystnie na jakości życia tej grupy chorych.

Ponadto w leczeniu GERD, stosuje się leki zobojętniające w celu neutralizowania kwasu solnego, co u większości osób na ogół daje poprawę krótkotrwałą. Leki te są powszechnie znane pod wieloma nazwami. Należą do nich środki oparte na związkach wapnia i magnezu, jako węglany lub wodorowęglany lub też środki zawierające wodorotlenek glinu i/lub wodorowęglan. Przynoszą one ulgę, ale działają dość krótko, co powoduje że nie zawsze są skuteczne. Wymienione leki neutralizujące kwas solny i mające także charakter osłaniający muszą być przyjmowane między posiłkami, gdyż spożycie płynu lub pokarmu stałego znosi ich działanie. Wpływają jednak na opóźnianie lub zmniejszanie wchłaniania innych, równocześnie stosowanych leków. Leczenie tymi środkami wymaga starannego dobrania dawki, w zależności od intensywności wydzielania kwasu solnego, przestrzegania przez pacjentów pory ich przyjmowania, uwzględnienia przeciwwskazań ze względu na stan zdrowia chorego, jak też współistnienia innych chorób oraz ewentualność niekorzystnego kojarzenia przyjmowanych leków między sobą. Spełnienie tych, często sprzecznych warunków i dotrzymanie reżimu ich przyjmowania przez pacjentów, jest warunkiem efektu terapeutycznego. Wspomnieć należy także o tym, że interakcje mogą dotyczyć nie tylko leków, lecz także środków spożywczych. Zatem wymienione środki zobojętniające są predestynowane raczej do krótkotrwałego wspomagania kuracji zasadniczej, a nie tworzą tzw. „opatrunku błony śluzowej utrzymującego się co najmnniej kilka godzin, a równocześnie odpornego na przyjmowanie pokarmów i płynów. Ponadto długotrwałe stosowanie omówionych leków zobojętniających może wywoływać zaburzenia w gospodarce wapniowej oraz może spowodować kumulowanie magnezu w organizmie.

Niezadowalające wyniki leczenia są bodźcem do poszukiwania dodatkowych sposobów leczenia choroby refluksowej. Alternatywą w leczeniu opornych na farmakoterapię przypadków GERD jest odtworzenie niewydolnych mechanizmów antyrefluksowych wpustu przełykowo-żołądkowego z wykorzystaniem bądź konwencjonalnych sposobów operacji bądź procedur laparoskopowych. W ostatnich latach w piśmiennictwie światowym pojawiły się prace o endoskopowej implantacji biologicznie kompatybilnego niewchłanialnego kopolimeru do dolnego odcinka przełyku. Wstępne wyniki wskazują, że po zastosowanej implantacji możliwe jest obniżenie dawek stosowanych preparatów farmakologicznych nawet o 50%, bez nawrotu czy też nasilenia się objawów chorobowych.

Uszkodzenia błony śluzowej występują także w schorzeniach jelit, zwłaszcza we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. W leczeniu tych schorzeń stosuje się sulfosalazynę lub mesalazynę w postaci tabletek, z powłoczką nierozpuszczalną w jelicie cienkim, a ulegającą trawieniu w jelicie grubym. Inną postacią są czopki czy wlewki, które jednak mają znacznie ograniczony zasięg, sprowadzający się do podania do odbytnicy, co zapewnia działanie raczej w dolnej części jelita grubego.

Wynalazek dotyczy zastosowania Poloxameru 407 o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w którym „a wynosi co najmniej 2, zaś „b wynosi co najmniej 15, natomiast całkowity udział hyfrofilowego polietylenu stanowi 20-90% kopolimeru, mającego ciężar molekularny od 1000 do ponad 16000, do wytwarzania płynnych leków przeznaczonych do osłony i leczenia błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym.

Zastosowanie według wynalazku polega na tym, że Poloxamer 407stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, jako roztworu wodnego o stężeniu od 15 do 35% masowych, konfekcjonowanego w pojemnikach plastikowych lub szklanych.

Korzystne jest gdy roztwór zawiera środki konserwujące w kompozycji stężeń bakterio i grzybostatycznych, zwłaszcza mieszaninę Nipagin.

Korzystne jest także, gdy roztwór zawiera środki izotonizujące, zwłaszcza alkohole wielowodorotlenowe lub glukozę, w ilości 2,7-5% masowych oraz środki hydrofilizujące, zwłaszcza glikol polioksyetylenowy-200 lub glikol propylenowy-1,2, w ilości co najmniej 5% masowych.

Zastosowanie w przypadku leczenia uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego dotyczy konfekcjonowania wodnego roztworu Poloxameru 407 w dozach o objętości od 15 do 50 ml, jako jednorazowej dawki.

Zastosowanie w przypadku leczenia skutków stanów zapalnych jelita grubego, dotyczy konfekcjonowania go w dozach o objętości od 25 do 75 ml jako dawki jednorazowej, w pojemnikach plastikowych dostosowanych do głębokich wlewów przez odbyt do jelita grubego.

PL 203 904 B1

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania płynnych leków do osłony i leczenia błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym, opartego na Poloxamerze 407, o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w którym „a wynosi co najmniej 2, zaś „b wynosi co najmniej 15, natomiast całkowity udział hyfrofilowego polietylenu stanowi 20-90% kopolimeru, mającego ciężar molekularny od 1000 do ponad 16000, poprzez zmikronizowanie go i rozpuszczenie w wodzie w ilości 15-35% masowych, w temperaturze pokojowej lub obniżonej do około 5°C, przy czym dodawane substancje nierozpuszczalne w wodzie rozpuszcza się w etanolu lub glikolu propylenowym-1,2, po czym ich roztwór miesza się z fazą wodną aż do uzyskania homogennej masy i ogrzewa do temperatury 20-24°C, a następnie konfekcjonuje w dobranych dawkach w pojemnikach plastikowych lub szklanych.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania płynnych leków do osłony i leczenia błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym, opartego na Poloxamerze 407 o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w którym „a wynosi co najmniej 2, zaś „b wynosi co najmniej 15, natomiast całkowity udział hyfrofilowego polietylenu stanowi 20-90% kopolimeru, mającego ciężar molekularny od 1000 do ponad 16000, poprzez zmikronizowanie go i rozpuszczenie w wodzie w ilości 15-35% masowych, w temperaturze około 70°C, przy czym dodawane substancje nierozpuszczalne w wodzie rozpuszcza się w etanolu lub glikolu propylenowym-1,2, po czym miesza z ogrzaną fazą wodną do utworzenia homogennej masy i schładza do temperatury 20-24°C, a następnie konfekcjonuje w dobranych dawkach w pojemnikach plastikowych lub szklanych.

Twórcy wynalazku wykorzystali właściwość Poloxameru 407, która polega na tym, że przejście zolu w żel następuje, nie jak u innych substancji żelujących w niskich temperaturach, lecz w temperaturze 30-60°C, w zakresie której mieści się temperatura ciała ludzkiego. Podczas badań na modelu biofarmaceutycznym przewodu pokarmowego, stwierdzono, że wodny roztwór Poloxameru 407, o stężeniu zgodnym z wynalazkiem, zapewnia ż e po przełknięciu dobranej dozy preparatu i przechodzeniu przez przełyk, wskutek panującej tam temperatury, następuje żelowanie środka na błonie śluzowej. Dobrana dawka jednorazowa w ilości 15-50 ml według wynalazku, zapewnia to, że lek przechodzi przez cały przełyk i dalej przez rozwór przełykowy, żelując i pokrywając błonę śluzową. Dalsze badania wykazały, że utrzymywanie się żelu na błonie śluzowej trwa od 4 do 8 godzin, wielokrotnie dłużej niż znanych leków osłonowych. Pozwala to nie tylko na zabezpieczenie błony śluzowej przed agresją kwasu solnego i/lub żółci, w chorobie refluksowej, ale także ułatwia gojenie się uszkodzeń śluzówki, tym bardziej że roztwór Poloxameru 407 może być wzbogacony substancjami przeciwzapalnymi i/lub antybiotykami, stając się zarazem nośnikiem tych środków leczniczych.

Dotychczasowe stosowanie Poloxameru 407, znane ze stanu techniki, polega na tym, że jest on jedynie składnikiem w gotowym polimerowym żelu. W naszym rozwiązaniu żel powstaje jakby „ in statu nascendi, żelując dopiero na ściankach śluzówki, przy czym do efektu terapeutycznego wystarczające jest już zastosowanie Poloxameru 407 „ solo, gdyż tak skutecznie osadzony żel sam stanowi barierę dla kwasu solnego lub żółci oraz pozwala na szybsze gojenie się pod nim uszkodzeń śluzówki.

Zastosowanie polimeru w postaci niewchłanialnego preparatu jest znacznie tańszym i skuteczniejszym sposobem terapii wspomagającej działanie antagonistów H2 i inhibitorów pompy protonowej. Ten sposób wspomagania leczenia zachowawczego przeznaczony jest dla tej grupy chorych, u których występuje niewystarczająca kontrola nocnego wydzielania kwasu solnego, mimo stosowania wysokich dawek inhibitorów pompy protonowej, do grupy chorych z powikłaniami w przebiegu GERD, w przypadku wystę powania zmian zapalnych i owrzodzenia błony śluzowej przełyku oraz do tej grupy chorych, u których istnieją poważne przeciwwskazania do leczenia operacyjnego, jak również u chorych z chorobą refluksową w celu osłony błony śluzowej przełyku przed wystąpieniem powikłań w jej przebiegu w postaci zmian zapalnych i/lub owrzodzeń. Dodatnie strony wodnego roztworu Poloxameru 407 o stężeniu 15-35% masowych, to także jego niewchłanialność, dzięki czemu nie ma działań niepożądanych oraz to, że dzięki pokryciu błony śluzowej przełyku lub dolnego odcinka jelita grubego cienką warstwą ochronną z długotrwałym utrzymywaniem się preparatu na powierzchni błony śluzowej, powstają dogodne warunki gojenia się zmian zapalnych i/lub owrzodzeń. Odporność na działanie kwasu solnego przez okres 4 do 8 godzin zapewnia poprawę jakości życia. Może przyczynić się też do redukcji dawki stosowanych leków, takich jak antagoniści H2 i inhibitory pompy protonowej, a tym samym do obniżenia kosztów leczenia.

Powyższe dawki roztworu Poloxameru 407 według wynalazku znajdują zastosowanie również w leczeniu wrzodziej ą cego zapalenia jelita grubego np. w połączeniu z lekami przeciwzapalnymi w postaci wlewów doodbytniczych oraz u chorych po przebytej proktokolektomii z wytworzonym zbiorPL 203 904 B1 nikiem kałowym z końcowego odcinka jelita krętego, u których obserwuje się nawracające incydenty zapalenia zbiornika. Ponadto u chorych z przetokami zewnętrznymi przewodu pokarmowego, takimi jak przetoka ślinowa przełyku szyjnego, przetoka żołądkowa, przetoka na jelicie czczym, przetoka na jelicie biodrowym, przetoka na jelicie grubym i przetokami żółciowymi oraz trzustkowymi, u których lek według wynalazku, jako odporny na działanie enzymów trawiennych i bakteryjnych oraz nieulegający hydrolizie do monomerów, dzięki długo utrzymującej się warstwie ochronnej na skórze wokół przetoki, zabezpiecza przed powstaniem stanów zapalnych skóry w jej otoczeniu lub leczy istniejące stany zapalne skóry wokół przetoki.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1. Do 20 g Poloxameru 407 w postaci proszku, uprzednio zmikronizowanego do μm, dodaje się 77,3 g wody oczyszczonej, w której wcześniej rozpuszcza się środek izotonizujący w postaci glicerolu w ilości 2,7 g. Całość miesza się w mieszalniku z układem mieszadeł, utrzymując temperaturę 20-24°C, przez czas niezbędny do uzyskania mieszaniny homogennej. Otrzymuje się 100 g wodnego roztworu Poloxameru 407 o stężeniu 20%, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych. W pojemnikach o objętości 20 ml konfekcjonuje się ten roztwór Poloxameru 407 do leczenia GERD, a o objętości 50 ml do leczenia nieżytu błony śluzowej żołądka.

P r z y k ł a d 2. Do 28 g Poloxameru 407 w postaci zmikronizowanego proszku dodaje się 15 g etanolu 95%, w którym uprzednio rozpuszczono środek konserwujący w postaci zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) w ilości 0,15% i miesza przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej. Wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z 71,85 g wody oczyszczonej, schłodzonej do temperatury 5°C, aż do uzyskania pełnej homogenności. Następnie preparat utrzymuje się jeszcze w tej temperaturze około 12 godzin, w celu całkowitego rozpuszczenia Poloxameru 407, po czym doprowadza się go w termostacie do temperatury 18-20°C. Uzyskuje się 100 g 28% wodnego roztworu Poloxameru 407, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych o objętości 15 ml. Otrzymany środek przeznaczony jest do leczenia skutków GERD.

P r z y k ł a d 3. Do 35 g Poloxameru 407 w postaci zmikronizowanej dodaje się środka hydrofilizującego w postaci 5 g glikolu polioksyetylenowego-200, uprzednio rozpuszczonego w 20 g etanolu 95%. Po wymieszaniu przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej, wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z 55 g wody oczyszczonej, schłodzonej do temperatury 5°C, w której uprzednio rozpuszczono środek izotonizujący w postaci glukozy w ilości 5 g. Całość miesza się, aż do uzyskania pełnej homogenności. Następnie preparat, w ilości 100 g, podgrzewa się do temperatury 20-22°C i dozuje do pojemników plastikowych o pojemności 30 ml. Otrzymany roztwór Poloxameru 407, o stężeniu 35%, przeznaczony jest do leczenia GERD.

P r z y k ł a d 4. Do 15 g Poloxameru 407 w postaci proszku, uprzednio zmikronizowanego, dodaje się 72,20 g wody oczyszczonej i mieszając podgrzewa do temperatury 70°C. Następnie do fazy wodnej dodaje się 10 g glikolu propylenowego-1,2, w którym rozpuszczono uprzednio 2,7 g glicerolu oraz zestaw Nipagin w ilości 0,10 g. Całość miesza się w mieszalniku z układem mieszadeł, aż do uzyskania pełnej homogenności, w czasie co najmniej 25 minut, po czym schładza do temperatury 5°C i pozostawia w tej temperaturze przez 12 godzin. Po wyjęciu z termostatu roztwór podgrzewa się do temperatury 20-22°C. Otrzymane 100 g roztworu Poloxameru 407 o stężeniu 15% dozuje się w ilości po 50 ml do harmonijkowych pojemników plastikowych z aplikatorem. Jest on przeznaczony do leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Claims (9)

1. Zastosowanie Poloxameru 407 o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w którym „a wynosi co najmniej 2, zaś „b wynosi co najmniej 15, natomiast całkowity udział hyfrofilowego polietylenu stanowi 20-90% kopolimeru, mającego ciężar molekularny od 1000 do ponad 16000, do wytwarzania płynnych leków przeznaczonych do osłony i leczenia błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym Poloxamer 407 stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, jako roztworu wodnego o stężeniu od 15 do 35% masowych, konfekcjonowanego w pojemnikach plastikowych lub szklanych.

PL 203 904 B1

3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym w przypadku leczenia uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, dotyczy konfekcjonowania go w dozach o objętości od 15 do 50 ml, jako jednorazowej dawki.

4. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym w przypadku leczenia skutków stanów zapalnych jelita grubego, dotyczy konfekcjonowania go w dozach o objętości od 25 do 75 ml, jako jednorazowej dawki, w pojemnikach wyposażonych w urządzenia do aplikowania.

5. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym roztwór Poloxameru 407 uzupełniony jest o środki konserwujące w kompozycji stężeń bakterio i grzybostatycznych, zwłaszcza w zestaw Nipagin.

6. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym roztwór Poloxameru 407 uzupełniony jest o środki izotonizujące, zwłaszcza alkohole wielowodorotlenowe lub glukozę, w ilości 2,7 do 5% masowych.

7. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym roztwór Poloxameru 407 uzupełniony jest o środki hydrofilizujące, zwłaszcza glikol polioksyetylenowy-200 lub glikol propylenowy-1,2, w ilości co najmniej 5% masowych.

8. Sposób wytwarzania leku do osłony i leczenia błony śluzowej zwłaszcza w przewodzie pokarmowym, opartego na Poloxamerze 407 o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w którym „a wynosi co najmniej 2, zaś „b wynosi co najmniej 15, natomiast całkowity udział hyfrofilowego polietylenu stanowi 20-90% kopolimeru, mającego ciężar molekularny od 1000 do ponad 16000, znamienny tym, że Poloxamer 407 poddaje się zmikronizowaniu i rozpuszcza się w wodzie w ilości 15-35% masowych, w temperaturze pokojowej lub obniżonej do temperatury około 5°C, przy czym dodawane substancje nierozpuszczalne w wodzie rozpuszcza się w etanolu lub glikolu propylenowym-1,2, a następnie miesza z fazą wodną, aż do uzyskania homogennej masy i ogrzewa do temperatury 20-24°C, po czym konfekcjonuje w dobranych dawkach w pojemnikach plastikowych lub szklanych.

9. Sposób wytwarzania leku do osłony i leczenia błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym, opartego na Poloxamerze 407 o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w którym „a wynosi co najmniej 2, zaś „b wynosi co najmniej 15, natomiast całkowity udział hyfrofilowego polietylenu stanowi 20-90% kopolimeru, mającego ciężar molekularny od 1000 do ponad 16000, znamienny tym, że Poloxamer 407 poddaje się zmikronizowaniu i rozpuszcza się w wodzie w ilości 15-35% masowych, w temperaturze około 70°C, przy czym dodawane substancje nierozpuszczalne w wodzie rozpuszcza się w etanolu lub glikolu propylenowym-1,2, a następnie miesza z fazą wodną, aż do utworzenia homogennej masy i schładza się do temperatury 20-24°C, po czym konfekcjonuje w dobranych dawkach w pojemnikach plastikowych lub szklanych.