PL203958B1 - Farmaceutyczna postać dawkowania peptydów, sposób jej wytwarzania i zastosowania - Google Patents

Farmaceutyczna postać dawkowania peptydów, sposób jej wytwarzania i zastosowania

Info

Publication number
PL203958B1
PL203958B1 PL363007A PL36300701A PL203958B1 PL 203958 B1 PL203958 B1 PL 203958B1 PL 363007 A PL363007 A PL 363007A PL 36300701 A PL36300701 A PL 36300701A PL 203958 B1 PL203958 B1 PL 203958B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
pharmaceutical dosage
dosage form
peptides
cetrorelix
Prior art date
Application number
PL363007A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363007A1 (pl
Inventor
Horst Bauer
Michael Damm
Werner Sarlikiotis
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of PL363007A1 publication Critical patent/PL363007A1/pl
Publication of PL203958B1 publication Critical patent/PL203958B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy farmaceutycznych postaci dawkowania, przeznaczonych do podawania pozajelitowego, peptydów wybranych z grupy obejmującej cetrorelix, antarelix, antide, A-75998, ganirelix, antagonista Nal-Glu oraz sposobów ich wytwarzania i zastosowania.
Z opisu patentowego EP 0 299 402, znane jest stosowanie farmaceutycznie czynnych dekapeptydów, takich jak SB-030, SB-075 (cetrorelix) i SB-088 w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych addycyjnych soli z kwasami, takich jak chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, fumarany, glukoniany, taniniany, maleiniany, octany, cytryniany, benzoesany, bursztyniany, alginiany, pamoniany, askorbiniany, winiany itp..
Z opisu patentowego JP 06321800-A znane są poza tym liofilizowane preparaty peptydowe lub proteinowe, zawierające glukoniany jako środki stabilizujące. W zamieszczonym tam przykładzie, roztwór zawiera 2,5% glukonianu magnezu, z wazopresyną, LHRH i insuliną, opisaną między innymi jako związek czynny.
Z literatury znane są , między innymi z publikacji Powell M.F., Pharmaceutical Research, 1258 -1263(8) 1991; Dathe M., Int. J. Peptide Protein Res. 344-349(36) 1990; oraz Szejtli, J. Pharmaceutical Technology International 16-22, 1991, że oligopeptydy, w szczególności oligopeptydy zawierające końcową kwasową grupę amidową, są skłonne do tworzenia żelów.
W publikacji EP 0 611 572 opisano sposób wytwarzania liofilizowanego peptydu zawierają cego 3-15 aminokwasów, zgodnie, z którym 100 - 10 000 części wagowych peptydu rozpuszczano w kwasie octowym i traktowano pęczniejącymi substancjami, takimi jak mannit, a następnie mieszaninę poddawano liofilizacji, w celu otrzymania sterylnie przefiltrowanego liofilizowanego peptydu i nie dopuszczenia do tworzenia się żelu.
W publikacji DE A 195 42 873 opisano farmaceutyczne postacie przeznaczonych do podawania złożonych kompozycji w formie mikrocząstek, z zastosowaniem trójblokowego kopolimeru ABA, w którym blok A jest polimerem mleka i kwasu glikolowego, a polimer B jest ł a ń cuchem poliglikolu etylenowego, razem z dodatkiem wybranym z grupy obejmującej białka surowicy, poliaminokwasy, cyklodekstryny, pochodne cyklodekstryny, sacharydy, aminocukry, aminokwasy, detergenty lub kwasy karboksylowe oraz mieszaniny tych substancji. Po wprowadzeniu małych lub wrażliwych na agregację ilości polipeptydu, opisane mikrocząstki powinny również w sposób ciągły uwalniać polipeptydy przez stosunkowo długi okres.
W publikacji DD 141 996 opisano wytwarzanie farmaceutycznych postaci natywnej LHRH, stabilnych przez stosunkowo długi okres i zgodnych z wymaganiami dotyczącymi preparatów przeznaczonych do podawania pozajelitowego. Kluczową sprawą w tym przypadku jest polepszenie możliwości magazynowania tych preparatów (strona 2, wiersze 19-23). W publikacji nie ma żadnych uwag dotyczących możliwości filtrowania tych roztworów. Ponadto, dla zwiększenia czasu dopuszczalnego magazynowania preparatów stosuje się także substancje buforowe (również kwas octowy), w celu ustalenia pH w zakresie 3,5-6,5. Nie rozwiązano problemu wytwarzania jałowych postaci liofilizowanych z soli peptydów tworzących żele.
W publikacji Anny Seiler: Rote Liste 2000, Rote Liste Service GMBH, ujawnione został y farmaceutyczne postaci dawkowania przeznaczone do podawania pozajelitowego, zawierające skłonne do agregacji, rozpuszczone lub zdyspergowane peptydy w postaci octanów i dodatkowo kwasy w wolnej postaci. Z publikacji tej znane są preparaty, które zawierają octan buserelinowy w połączeniu z kwasem cytrynowym oraz preparaty farmaceutyczne zawierające octan triptorealiny w połączeniu z kwasem octowym. Ponadto z publikacji tej znane są preparaty farmaceutyczne, które zawierają octan oktreotydowy w połączeniu z kwasem mlekowym. Antagoniści opisani w tej publikacji są podobni do natywnego hormonu LHRH (GnRH) i różnią się znacznie od peptydowych antagonistów LHRH będących przedmiotem wynalazku. Ponadto, antagoniści wskazani w publikacji Rote Liste 2000 nie wykazują skłonności do gromadzenia się jako antagoniści LHRH.
W zgł oszeniu patentowym EP 0 175 506 na wodny roztwór peptydu dział a się 1N roztworem kwasu octowego i następnie roztwór ten poddaje się liofilizacji, w celu otrzymania octanu tego peptydu. W ten sposób przedmiotem tego zgłoszenia jest synteza soli peptydów.
Jednakże wykazano, że w przypadku znanych octanów peptydów skłonnych do agregacji, takich jak na przykład antagoniści LHRH, wytwarzanie jałowych roztworów przeznaczonych do podawania pozajelitowego za pomocą filtrowania jest rzeczywiście możliwe, zwłaszcza w dużych stężeniach, jednakże po rozpuszczeniu postaci liofilizowanej tuż przed iniekcją mogą tworzyć się agregaty.
PL 203 958 B1
Tworzenie się agregatów może prowadzić do zależnego od stężenia obniżenia dostępności biologicznej ze stężenia peptydów 0,5 mg/ml.
Problem ten pojawia się nie tylko w przypadku roztworów do iniekcji podawanych w celu szybkiego uwalniania związku czynnego, ale także jest obserwowany w przypadku preparatów do iniekcji charakteryzujących się opóźnionym uwalnianiem. W ten sposób, peptydy wprowadzone do osnowy regulującej uwalnianie związku czynnego wykazują niepożądanie niską szybkość uwalniania, ze względu na ich skłonność do agregacji. Wskutek tego obniżona jest również ich dostępność biologiczna.
Wychodząc z faktu, przedmiotem wynalazku jest sposób podawania farmaceutycznie czynnych peptydów, wybranych z grupy obejmującej cetrorelix, antarelix, antide, A-75998, ganirelix, antagonista Nal-Glu oraz farmaceutyczna postać do podawania pozajelitowego, to istnieje potrzeba wytwarzania trwałych preparatów do iniekcji mających akceptowalną dostępność biologiczną i nadających się do dogodnego wytwarzania, sterylnego filtrowania i formowania. Dotyczy to w szczególności preparatów do iniekcji odtwarzanych z liofilizowanych rozpuszczalnych soli peptydów oraz mikrocząstek, mikrokapsułek lub implantów.
Szerszy wybór trwałych roztworów peptydów wstrzykiwanych pozajelitowo, zwłaszcza wstrzykiwanych podskórnie, jest pożądany ze względu na szybko rosnące obszary wskazań tej klasy substancji.
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna postać dawkowania przeznaczona do podawania pozajelitowego, zawierająca skłonne do agregacji, rozpuszczone lub zdyspergowane peptydy, wybrane z grupy obejmującej cetrorelix, antarelix, antide, A-75998, ganirelix, antagonista Nal-Glu, charakteryzująca się tym, że peptydy występują w postaci octanów, glukonianów, glukuronianów, mleczanów, cytrynianów, askorbinianów, benzoesanów lub fosforanów, przy czym ta farmaceutyczna postać dawkowania dodatkowo zawiera jeden z wymienionych kwasów w postaci wolnej oraz ewentualnie inne dodatki i zaróbki wybrane z grupy obejmującej kwasy, substancje powierzchniowo czynne, polimery, lipidy lub cukry.
Korzystnie przeznaczone do podawania peptydy są rozpuszczone lub zdyspergowane w wodzie lub w wodnej mieszaninie rozpuszczalników.
Korzystnie przeznaczone do podawania peptydy są rozpuszczone lub zdyspergowane w fizjologicznie dopuszczalnym oleju, korzystnie triglicerydach o średniej długości łańcuchów (oleje neutralne, Miglyol®), lub w oleju rycynowym, oleju sezamowym, oleju bawełnianym, oleju kukurydzianym, oleju arachidowym, oliwie lub w mieszaninach takich olejów.
Korzystnie kwasami stosowanymi w charakterze zaróbek są kwas glukonowy, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukaronowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy i aminokwasy.
Korzystnie stosowanymi substancjami powierzchniowo czynnymi są 12-(hydroksy)stearynian poligliglikolu etylenowego (Solutol®), rycynolan polioksyetylenu (Cremophor®), polisorbaty, poloksamery, fosfolipidy, lecytyny lub środki konserwujące, takie jak chlorek alkilobenzylodimetyloamoniowy lub octan fenylortęci.
Korzystnie stosowanymi polimerami są albuminy, poliglikole etylenowe, pochodne celulozy, pochodne skrobi lub poliwinylopirolidony.
Korzystnie stosowanymi cukrami są cyklodekstryny lub ich pochodne oraz alkohole cukrowe.
Korzystnie jako zaróbki stosuje się mocznik.
Korzystnie sole peptydów z kwasem octowym, kwasem glukonowym, kwasem glukuronowym, kwasem mlekowym, kwasem cytrynowym lub kwasem askorbinowym są obecne w roztworach w stężeniu wyż szym niż 0,5 mg/ml.
Korzystnie uwalnianie związku czynnego jest opóźnione przez zastosowanie polimerów, korzystnie homo- lub kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego, i że peptydy występują w postaci octanów, glukonianów, glukuronianów, mleczanów cytrynianów, askorbinianów, benzoesanów lub fosforanów, przy czym ewentualnie stosuje się dodatkowe zaróbki zgodnie z zastrz. 5-9.
Korzystnie stosowanymi peptydami są cetrorelix i antarelix w roztworach o stężeniu wyższym niż 0,5 mg/ml.
Korzystnie uwalnianie związku czynnego jest opóźnione przez zastosowanie polimerów, korzystnie homo- lub kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego, przy czym peptydy antyd, A-75998, ganirelix i antagonista Nal-Glu, a w szczególności cetrorelix, antarelix występują w postaci octanów, glukonianów, glukuronianów, mleczanów cytrynianów, askorbinianów, benzoesanów lub fosforanów, oraz ewentualnie stosuje się dodatkowe zaróbki.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania, charakteryzujący się tym, że przez podwójny rozkład soli peptydów kwasem octowym, kwasem
PL 203 958 B1 glukuronowym, kwasem glukonowym, kwasem mlekowym, kwasem cytrynowym lub kwasem askorbinowym wytwarza się odpowiednie sole w stechiometrycznym stosunku, dla celów iniekcji rozpuszcza się je w wodzie, ewentualnie miesza się z zaróbkami, następnie sterylnie filtruje, dawkuje do fiolek iniekcyjnych i poddaje liofilizacji.
Korzystnie przez podwójny rozkład soli peptydów kwasem octowym, kwasem glukuronowym, kwasem glukonowym, kwasem mlekowym, kwasem cytrynowym lub kwasem askorbinowym wytwarza się odpowiednie sole w stechiometrycznym stosunku, sole te w znany sposób wprowadza się do mikrocząstek o opóźnionym uwalnianiu homo- lub kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego, i z tych cząstek dla celów iniekcji wytwarza się zawiesinę w fizjologicznie dopuszczalnym środowisku.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie farmaceutycznej postaci dawkowania według jednego lub większej liczby poprzednich zastrzeżeń do pozajelitowego podawania przy: dobrotliwym rozroście prostaty, raku prostaty, przedwczesnym pokwitaniu, nadmiernym owłosieniu, rozroście śluzówki macicy i towarzyszących temu objawach, raku śluzówki macicy, zapłodnianiu in vitro (IVF/COS/ART), antykoncepcji, zespole przedmiesiączkowym (PMS), mięśniakowatości macicy, raku piersi, niedrożności jajowodów (PTO), raku jajnika i raku macicy.
P r z y k ł a d 1
Za pomocą mikroskopii polaryzacyjnej przeprowadzono badania agregacji roztworów różnych soli cetrorelixu, bez dodatku lub z dodatkiem zaróbek.
W mikroskopie polaryzacyjnym, mającym skrzyżowane polaryzatory obrazy zagregowanych roztworów peptydów są bardzo podobne do struktur ciekłych kryształów. W przeciwieństwie do tego roztwory peptydów nie zawierających agregatów nie wykazują takich efektów.
T a b e l a 1
Wpływ dodatku kwasu glukonowego na agregację roztworów octanu cetrorelixu
Stężenie octanu cetrorelixu, mg/ml Kwas glukonowy w środowisku odtworzonym, % PH Liczba dni bez agregacji
2,5 0 4,7 1
2,5 0,0071 4,5 2
2,5 0,071 3,7 2
2,5 0,71 3,1 12
Dodanie kwasu glukonowego doprowadza do zwiększenia trwałości roztworów octanu cetrorelixu, przez opóźnienie lub zapobieganie agregacji.
Dalsze doświadczenia skoncentrowały się na glukonianie cetrorelixu, bez dodatku lub z dodatkiem kwasu glukonowego. Najważniejsze rezultaty podsumowano w tabeli 2.
T a b e l a 2
Agregacja różnych roztworów wytworzonych z dużej partii glukonianu cetrorelixu
Dodatek kwasu glukonowego: tak nie
Stężenie cetrorelixu, mg/ml PH Liczba dni bez agregacji PH Liczba dni bez agregacji
2,5 3,0 > 30
5 3,6 4 4,8 1
5 3,8 4 4,7 1
7,5 3,4 1 4,7 0
7,5 3,7 1 4,8 0
Glukonian cetrorelixu oferuje zatem korzyści w porównaniu do soli octanowej. Dodatek kwasu glukonowego zwiększa dopuszczalny czas przechowywania roztworów glukonianu cetrorelixu.
PL 203 958 B1
Ponadto, testowano stabilizujący wpływ kwasu glukuronowego na roztwory octanu cetrorelixu oraz, jako inną sól, testowano glukuronian cetrorelixu, pod względem jego skłonności do agregacji. Wyniki podsumowano w tabeli 3.
T a b e l a 3
Agregacja roztworów o różnym stężeniu octanu cetrorelixu lub glukuronianu cetrorelixu, bez dodatku lub z dodatkiem kwasu glukuronowego
Dodatek kwasu glukuronowego: tak nie
Rodzaj soli Stężenie cetrorelixu mg/ml pH Liczba dni bez agregacji pH Liczba dni bez agregacji
Octan 2,5 3,0 > 21 4,7 0
Octan 5 3,0 0
Glukuronian 2,5 2,9 > 30 4,5 3
Glukuronian 5 2,7 > 30 4,6 0
Znaczne zwiększenie trwałości roztworów cetrorelixu pod względem skłonności do agregacji może być również osiągnięte przez zastąpienie soli octanowej solą glukuronianową, podobnie jak ma to miejsce w przypadku soli glukonianowej. Przez dodanie kwasu glukuronowego do roztworów glukuronianu cetrorelixu trwałość tych roztworów pod względem skłonności do agregacji może być zwiększona nawet w większym stopniu.
T a b e l a 4
Okres bez agregacji roztworów octanu cetrorelixu wyrażony w dniach, po dodaniu 10% α-cyklodekstryny,
20% hydroksypropylo-e-cyklodekstryny lub 20% γ-cyklodekstryny
Stężenie octanu cetrorelixu mg/ml α-cyklodekstryna Hydroksypropyl o-e-cyklodekstryna γ- cyklodekstryna
2,5 7 24 98 + (168, 182, 189)
5 0 7 31 + (140, 147, 182)
7,5 0 10 5 + (20, 20, 20)
10 0 2 2 + (4, 4, 4)
15 0 0
Trwałość roztworów octanu cetrorelixu pod względem skłonności do agregacji może być znacznie zwiększona przez dodanie hydroksypropylo-e-cyklodekstryny, a zwłaszcza γ-cyklodekstryny.
T a b e l a 5
Okres bez agregacji roztworów 2,5 mg/ml glukonianu cetrorelixu wyrażony w dniach, po dodaniu α-cyklodekstryny, hydroksypropylo-e-cyklodekstryny lub γ-cyklodekstryny
Rodzaj cyklodekstryny Stężenie cyklodekstryny, % Liczba dni bez agregacji
γ-Cyklodekstryna 20 182
6,8 126
Hydroksypropylo-e-cyklodekstryna 20 189
6,8 91
α-Cyklodekstryna 10 140
5 1
Również trwałość roztworów glukonianu cetrorelixu pod względem skłonności do agregacji może być znacznie zwiększona przez dodanie hydroksypropylo-e-cyklodekstryny lub γ-cyklodekstryny.
PL 203 958 B1
T a b e l a 6
Okres bez agregacji roztworów octanu cetrorelixu wyrażony w dniach, po dodaniu poliwinylopirolidonu (Kollidon® 12 PF lub 17 PF)
Stężenie cetrorelixu, mg/ml Stężenie Kollidonu®, % Liczba dni bez agregacji z Kollidon® 12PF Liczba dni bez agregacji z Kollidon® 17PF
2,5 0 0 0
5 1 2
10 1 2
15 77 63
20 84 98
5 15 0 1
20 0 1
Trwałość roztworów octanu cetrorelixu pod względem skłonności do agregacji może być znacznie zwiększona również przez dodanie różnych typów poliwinylopirolidonu.
T a b e l a 7
Agregacja roztworów cetrorelixu po dodaniu różnych zaróbek, oceniana metodą mikroskopii polaryzacyjnej oraz metodą wizualnej oceny wyglądu
Zaróbka Stężenie zaróbki Stężenie cetrorelixu Agregacja (mikroskopa) Wygląd
Solutol® HS15 5,00% 2,5 mg/ml Tak, po 14 dniach Roztwór klarowny
10,00% 2,5 mg/ml > 112 dni bez agregacji Roztwór klarowny
20,00% 2,5 mg/ml > 112 dni bez agregacji Roztwór klarowny
Cremophor® EL 5,00% 2,5 mg/ml Tak, po 10 dniach Roztwór klarowny
10,00% 2,5 mg/ml > 112 dni bez agregacji Roztwór klarowny
20,00% 5 mg/ml Tak, po 1 dniu Klarowny, lepki
Kwas glutaminowy 0,80% 2,5 mg/ml Tak, po 2 dniach Roztwór klarowny pH=3,8
Kwas glukaronowy 2,50% 2,5 mg/ml > 12 dni bez agregacji Roztwór klarowny pH=2,5
Kwas galakturonowy 2,50% 2,5 mg/ml > 12 dni bez agregacji Roztwór klarowny pH=2,6
P r z y k ł a d 2
Cetrorelix pochodzący z dużej partii tego produktu rozpuszczono w 30% kwasie octowym, uzyskując roztwór o stężeniu 10 mg/ml, po czym roztwór ten rozcieńczono wodnym roztworem dodatków do finalnego stężenia 1 mg/ml peptydu w 3% kwasie octowym. Roztwór ten następnie wyjałowiono i poddano liofilizacji (5 mg na fiolkę).
Po odtworzeniu tego roztworu z produktu poddanego liofilizacji, badano w następujących testach skłonność otrzymanych roztworów (2,5 mg/ml cetrorelixu) do agregacji i uwalnianie substancji czynnej:
- mikroskopia polaryzacyjna (pol. mik.): dni bez agregacji.
- zdolność do filtracji w %:
PL 203 958 B1
Roztwory cetrorelixu wytwarzano według standaryzowanego procesu i filtrowano je metodą odwirowywania przez filtry 0,22 μm lub 0,45 μm. Stężenie cetrorelixu w przesączu oznaczano metodą HPLC i wyrażano je w %, względem wyjściowego stężenia przed filtracją (zdolność do filtracji w %).
- skrócona postać uwalniania in-vitro (RRS, uwalnianie w roztworze Ringera):
% uwolnionej substancji po 1 godzinie i po 6 godzinach.
Uwalnianie in-vitro oznaczano w procesie przepływowym, stosując jako środowisko roztwór Ringera w temperaturze 37°C. Pomiary stężenia przeprowadzano metodą HPLC. Próbki cetrorelixu odpowiadające 10 mg zasady cetrorelixowej odważono do komórki przepływowej, zmieszano z 4 ml wody i mieszano przez 10 minut. Po dodaniu do próbki 6 ml roztworu Ringera, roztwór ten przepompowywano przez komórkę przepływową z utrzymywaniem równomiernego mieszania, przy szybkości przepływu 0,5 ml/min.
- eksperyment na szczurach: zawartość resztkowa cetrorelixu w mięśniach wyrażona w % podanej dawki, 168 godzin po iniekcji.
Niektóre wytworzone liofilizowane preparaty octanu cetrorelixu i odpowiednie wyniki testów przygotowanych z nich roztworów octanu cetrorelixu o stężeniu 2,5 mg/ml przedstawiono w tabeli 8a.
T a b e l a 8a
Liofilizowany octan cetrorelixu (5 mg) pol. mik., dni bez agreg. 0,22 μιτι zdolność do filtracji RRS, [%] po % w mięśniach szczurów po
Zaróbki [%] 1 h 6 h 168 godz.
Tylko mannit (próbka kontrolna) 0 Około 55
Solutol®/mannit 48 100
C re mo p ho r®/ma n n it 46 101
Solutol®/alanina 16 98 17 24
Solutol®/alanina/kwas glukonowy 19 101 57 68 5,7
Solutol®/mannit/kwas glukonowy > 45 100 84 88 3,8
Cremophor®/mannit/kwas glukonowy > 45 101
Solutol®/tryptofan/mannit Niemożliwe
Solutol®/tryptofan/kwas glukonowy 6 9,6
Cyklodekstryna stosunek molowy 1:10/mannit 2 101 16 27 10
Cyklodekstryna stosunek molowy 1:10 /mannit/kwas glukonowy > 45 102 68 74
Cyklodekstryna stosunek molowy 1:30/mannit 17 100 68 76
Cyklodekstryna stosunek molowy 1:10/alanina/kwas glukonowy 5 101 39 52 6,3
Mannit/kwas cytrynowy 1 102 45 53
Solutol®/mannit/kwas cytrynowy > 36 100 84 91 7,4
Solutol®/alanina/kwas cytrynowy 1 99 47 54
Solutol®/glicyna > 36 97 24 31
Solutom®/mocznik 21 100 32 40
Solutol®/glicyna/kwas glukonowy > 36 99 82 89
Solutol®/mocznik/kwas glukonowy > 36 100
Cremophor®/alanina/kwas glukonowy (36)
PL 203 958 B1 ciąg dalszy tabeli 8a
Cremophor®/mocznik/kwas glukonowy (36)
Pluronic®F127/mannit 1
5% Tween® 80/mannit > 16
Polglikol etylenowy 4000/mannit 1
Dekstran/mannit 1
Octan fenylortęci/mannit 2
Z przytoczonych przykładów wynika w sposób oczywisty, że stabilizujące działanie można osiągnąć in vitro (mikroskopia polaryzacyjna, zdolność do filtracji, uwalnianie in vitro) i in vivo, stosując pojedynczo lub w mieszaninach dużą liczbę zaróbek wybranych z różnych testowanych grup substancji (substancji powierzchniowo czynnych, kwasów, aminokwasów, polimerów, cukrów, alkoholów cukrowych, cyklodekstryn, środków konserwujących). Ta obniżona tendencja do agregacji i w konsekwencji polepszone uwalnianie związku czynnego in vitro prowadzi również w eksperymencie ze szczurami do polepszonej dostępności biologicznej peptydu, a zatem do zmniejszonej zawartości resztkowej w mięśniach szczurów.
Dalsze dane in vitro i in vivo dotyczące preparatów zawierających różne sole cetrorelixu, bez dodatku lub z dodatkiem stabilizujących zaróbek, przedstawiono w poniższej tabeli 8b.
T a b e l a 8b
Sole cetrorelixu (odtworzone przez dodanie wody) Stężenie cetrorelixu z lofiliz. pol. mik., dni bez agreg. RRS, [%] po % w mięśniach szczurów po
Zaróbki mg/ml 1 h 6 h 168 godz.
- octan 2,5 0 12 24,5 Około 55
-octan 2,5 0 13 35,9 Około 55
- octan 5 0 10 35
- octan odtworzony z kwasem glukonowym 2,5 18 50 63,2 15,2
- octan + Kollidon®12 PF 2,5 84 15 43,4 20,2
- octan + Kollidon®17 PF 2,5 98 22 50,6
- octan + chlorek alkilobenzylodimetyloamoniowy 2,5 6,3 30,3
- octan + fosfolipidy 2,5 7,3 23,3
- octan + γ-cyklodekstryna (1:10) 2,5 22, 6 44,5 10
- octan + γ-cyklodekstryna (1:30) 2,5 28 56,7
- octan + γ-cyklodekstryna (1:50) 2,5 35,1 56,6
- octan + γ-cyklodekstryna (1:90) 2,5 > 168 34,5 60,2 3,6
- octan + γ-cyklodekstryna (1:90) 5 140 19 47,8
- octan + γ-cyklodekstryna (1:90) 7,5 20
- octan + γ-cyklodekstryna (1:90) 10 4 45,2
- octan odtworzony z kwasem glukonowym 15 49,1
- glukonian 2,5 18 45,3
- glukonian 2,5 11,3 46
PL 203 958 B1 ciąg dalszy tabeli 8b
- glukonian odtworzony z kwasem glukonowym 2,5 77,5 83,6
- cytrynian 15 9 20,3
- mleczan duża ilość 20 55,2
- embonian 15 13 43
P r z y k ł a d 3
Preparaty cetrorelixu mniej skłonne do agregacji lub wolniej agregujące (lepsza zdolność do filtracji/mikroskopia polaryzacyjna) i wykazujące szybsze uwalnianie in-vitro w roztworze Ringera, wyróżniają się w doświadczeniu na mięśniach szczurów, ze względu na ich niższą zawartość resztkową po 168 godzinach. Przy takich preparatach można spodziewać się wyższej dostępności biologicznej.
Niektóre rezultaty doświadczeń na mięśniach szczurów zamieszono już w tabelach 8a i 8b.
W dalszych doświadczeniach nad mięśniami szczurów przedstawionych w tabeli 9, oprócz zawartości resztkowej w mięśniach, oznaczono ponadto zawartość cetrorelixu w osoczu krwi. Opierając się na tych danych, testowano stabilizujący wpływ zaróbek. Dodatkowo, przez zastąpienie octanów innymi solami cetrorelixu możliwe było osiągnięcie polepszonej dostępności biologicznej i towarzyszące temu zmniejszenie resztkowej ilości cetrorelixu w doświadczeniu nad mięśniami szczurów.
T a b e l a 9
Substancja (cetrorelix) Dawka (mg/kg) Stężenie cetrorelixu wstrzykiwanego roztw. (mg/ml) Zawartość cetrorelixu w mięśniach (168 h) % dawki Zawartość cetrorelixu w osoczu krwi % dawki
1 2 3 4 5
octan + Solutol® +alanina + kwas glukonowy 1,5 2,5 5,7
octan + Solutol® +tryptofan + kwas glukonowy 1,5 2,5 9,6
octan + cyklodekstryna 1:10 1,5 2,5 10,0 83,4
octan + cyklodekstryna 1:10, alanina, kwas glukonowy 1,5 2,5 6,3 81,8
octan + Solutol® + kwas glukonowy 1,5 2,5 3,8
octan + Solutol® + kwas cytrynowy 1,5 2,5 7,4
octan 1,5 3 55,1 92,2
octan w Miglyol® 1,5 3 22,3 74,2
octan +chlorek alkilobenzylodimetylo amoniowy 1,5 3 76,9 39,8
octan + 20% cyklodekstryna 1,5 3 3,6 106,2
octan + 20% Kollidon® 1,5 3 20,2 88,4
octan + kwas glukuronowy 1,5 3 23,6 106,1
octan +kwas glukonowy 1,5 3 15,2 95,5
octan + 20% cyklodekstryna 3,0 10 25,2 60,9
octan 3,0 15 56,5 28,7
PL 203 958 B1 ciąg dalszy tabeli 9
1 2 3 4 5
octan w Miglyol® 3,0 15 24,2 57,2
octan + 0,025% chlorek alkilobenzylodimetylo amoniowy 3,0 15 10,5 21,4
octan + kwas glukuronowy 3,0 15 78,1 43,8
octan + kwas glukonowy 3,0 15 49,1 45,5
glukonian 1,5 15 37,9 46,9
glukonian w mannicie 1,5 3 24,6 58,0
glukonian w mannicie 1,5 3 25,4 75,2
glukonian w Miglyol® 1,5 3 28,8 46,3
glukonian w kwasie glukonowym 1,5 3 13,2 120,0
glukonian w kwasie glukonowym 3,0 3 29,2
glukonian w kwasie glukonowym 3,0 15 43,5 74,2
glukuronian 1,5 3 16,5 78,6
glukuronian 3,0 15 18,8
mleczan 3,0 15 33,2 72,1
mleczan 1,5 3 30,7 67,1
cytrynian-lio. 1,5 3 22,8 36,6
cytrynian w Miglyol® 1,5 3 14,8 53,1
zasada 1,5 3 27,2 122,2
zasada w Miglyol® 1,5 3 38,9 55,9
benzoesan w mannicie 1,5 3 34,2 32,7
benzoesan w Miglyol® 1,5 3 33,1 21,1
fosforan 1,5 3 32,9 22,6
Zastrzeżenia patentowe

Claims (15)

1. Farmaceutyczna postać dawkowania przeznaczona do podawania pozajelitowego, zawierająca skłonne do agregacji, rozpuszczone lub zdyspergowane peptydy, wybrane z grupy obejmującej cetrorelix, antarelix, antide, A-75998, ganirelix, antagonista Nal-Glu, znamienna tym, że peptydy występują w postaci octanów, glukonianów, glukuronianów, mleczanów, cytrynianów, askorbinianów, benzoesanów lub fosforanów, przy czym ta farmaceutyczna postać dawkowania dodatkowo zawiera jeden z wymienionych kwasów w postaci wolnej oraz ewentualnie inne dodatki i zaróbki wybrane z grupy obejmują cej kwasy, substancje powierzchniowo czynne, polimery, lipidy lub cukry.
2. Farmaceutyczna postać dawkowania przeznaczona do podawania pozajelitowego według zastrz. 1, znamienna tym, że przeznaczone do podawania peptydy są rozpuszczone lub zdyspergowane w wodzie lub w wodnej mieszaninie rozpuszczalników.
3. Farmaceutyczna postać dawkowania przeznaczona do podawania pozajelitowego według zastrz. 1, znamienna tym, że przeznaczone do podawania peptydy są rozpuszczone lub zdyspergowane w fizjologicznie dopuszczalnym oleju, korzystnie triglicerydach o średniej długości łańcuchów (oleje neutralne, Miglyol®), lub w oleju rycynowym, oleju sezamowym, oleju bawełnianym, oleju kukurydzianym, oleju arachidowym, oliwie lub w mieszaninach takich olejów.
4. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1-3, znamienna tym, że kwasami stosowanymi w charakterze zaróbek są kwas glukonowy, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukaronowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy i aminokwasy.
PL 203 958 B1
5. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1-3, znamienna tym, że stosowanymi substancjami powierzchniowo czynnymi są 12-(hydroksy)stearynian poligliglikolu etylenowego (Solutol®), rycynolan polioksyetylenu (Cremophor®), polisorbaty, poloksamery, fosfolipidy, lecytyny lub środki konserwujące, takie jak chlorek alkilobenzylodimetyloamoniowy lub octan fenylortęci.
6. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1-3, znamienna tym, ż e stosowanymi polimerami są albuminy, poliglikole etylenowe, pochodne celulozy, pochodne skrobi lub poliwinylopirolidony.
7. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1-3, znamienna tym, że stosowanymi cukrami są cyklodekstryny lub ich pochodne oraz alkohole cukrowe.
8. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1-3, znamienna tym, że jako zaróbki stosuje się mocznik.
9. Farmaceutyczna posta ć dawkowania przeznaczona do podawania pozajelitowego według zastrz. 1 oraz 2, znamienna tym, że sole peptydów z kwasem octowym, kwasem glukonowym, kwasem glukuronowym, kwasem mlekowym, kwasem cytrynowym lub kwasem askorbinowym są obecne w roztworach w stężeniu wyż szym niż 0,5 mg/ml.
10. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1-8, znamienna tym, że uwalnianie związku czynnego jest opóźnione przez zastosowanie polimerów, korzystnie homo- lub kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego, i że peptydy występują w postaci octanów, glukonianów, glukuronianów, mleczanów cytrynianów, askorbinianów, benzoesanów lub fosforanów, przy czym ewentualnie stosuje się dodatkowe zaróbki zgodnie z zastrz. 5-9.
11. Farmaceutyczna postać dawkowania przeznaczona do podawania pozajelitowego według zastrz. 1 oraz 2, oraz 9, znamienna tym, że stosowanymi peptydami są cetrorelix i antarelix w roztworach o stężeniu wyższym niż 0,5 mg/ml.
12. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1-8 oraz 10, znamienna tym, że uwalnianie związku czynnego jest opóźnione przez zastosowanie polimerów, korzystnie homo- lub kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego, przy czym peptydy antyd, A-75998, ganirelix i antagonista Nal-Glu, a w szczególności cetrorelix, antarelix występują w postaci octanów, glukonianów, glukuronianów, mleczanów cytrynianów, askorbinianów, benzoesanów lub fosforanów, oraz ewentualnie stosuje się dodatkowe zaróbki.
13. Sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że przez podwójny rozkład soli peptydów kwasem octowym, kwasem glukuronowym, kwasem glukonowym, kwasem mlekowym, kwasem cytrynowym lub kwasem askorbinowym wytwarza się odpowiednie sole w stechiometrycznym stosunku, dla celów iniekcji rozpuszcza się je w wodzie, ewentualnie miesza się z zaróbkami według zastrz. 5-9, następnie sterylnie filtruje, dawkuje do fiolek iniekcyjnych i poddaje liofilizacji.
14. Sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania określonej w zastrz. 13, znamienny tym, że przez podwójny rozkład soli peptydów kwasem octowym, kwasem glukuronowym, kwasem glukonowym, kwasem mlekowym, kwasem cytrynowym lub kwasem askorbinowym wytwarza się odpowiednie sole w stechiometrycznym stosunku, sole te w znany sposób wprowadza się do mikrocząstek o opóźnionym uwalnianiu homo- lub kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego, i z tych cząstek dla celów iniekcji wytwarza się zawiesinę w fizjologicznie dopuszczalnym środowisku.
15. Zastosowanie farmaceutycznej postaci dawkowania według jednego lub większej liczby poprzednich zastrzeżeń do pozajelitowego podawania przy: dobrotliwym rozroście prostaty, raku prostaty, przedwczesnym pokwitaniu, nadmiernym owłosieniu, rozroście śluzówki macicy i towarzyszących temu objawach, raku śluzówki macicy, zapłodnianiu in vitro (IVF/COS/ART), antykoncepcji, zespole przedmiesiączkowym (PMS), mięśniakowatości macicy, raku piersi, niedrożności jajowodów (PTO), raku jajnika i raku macicy.
PL363007A 2000-05-18 2001-05-16 Farmaceutyczna postać dawkowania peptydów, sposób jej wytwarzania i zastosowania PL203958B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10024451A DE10024451A1 (de) 2000-05-18 2000-05-18 Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
PCT/EP2001/005555 WO2001087265A2 (de) 2000-05-18 2001-05-16 Pharmazeutische darreichungsform für peptide, verfahren zu deren herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363007A1 PL363007A1 (pl) 2004-11-15
PL203958B1 true PL203958B1 (pl) 2009-11-30

Family

ID=7642584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363007A PL203958B1 (pl) 2000-05-18 2001-05-16 Farmaceutyczna postać dawkowania peptydów, sposób jej wytwarzania i zastosowania

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7718599B2 (pl)
EP (1) EP1282400B1 (pl)
JP (2) JP4944340B2 (pl)
KR (1) KR100580142B1 (pl)
CN (1) CN100342908C (pl)
AR (1) AR028588A1 (pl)
AU (1) AU777185B2 (pl)
BG (1) BG65976B1 (pl)
BR (1) BR0110892A (pl)
CA (1) CA2348167C (pl)
CZ (1) CZ303981B6 (pl)
DE (1) DE10024451A1 (pl)
HU (1) HUP0302050A3 (pl)
IL (1) IL152479A (pl)
MX (1) MXPA02011389A (pl)
NO (1) NO20025277L (pl)
NZ (1) NZ522381A (pl)
PL (1) PL203958B1 (pl)
RU (1) RU2253438C2 (pl)
SK (1) SK288118B6 (pl)
TW (1) TWI243059B (pl)
UA (1) UA74578C2 (pl)
WO (1) WO2001087265A2 (pl)
ZA (1) ZA200208761B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
JP4940492B2 (ja) * 2000-09-04 2012-05-30 大正製薬株式会社 鉄化合物配合内服液剤
DE10157628A1 (de) * 2001-11-26 2003-06-12 Zentaris Ag Injektionslösung eines LHRH-Antagonisten
US7214662B2 (en) 2001-11-27 2007-05-08 Zentaris Gmbh Injectable solution of an LHRH antagonist
BRPI0314546B8 (pt) * 2002-09-27 2021-05-25 Zentaris Gmbh composição de gel farmacêutico compreendendo peptídeos farmaceuticamente atvos com liberação sustentada, método para a produção dos mesmos kit.
DE10332160A1 (de) 2003-07-15 2005-02-03 Röhm GmbH & Co. KG Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Peptid- oder Protein-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform
US20080145383A1 (en) * 2004-03-12 2008-06-19 Intercell Ag Method for Solubilizing Peptide Mixtures
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006110118A1 (fr) * 2005-04-15 2006-10-19 Victor Pavlovich Kutnyak Produit cytoprotecteur
WO2006110119A1 (fr) * 2005-04-15 2006-10-19 Victor Pavlovich Kutnyak Produit antineoplasique (et variantes)
KR20140091652A (ko) * 2010-12-06 2014-07-22 아스트론 리서치 리미티드 안정적이며 바로 사용 가능한 세트로레릭스 주사액
CN102144980B (zh) * 2011-03-07 2013-01-09 深圳市健元医药科技有限公司 一种更加稳定的lhrh拮抗剂冻干粉针剂
US9956164B2 (en) * 2014-04-16 2018-05-01 Veyx-Pharma Gmbh Veterinary pharmaceutical composition and use thereof
HUE058207T2 (hu) * 2017-01-31 2022-07-28 Veru Inc Készítmények és módszerek gonadotropin felszabadító hormon (GNRH) antagonisták elnyújtott idejû felszabadítására
BR112021025558A2 (pt) * 2019-06-17 2022-03-03 Intas Pharmaceuticals Ltd Formulação estável de cetrorelix e processo para a preparação de uma formulação estável
EP3811927B8 (en) * 2019-10-24 2022-02-23 Sun Pharmaceutical Industries Ltd A stable parenteral dosage form of cetrorelix acetate
JP2024522892A (ja) 2021-06-25 2024-06-21 エクストロヴィス・アーゲー 薬学的組成物
US20240358632A1 (en) * 2021-08-11 2024-10-31 Rk Pharma Inc. Ready to use compositions of cetrorelix acetate
CN115969954A (zh) * 2023-01-09 2023-04-18 开封明仁药业有限公司 一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法
EP4534074A1 (en) * 2023-10-04 2025-04-09 Ares Trading S.A. Liquid cetrorelix composition

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE141996C (pl)
DD141996A1 (de) * 1979-02-21 1980-06-04 Ingrid Wolf Verfahren zur herstellung von lyophilisierten lhrh-praeparationen
JPS5892620A (ja) * 1981-11-28 1983-06-02 Sunstar Inc インタ−フエロン安定配合組成物
US4565804A (en) * 1984-09-07 1986-01-21 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists VI
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
DK163689A (da) * 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
JPH0725662B2 (ja) * 1990-10-22 1995-03-22 アース製薬株式会社 使用時調製型上皮細胞成長因子含有水性薬剤の安定化方法
US5643878A (en) * 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
JP3608802B2 (ja) * 1991-09-20 2005-01-12 第一サントリーファーマ株式会社 安定なカルシトニン医薬組成物及びその製造法
AU4198793A (en) * 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
EP0666752A4 (en) * 1992-10-16 1996-09-11 Smithkline Beecham Corp THERAPEUTIC MICROEMULSIONS.
DE4242919A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF
DE4305225A1 (de) 1993-02-19 1994-08-25 Asta Medica Ag Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
JP3636480B2 (ja) * 1993-05-19 2005-04-06 科研製薬株式会社 凍結乾燥製剤
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
JP2915296B2 (ja) * 1993-08-30 1999-07-05 宇野 潤 抗真菌製剤
DE4342091A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Asta Medica Ag Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten
US5595760A (en) 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
PT779806E (pt) * 1994-09-09 2001-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao sustentada contendo um sal metalico de um peptido
IL129547A (en) * 1994-10-26 2001-01-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid
EP0726075A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-14 Therapicon Srl Pharmaceutical non-inorganic saline solutions for endonasal administration
DE19542837A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Boehringer Mannheim Gmbh Polypeptid-enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Mikropartikeln und Verfahren zu deren Herstellung
CA2214889C (en) * 1995-03-10 2005-05-24 Hans Koll Polypeptide-containing pharmaceutical forms of administration in the form of microparticles and a process for the production thereof
US5942493A (en) * 1995-11-28 1999-08-24 Asta Medica Aktiengesellschaft LH-RH antagonists having improved action
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
FR2748205A1 (fr) * 1996-05-06 1997-11-07 Debio Rech Pharma Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles
IT1282733B1 (it) * 1996-05-20 1998-03-31 Flarer S A Composizioni farmaceutiche contenenti ciclosporina ed un veicolante comprendente almeno un estere dell'acido alfa-glicerofosforico
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
CA2280093A1 (en) * 1997-02-04 1998-08-06 John V. Kosbab Compositions and methods for prevention and treatment of vascular degenerative diseases
DE19712718C2 (de) * 1997-03-26 1999-09-23 Asta Medica Ag Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US20030162721A1 (en) * 1997-07-07 2003-08-28 Francesco Mehlem Pharmaceutical composition containing peptichemio
WO1999044630A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein-free preparations
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
WO2000015241A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparation d'une solution proteinique et son procede de stabilisation
EP0998940A1 (en) * 1998-09-30 2000-05-10 Laboratoire Theramex Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues
DE19911771B4 (de) * 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
US6911455B2 (en) * 1999-12-22 2005-06-28 Smithkline Beecham Corporation Methods for preparing pharmaceutical formulations

Also Published As

Publication number Publication date
BG107312A (bg) 2003-06-30
WO2001087265A2 (de) 2001-11-22
CN100342908C (zh) 2007-10-17
NZ522381A (en) 2004-07-30
AR028588A1 (es) 2003-05-14
AU777185C (en) 2001-11-26
US7718599B2 (en) 2010-05-18
EP1282400B1 (de) 2016-12-14
JP2003533466A (ja) 2003-11-11
HUP0302050A2 (hu) 2003-09-29
CZ20023969A3 (cs) 2003-05-14
CN1469734A (zh) 2004-01-21
ZA200208761B (en) 2002-11-29
SK17162002A3 (sk) 2003-07-01
MXPA02011389A (es) 2003-04-25
UA74578C2 (uk) 2006-01-16
NO20025277D0 (no) 2002-11-04
SK288118B6 (sk) 2013-09-03
HUP0302050A3 (en) 2012-11-28
HK1058622A1 (zh) 2004-05-28
WO2001087265A3 (de) 2002-04-18
KR20030036179A (ko) 2003-05-09
NO20025277L (no) 2002-11-04
US20020039996A1 (en) 2002-04-04
CA2348167C (en) 2012-01-10
JP2011213733A (ja) 2011-10-27
US20050159335A1 (en) 2005-07-21
JP4944340B2 (ja) 2012-05-30
RU2253438C2 (ru) 2005-06-10
AU7404101A (en) 2001-11-26
PL363007A1 (pl) 2004-11-15
EP1282400A2 (de) 2003-02-12
BR0110892A (pt) 2003-03-11
CA2348167A1 (en) 2001-11-18
IL152479A0 (en) 2003-05-29
TWI243059B (en) 2005-11-11
US7696149B2 (en) 2010-04-13
BG65976B1 (bg) 2010-08-31
KR100580142B1 (ko) 2006-05-16
DE10024451A1 (de) 2001-11-29
AU777185B2 (en) 2004-10-07
IL152479A (en) 2013-08-29
CZ303981B6 (cs) 2013-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203958B1 (pl) Farmaceutyczna postać dawkowania peptydów, sposób jej wytwarzania i zastosowania
RU2333743C2 (ru) Фармацевтическая гелевая композиция для лечения заболеваний, способ ее получения и соответствующий набор
JP4343693B2 (ja) Ｌｈｒｈアンタゴニストの注入溶液
KR100661768B1 (ko) 펩타이드성 화합물과 담체 거대분자를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법 및 이로부터 제조된 약제학적 조성물
HK1058622B (en) Pharmaceutical form of administration for peptides, method for its production and use
HK1081855B (en) Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof