PL204034B1 - 2'-podstawione 1,1'-bifenylo-2-karbonamidy, ich zastosowanie jako leku, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków - Google Patents

2'-podstawione 1,1'-bifenylo-2-karbonamidy, ich zastosowanie jako leku, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków

Info

Publication number
PL204034B1
PL204034B1 PL354322A PL35432200A PL204034B1 PL 204034 B1 PL204034 B1 PL 204034B1 PL 354322 A PL354322 A PL 354322A PL 35432200 A PL35432200 A PL 35432200A PL 204034 B1 PL204034 B1 PL 204034B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
hydrogen
alkyl group
Prior art date
Application number
PL354322A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354322A1 (pl
Inventor
Joachim Brendel
Wolfgang Schmidt
Peter Below
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL354322A1 publication Critical patent/PL354322A1/pl
Publication of PL204034B1 publication Critical patent/PL204034B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

w którym R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) i R(31) mają znaczenie podane w poniższej części niniejszego opisu, ich zastosowania jako leku, zawierających je preparatów farmaceutycznych oraz ich zastosowania do wytwarzania leków.
Jak dotychczas, związki według wynalazku o wzorze I nie są znane. Wywierają one działanie na kanał potasowy tak zwany kanał Kvl. 5 i hamują strumień potasu określany jako „ultrarapidly activating delayed rectifier” w ludzkim przedsionku serca. Toteż, związki te w sposób wyjątkowy nadają się, jako nowe antyarytmiczne substancje aktywne, zwłaszcza do leczenia i profilaktyki zaburzeń rytmu przedsionków, na przykład migotania przedsionków (fibrillatio atriorum, AF) lub trzepotania przedsionków (flagellatio atriorum).
Najczęstszymi, uporczywymi postaciami zaburzeń rytmu uderzeń serca (niemiarowości, arytmii) są: migotanie przedsionków (AF) i trzepotanie przedsionków. Występowanie ich nasila się z wiekiem chorego i częstokroć prowadzi do fatalnych następstw, takich jak, na przykład, udar mózgu. AF dotyka około 1 miliona Amerykanów każdego roku i doprowadza do ponad 80000 udarów mózgu rocznie w USA. Dotychczas stosowane ś rodki antyarytmiczne klasy I i III wprawdzie zmniejszają częstość występowania nawrotów AF, jednakże z uwagi na potencjalne proarytmiczne działania uboczne znajdują jedynie ograniczone zastosowanie. Dlatego też, istnieje w medycynie duża potrzeba opracowania lepszych leków przeznaczonych do leczenia zaburzeń rytmu przedsionków [S. Nattel: „Newer developments in the management of atrial fibrillation”, Am. Heart J., 130, 1094-1106 (1995)].
Wykazano, że najczęściej spotykanymi przypadkami arytmii nadkomorowych są tak zwane „re-entry” fali pobudzenia. Takie mechanizmy „re-entry” występują wtedy, gdy tkanka serca ma długi okres przewodnictwa, a jednocześnie bardzo krótkie okresy refrakcji. Zwiększenie czasu refrakcji mięśnia sercowego za pomocą wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego jest uznanym mechanizmem kończenia arytmii względnie przeszkadzania jej powstawaniu [T. J. Colatsky i in.: „Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action”, Drug Dev. Res., 19, 129-140 (1990)]. Długość czasu trwania potencjału czynnościowego oznacza się w zasadzie przez rozmiar repolaryzujących strumieni K+, wypływających różnymi kanałami K+ z komórki. Szczególnie duże znaczenie przypisuje się w tym przypadku tak zwanemu „delayed rectifier” IK, składającemu się z trzech komponentów: IKr, IKs i IKur.
Najczęściej stosowane znane leki antyarytmiczne z III grupy leków antyarytmicznych (na przykład dofetilid, E4031 i d-Sotalol) blokują przeważnie lub wyłącznie szybko aktywujący się kanał potasowy IKr, którego występowanie udowodniono w komórkach zarówno ludzkiej komory, jak i przedsionka. Jednakże, okazało się, że przy stosowaniu wspomnianych związków w przypadkach małej lub normalnej częstości uderzeń serca może dojść do podwyższenia ryzyka proarytmicznego, przy czym obserwuje się zwłaszcza arytmie określane terminem „torsades de pointer” [D. M. Roden: „Current status of class III antiarrhythmic drug therapy”, Am. J. Cardiol., 72, 44B-49B (1993)]. Oprócz tego wysokiego, często śmiertelnego, ryzyka przy małej częstości, stwierdzono w przypadku substancji blokującej IKr ustanie działania w warunkach częstoskurczu, kiedy to właśnie takie działanie jest potrzebne („negative use-dependence”).
Podczas, gdy niektóre z tych wad można, być może, przezwyciężyć działaniem substancji blokującej powoli aktywujący komponent (IKs), skuteczność jej, jak dotychczas, nie jest potwierdzona, ponieważ nie są znane żadne badania kliniczne nad substancjami blokującymi kanał IKs.
PL 204 034 B1 „Szczególnie szybko” aktywujący i bardzo powoli inaktywujący komponent delayed rectifier IKur (= ultra-rapidly activating delayed rectifier) odpowiadający kanałowi Kvl. 5, odgrywa szczególnie dużą rolę, jeśli chodzi o czas trwania repolaryzacji w ludzkim przedsionku. Toteż, hamowanie strumienia wypływu potasu IKur przedstawia sobą, w porównaniu z hamowaniem IKr względnie IKs, szczególnie interesującą metodę wydłużania czasu trwania przedsionkowego potencjału czynnościowego, a tym samym kończenia lub przeszkadzania powstawaniu przedsionkowych zaburzeń rytmu. Modele matematyczne ludzkiego potencjału czynnościowego dają do zrozumienia, że dodatni skutek blokady IKur powinien się w sposób szczególny uwydatniać właśnie w patologicznych uwarunkowaniach przewlekłego migotania przedsionków [M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel: „Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model”, Cardiovascular Research, 42, 477-489 (1999)].
W przeciwień stwie do IKr i IKs, które wystę pują takż e w ludzkich komorach, IKur odgrywa znaczącą rolę w ludzkim przedsionku, ale nie w komorze. Z tej przyczyny, w przeciwieństwie do blokady IKr lub IKs, w przypadku hamowania strumienia IKur już z góry wykluczone jest ryzyko działania proarytmicznego w stosunku do komory [Z. Wang i in.: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human”, Li i in.: Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes”, Circ. Res., 78, 689-696 (1996); G. J. Amos i in.: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes”, J. Physiol., 491, 31-50 (1996)].
Jednakże, leki antyarytmiczne, działające na zasadzie selektywnej blokady strumienia IKur względnie kanału Kvl. 5, nie są, jak dotychczas, dostępne na rynku. Wprawdzie dla licznych farmaceutycznych substancji aktywnych (takich jak, na przykład, tedisamil, bupiwakaina lub sertindol opisano działanie blokujące w stosunku do kanału Kvl. 5, to jednak blokada Kvl. 5 każdorazowo przedstawiana jest jedynie jako skutek działania ubocznego, wspominanego obok innych zasadniczych oddziaływań danej substancji.
W dokumencie patentowym WO 98 04 521 zastrzeż ono pochodne aminoindanu blokują ce kanał Kvl.5. W zgłoszeniach patentowych WO 98 18 475 i WO 98 18 476 zastrzeżono zastosowanie rozmaitych pirydazynonów i tlenków fosfin jako leków antyarytmicznych, które mają działać poprzez blokadę IKur. Podobne związki pierwotnie opisano jednak także jako środki immunosupresyjne (dokument patentowy WO 96 25 936). Związki opisane w wyżej wymienionych zgłoszeniach patentowych są pod względem budowy całkowicie odmienne od związków według wynalazku, omówionych w niniejszym zgłoszeniu patentowym.
Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że opisane tu 2'-podstawione pochodne 1,1-'-bifenylo-2-karbonamidu są silnie działającymi substancjami blokującymi ludzki kanał Kvl. 5. Można je zatem stosować jako leki antyarytmiczne nowego rodzaju, odznaczające się szczególnie korzystnym profilem bezpieczeństwa. W szczególności, związki te nadają się do leczenia arytmii nadkomorowych, na przykład migotania przedsionków lub trzepotania przedsionków. Omawianych związków można używać do zakończenia istniejących migotań lub trzepotań przedsionka, do ponownego wydłużenia rytmu zatokowego (kardiowersji). Poza tym, substancje te redukują skłonność do zapoczątkowywania nowych przypadków migotania (utrzymanie rytmu zatokowego, profilaktyka).
Związki według wynalazku nie są, jak dotychczas, znane. Niektóre związki o pokrewnej budowie opisano w Helv. Chim. Acta, 70, 70 (1994) i cytowanym tam piśmiennictwie. Jednakże, dla opisywanych tam peptydowych związków (na przykład, związku A) nie rozpoznano żadnej aktywności polegającej na blokowaniu kanału potasowego. Oprócz tego, opisywane tam związki tego rodzaju będą siłą rzeczy, ze względu na obecność licznych wiązań peptydowych, wykazywać zbyt małą trwałość metaboliczną, aby mogły znaleźć zastosowanie jako leki antyarytmiczne.
Związek A
PL 204 034 B1
Inny podobny związek (związek B) jest przytoczony w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 620 216. Związek B, a także wszystkie pozostałe związki opisane w tym zgłoszeniu patentowym tym się odznaczają, że zawierają w pozycji R(3) specjalny podstawnik (na przykład ugrupowanie benzoilo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny), nie objęty zakresem związków z niniejszego zgłoszenia patentowego. Związki wyszczególnione w dokumencie patentowym EP 0620 216 działają jako antagony wazopresyny, a więc wykazują aktywność biologiczną całkowicie różną od aktywności opisywanych tu substancji blokujących kanał Kvl. 5.
Związek B
Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I:
w którym
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9), grupę o wzorze SO2R(10), grupę o wzorze COR(11), grupę o wzorze C(O)NR(12)R(13) lub grupę o wzorze C(S)NR(12)R(13);
w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R (14); w którym to wzorze: x oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(14) oznacza grupę o wzorze OR(15) lub SO2Me, wtedy x oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(14) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4, 5, lub 6 atomów węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3 atomy węgla, CF3, grupę o wzorze OR(15), SO2Me, grupę fenylową, grupę naftylową, grupę bifenylilową, grupę tienylową, chinolilową lub pirymidynylową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa naftylowa, grupa bifenylilowa, grupa tienylowa, chinolilowa lub pirymidynylowa nie są podstawione albo są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, NO2, COOMe, COMe, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę dimetyloaminową i grupę sulfamoilową;
R(15) oznacza grupę fenylową, nie podstawioną lub podstawioną 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F i Cl;
R(10), R(11) i R(12) mają, niezależnie od siebie znaczenia podane dla symbolu (R9);
R(13) oznacza wodór;
- R(2) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla;
- R(3) oznacza grupę o wzorze CyH2y-R(16),
PL 204 034 B1 w którym:
y oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(16) oznacza grupę o wzorze OR(17) lub SO2Me, wtedy y oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomów węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3, 4, 5, lub 6 atomów węgla, grupę CF3, grupę o wzorze OR(17), grupę fenylową, grupę naftylową, grupę furylową, grupę tienylową pirydylową, imidazolilową lub benzimidazolilową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa naftylowa, grupa furylowa, grupa tienylowa, pirydylowa, imidazolilowa i benzimidazolilowa nie są podstawione albo są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, COMe, NH2, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę dimetyloaminową, grupę sulfamoilową i grupę metylosulfonyIową;
R(17) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla lub grupę fenylową;
albo
- R(3) oznacza grupę o wzorze CHR(18)R(19), w którym:
R(18) oznacza wodór lub grupę o wzorze C2H2z-R(16), przy czym R(16) ma wyżej podane znaczenie, z oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(19) oznacza grupę CONH2, grupę o wzorze CONR(20)R(21) lub grupę o wzorze COOR(22),
R(20) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla, grupę o wzorze CvH2v-CF3 lub grupę CwH2w-fenylową, v oznacza 0, 1, 2 lub 3; w oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(21) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
R(22) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
- (R4) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierają c ą 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomów wę gla, albo
- R(3) i R(4) razem oznaczaj ą ł a ńcuch zł o ż ony z 4 lub 5 grup metylenowych, przy czym jedna grupa metylenowa może być zastąpiona przez -S-,
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależ nie od siebie oznaczają wodór, F, Cl, NO2, COOMe, NH2, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla lub grupę sulfamoilową;
- R(30) i R(31) oznaczają, niezależnie od siebie, wodór lub grupę alkilową zawierając ą 1 atom węgla, jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki, w których
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9), grupę o wzorze SO2R(10), grupę o wzorze COR(11) lub grupę o wzorze C(O)NR(12)R(13);
w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R (14); w którym to wzorze: x oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(14) oznacza grupę o wzorze OR(15), wtedy x oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(14) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3 atomy węgla, CF3, grupę o wzorze OR(15), grupę fenylową, grupę tienylową, chinolilową lub pirymidynylową, przy czym grupy: grupa fenylową, grupa tienylową, chinolilową lub pirymidynylową nie są podstawione albo są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, NO2, COOMe, COMe, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę dimetyloaminową i grupę sulfamoilową;
R(15) oznacza grupę fenylową, nie podstawioną lub podstawioną 1 albo 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F i Cl;
PL 204 034 B1
R(10), R(11) i R(12) mają, niezależnie od siebie znaczenia podane dla symbolu (R9);
R(13) oznacza wodór, R(2) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla,
- R(3) oznacza grupę o wzorze CyH2y-R (16); w którym:
y oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(16) oznacza grupę o wzorze OR(17), wtedy y oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3, 4, 5 lub 6 atomów węgla, CF3, grupę o wzorze OR(17), grupę fenylową, grupę furylową, grupę tienylową, pirydylową, imidazolilową i benzimidazoliIową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa furylowa, grupa tienylowa, pirydylowa, imidazolilowa i benzimidazolilowa nie są podstawione albo są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, COMe, NH2, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy wę gla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę dimetyloaminową, grupę sulfamoilową i grupę metylosulfonyIową;
R(17) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla lub grupę fenylową;
lub
- R(3) oznacza grupę o wzorze CHR(18)R(19), w którym:
R(18) oznacza wodór lub grupę o wzorze CzH2z-R(16), przy czym R(16) ma znaczenie wyżej podane w zastrz. 1, z oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(19) oznacza CONH2, grupę o wzorze CONR(20)R(21), grupę o wzorze COOR(22),
R(20) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla, grupę o wzorze CvH2v-CF3 lub grupę CwH2w-fenylową, v oznacza 0, 1, 2 lub 3; w oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(21) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
R(22) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
- (R4) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierają c ą 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomów wę gla,
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależ nie od siebie oznaczają wodór, F, Cl, NO2, COOMe, NH2, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla lub grupę sulfamoilową,
R(30) i R(31) niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę alkilową zawierającą 1 atom węgla jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są również związki, w których
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9), grupę o wzorze SO2R(10), grupę o wzorze COR(11) lub grupę o wzorze C(O)NR(12)R(13);
w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R(14); w którym to wzorze: x oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(14) oznacza grupę o wzorze OR(15), wtedy x oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(14) oznacza grupę cykloalkilową zawierającą 3 atomy węgla, CF3, grupę o wzorze OR(15), grupę fenylową, grupę tienylową lub pirymidynylową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa tienylowa i pirymidynylowa nie są podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, COOMe, COMe, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, grupę dimetyloaminową i grupę sulfamoilową,
R(15) oznacza grupę fenylową, nie podstawioną lub podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F i Cl,
R(10), R(11) i R(12) mają, niezależnie od siebie, znaczenia podane dla symbolu (R9);
R(13) oznacza wodór;
PL 204 034 B1
- R(2) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla;
- R(3) oznacza grupę o wzorze CHR(18)R(19); w którym:
R(18) oznacza wodór lub grupę o wzorze CzH2z-R(16), z oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(19) oznacza grupę CONH2, grupę o wzorze CONR(20)R(21) lub grupę o wzorze COOR(22),
R(20) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla, grupę o wzorze CvH2v-CF3 lub grupę CwH2w-fenylową, v oznacza 0, 1, 2 lub 3; w oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(21) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
R(22) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3, 4, 5 lub 6, atomów węgla, CF3, grupę o wzorze OR(17), grupę fenylową, grupę furylową, tienylową, pirydylową lub imidazolilową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa furylowa, grupa tienylowa, pirydynowa i imidazolilowa nie są podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, COMe, NH2, grupę alkilową zawierającą 1, 2, lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy wę gla, grupę dimetyloaminową , grupę sulfamoilową i grupę metylosulfonylową ;
R(17) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla lub fenylową,
- (R4) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierają c ą 1 lub 2 atomy wę gla;
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależnie od siebie oznaczają wodór, F, Cl, COOMe, NH2, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla lub grupę grupę sulfamoilową,
- R(30) i R(31) niezależ nie od siebie oznaczają wodór lub grupę metylową , jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole.
Również korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w których:
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9), grupę o wzorze SO2R(10), grupę o wzorze COR(11) lub grupę o wzorze C(O)NR(12)R(13);
w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R (14); w którym to wzorze: x oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(14) oznacza grupę o wzorze OR(15), wtedy x oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(14) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3 atomy węgla, CF3, grupę o wzorze OR(15), grupę fenylową, grupę tienylową lub pirymidynylową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa tienylowa i pirymidynylowa są nie podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, COOMe, COMe, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, grupę dimetyloaminową i grupę sulfamoilową,
R(15) oznacza grupę fenylową, nie podstawioną lub podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F i Cl,
R(10), R(11) i R(12) mają, niezależnie od siebie, znaczenia podane dla symbolu (R9);
R(13) oznacza wodór;
- R(2) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla;
- R(3) oznacza grupę o wzorze CyH2y-R(16), w którym:
y oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(16) oznacza grupę o wzorze OR(17), wtedy y oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3, 4, 5 lub 6 atomów węgla, CF3, grupę o wzorze OR(17), grupę fenylową, grupę furylową, grupę tienylową, grupę pirydylową lub grupę imidazolilową, przy czym grupy: grupa fenylową, grupa furylowa, grupa tienylowa, pirydylowa i imidazolilowa nie są podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl,
PL 204 034 B1
CF3, COMe, NH2, grupę alkilową zawierającą 1, 2, lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy wę gla, grupę dimetyloaminową , grupę sulfamoilową i grupę metylosulfonylową ;
R(17) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla lub grupę fenylową,
- (R4) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierają c ą 1 lub 2 atomy wę gla;
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależnie od siebie oznaczają wodór, F, Cl, COOMe, NH2, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla lub grupę sulfamoilową,
- R(30) i R(31) niezależ nie od siebie oznaczają wodór lub grupę metylową , jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole.
Również korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w których:
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9), grupę o wzorze SO2R(10), grupę o wzorze COR(11) lub grupę o wzorze C(O)NR(12)R(13);
w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R (14); w którym to wzorze: x oznacza 0, 1, 2 lub 3,
R(14) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3 atomy węgla, CF3 lub grupę fenylową, przy czym grupa fenylowa nie jest podstawiona albo jest podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla i grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla,
R(10), R(11) i R(12) mają, niezależnie od siebie, znaczenia podane dla symbolu (R9);
R(13) oznacza wodór;
- R(2) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla;
- R(3) oznacza grupę o wzorze CyH2y-R(16), w którym:
y oznacza 0, 1 lub 2;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 5 lub 6 atomów węgla, CF3, grupę fenylową lub grupę pirydylową, przy czym grupa fenylowa i grupa pirydylowa nie są podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, grupę alkilową zawierającą 1, 2, lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla,
- (R4) oznacza wodór;
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależ nie od siebie oznaczają wodór, F, COOMe, NH2, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla lub grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla;
- R(30) i R(31) niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę metylową jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole oraz związki o wzorze I, w którym to wzorze:
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9) lub grup ę o wzorze COR(11); w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R (14); w którym to wzorze:
x oznacza 0, 1, 2 lub 3,
R(14) oznacza grupę fenylową, przy czym grupa fenylowa nie jest podstawiona albo jest podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub atomy węgla i grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla,
R(10), R(11) i R(12) mają, niezależnie od siebie, znaczenia podane dla symbolu (R9);
R(13) oznacza wodór;
- R(2) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierają c ą 1 lub 2 atomy wę gla;
- R(3) oznacza grupę o wzorze CyH2y-R(16), w którym:
y oznacza 0, 1 lub 2;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 5 lub 6 atomów węgla, CF3, grupę fenylową lub grupę pirydylową,
PL 204 034 B1 przy czym grupa fenylowa i grupa pirydylowa nie są podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, grupę alkilową zawierającą 1, 2, lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla,
- (R4) oznacza wodór;
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależ nie od siebie oznaczają wodór, F, COOMe, NH2, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla lub grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla;
- R(30) i R(31) niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę metylową jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole oraz związki o wzorze I, w którym to wzorze:
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9) lub grup ę o wzorze COR(11); w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R(14); w którym to wzorze:
x oznacza 0, 1, 2 lub 3,
R(14) oznacza grupę fenylową, przy czym grupa fenylowa nie jest podstawiona albo jest podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub atomy węgla i grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla,
R(11) ma znaczenie podane dla symbolu (R9);
- R(2) oznacza wodór;
- R(3) oznacza grupę o wzorze CyH2y-R(16), w którym:
y oznacza 0, 1 lub 2;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 5 lub 6 atomów węgla, CF3, grupę fenylową lub grupę pirydylową, przy czym grupa fenylowa i grupa pirydylowa nie są podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, grupę alkilową zawierającą 1, 2, lub 3 atomy węgla i grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla,
- (R4) oznacza wodór;
R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależnie od siebie oznaczają wodór, F, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla lub grupę alkoksylową zawierając ą 1 lub 2 atomy węgla;
- R(30) i R(31) niezależnie od siebie oznaczają wodór; jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole. Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze I i jego farmaceutycznie dozwolonymi solami jest związek o wzorze poniżej podanym:
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze I określone powyżej i ich farmaceutycznie dozwolone sole, przeznaczone do stosowania jako leki.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, zawierający jako substancję aktywną, użyty w skutecznej ilości co najmniej związek o wzorze I określony powyżej i/lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól, łącznie z farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami i dodatkami.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I określonego powyżej i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, do wytwarzania leku o działaniu blokującym kanał K+, przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki chorób, w których pośredniczy kanał K+ oraz zastosowanie tego związku i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia i profilaktyki zaburzeń rytmu serca, które można zlikwidować za pomocą wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest dalsze zastosowanie związku o wzorze I określonego powyżej i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki re-entry arytmii oraz zastosowanie tego związku, i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki arytmii nadkomorowej i zastoso10
PL 204 034 B1 wanie tego związku, i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki migotania przedsionków lub trzepotania przedsionków.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do powodowania zakończenia drżenia włókienkowego przedsionków lub trzepotania przedsionków (kardiowersji).
Również przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, zawierający, jako substancje aktywne, użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze I powyżej określony i/lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól, oraz substancję blokującą kanał IKr, łącznie z farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami i dodatkami oraz preparat farmaceutyczny, zawierający, jako substancje aktywne, użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze I określony powyżej i/lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól oraz substancję blokującą kanał IKs, łącznie z farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami i dodatkami.
Jeszcze innym przedmiotem jest preparat farmaceutyczny, zawierający, jako substancje aktywne, użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze I określony powyżej i/lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól, oraz substancję beta-blokującą, łącznie z farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami i dodatkami.
Grupy alkilowe i grupy alkilenowe mogą być grupami o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych. Odnosi się to także do grup alkilenowych o wzorach CxH2x, CyH2y, CzH2z, CvH2v i CwH2w. Grupy alkilowe i grupy alkilenowe mogą być grupami o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych także wtedy, gdy są one podstawione lub znajdują się w obrębie innych grup, tak jak, na przykład, w przypadku grupy alkoksylowej lub fluorowanej grupy akilowej.
Przykładowymi grupami alkilowymi są tu takie grupy jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa n-propylowa, grupa izopropylowa, grupa n-butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa n-pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa n-heksylowa, grupa 3,3-dimetylobutylowa, grupa heptylowa, grupa oktylowa, grupa nonylowa, grupa decylowa, grupa undecylowa, grupa dodecylowa, grupa tridecylowa, grupa tetradecylowa, grupa pentadecylowa, grupa heksadecylowa, grupa heptadecylowa, grupa oktadecylowa, grupa nonadecylowa i grupa ejkozylowa.
Przykładowymi grupami alkilenowymi są wywodzące się ze wspomnianych grup grupy dwuwartościowe, takie jak grupa metylenowa, grupa 1,1-etylenowa, grupa 1,2-etylenowa, grupa 1,1-propylenowa, grupa 1,2-propylenowa, grupa 2,2-propylenowa, grupa 1,3-propylenowa, grupa 1,1-butylenowa, grupa 1,4-butylenowa, grupa 1,5-pentylenowa, grupa 2,2-di-metylo-1,3-propylenowa, grupa 1,6-heksylenowa itd.
Rozgałęzione mogą być również grupy cykloalkilowe. Przykładowymi grupami cykloalkilowymi zawierającymi od 3 do 11 atomów węgla są takie grupy, jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa 1-metylocyklopropylowa, grupa 2-metylocyklopropylowa, grupa cyklopentylowa, grupa 2-metylocyklobutylowa, grupa 3-metylocyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cykloheksylowa, grupa 2-metylocykloheksylowa, grupa 3-metylocykloheksylowa, grupa 4-metylocykloheksylowa, grupa mentylowa, grupa cyklohekylowa, grupa cyklooktylowa itd.
Za zawierające azot grupy heteroaromatyczne o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 lub 9 atomach węgla uważa się zwłaszcza takie grupy, jak grupa 1-, 2- lub 3-pirolilowa, grupa 1-, 2-, 4- lub 5-imidazolilowa, grupa 1-, 3- 4- lub 5-pirazolilowa, grupa 1,2,3-triazol-1-, 4- lub 5-ilowa, grupa 1,2,4-triazol-1-, 3- lub 5-ilowa, grupa 1- lub 5-tetrazolilowa, grupa 2-, 4- lub 5-oksazolilowa, grupa 3-, 4- lub 5-izoksazolilowa, grupa 1,2,3-oksadiazol-4- lub 5-ilowa, grupa 1,2,4-oksadiazol-3- lub 5-ilowa, grupa 1,3,4-oksadiazol-2lub 5-ilowa, grupa 2-, 4- lub 5-tiazolilowa, grupa 3-, 4- lub 5-izotiazolilowa, grupa 1,3,4-tiadiazol-2- lub 5-ilowa, grupa 1,2,4-tiadiazol-3- lub 5-ilowa, grupa 1,2,3-tiadiazol-4- lub 5-ilowa, grupa 2-, 3- lub 4-pirydylowa, grupa 2-, 4-, 5- lub 6- pirymidynylowa, grupa 3- lub 4-pirydazynylowa, grupa pirazynylowa, grupa 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-indolilowa, grupa 1-, 2-, 4- lub 5-benzimidoazolilowa, grupa 1-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-indazolilowa, grupa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-chinolilowa, grupa 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-izochinolilowa, grupa 2-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-chinazolinylowa, grupa 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-cynnolinylowa, grupa 2-, 3-, 5-, 6-, 7- lub 8-chinoksalinylowa i grupa 1-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-ftalazynylowa.
Zakresem wynalazku objęte są także powyższe grupy w postaci odpowiednich N-tlenków, a więc, na przykład, takie grupy, jak grupa 1-oksy-2-, 3- lub 4-pirydylowa.
Szczególnie korzystne są takie zawierające azot grupy heterocykliczne, jak grupa pirolowa, grupa imidazolilową, grupa chinolilową, grupa pirazolilowa, grupa pirydylową, grupa pirazynylowa, grupa pirymidynylową i grupa pirydazynylowa.
PL 204 034 B1
Grupą pirydylową może być grupa 2-, 3- i 4 pirydylową, grupą tienylową grupa 2- i 3-tienylowa, a grupą furylową grupa 2- i 3-furylowa.
Grupy fenylowe podstawione jednokrotnie mogą być podstawione w pozycji 2, 3 lub 4, podstawione dwukrotnie mogą być 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-podstawione, a podstawione trzykrotnie mogą być 2,3,4-, 2,3,5- 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- lub 3,4,5-podstawione. Dotyczy to, odpowiednio, zawierających azot grup heteroaromatycznych, grupy tienylowej lub grupy furylowej.
W przypadku dwu- lub trzykrotnego podstawienia danej grupy, podstawniki mogą być takie same lub różne.
W przypadku, gdy R(3) i R(4) razem oznaczają ł a ń cuch zł o ż ony z 4 lub 5 grup metylenowych, z których jedna zastąpiona być może przez -O-, -S- lub -NH-, wtedy grupy te, razem z atomem azotu (we wzorze I) tworzą 5- lub 6-członowe ugrupowanie heterocykliczne zawierające azot, takie jak ugrupowanie pirolidyny, piperydyny, morfoliny, tiomorfoliny itd.
W przypadku, gdy związki o wzorze I zawierają jedną lub więcej niż jedną grupę kwasową lub zasadową, względnie jedno lub więcej niż jedno zasadowe ugrupowanie heterocykliczne, wtedy wynalazek obejmuje swym zakresem także ich odpowiednie fizjologicznie lub toksykologicznie dozwolone sole, zwłaszcza sole nadające się do wykorzystania farmaceutycznego. I tak, przykładowo, użyć można związków o wzorze I z grupami kwasowymi, na przykład z jedną lub większą ilością grup COOH, w postaci soli z metalami alkalicznymi, korzystnie soli sodowych lub potasowych, albo w postaci soli z metalami ziem alkalicznych, a więc takich soli jak, na przykł ad, sól wapniowa czy magnezowa albo w postaci soli amonowych utworzonych z amoniakiem lub aminami organicznymi lub aminokwasami. Związków o wzorze I, zawierających jedną lub więcej niż jedną grupę zasadową, to znaczy grupę dającą się protonować albo zawierających jeden lub więcej niż jeden pierścień heterocykliczny, można używać także w postaci fizjologicznie dozwolonych kwaśnych soli addycyjnych utworzonych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, a więc takich soli, jak, na przykład, chlorowodorek, fosforan, siarczan, metanosulfonian, octan, mleczan, maleinian, fumaran, jabłczan, glukonian itd. W przypadku, gdy związki o wzorze I zawierają jednocześnie w cząsteczce grupy kwasowe i zasadowe, wtedy wynalazek obejmuje swym zakresem, oprócz osłoniętych postaci soli, także sole wewnętrzne, tak zwane betainy. Sole można wytworzyć ze związków o wzorze I zwykłymi sposobami, na przykład za pomocą połączenia z określonym kwasem, względnie zasadą, w środowisku rozpuszczalnika lub środka dyspergującego, albo z innych soli na drodze wymiany anionów.
Przy odpowiednim podstawieniu, związki o wzorze I mogą występować w postaciach stereoizomerycznych. W przypadku, gdy związki o wzorze I mają jedno lub więcej niż jedno centrum asymetrii, mogą one mieć, niezależnie, konfigurację S lub R. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie możliwe stereoizomery, na przykład enancjomery lub diastereoizomery oraz mieszaniny dwu lub większej ilości postaci stereoizomerycznych, na przykład enancjomerów i/lub diastereoizomerów, w dowolnych wzajemnych stosunkach ilościowych. I tak, na przykład, wynalazek obejmuje swym zakresem enancjomery w postaci indywidualnych enancjomerów, zarówno antypodów lewoskrętnych, jak i prawoskrętnych, a także w postaci mieszanin obu enancjomerów w rozmaitych proporcjach albo w postaci racematów. Otrzymywanie pojedynczych stereoizomerów może odbywać się, jeśli jest to pożądane, przez rozdzielenie mieszaniny w zwykły sposób, albo na drodze stereoselektywnej syntezy. Także, w przypadku ruchliwych atomów wodoru, wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem wszelkie formy tautomeryczne związków o wzorze I.
Związki o wzorze I można wytworzyć z wykorzystaniem rozmaitych sposobów postępowania i sposoby te objęte są zakresem niniejszego wynalazku. Niektóre typowe sposoby wytwarzania uwidocznione są na poniższych schematach 1, 2, 3 i 4, pokazujących odnośne sekwencje reakcji. Jeżeli tego inaczej nie zaznaczono, używane w tych sposobach grupy R(1) do R(8) mają wyżej podane znaczenie. I tak, na przykład, zgodnie ze schematem 1, związek o wzorze I otrzymuje się z zastosowaniem jako związku wyjściowego pochodnych bezwodnika kwasu difenylodikarboksylowego o wzorze II, jako prekursora dostę pnego w handlu i znanego z piś miennictwa. W wyniku redukcji związków o wzorze II dokonanej przy użyciu borowodorku sodu i następującej po tym reakcji z potasową pochodną ftalimidu, jak to opisano w Tetrahedron, 45, 1365-1376 (1989), otrzymuje się kwasy bifenylokarboksylowe o wzorze IV. Po sprzęgnięciu z aminami o wzorze NHR(3)R(4), z następującą po tym hydrazynolizą ftalimidu, otrzymuje się związki aminometylowe o wzorze VI, z których, na drodze reakcji z odpowiednimi pochodnymi o wzorze R(1)-X otrzymuje się związki według wynalazku o wzorze I, w którym R(2) oznacza wodór, a R(1), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) i R(8) mają wyżej podane znaczenie. W wyniku następującego potem alkilowania z zastosowaniem właściwych środków
PL 204 034 B1 alkilujących o wzorze R(2)-Y, w którym Y oznacza podstawnik, taki jak, na przykład, Cl, Br lub J, otrzymuje się odpowiednie związki o wzorze I, w którym R(2) oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla. Alternatywnie, kwasy bifenylokarboksylowe o wzorze IV można przekształcić w kwasy aminokarboksylowe o wzorze VII za pomoc ą hydrazynolizy i po przereagowaniu grup aminowych otrzymanych związków ze związkami o wzorach R(1)-X lub R(2)-Y z następującym potem amidowaniem kwasu karboksylowego przy użyciu amin o wzorze HNR(3)R(4), otrzymuje się związki według wynalazku o wzorze 1 (schemat 2).
W niektórych przypadkach może okazać się rozwiązaniem pomysłowym sposób polegający na tym, że wpierw wytwarza się jedną z powyżej wymienionych metod związki według wynalazku o wzorze la (schemat 3), w którym R(9) oznacza grupę dającą się łatwo odszczepić, taką, na przykład, jak grupa tert-butylowa lub grupa benzylowa, a następnie, po odszczepieniu odpowiedniej grupy zabezpieczającej, na przykład przy użyciu kwasu trifluorooctowego w przypadku grupy Boc lub na drodze uwodornienia katalitycznego w przypadku grupy benzyloksykarbonylowej, otrzymuje się związki o wzorze IX, które następnie, przez poddanie ich reakcji ze związkami o wzorze R(1)-X, moż na przekształcić inne związki według wynalazku o wzorze I. Inną możliwość wytwarzania związków według wynalazku stanowi sposób polegający na katalizowanym przez pallad sprzężeniu bromku lub jodku fenylu o wzorze X z dihydroksyfenyloboranem o wzorze XI („sprzężenie Suzuki'ego”; schemat 4), które to sprzęgania przeprowadzić można w obecności Pd[(PPh)3]4 jako katalizatora, węglanu sodu jako zasady i 1,2-dimetoksyetanu jako rozpuszczalnika. W przypadku, gdy R(9) oznacza grupę dającą się łatwo odszczepić, taką jak, na przykład, grupa tert-butylowa lub grupa benzylowa, można następnie związki o wzorze Ib sposobem powyżej przedstawionym na schemacie 3 przekształcić w inne związki według wynalazku o wzorze I. Potrzebne tu borany o wzorze XI można otrzymać ze związków o wzorze XII, w którym Z oznacza wodór, brom lub jod, za pomocą wprowadzenia litu w pozycję orto, względnie wymiany metal-fluorowiec, po czym następuje reakcja z boranem trimetylu.
Wspomniane powyżej reakcje związków o wzorach VI, VII i IX ze związkami o wzorze R(1)-X odpowiadają znanemu przekształceniu aminy w pochodną amidu kwasu karboksylowego, amidu kwasu sulfonowego, karbaminianu, mocznika lub tiomocznika. Grupa o symbolu X stanowi tu stosowny nukleofugowy podstawnik opuszczający, taki jak, na przykład, F, Cl, Br, ugrupowania imidazolu, ugrupowanie O-sukcynoimidu itd. Do wytworzenia związków o wzorze I lub VIII, w którym R(l) oznacza grupę o wzorze C(O)0R(9), a więc karbaminianów, używa się, na przykład, związków o wzorze R(1)-X, w którym, X oznacza chlor lub ugrupowanie O-sukcynoimidu, a więc chloromrówczanów lub sukcynoimidowęglanów. Do wytworzenia związków o wzorze I lub VIII, w którym R(1) oznacza grupę o wzorze SO2R(10), a więc sulfonoamidów, używa się, z reguły, związków o wzorze R(1)-X, w którym X oznacza chlor, a więc chlorków kwasu sulfonowego. Do wytworzenia związków o wzorze I lub VIII, w którym R(1) oznacza grupę o wzorze COR(11), a więc amidów kwasów karboksylowych, używa się, na przykład, związków o wzorze R(1)-X, w którym X oznacza chlor, ugrupowanie imidazolu lub grupę acetoksylową, a więc chlorków kwasów karboksylowych, imidazolidków kwasów karboksylowych lub mieszanych bezwodników. Można także posłużyć się wolnymi kwasami o wzorze R(1)-OH w obecności właściwych środków kondensujących, takich jak karbodiimidy lub sole uroniowe, takie jak TOTU. Do wytworzenia związków o wzorze I lub VIII, w którym R(1) oznacza grupę o wzorze CONR(12)R(13) lub grupę o wzorze C(S)NR(12)R(13), a więc pochodnych mocznika lub pochodnych tiomocznka, można użyć zamiast związków o wzorze R(1)-X także związków o wzorze R(12)N(=C=O), względnie związków o wzorze R(12)N(=C=S), a więc izocyjanianów lub tioizocyjanianów. Wspomniane powyżej reakcje związków o wzorach IV lub VIII z aminami o wzorze HNR(3)R(4) odpowiadają znanemu przekształceniu kwasu karboksylowego w amid kwasu karboksylowego. W piśmiennictwie podano wiele metod przeprowadzania reakcji tego rodzaju. Szczególnie korzystnie można je zrealizować za pomocą zaktywowania kwasu karboksylowego, na przykład przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), ewentualnie z dodatkiem hydroksybenzotriazolu (HOBT) lub dimetyloaminopirydyny (DMAP) lub tetrafluoroboranu o-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (TOTU). Można także wpierw zsyntetyzować, znanymi sposobami, aktywne pochodne kwasów, takie jak, na przykład, chlorki kwasowe, na drodze reakcji kwasów karboksylowych o wzorze IV lub VIII z nieorganicznymi halogenkami kwasów, takimi jak, na przykład, SOCl2 lub imidazolidki kwasów, na drodze reakcji z karbonyloimidazolem, które następnie, ewentualnie z dodatkiem pomocniczej zasady, poddaje się reakcji z aminami o wzorze HNR(3)R(4). We wszystkich tych sposobach postępowania może okazać się stosowne tymczasowe, dokonywane w określonych etapach procesu, zabezpieczenie grup funkcyjnych w cząsteczce. Takie sposoby zabezpieczania grup znane są specjalistom w tej dziedzinie
PL 204 034 B1 techniki. W literaturze opisano dobór danej grupy zabezpieczającej dla wchodzących tu w rachubę grup w cząsteczce, a także sposób wprowadzania i odszczepiania grup zabezpieczających. Bez trudności można to, ewentualnie, wykorzystać dla każdego poszczególnego przypadku.
Schemat 1
R{7)
PL 204 034 B1
Schemat 2
Rf7)
Schemat 3
PL 204 034 B1
Schemat 4
R(6)
1-terŁBuLi 2. B(OMe)3
Związki według wynalazku o wzorze I oraz ich fizjologicznie tolerowane sole można używać jako leków zarówno u zwierząt, korzystnie u ssaków, jak i, zwłaszcza, u ludzi, przy czym można je stosować osobno, w mieszaninach jednych z drugimi, czy też w postaci preparatów farmaceutycznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także związki o wzorze I i ich fizjologicznie tolerowane sole przeznaczone do stosowania jako leki, ich zastosowanie w leczeniu i profilaktyce w odniesieniu do wymienionych klinicznych obrazów choroby i ich zastosowanie do wytwarzania przeznaczonych do tego leków oraz leków o działaniu blokującym kanał K+. Następnie, przedmiotem niniejszego wynalazku są preparaty farmaceutyczne, które jako składnik aktywny zawierają skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o wzorze I i/lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, oprócz zwykłych, farmaceutycznie zgodnych nośników i środków pomocniczych.
Preparaty farmaceutyczne normalnie zawierają od 0,1 do 90% wag związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli. Sporządzanie preparatów farmaceutycznych może odbywać się znanymi sposobami. W tym celu, związki o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole, łącznie z jednym lub wię cej niż jednym, stał ym lub pł ynnym, galenowym noś nikiem i/lub ś rodkiem pomocniczym oraz (jeżeli jest to pożądane) w kombinacji z innymi leczniczymi substancjami aktywnymi, formułuje się w odpowiednią postać dostarczania względnie dawkowania leku, której następnie, jako gotowego już leku, można używać w zastosowaniach medycznych lub weterynaryjnych.
Leki zawierające związki według wynalazku o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole, można podawać doustnie, pozajelitowo, na przykład drogą dożylną, doodbytniczo, przez wziewanie lub miejscowo, przy czym wybór korzystnej drogi podawania zależy w każdym pojedynczym przypadku, na przykład, od każdorazowego obrazu objawów choroby poddawanej leczeniu.
Specjalista w tej dziedzinie techniki, w oparciu o posiadaną wiedzę zawodową techniki, jest świadom tego, jakie środki pomocnicze są właściwe dla sformułowania leków w pożądany sposób. Oprócz rozpuszczalników, środków żelujących, podłoży czopkowych, środków pomocniczych przy tabletkowaniu i innych nośników substancji aktywnych, użyć tu można, na przykład przeciwutleniaczy, środków dyspergujących, emulgatorów, środków przeciwpieniących, środków poprawiających smak,
PL 204 034 B1 konserwantów, środków solubilizujących, środków umożliwiających uzyskiwanie przedłużonego działania leku, buforów lub barwników.
Dla osiągnięcia korzystnego działania terapeutycznego, związki o wzorze I można także kombinować z innymi leczniczymi substancjami aktywnymi. Tak więc, w leczeniu schorzeń krążenia wieńcowego możliwe są kombinacje ze środkami wykazującymi aktywność w niedomodze krążenia wieńcowego. Jako tego rodzaju partnerzy użyteczni w leczeniu schorzeń krążenia wieńcowego, wchodzą tu w rachubę, przykładowo inne środki antyarytmiczne, takie jak środki antyarytmiczne grupy I, grupy II lub grupy III, takie jak, na przykład, substancje blokujące kanał IKs lub IKr, na przykład dofetilid, a dalej środki obniżające ciśnienie krwi, takie jak inhibitory ACE (na przykład enalapryl, kaptopryl, rampiryl), antagony angiotensyny, aktywatory kanału K+, jak również substancje blokujące alfa- i betareceptory, a także związki sympatykomimetyczne i działające adrenergicznie, również inhibitory wymiany Na+/H+, antagony kanału wapniowego, inhibitory fosfodiesterazy i inne substancje działające dodatnio inotropowo, takie jak, na przykład, glikozydy Digitalis oraz leki moczopędne.
W celu sporządzenia doustnej postaci stosowania, związki aktywne miesza się z odpowiednimi dodatkami, takimi jak nośniki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki i w zwykły sposób przeprowadza w stosowne postacie dostarczania leku, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako nośniki obojętne zastosować można, na przykład, gumę arabską, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan potasu, laktozę, glukozę lub skrobię, zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Formułowanie może odbywać się zarówno z udziałem granulatu suchego, jak i mokrego. Jako olejowe nośniki lub rozpuszczalniki wchodzą w grę, przykładowo, oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy i tran z wątroby ryb. Jako rozpuszczalniki dla roztworów wodnych lub alkoholowych bierze się tu pod uwagę, na przykład, wodę, etanol lub roztwory cukrów albo ich mieszaniny. Innymi środkami pomocniczymi, przydatnymi także dla innych postaci stosowania, są, na przykład, glikole, takie jak glikol polietylenowy i glikol polipropylenowy.
Do stosowania podskórnego lub dożylnego, związki aktywne, także (jeśli jest to pożądane) z dodatkiem zwykle w tym celu uż ywanych substancji, takich jak ś rodki solubilizuj ą ce, emulgatory lub inne środki pomocnicze, formułuje się w postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Również, związki o wzorze I i ich fizjologicznie tolerowane sole, moż na zliofilizować i otrzymane liofilizaty moż na wykorzystać, na przykład, do wytworzenia preparatów do wstrzykiwań lub do wlewów.
Jako rozpuszczalniki bierze się pod uwagę, na przykład, wodę, fizjologiczny roztwór chlorku sodu lub alkohole, takie jak, na przykład, etanol, propanol, gliceryna, a także roztwory cukrów, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, oraz mieszaniny złożone z rozmaitych rozpuszczalników wyżej wspomnianych.
Jako preparaty farmaceutyczne nadające się do dostarczania leku w postaci aerozolu lub spray'u odpowiednie są, na przykład, roztwory, zawiesiny lub emulsje, zawierające substancje aktywne o wzorze I lub ich fizjologicznie tolerowane sole, w nie nasuwającym pod wzglę dem farmaceutycznym wątpliwości rozpuszczalniku, takim jak, zwłaszcza, etanol lub woda, albo w mieszaninie takich rozpuszczalników.
Preparat, według potrzeby, może zawierać jeszcze inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory i stabilizatory, jak również gaz wytłaczający. Preparat taki zawiera substancję aktywną w ilości zazwyczaj mieszczącej się w zakresie od około 0,1 do 10% wag, w szczególności od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie podawanej substancji aktywnej o wzorze I, względnie jej fizjologicznie tolerowanej soli, każdorazowo zależy od danego przypadku i, tak jak zwykle, powinno być dostosowane do optymalnego działania w warunkach aktualnego stanu każdego pojedynczego przypadku. Toteż, oczywiście, zależy ono od częstotliwości podawania leku i od mocy i czasu działania związków każdorazowo użytych w leczeniu lub profilaktyce, a także od rodzaju i ciężkości leczonej choroby, od płci, wieku, masy ciała i indywidualnego reagowania poddawanego leczeniu człowieka lub zwierzęcia oraz od tego, czy lek stosowany jest leczniczo, czy profilaktycznie.
Typowo, dzienna dawka związku o wzorze I w przypadku chorego o masie ciała wynoszącej około 75 kg mieści się w zakresie od 0,001 mg/kg masy ciała do 100 mg/kg masy ciała, korzystnie w zakresie od 0,01 mg/kg masy ciał a do 20 mg/kg masy ciał a. Lek moż na podać jako dawkę pojedynczą, albo można ją podzielić na kilka na przykład na dwie, trzy lub cztery dawki pojedyncze. Zwłaszcza w przypadku leczenia ostrych przypadków zaburzeń rytmu serca, na przykład na oddziale intensywnej terapii, może okazać się korzystne także podawanie pozajelitowe, przez wstrzyknięcie lub wlew, na przykład z zastosowaniem kroplówki dożylnej.
PL 204 034 B1
Część doświadczalna Wykaz skrótów
CDI Karbonylodiimidazol
DIC Diizopropylokarbodiimid
DMAP 4-Dimetyloaminopirydyna
DMF N,N-dimetyloformamid
EDAC Chlorowodorek N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu
EE Octan etylu
T.t. Temperatura topnienia (jeżeli tego inaczej nie zaznaczono, podawana jest temperatura topnienia nie oczyszczonych produktów surowych, toteż temperatura topnienia każdorazowych substancji oczyszczonych może być znacząco wyższa)
HOBT 1-Hydroksy-1H-benzotriazol
i.Vak. Pod zmniejszonym ciśnieniem
LM Rozpuszczalnik
Me Metyl
RT Temperatura pokojowa
THF Tetrahydrofuran
TOTU Tetrafluoroboran O-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-1,1,3,3-tetrametylouroniowy
Prekursor 1. 7H-Dibenzo[c,e]oksepin-5-on
Do zawiesiny 50,0 g (0,22 mola) bezwodnika kwasu difenylodikarboksylowego w 220 ml DMF dodano, w temperaturze 5°C, porcjami, w ciągu 10 minut, 9,0 g (0,24 mola) borowodorku sodu. Po mieszaniu w ciągu godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do 220 ml 6M kwasu solnego, rozcieńczono 750 ml wody i całość mieszano w ciągu 2 godzin. Wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 35,0 g 7-H-dibenzo[c,e]oksepin-5-onu.
Temperatura topnienia: 131°C.
Prekursor 2. Kwas 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksylowy
Mieszaninę złożoną z 35 g (0,17 mola) 7H-dibenzo[c,e]oksepin-5-onu i 30,8 g (0,17 mola) pochodnej potasowej ftalimidu w 330 ml DMF ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 170°C. Po schłodzeniu, wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wprowadzono do 160 ml kwasu octowego lodowatego. Po mieszaniu w ciągu godziny i rozcieńczeniu 650 ml lodowato zimnej wody, wytrącony produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 44,8 g kwasu 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia: 198°C.
Prekursor 3. Kwas 2'-aminometylobifenylo-2-karboksylowy
Do zawiesiny 10,0 g (28 mmoli) kwasu 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksylowego w 450 ml metanolu wprowadzono 2 0 ml hydratu hydrazyny i całość ogrzewano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 40°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość zadano 250 ml chlorku metylenu. Po odsączeniu nie rozpuszczonego 2,3-dihydroftalazyno-1,4-dionu, ług macierzysty zatężono, w wyniku czego otrzymano 4,8 g kwasu 2'-aminometylobifenylo-2-karboksylowego.
Ogólny sposób postępowania przy syntezie mieszanych sukcynoiminowęglanów z alkoholi (prekursory 4a-4k)
Do roztworu 19,5 mmola odpowiedniego alkoholu i 1,2 g (9,8 mmola) DMAP w 30 ml chlorku metylenu i 30 ml acetonitrylu wprowadza się porcjami, w temperaturze 0°C, 5,0 g (19,5 mmola) disukcynoimidowęglany. Po mieszaniu w czasie od 2,5 do 10 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje się 25 ml wody i fazę organiczną przemywa się jeszcze 2 razy wodą. Po wysuszeniu i zatężeniu otrzymuje się odpowiednie sukcynoimidowęglany, najczęściej w postaci krystalicznych ciał stałych.
Prekursor 4a
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania otrzymano 3,2 g N-sukcynoimidowęglanu 4-fluorobenzylu.
Temperatura topnienia: 89°C (eter).
Prekursor 4b
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z 11,7 mmola alkoholu 4-trifluorometylobenzylowego otrzymano 2,3 g N-sukcynoimidowęglanu 4-trifluorometylobenzylu.
Temperatura topnienia: 102°C (eter).
PL 204 034 B1
Prekursor 4c
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z 10,5 mmola alkoholu a-metylo-4-(trifluorometylo)benzylowego otrzymano 1,6 g N-sukcynoimidowęglanu a-metylo-4-(trifluorometylo)benzylu.
Temperatura topnienia: 115°C (eter).
Prekursor 4d
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z 19,5 mmola alkoholu 4,4,4-trifluorobutanolu otrzymano 4,0 g N-sukcynoimidowęglanu 4,4,4-trifluorobutylu.
Temperatura topnienia: 72°C (eter).
Prekursor 4e
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z 26,3 mmola alkoholu a-metylo-3-(trifluorometylo)benzylowego otrzymano 5,1 g N-sukcynoimidowęglanu a-metylo-3-(trifluorometylo)benzylu.
Temperatura topnienia: 77 C (eter).
Prekursor 4f
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z 31,6 mmola alkoholu a-metylo-2,6-difluorobenzylowego otrzymano 1,6 g N-sukcynoimidowęglanu a-metylo-2,6-difluorobenzylu.
Temperatura topnienia: 108°C (eter).
Prekursor 4g
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z 25 mmoli alkoholu a-metylo-2-(trifluorometylo)benzylowego otrzymano 3,5 g N-sukcynoimidowęglanu a-metylo-2-(trifluorometylo)benzylu.
Prekursor 4h
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z 25 mmoli (S)-1-fenyloetanolu otrzymano 3,5 g N-sukcynoimidowęglanu (S)-a-metylobenzylu.
Prekursor 4i
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z 25 mmoli (R)-1-fenyloetanolu otrzymano 3,5 g N-sukcynoimidowęglanu (R)-a-metylobenzylu.
Prekursor 4j
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z 25 mmoli alkoholu a-metylo-4-fluorobenzylowego otrzymano 4,3 g N-sukcynoimidowęglanu a-metylo-4-fluorobenzylu.
Prekursor 4k
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z 9,8 mmoli alkoholu (S)-1-fenylo-1-butanolu otrzymano 1,7 g N-sukcynoimidowęglanu (S)-a-propylbenzylu.
Prekursor 5a. 2-Aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamid
Z kwasu 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksylowego (prekursor 2), po zaktywowaniu przy użyciu CDI i reakcji z fenetyloaminą, otrzymano 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamid.
Temperatura topnienia: 156°C.
W 200 ml metanolu rozpuszczono 5,0 g (10,9 mola) wytworzonego jak wyżej związku i do powstałego roztworu dodano 5 ml hydratu hydrazyny.
Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu godziny w temperaturze 40°C, po czym zatężono i pozostałość zadano chlorkiem metylenu.
Po odsączeniu utworzonego 2,3-dihydroftalazyno-1,4-dionu, ług macierzysty zatężono i pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol 20:1, w wyniku czego otrzymano 3 g 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamidu.
Prekursor 5b. 2'-Aminometylobifenylo-2-karboksybenzyloamid
Z kwasu 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksylowego (prekursor 2), po przeprowadzeniu go w chlorek kwasowy przy użyciu chlorku tionylu i reakcji z benzyloaminą, otrzymano 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksybenzyloamid.
W 55 ml metanolu rozpuszczono 1,2 g (2,7 mmola) wytworzonego jak wyżej związku i do powstałego roztworu dodano 1,35 ml hydratu hydrazyny.
Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu godziny w temperaturze 40°C, po czym zatężono i pozostałość zadano chlorkiem metylenu.
Po odsączeniu utworzonego 2,3-dihydroftalazyno-1,4-dionu, ług macierzysty zatężono i pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol 30 : 1, w wyniku czego otrzymano 0,49 g 2'-aminometylobifenylo-2-karboksybenzyloamidu.
PL 204 034 B1
Prekursor 5c. 2'-Aminometylobifenylo-2-karboksyizopentyloamid
Z 3 g (8,4 mmola) kwasu 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksylowego (prekursor 2), po przeprowadzeniu reakcji z izopentyloaminą w obecności HOBT i DIC, otrzymano 3,2 g 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksyizopentyloamidu.
Temperatura topnienia: 169°C.
W 100 ml metanolu rozpuszczono wytworzony jak wyżej związek i do powstałego roztworu dodano 5 ml hydratu hydrazyny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu godziny w temperaturze 40°C, po czym schłodzono i przesączono. Przesącz zatężono i pozostałość zadano chlorkiem metylenu. Po przemyciu wodą, osuszeniu i zatężeniu otrzymano 1,8 g 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyizopentyloamidu.
Prekursor 5d. 2'-Aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 10 g (28 mmoli) kwasu 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksylowego (prekursor 2), po przeprowadzeniu reakcji z 2-(2-pirydylo)etyloaminą w obecności HOBT i DIC, otrzymano 13 g 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
Temperatura topnienia: 155°C.
W 300 ml metanolu zawieszono wytworzony jak wyż ej zwią zek i do powstał ej zawiesiny dodano 20 ml hydratu hydrazyny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu godziny w temperaturze 40°C, po czym schłodzono i przesączono. Przesącz zatężono i pozostałość zadano octanem etylu. Produkt poddano dwukrotnie ekstrakcji do fazy wodnej przy użyciu 2M kwasu solnego. Następnie, fazę wodną doprowadzono do odczynu zasadowego przy użyciu węglanu potasu i poddano dwukrotnie ekstrakcji przy użyciu octanu etylu. Po przemyciu wodą, osuszeniu i zatężeniu otrzymano 7,3 g 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
Prekursor 6. Kwas 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowy
Do roztworu 455 mg (2 mmoli) kwasu 2'-aminometylobifenylo-2-karboksylowego (prekursor 3) i 336 mg (4 mmoli) wodorowę glanu sodu w 5 ml dioksanu i 5 ml wody wkroplono, w temperaturze 0°C, roztwór 500 mg (2 mmoli) benzylo-N-sukcynoimidowęglanu w 2,5 ml dioksanu. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rozcieńczeniu wodą, zakwaszeniu i ekstrakcji przy użyciu octanu etylu otrzymano 590 mg kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego.
Prekursor 7. Kwas 2'-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowy
Do roztworu 12,0 g (53 mmoli) kwasu 2'-aminometylobifenylo-2-karboksylowego (prekursor 3) w 130 ml 1,4-dioksanu i 65 ml wody wprowadzono 65 ml 1M wodorotlenku sodu i po całkowitym rozpuszczeniu dodano 12,6 g (58 mmoli) diwęglanu di-tert-butylu. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rozcieńczeniu wodą i dwukrotnej ekstrakcji przy użyciu chlorku metylenu fazę wodną zakwaszono przy użyciu 1M roztworu wodorosiarczanu potasu i poddano ekstrakcji przy użyciu octanu etylu. Następnie, po daleko idącym zatężeniu, dodaniu n-heptanu, odstawieniu na noc i wytrąceniu się produktu, otrzymano 7,6 g kwasu 2'-tert-butoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia: 136°C.
Ogólny sposób postępowania przy odszczepianiu grupy zabezpieczającej Boc
Do roztworu kwasu trifluorooctowego w 30% dichlorometanie wprowadzono, w ilości 1 g/10 ml roztworu, pochodną aminometylobifenylową N-zabezpieczoną grupą Boc. Utworzoną mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu wyparki obrotowej. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i powstały roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Następnie, fazę organiczną osuszono siarczanem magnezu, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano odpowiednie 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyamidy.
Prekursor 8a. 2'-Aminometylobifenylo-2-karboksy-(2,4-difluorobenzylo)amid
Związek otrzymano ze związku zabezpieczonego grupą Boc (przykład 8c), zgodnie z ogólnym sposobem postępowania. Alternatywnie, związek można wyodrębnić bezpośrednio jako trifluorooctan i nastę pnie poddać dalszej obróbce.
Dalsze prekursory 8
Sposobem analogicznym, z zabezpieczonych grupą Boc związków z przykładów 8d-8o i 10a- 10o uwolniono odpowiednie aminy.
PL 204 034 B1
Ogólny sposób przeprowadzania reakcji pochodnych aminometylobifenylu z sukcynoimidowęglanami z otrzymaniem karbaminianów (przykłady la do lu)
Do roztworu 0,45 mmola odpowiedniego 2'-aminometylobifenylu i 38 mg (0,45 mmola) wodorowęglanu sodu w 2 ml dioksanu i 2 ml wody powoli wkrapla się roztwór 0,45 mmola odpowiedniego sukcynoimidowęglanu w 2 ml dioksanu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w czasie od 2 do 12 godzin w temperaturze pokojowej, zagęszcza, rozcieńcza wodą i poddaje ekstrakcji przy użyciu octanu etylu. Następnie, fazę organiczną przemywa się wodą, osusza i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednie karbaminiany.
P r z y k ł a d 1a. 2'-(4-Trifluorometylobenzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamid
Z 0,45 mmola 21-aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamidu i N-sukcynoimidowę glanu 4-trifluorobenzylu (prekursor 4b) otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 226 mg 2'-(4-(trifluorometylobenzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamidu.
MS (ES+): m/z = 533 (M + 1).
P r z y k ł a d 1b. 2'-(Benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamid
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamidu i N-sukcynoimidow ę glanu benzylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 66 mg 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamidu w postaci oleju.
MS (ES+): m/z = 456 (M + 1).
P r z y k ł a d 1c. 2'-(Metylosulfonyloetyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamid
Z 0,45 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamidu (prekursor 5a) i N-sukcynoimidowęglanu metylosulfonyloetylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 164 mg 2'-(metylosulfonyloetyloksykarbonylo-aminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamidu w postaci oleju.
MS (ES+): m/z = 481 (M + 1).
PL 204 034 B1
P r z y k ł a d 1d. 2'-(4-Trifluorometylobenzyloksykarbonyloaminometylo)-bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 0,3 mmola 21-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i N-sukcynoimidowę glanu 4 trifluorometylobenzylu (prekursor 4b) otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 170 mg 2'-(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
MS (ES+): m/z = 534 (M + 1).
P r z y k ł a d 1e. 2'-(4-Fluorbenzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i N-sukcynoimidowęglanu 4 fluorobenzylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępownia, 150 mg 2'-(4-fluorobenzyloksykarbonylo-aminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
MS (ES+): m/z = 484 (M + 1).
P r z y k ł a d 1f. (±)-2'-(α -Metylo-4-(trifluorometylo)benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i N-sukcynoimidowęglanu a-metylo-4-(trifluorometylo)benzylu (prekursor 4c) otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 170 mg 2'-(a-metylo-4-(trifluorometylo)benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2 karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu w postaci racematu.
MS (ES+): m/z = 548 (M + 1).
P r z y k ł a d 1g. (S)-2'-(a-metyl-4-(trifluorometylo)benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
PL 204 034 B1
Enancjomer (S) otrzymano z odpowiedniego racematu (przykład 1f) metodą preparatywnej HPLC na kolumnie Chiralpak AD 250 x 4,6 przy użyciu układu n-heksan/etanol/izopropanol (10:1:1, + 0,3% kwas trifluorooctowy/dietyloamina) jako rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d 1h. (R)-2'-(a-metylo-4-(trifluorometylo)benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Enancjomer (R) otrzymano z odpowiedniego racematu (przykład 1f) metodą preparatywnej HPLC na kolumnie Chiralpak AD 250 x 4,6 przy użyciu układu n-heksan/etanol/izopropanol (10:1:1, + 0,3% kwas trifluorooctowy/dietyloamina) jako rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d 1i. 2'-(4,4,4-trifluorobutyloksykarbonyloaminometylo)-bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i N-sukcynoimidowęglanu 4,4,4-trofluorobutylu (prekursor 4d) otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 140 mg 2'-(4,4,4-trifluorobutyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(2-pirydylo)etyloamidu.
MS (ES+) m/z = 486 (M + 1).
P r z y k ł a d 1j. (S)-2'-(a-metylobenzyloksykarbonyloaminometylo)-bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i N-sukcynoimidowęglanuu (S)-a-metylobenzylu (prekursor 4h) otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 60 mg (S)-2'-(a-metylobenzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
MS (ES+): m/z = 480 (M + 1).
P r z y k ł a d 1k. (R)-2'-(a-metylobenzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
PL 204 034 B1
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i N-sukcynoimidowęglanu (R)-a-metylobenzylu (prekursor 4i) otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 60 mg (R)-2'-(a-metylobenzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
MS (ES+): m/z = 480 (M + 1).
P r z y k ł a d y 1l-1u
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania i analogicznie do przykładów 1a-1k, otrzymano z odpowiednich prekursorów następujące związki:
Przykład nr Prekursor Wzór MS (ES+) : m/z =
11 5d + 4g ó· G u 0 548
Im 5d 4e 548
'b. .
i o
o > z n O l
l
In 5d + 4f Λ 516
F i 0
1 A o ϋ
ιίπ ii
XF
lo 8a + 4i fi R YF 501
J
1 o
1 . A / o
A 0 hT M
U
lp 8a 4c d 569
M
t °
Λ A 0
|f O N' Γ0Ι
Ρ,<Λ β
PL 204 034 B1
lq 8a + 4k ę o 529
lr 5d + 4k o ęk-d ° kk 508
Is 8a + 4a ΡΧΓ°2Ά dH 0 505 (T.t. 104° C)
lt 8a + 4d 507 (T.t. 111° C)
lu 452
Ogólny sposób przeprowadzania reakcji pochodnych aminometylobifenylu z estrami kwasu chloromrówkowego z otrzymaniem karbaminianów (przykłady 2a do 2m)
Do roztworu 0,3 mmola odpowiedniego 2'-aminometylobifenylu i 37 g (0,36 mmola) trietyloaminy w 6 ml chlorku metylenu wkrapla się powoli, w temperaturze 5°C, 0,32 mmole odpowiedniego estru kwasu chloromrówkowego rozpuszczonego w 1 ml chlorku metylenu. Całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, wlewa do wody i fazę organiczną przemywa jeden raz wodą . Po zatężeniu pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej.
P r z y k ł a d 2a. 2'-(Butoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i chloromrówczanu butylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 69 mg 2' butoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu w postaci oleju.
MS (ES+) : m/z = 432 (M + 1).
PL 204 034 B1
P r z y k ł a d 2b. 2'-(Benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)-amid
Z 0,27 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i chloromrówczanu benzylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 44 mg 2'-benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu.
Temperatura topnienia: 112°C.
MS (ES+) : m/z = 431 (M + 1).
P r z y k ł a d 2c. 2'(Benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etylo-amid
Z 0,24 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i chloromrówczanu benzylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 59 mg 2'-benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
Temperatura topnienia: 140°C (heptan/octan etylu).
MS (ES+): m/z = 466 (M + 1).
P r z y k ł a d 2d. 2'-(Butoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amid
Z 0,34 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i chloromrówczanu butylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 66 mg 2'-butoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu w postaci żywicy.
MS (ES+) : m/z = 397 (M + 1).
P r z y k ł a d 2e. 2'-(2-Chlorobenzyloksyoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amid
PL 204 034 B1
Z 0,34 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i chloromrówczanu 2-chlorobenzylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 75 mg 2'-chlorobenzyloksykarbonyloaminometylobifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu w postaci żywicy.
MS (ES+): m/z = 465 (M + 1).
P r z y k ł a d 2f. 2'-(Metoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amid
Z 0,34 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i chloromrówczanu metylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z następującą po tym ekstrakcją przy użyciu octanu etylu i oczyszczaniem metodą chromatografii szybkiej, 29 mg 2'-metoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu w postaci żywicy.
MS (ES+): m/z = 355 (M + 1).
P r z y k ł a d 2g. 2'-(Fenoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amid
Z 0,34 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i chloromrówczanu fenylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z następującą po tym ekstrakcją przy użyciu octanu etylu i oczyszczaniem metodą chromatografii szybkiej, 55 mg 2'-fenoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu w postaci żywicy.
MS (ES+): m/z = 417 (M + 1).
P r z y k ł a d 2h. 2'-(4-Karbometoksyfenoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amid
Z 0,34 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i chloromrówczanu (4-karbometoksy)fenylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z następującą po tym ekstrakcją przy użyciu octanu etylu i oczyszczaniem metodą chromatografii szybkiej, 77 mg 2'-(4-karbometoksyfenoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(3-metylobutylo)amidu w postaci żywicy.
MS (ES+): m/z = 475 (M + 1).
P r z y k ł a d 2i. 2'-(2,2-Dimetylopropoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamid
PL 204 034 B1
Z 0,45 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamidu (prekursor 5a) i chloromrówczanu neopentylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z następującą po tym ekstrakcją przy użyciu octanu etylu i oczyszczaniem metodą chromatografii szybkiej, 156 mg 2'-(2,2-dimetylopropoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-fenetyloamidu.
MS (ES+): m/z = 445 (M + 1).
P r z y k ł a d y 2j-2m
Sposobem analogicznym do sposobu postępowania opisanego w powyższych przykładach 2a-2i wytworzono następujące związki:
Przykład nr Wzór MS(ES+): m/z = T.t.
2j ·<!„ ΟψΟσ' 491
2k αΛ-0ϊ-ΚΓ’ 473 107
21 503 123
2m ο jO ο '0zZVN— 482
Ogólny sposób przeprowadzania reakcji pochodnych aminometylobifenylu z chlorkami kwasów sulfonowych z otrzymaniem sulfonoamidów (przykłady 3a do 3t)
Do roztworu 0, 61 mmola odpowiedniego 2-aminometylobifenylu i 74 mg (0,73 mmola) trietyloaminy w 5 ml chlorku metylenu wkrapla się powoli, w temperaturze 0°C, 0,66 mmola odpowiedniego chlorku kwasu sulfonowego. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża i pozostał o ść miesza się z 25 ml wody w cią gu 2 godzin, po czym wykrystalizowany związek odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem.
P r z y k ł a d 3a. 2'-(3-Trifluorometylofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamid
PL 204 034 B1
Z 0,61 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamidu (prekursor 5a) i chlorku 3-trifluorometylofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 272 mg 2'-(3-trifluorometylofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamidu.
Temperatura topnienia: 145°C.
MS (ES+): m/z = 539 (M + 1).
P r z y k ł a d 3b. 2'-(4-Acetylofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamid
Z 0,61 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamidu (prekursor 5a) i chlorku 4-acetylofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 258 mg 2'-(4-acetylofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamidu.
Temperatura topnienia: 145°C.
MS (ES+): m/z = 513 (M + 1).
P r z y k ł a d 3c. 2'-(3-Nitrofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamid
Z 0,61 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamidu (prekursor 5a) i chlorku 3-nitrofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 272 mg 2'-(3-nitrofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamidu.
Temperatura topnienia: 145°C.
MS (ES+) : m/z = 516 (M + 1).
P r z y k ł a d 3d. 2'-(Fenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamid
Z 0,61 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamidu (prekursor 5a) i chlorku fenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 224 mg 2'-(fenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamidu.
Temperatura topnienia: 154°C.
MS (ES+): m/z = 471 (M + 1).
P r z y k ł a d 3e. 2'-(3-Fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamid
PL 204 034 B1
Z 0,61 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamidu (prekursor 5a) i chlorku 3-fluorofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 221 mg 2'-(3-fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamidu.
Temperatura topnienia: 153°C.
MS (ES+): m/z = 489 (M + 1).
P r z y k ł a d 3f. 2'-(4-Etylofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamid
Z 0,61 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyfenetyloamidu (prekursor 5a) i chlorku 4-etylo-fenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 250 mg 2'-(4-etylofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenetyloamidu.
Temperatura topnienia: 163°C.
MS (ES+): m/z = 499 (M + 1).
P r z y k ł a d 3g. 2'-(3-Trifluorometylofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksybenzyloamid
Z 0,28 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksybenzyloamidu (prekursor 5b) i chlorku 3-trifluorometylofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 131 mg 2'-(3-trifluorometylofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksybenzyloamidu.
Temperatura topnienia: 126°C.
MS (ES+): m/z = 525 (M + 1).
P r z y k ł a d 3h. 2'-(3-Acetylofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksybenzyloamid
Z 0,28 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksybenzyloamidu (prekursor 5b) i chlorku 3-acetylofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 110 mg 2'-(3-acetylofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksybenzyloamidu.
Temperatura topnienia: 182°C.
MS (ES+): m/z = 499 (M + 1).
P r z y k ł a d 3i. 2'-(3-Nitrofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksybenzyloamid
PL 204 034 B1
Z 0,28 mmola 21-aminometylobifenylo-2-karboksybenzyloamidu (prekursor 5b) i chlorku 3-nitrofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 115 mg 2'-(3-nitrofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksybenzyloamidu.
Temperatura topnienia: 175°C.
MS (ES+): m/z = 502 (M + 1).
P r z y k ł a d 3j. 2'-(3-FenyIosulfonyioaminometyio)bifenylo-2-karboksybenzyloamid
Z 0,28 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksybenzyloamidu (prekursor 5b) i chlorku fenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 95 mg 2'-(fenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksybenzyloamidu.
Temperatura topnienia: 162°C.
MS (ES+): m/z = 457 (M + 1).
P r z y k ł a d 3k. 2'-(3-Fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksybenzyloamid
Z 0,28 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksybenzyloamidu (prekursor 5b) i chlorku 3-fluorofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 112 mg 2'-(3-fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksybenzyloamidu.
Temperatura topnienia: 147°C.
MS (ES+) : m/z = 475 (M + 1).
P r z y k ł a d 3l. 2'-(Fenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amid
Z 0,34 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i chlorku fenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 100 mg 2'-(fenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu.
Temperatura topnienia: 127°C.
MS (ES+): m/z = 437 (M + 1).
P r z y k ł a d 3m. 2'-(4-Fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)-amid
PL 204 034 B1
Z 0,34 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i chlorku 4-fluorofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 122 mg 2'-(4-fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu.
Temperatura topnienia: 149°C.
MS (ES+) : m/z = 455 (M + 1).
P r z y k ł a d 3n. 2'-(3-Fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)-amid
Z 0,34 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i chlorku 3-fluorofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 118 mg 2'-(3-fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu.
Temperatura topnienia: 141°C.
MS (ES+): m/z = 455 (M + 1).
P r z y k ł a d 3o. 2'-(Izopropylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amid
Z 0,34 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i chlorku izopropylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z następującym po tym oczyszczaniem metodą chromatografii szybkiej, 16 mg 2'-(izopropylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu w postaci oleju.
MS (ES+) : m/z = 403 (M + 1).
P r z y k ł a d 3p. 2'-(Fenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i chlorku fenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 117 mg 2'-(fenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
Temperatura topnienia: 131°C.
MS (ES+) : m/z = 472 (M + 1).
P r z y k ł a d 3q. 2'-(4-Fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)-etyloamid
PL 204 034 B1
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i chlorku 4-fluorofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 106 mg 2'-(4-fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
Temperatura topnienia: 130°C.
MS (ES+): m/z = 490 (M + 1).
P r z y k ł a d 3r. 2'-(3-Fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)-etyloamid
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i chlorku 3-fluorofenylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 102 mg 2'-(3-fluorofenylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
Temperatura topnienia: 123°C.
MS (ES+): m/z = 490 (M + 1).
P r z y k ł a d 3s. 2'-(Izopropylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i chlorku izopropylosulfonylu otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z następującą po tym ekstrakcją przy użyciu octanu etylu, 40 mg 2'-(izopropylosulfonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu w postaci oleju.
MS (ES+): m/z = 438 (M + 1).
Sposobem analogicznym do sposobu postępowania opisanego w przykładach 3a-3s wytworzono następujący związek:
Przykład nr Wzór MS (ES+): m/z =
3t 101 ? θ0Ν^θ-θΓ ° M 539
PL 204 034 B1
Ogólny sposób przeprowadzania reakcji pochodnych aminometylobifenylu z chlorkami kwasów karboksylowych z otrzymaniem karboksyamidów (przykłady 4a do 41)
Do roztworu 0,34 mmola odpowiedniego 2'-aminometylobifenylu i 41 mg (0,41 mmola) trietyloaminy w 5 ml chlorku metylenu wkrapla się powoli, w temperaturze 0°C, 0,36 mmola odpowiedniego chlorku kwasu sulfonowego. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjna miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza z 25 ml wody i wytrącony produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem lub wyodrębnia za pomocą ekstrakcji przy użyciu octanu etylu.
P r z y k ł a d 4a. 2'-(Benzoiloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amid
Z 0,34 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i chlorku benzoilu wytworzono, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 75 2'-(benzoiloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu.
Temperatura topnienia: 147°C.
MS (ES+): m/z = 401 (M + 1).
P r z y k ł a d 4b. 2'-(Benzoiloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i chlorku benzoilu wytworzono, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 98 mg 2'-(benzoiloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
Temperatura topnienia: 135°C.
MS (ES+): m/z = 436 (M + 1).
P r z y k ł a d 4c. 2'-{[2-(4-Metoksyfenylo)acetyloamino]metylo}bifenylo-2-karboksy-2,4-difluorobenzyloamid
Z 0,5 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(2,4-difluorobenzylo)amidu (prekursor 8a) i chlorku 4-metoksyfenyloacetylu wytworzono, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 160 mg 2'-{[2-(4-metoksyfenylo)acetyloamino]metylo}bifenylo-2-karboksy-2,4-difluorobenzyloamidu.
Temperatura topnienia: 138°C.
MS (ES+): m/z = 501 (M + 1).
PL 204 034 B1
Sposobem analogicznym do sposobu postępowania opisanego w powyższych przykładach 4a-4c wytworzono następujące związki:
Przykład nr Wzór MS (ES+) : m/z = T.t.
4d 480
4e (Ai 0 χ°0λ0^00γΝ 7^ 466
4f 7Gl 4 66
4g 'ΌΛ,0ίΆ- 481
4h 465
4i zCw^o 480 116° C
4j -•OJi0rnQ 480
4k 508
41 Q^N 03^° 478
PL 204 034 B1
Ogólny sposób przeprowadzania reakcji pochodnych aminometylobifenylu z izocyjanianami z otrzymaniem pochodnych mocznika (przykłady 5a-5e)
Do roztworu 0,34 mmola odpowiedniego 2'-aminometylobifenylu i 41 mg (0,41 mmola) trietyloaminy w 5 ml chlorku metylenu wkroplono powoli, w temperaturze 0°C 0,36 mmola odpowiedniego izocyjanianu rozpuszczonego w 0,5 ml chlorku metylenu. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z 25 ml wody i wytrącony produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem lub wyodrębnia za pomocą ekstrakcji przy użyciu octanu etylu.
P r z y k ł a d 5a. 2'-[(3-Fenyloureido)metylo]bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amid
Z 0,34 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy(3-metylobutylo)amidu (prekursor 5c) i izocyjanianu fenylu wytworzono, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 85 mg 2'-[(3-fenyloureido)-metylo]bifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu.
Temperatura topnienia: 194°C.
MS (ES+): m/z =416 (M + 1).
P r z y k ł a d 5b. 2'[(3-fenyloureido)metylo]bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 0,3 mmola 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i izocyjanianu fenylu wytworzono, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 101 mg 2'-[(3-fenyloureido)metylo]bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
Temperatura topnienia: 99°C.
MS (ES+) : m/z = 451 (M + 1).
P r z y k ł a d y 5c-5e
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego powyżej, z 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (prekursor 5d) i odpowiednich izocyjanianów, wytworzono następujące związki:
Uwaga. Użyte w powyższej tabeli (i dalszych) określenie skrótowe „Chiral” oznacza „związek chiralny” - przyp. tłum.)
PL 204 034 B1
Ogólny sposób przeprowadzania reakcji kwasów bifenylokarboksylowych z aminami z wytworzeniem amidów (przykłady 6a-6h)
Do roztworu 0,28 mmola odpowiedniego kwasu bifenylokarboksylowego, 0,3 mmola HOBT i 0,3 mmola DIC w 5 ml THF wkrapla się, w temperaturze 0°C, 0,3 mmola odpowiedniej aminy i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza octanem etylu i przemywa rozcieńczonym kwasem solnym i roztworem wodorowęglanu sodu. Po osuszeniu siarczanem magnezu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się odpowiedni amid.
P r z y k ł a d 6a. 2'-(Benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksybenzylometyloamid
Z 0,28 mmola kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 6) i benzylometyloaminy otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 89 mg 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksybenzylometyloamidu.
MS (ES+): m/z = 465 (M + 1).
P r z y k ł a d 6b. 2'-(Benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksycykloheksyloamid
Z 0,28 mmola kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 6) i cykloheksyloaminy otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 99 mg 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksycykloheksyloamidu.
MS (ES+): m/z = 443 (M + 1).
P r z y k ł a d 6c. 2'-(Benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenyloamid
Z 0,28 mmola kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 6) i aniliny otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 66 mg 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksyfenyloamidu.
MS (ES+): m/z = 437 (M + 1).
P r z y k ł a d 6d. 2'-(Benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-{N-metylo-N-[2-(2-pirydylo)etylo]}amid
PL 204 034 B1
Z 0,28 mmola kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 6) i 2-[2-(metyloaminoetylo)pirydyny otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z nastę pującym po tym oczyszczaniem metodą chromatografii szybkiej, 54 mg 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-{N-metylo-N-[2-(2-pirydylo)etylo]}amidu.
MS (ES+) : m/z = 480 (M + 1).
P r z y k ł a d 6e. 2'-(Benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksydibutyloamid
Z 0,28 mmola kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 6) i dibutyloaminy otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z następującym po tym oczyszczaniem metodą chromatografii szybkiej, 82 mg 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo 2-karboksydibutyloamidu.
MS(ES+): m/z = 473 (M + 1).
P r z y k ł a d 6f. 2'-(Benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamid
Z 0,28 mmola kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 6) i 2-(2-pirydylo)etyloaminy otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z następującym po tym oczyszczaniem metodą chromatografii szybkiej, 85 mg 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu.
Temperatura topnienia: 140°C (heptan/octan etylu).
MS (ES+): m/z =466 (M + 1).
P r z y k ł a d 6g. 2'-(Benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(2,4-difluorobenzylo)amid
Z 0,28 mmola kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 6) i 2,4-difluorobenzyloaminy otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z następującym po tym oczyszczaniem metodą chromatografii szybkiej, 99 mg 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(2,4-difluorobenzylo)amidu.
MS (ES+): m/z = 487 (M + 1).
PL 204 034 B1
P r z y k ł a d 6h. 2'-(Benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy(2,2,2-trifluoroetylo)amid
Z 0,28 mmola kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 6) i 2,2,2-trifluoroetyloaminy otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, z następującym po tym oczyszczaniem metodą chromatografii szybkiej, 19 mg 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(2,2,2-trifluoroetylo)amidu.
MS (ES+): m/z = 443 (M + 1).
P r z y k ł a d 7a. 2'-(Benzoiloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-[2-(1-oksypirydylo)]etyloamid
Do roztworu 85 mg (0,18 mmola) 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-(2-pirydylo)etyloamidu (przykład 6f) w 13 ml chlorku metylenu wkroplono, w temperaturze 0°C, 47 mg kwasu m-chlorobenzoesowego rozpuszczonego w 2 ml chlorku metylenu, po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie roztworem wodorowęglanu sodu i po osuszeniu siarczanem magnezu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 79 mg 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-2-[2-(1-oksypirydylo)]etyloamidu.
MS (ES+); m/z 482 (M + 1).
Sposobem analogicznym do sposobu postępowania opisanego w powyższym przykładzie 7a, z odpowiednich pochodnych pirydyny wytworzono nastę pują ce zwią zki:
Przykład nr Wzór MS(ES+): m/z =
7b 482
7c 496
PL 204 034 B1
Ogólny sposób przeprowadzania reakcji kwasów bifenylokarboksylowych z aminami, z otrzymaniem amidów (przykłady 8a - 8ac)
Do roztworu 0,42 mmola odpowiedniego kwasu bifenylokarboksylowego, 0,44 mmola HOBT i 0,44 mmola EDAC w 5 ml THF wkrapla się , w temperaturze 0°C, 0,44 mmola odpowiedniej aminy i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4-12 godzin w temperaturze pokojowej, a nastę pnie rozcień cza octanem etylu i przemywa rozcień czonym kwasem solnym i roztworem wodorowęglanu sodu. Po osuszeniu siarczanem magnezu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się odpowiedni amid.
P r z y k ł a d 8a. Ester benzylowy kwasu [2'-(1-karbamoilo-3-metylobutylokarbamoilo)bifenyl-2-ilometylo)karbaminowego
Z 0,28 mmola kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 6) i mieszaniny chlorowodorku L-leucynoamidu z trietyloaminą otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 180 mg estru benzylowego kwasu [2'-(1-karbamoilo-3-metylobutylokarbamoilo)bifenyl-2-ilometylo]karbaminowego.
MS (ES+): m/z = 474 (M + 1).
P r z y k ł a d 8b. Ester metylowy kwasu 2-{[2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karbonylo]amino}-3-fenylopropionowego
Z 0,28 mmola kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 6) i mieszaniny chlorowodorku estru metylowego L-fenyloalaniny z trietyloaminą otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 230 mg estru metylowego kwasu 2-{[2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karbonylo]amino-3-fenylopropionowego.
MS (ES+): m/z = 523 (M + 1).
P r z y k ł a d 8c. [2'-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(2,4-difluorobenzylo)amid
Z 10 mmola kwasu 2'-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 7) i 2,4-difluorobenzyloaminy otrzymano, zgodnie z ogólnym sposobem postępowania, 3,8 g 2'-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksy-(2,4-difluorobenzylo)amidu.
MS (ES+): m/z = 453 (M + 1).
PL 204 034 B1
P r z y k ł a d y 8d-8p
Sposobem analogicznym do sposobu postępowania opisanego w powyższych przykładach 8a-8c, z kwasu 2'-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 7) i odpowiednich amin, wytworzono następujące związki:
Przykład nr Wzór MS (ES+): m/ z = T.t.
8d Ho ° 418 139
8e i ° ęANAk AA- Ta 0 418 171
8f 432 161
8g AA-k^kr 432 59
8i 431 171
8j aaAh 433 165
8k i 0 ΟγΗ -7o\—Aj ° 0XF 421 199
81 1 ° E.-·- / Xw! ' 397
8m Chirai n .AJ . o Wa AkAk ° 0 461
8n AkN^^'%AO 490
80 AoXN—s^k Αθ 432
PL 204 034 B1
P r z y k ł a d y 8p-8ac
Sposobem analogicznym do sposobu postępowania opisanego w powyższych przykładach 8a-8c, z kwasu 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 6) i odpowiednich amin, wytworzono następujące związki:
Przykład nr Wzór MS (ES+) : m/z = T. t.
8p 0 . A θ^Ο-^Ν-^θ ° -d 460 119 C
8q ad o W) cr° νί5° 480
8r O Ογ'-Α,,./ ‘' 'O' T 489
8s O ζΧγΝ·^*^Αρ ζΥοΑΎ3° 471
8x „ CyY 494
8y OAoA,r^^ 460
8z i ° οΆ> “-Ά 524
8aa O'°A,'^r 466
8 ab jl, 'xX88l 466 132 C
8ac • 9νΛ (Χ”ΛΧί“ Y 474
PL 204 034 B1
Ogólny sposób przeprowadzania reakcji pochodnych aminometylobifenylu z izocyjanianami z otrzymaniem pochodnych tiomocznika (przykłady 9a-9i)
Do roztworu 0,34 mmola odpowiedniego 2'-aminometylobifenylu i 0,41 mg (0,41 mmola) trietyloaminy w 5 ml chlorku metylenu wkrapla się powoli, w temperaturze 0 C, 0,36 mmola odpowiedniego izocyjanianu rozpuszczonego w 0,5 ml chlorku metylenu. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z 25 ml wody. Wytrącony produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC.
Sposobem tym wytworzono, między innymi, następujące związki:
Przykład Wzór MS(ES+): m/z =
9a 483
9c 0 λλΟ o 0Λν 466
9d χ 'L0^B0d°z z° 609
PL 204 034 B1 cd. tabeli
9e CI 534
Saa^ JO
O 0 N
9f CP 480
N s0 n~~ Qjo
0 0
9g 0 480
„ N S^sf - \
0 1-U5
9h 0' 537
« N 7 f; i F i
Vz * ~N000
9i 551
0O °-ff
00 “N
PL 204 034 B1
P r z y k ł a d y 10a-10o
Sposobem analogicznym do sposobu postępowania opisanego w powyższych przykładach 6 lub 8, za pomocą sprzężenia kwasu 2'-(tert-butyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karboksylowego (prekursor 7) z odpowiednimi aminami, wytworzono, między innymi, następujące związki:
PL 204 034 B1 cd. tabeli
PL 204 034 B1 cd. tabeli
i Om Λ 0^0 H Ν=1 Ά'κ 434
ο Ό S ΧΝΗ ο
10 η Λ α •Α 466
ΓΪΙ ° Α
Μ
V
lOo Λ Ο Π 412
cAfA Η η 0
Μ
P r z y k ł a d y 11a-11r. Ogólny sposób przekształcania pochodnych z grupami zabezpieczającymi Boc z przykładu 10 w pochodne mocznika
W celu odszczepienia grup zabezpieczają cych Boc, do 10 ml 30 % roztworu TFA w dichlorometanie wprowadzono 1 g odpowiedniego związku z przykładu 10. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono siarczanem magnezu i przesączono, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie, otrzymane 2'-aminometylobifenylo-2-karboksyamidy poddano reakcji z izocyjanianami zgodnie ze sposobem opisanym powyżej odnośnie do przykładu 5, w wyniku czego otrzymano odpowiednie pochodne mocznika.
Sposobem tym wytworzono, między innymi, następujące związki:
PL 204 034 B1 cd. tabeli
PL 204 034 B1 cd. tabeli
llj F ? 00 585
llk F 553
0 ) c,^ Cl 3
Q0
111 Cl 484
q
( N-^ ί 0
O
lira. F V^F F^T 519
ó
°ϊ 0 0 O0-N' 1/
lin F V 473
Q-r
}
Qa
llo V 519
ęb
d“ O 0 θλζ j0
PL 204 034 B1 cd. tabeli
llp Ó-F „ N V n 502
% A z°-0
llq Λ V 446
lir F V-F F V 597
0 „ N 0. .0 X
Ogólne sposoby postępowania przy wytwarzaniu związków według wynalazku na drodze syntezy w fazie stałej
Podane w przepisach dane ilościowe odnoszące się za każdym razem do naładowania żywicy, ustalono metodą fotometrii w nadfiolecie po odszczepieniu grupy zabezpieczającej Fmoc (patrz, na przykład, „The Combinatorial Chemistry Katalog”, Novabiochem).
Ogólny sposób przeprowadzania sprzęgania α-Fmoc-aminokwasów ze sprzęgającą żywicą amidową
Do polistyrenowej żywicy sprzęgającej (niem. Rink-Amid Polystyrolharz) (naładowanie 1,2 mmol/g) dodano roztwór 1,5 równoważnika, każdorazowo, HOBT, TOTU, DIPEA i α-Fmoc-aminokwasu w DMF (5 ml/g żywicy).
Utworzoną tak mieszaninę wstrząsano w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, żywicę odsączono i przemyto kolejno: 3 x 10 ml DMF, 1 x 10 ml toluenu, 1 x 10 ml metanolu i 3 x 10 ml dichlorometanu.
Naładowanie oznaczone metodą Fmoc wynosiło 0,9 mmola/g nośnika.
Odszczepienie grupy zabezpieczającej Fmoc
W celu odszczepienia grupy zabezpieczającej Fmoc żywicę uprzednio spęczniano w ciągu 5 minut w DMF w temperaturze pokojowej.
Następnie dodano roztwór DMF/piperydyna (4 ml/g żywicy) i całość wytrząsano w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej.
Następnie, roztwór odessano pod zmniejszonym, ciśnieniem i proces powtórzono.
W rezultacie odszczepiania, jakiemu poddano próbkę analityczną, okazało się (według oznaczenia metodą HPLC/MS), że reakcja zaszła do końca.
Po całkowitym zajściu reakcji, żywicę przemyto trzykrotnie dichlorometanem i użyto bezpośrednio do reakcji sprzęgania.
PL 204 034 B1
Ogólny sposób przeprowadzania sprzęgania aminokwasów związanych z żywicą z kwasem 2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksylowym (prekursor 2)
Do 100 mg żywicy naładowanej aminokwasem (0,6-0,8 mmola/g) dodano roztwór 12,2 mg (0,09 mmola) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmola) TOTU, 16 μl (0,09 mmola) DIPEA i 0,09 mmola kwasu
2'-ftalimidometylobifenylo-2-karboksylowego (prekursor 2) w 5 ml DMF i utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, żywicę odsączono i przemyto 3 x ml DMF, 1 x 10 ml toluenu, 1 x 10 ml metanolu i 3 x 10 ml dichlorometanu.
Ogólny sposób przeprowadzania odszczepienia zabezpieczającej grupy ftalimidowej na nośniku
Do 1 g żywicy naładowanej związkiem aminowym zabezpieczonym grupą Fmoc dodano 5 ml
10% roztworu hydrazyny w DMF i utworzoną tak mieszaninę wytrząsano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej.
Następnie żywicę odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto 3 x każdorazowo po 10 ml DMF i dichlorometanu.
Odszczepianie próbki analitycznej wykazało, według oznaczenia metodą HPLC/MS, zajście reakcji do końca.
Ogólny sposób przeprowadzania sprzęgania przy użyciu chlorków kwasu sulfonowego Do 100 mg żywicy naładowanej sfunkcjonalizowanym kwasem 2'-aminometylobifenylo-2-karboksylowym dodano roztwór 0,16 ml (0,027 mmola) DIPEA i 0,027 mmola chlorku kwasu sulfonowego w 5 ml DMF i utworzoną tak mieszaninę wytrząsano w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie żywicę odsączono i przemyto 3 x 10 ml DMF, 1 x 10 ml toluenu, 1 x 10 ml metanolu i 3 x 10 ml dichlorometanu.
Ogólny sposób przeprowadzania odszczepienia z żywicy
W celu przeprowadzenia odszczepienia, żywicę zawieszono w mieszaninie dichlorometanu i kwasu trifluorooctowego (3 ml/0,1 g żywicy) i zawiesinę wytrząsano w ciągu godziny. Następnie, żywicę odsączono i przemyto 1 ml dichlorometanu.
Połączone roztwory po odszczepianiu zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, po czym poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan i octan etylu) i oczyszczaniu metoda preparatywnej HPLC.
Sposobem tym wytworzono, między innymi, następujące związki:
Przykład nr Wzór MS(ES+): m/z =
12a Chiral 542
ifA *?
1 ° γνΗ
1 o χ
//Χ Yil
0 u
12b Chiral 480
O
0 T y-A,
O ζγ
/ N ~γϊι
Q U1
PL 204 034 B1 cd. tabeli
12c jQ ,o crx /Ά Chiral 0 ΧΝ\χΧ f N i 516
κ ^b. ** fs. V ( Ί)
12d Chiral 534
n ę aAn
Ck // VC b Ξ
,/Ά. / N 1 A ζ J J,
o ' u
><F
12e A ~ Chiral o 506
afXs<° f xnUL i £
<G s_ * |1 ł PA
lj
12f Chiral 528
As 0
(1 0 /Λ
<W -» :
Ss. U A Ά
Q v
12g Chiral 564
A 0
PA h X/nĄu
G o li i
θν> a i »» o Ό
PL 204 034 B1 cd. tabeli
12h 0 Qy °g o f/A Chirai 582
C Ą 5 X Άο
12i Chirai 554
0
X.· TY 1
ii ^1,^1
y kA
12j Chirai 522
A 0
o ę\ Ά
fi ił II 'Αχ J/ 1 11 rS E H s 0
kAz
12k Chirai 530
(TA O
o 0 yNxAN
X Χ0Ο 0 x
ci-HA
121 Λ 0 z=A n η AA (X 0° Chirai G A 565
w
12m Chirai 556
I ikk 0
C0 ιΊι ? AA XX x N
Aa HA 0 Sd
0 U u
PL 204 034 B1
P r z y k ł a d 13a. Kwas 2-{[2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)bifenylo-2-karbonylo]amino}-4-metylopentanowy
Związek ten otrzymano z estru metylowego z przykładu 8r za pomocą zmydlenia przy użyciu wodorotlenku potasu w mieszaninie metanolu i wody, w temperaturze 60°C.
P r z y k ł a d y 13b-13e
Za pomocą sprzęgnięcia kwasu karboksylowego z przykładu 13a z odpowiednimi aminami sposobem ogólnym podanym w powyższym przykładzie 8, wytworzono następujące związki:
Przykład nr Wzór MS (ES+): m/z =
13b Chiral u u 550
13c Chiral 0 Υϊ 0y °CrN 564
13d Chiral o γγΡγ Μ M F> 556
13e Γ5#\ Chiral 0 tanT*V UTOJkN—0 cPn X 544
Z zastosowaniem hydrogenolitycznego odszczepienia grupy zabezpieczającej Z związku z przykł adu 13c i nastę pują cej po tym reakcji z odpowiednimi chlorkami kwasowymi, otrzymano następujące związki:
PL 204 034 B1
Przykład nr Wzór MS(ES+5: m/z =
13f ox Chiral 556
Aj
00- ^Ατ’^χ^Τ' 0L 0 νλο r>-F
13g Chirai 554
Ε^Ζ3^^,Ν*γ^----γ* \2t O N0O O Fl>rF ' F p
13h f Chiral 592
°s? θΧ -W
Przy użyciu związku z przykładu 8 jako związku wyjściowego, sposobem analogicznym do sposobu opisanego w powyższych przykładach 13a-13e, na drodze hydrolizy i reakcji z izopropyloaminą, wytworzono następujący związek:
Przykład nr Wzór MS (ES+) : m/z =
13i j Tirvn rj'Ó Γ 551
PL 204 034 B1
Ogólny sposób przeprowadzania sprzęgania 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(2,4)-difluorobenzylo)amidu z kwasami karboksylowymi (przykłady 14a-14f) W 1 ml THF mieszano, w ciągu 30 minut, w temperaturze pokojowej, 0,27 mmola odpowiedniego kwasu karboksylowego z 0,27 mmola HOBT i 0,27 mmola EDAC. Nastę pnie, dodano 0,26 mmola trifluorooctanu 2'-aminometylobifenylo-2-karboksy-(2,4-difluorobenzylo)amidu rozpuszczonego w 1 ml THF i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Po zatężeniu fazy organicznej, otrzymane produkty poddano oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC.
Sposobem tym wytworzono następujące związki:
Przykład nr Wzór MS (ES+) : m/ z =
14a o Q^n^Qf θ F 499
14b o CX.~J?F 503
14c 0 CX^n^Of ° F 499
14d o ęu^ęf ,d/yb3 ' 501
14e 1 i 00 ' 515
14f „ ęua?F FęrW F F 521
PL 204 034 B1
Ogólny sposób postępowania przy syntezie pochodnych bifenylu za pomocą sprzęgania metodą Suzuki (przykłady 15a-15b)
Do 10 ml nagazowanego argonem dimetoksyetanu wprowadzono 58 mg (0,05 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu i 1 mmol odpowiedniego bromku. Po upływie 10 minut dodano 1,5 mmola odpowiedniej pochodnej dihydroksyboranu i w końcu 1 ml 2M roztworu węglanu sodu (2 mmole). Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze argonu, w ciągu 18 godzin i po schłodzeniu rozcieńczono 30 ml chlorku metylenu. Następnie, mieszaninę tę przemyto wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i po osuszeniu siarczanem sodu zatężono, po czym poddano oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
P r z y k ł a d 15a. 2'-(tert-Butoksykarbonyloaminometylo)-4-nitrobifenylo-2-karboksy(3-metylobutylo)amid
Sposobem ogólnym wytworzono 350 mg (wydajność 79%) związku podstawionego grupą nitrową, w postaci ciała stałego o barwie żółtej.
P r z y k ł a d 15b. 2'-(tert-Butoksykarbonyloaminometylo)-4-metoksybifenylo-2-karboksy(3-metylobutylo)amid
Sposobem ogólnym wytworzono 170 mg (wydajność 41%) związku podstawionego grupą metoksylową, w postaci lepkiego, jasnego oleju.
P r z y k ł a d 16a. 2'-(tert-Butoksykarbonyloaminometylo)-4-aminobifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amid
W octanie etylu rozpuszczono 330 mg (0,75 mmola) podstawionego grupą nitrową zwią zku z przykładu 15a i poddano uwodornianiu z udziałem 10 % palladu na węglu, użytego w ilości „na końcu łopatki”, w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 x 105 Pa (1 bara). Po upływie 2 godzin mieszaninę przesączone przez warstwę Celite i klarowny roztwór zatężono, w wyniku czego otrzymano 260 mg żądanego związku (wydajność 84%).
PL 204 034 B1
P r z y k ł a d 16b. 2'-(Benzyloksykarbonyloaminometylo)-4-hydroksybifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amid
OH
W 5 ml bezwodnego chlorku metylenu rozpuszczono 150 mg (0,35 mmola) podstawionego grupą metoksylową związku z przykładu 15b, po czym powoli dodano, w temperaturze -70°C, 1,4 ml (1,4 mmola) 1M roztworu chlorku boru(III) w n-heksanie. Po upływie 10 minut, mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do temperatury 0°C i utrzymywano w ciągu 2 godzin w tej temperaturze, po czym zobojętniono przy użyciu nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i poddano ekstrakcji przy użyciu chlorku metylenu zastosowanym w łącznej ilości 40 ml. Po osuszeniu siarczanem sodu i zatężeniu otrzymano 88 mg surowego 2'-aminometylo-4-hydroksybifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu, z którego pobrano 30 mg (0,1 mmola) i próbkę tę rozpuszczono w 3 ml chlorku metylenu. Do otrzymanego tak roztworu wprowadzono 11 mg (0,11 mmola) trietyloaminy i 27 mg (0,11 mmola) benzyloksykarbonyloksysukcynoimidu. Po upływie 3 godzin mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto wodą. Fazę organiczną osuszono siarczanem sodu i poddano oczyszczaniu metodą HPLC z odwróconymi fazami (RP-HPLC), w wyniku czego otrzymano 8 mg 2'-(benzyloksykarbonyloaminometylo)-4-hydroksybifenylo-2-karboksy-(3-metylobutylo)amidu w postaci ciemnego oleju.
P r z y k ł a d 17a. Ester tert-butylowy kwasu {1-[2'-(3-metylobutylokarbamoilo)bifenyl-2-ilo]-etylo}karbaminowego
W 50 ml bezwodnego THF rozpuszczono 2,2 g (10 mmola) N-Boc-(R)-fenetyloaminy i po ozię bieniu do temperatury -78°C wkroplono 14 ml tert-butylolitu w postaci 1,5 M roztworu w pentanie (21 mmoli). W ciągu 2 godzin mieszaninę ogrzano do temperatury -20°C, po czym dodano 4,5 ml (40 mmoli) boranu trimetylu i całość ogrzano do temperatury pokojowej. Utworzony tak roztwór oziębiono do temperatury 0°C, zakwaszono do pH 6 przy użyciu 10 % HCl i fazę wodną poddano ekstrakcji przy użyciu dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano dihydroksyboran w postaci sztywnej piany o barwie jasnożółtej, której używano z pominięciem dalszego oczyszczania.
Sprzęganie metodą Suzuki przeprowadzono zgodnie z ogólnym sposobem postępowania (patrz: przykład 15) przy użyciu 1 mmola 2-bromo-N-(3-metylobutylo)benzamidu, w wyniku czego, po oczyszczaniu metodą chromatograficzną, otrzymano 85 mg (0,2 mmola) bifenylu.
P r z y k ł a d y 17b-17e
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie 17a wytworzono enancjomer 17b. Za pomocą odszczepienia grupy Boc i przeprowadzenia w odpowiednie karbaminiany, związki 17a i 17b przekształcono w związki z przykładów 17c-17e.
PL 204 034 B1
Przykład nr Wzór MS(ES+) : m/s =
17b 411
17c β A'^' (X° U 445
17d 445
17e Ϊ i?Av crMó ° 459
Sposobem analogicznym do sposobów postępowania opisanych w powyższych przykładach 1-17 wytworzono następujące związki:
Przykład nr Wzór MS(ES+): m/z =
18a 0 0 YN-d 379
γΊϊ 0
1
18b i 0 χυ Οχ y.X 427
γΊ
18c A § 431
18d A 443
oA' LA lA^Y 0 1
U
18e FYYF 451
yAA LA. Ac xA/ I
I M
18f A (t^N 464
• 9 LA oA
(AA r d 0
A
PL 204 034 B1 cd. tabeli
18g /-Ό' 416
1 8h 478
18i 478
18 j . „ Ογ~Ά 523
18k 4 57
ISl· Ά 4 87
i 18m , a 395
18n 0A-tA 433
18o 00A 395
18p 465
18q 0 GCnUO oW1 466
18r 494
PL 204 034 B1 cd. tabeli
PL 204 034 B1 cd. tabeli
18af i (Π i00 505
18ag ΎΊ 0 Qyn^ 543
18ah n crAX) 491
lBai 0 Cę-jOb ΟΓΛΧ!° 494
Uwaga. W powyższych tabelach użyto następującego oznaczenia skrótowego: T.t. = temperatura topnienia
Badania farmakologiczne
Dokonano ekspresji ludzkich kanałów Kvl. 5 w oocytach Xenopus.
W tym celu, wpierw wyodrę bniono oocyty z Xenopus laevis, a potem je odfolikulinowano. Następnie, do tak otrzymanych oocytów wstrzyknięto in vitro zsyntetyzowany RNA kodujący Kvl. 5.
Po upływie 1-7 dni trwania ekspresji białka Kvl. 5, zmierzono w oocytach metodą „two-microelectrode voltage-clamp” prądy Kvl. 5.
Przy tym, kanały Kvl. 5 z reguły aktywowano trwającymi 500 ms skokami napięcia na 0 mV i 40 mV.
Łaźnię przepłukiwano roztworem o następującym składzie: 96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1,8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM HEPES (zmiareczkowany przy użyciu NaOH do pH 7,4).
Doświadczenia te przeprowadzono w temperaturze pokojowej. Do uzyskania danych i analizy użyto wzmacniacza „geneclamp” (z firmy Axon Instruments, Foster City, USA) oraz konwertora i oprogramowania „MacLab D/A” (z firmy AD Instruments, Castle Hill, Australia).
Substancje według wynalazku poddawano badaniu podczas wprowadzania ich, w różnych stężeniach, do roztworu kąpielowego.
Skutki działania badanych substancji wyrażano liczbowo za pomocą obliczenia procentowego zahamowania prądu kontrolnego Kvl. 5, uzyskiwanego wtedy, gdy do roztworu nie dodano żadnej substancji.
Następnie, otrzymane wyniki ekstrapolowano z zastosowaniem równania Hilla w celu ustalenia wartości stężenia hamującego IC50 dla każdorazowo użytej substancji.
Sposobem tym oznaczono dla wyszczególnionych poniżej związków następujące wartości IC50.
Przykład nr IC50 [pM] Przykład nr IC50 [pM] Przykład nr IC50 [pM] Przykład nr IC50 [pM]
1 2 3 4
1a 6,1 2a 2,6 4a 4,1 6h 3,0
1b 3,3 2b 0,8 4c 1,4 7a -6,0
1d 1,0 2c 0,7 4d 1,8 8a 0,3
1e 0,5 2d 1,7 4g 3,4 8b 0,9
1f 0,4 2e 3,4 4h 1,8 8d 6,4
1g 0,4 2f 7,1 4i 4,7 8j 4,5
PL 204 034 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
1h 4,3 2g 3,3 4j 7,1 8k 3,1
1i 1,7 2h 2,5 4k 2,2 8l 3,5
1j 0,2 2i 3,3 4l 0,8 8m 5,2
1k 2,4 2j 2,5 5a 4,5 8n 3,7
1l 1,4 2k 3,8 5c 7,8 8o 8,4
1m 0,7 2m 2,6 5d 1,9 8p 1,4
1n 1,4 3d 1,7 5e 7,2 8q 7,3
1o 4,4 3k 2,4 6a 4,4 8r 1,0
1r 0,8 31 2,6 6b 1,8 8s 1,0
1s 1,7 3p 1,9 6c 2,5 8x 3,3
1t 1,3 3r 1,5 6d 3,1 8y 2,8
1u 0,8 3 3,0 6e 3,6 8z 1,6
8aa 0,8 8ab 1,2 8ac 1,1 9b 3,0
9c 2,0 9f 2,2 9g 2,2 11a 2,3
11 b 7,3 11d 3,3 11g 7,8 11 h 5,8
111 2,7 11m 3,3 11 n 5,9 11o 4,4
1 ip 7,3 12c 11,2 12f 11,3 12g 9,1
12h 4,8 121 10,3 12m 7,7 13b -3,0
13c 1,4 13d 0,5 13e 2,8 13f 3,4
13g 1,1 13h 1,4 13i 1,2 14a 3,6
14b 2,7 14d 2,0 14e 0,8 14f 2,5
15b 3,1 16b 5,2 18a 7,2 18b 0,4
18c 4,2 18d 0,4 18e 1,7 18f 1,3
18g 3,9 18h 0,8 18i 0,4 18j 0,7
18k 3,0 18m 2,1 18n 0,4 18o 3,6
18p 4,7 18q 3,2 18r 0,7 18s 0,9
18u 1,1 18v 0,4 18w 5,4 18x 4,6
17d 1,3 Ile 1,8 17c 2,1 18y 1,9
18z 1,2 18aa 0,4 18ab 1,1 18ac 10
18ad 0,3 18af 5,8 18ah 2,1 18ai 6,6
PL 204 034 B1

Claims (18)

1. Związki o wzorze I:
w którym
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9), grupę o wzorze SO2R(10), grupę o wzorze COR(11), grupę o wzorze C(O)NR(12)R(13) lub grupę o wzorze C(S)NR(12)R(13);
w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R (14); w którym to wzorze: x oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(14) oznacza grupę o wzorze OR(15) lub SO2Me, wtedy x oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(14) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4, 5, lub 6 atomów węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3 atomy węgla, CF3, grupę o wzorze OR(15), SO2Me, grupę fenylową, grupę naftylową, grupę bifenylilową, grupę tienylową, chinolilową lub pirymidynylową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa naftylowa, grupa bifenylilowa, grupa tienylowa, chinolilowa lub pirymidynylowa nie są podstawione albo są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, NO2, COOMe, COMe, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę dimetyloaminową i grupę sulfamoilową;
R(15) oznacza grupę fenylową, nie podstawioną lub podstawioną 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F i Cl;
R(10), R(11) i R(12) mają, niezależnie od siebie znaczenia podane dla symbolu (R9);
R(13) oznacza wodór;
- R(2) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierają c ą 1, 2, 3 lub 4 atomy wę gla;
- R(3) oznacza grupę o wzorze CyH2y-R(16), w którym:
y oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(16) oznacza grupę o wzorze OR(17) lub SO2Me, wtedy y oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomów węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3, 4, 5, lub 6 atomów węgla, grupę CF3, grupę o wzorze OR(17), grupę fenylową, grupę naftylową, grupę furylową, grupę tienylową pirydylową, imidazolilową lub benzimidazolilową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa naftylowa, grupa furylowa, grupa tienylowa, pirydylowa, imidazolilowa i benzimidazolilowa nie są podstawione albo są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, COMe, NH2, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę dimetyloaminową, grupę sulfamoilową i grupę metylosulfonyIową;
R(17) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla lub grupę fenylową; albo
- R(3) oznacza grupę o wzorze CHR(18)R(19),
PL 204 034 B1 w którym:
R(18) oznacza wodór lub grupę o wzorze C2H2z-R(16), przy czym R(16) ma wyżej podane znaczenie, z oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(19) oznacza grupę CONH2, grupę o wzorze CONR(20)R(21) lub grupę o wzorze COOR(22),
R(20) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla, grupę o wzorze CvH2v-CF3 lub grupę CwH2w-fenylową, v oznacza 0, 1, 2 lub 3; w oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(21) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
R(22) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
- (R4) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierają c ą 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomów wę gla, albo
- R(3) i R(4) razem oznaczaj ą ł a ńcuch zł o ż ony z 4 lub 5 grup metylenowych, przy czym jedna grupa metylenowa może być zastąpiona przez -S-,
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależ nie od siebie oznaczają wodór, F, Cl, NO2, COOMe, NH2, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla lub grupę sulfamoilową;
- R(30) i R(31) oznaczają, niezależnie od siebie, wodór lub grupę alkilową zawierając ą 1 atom węgla, jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole.
2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym to wzorze:
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9), grupę o wzorze SO2R(10), grupę o wzorze COR(11) lub grupę o wzorze C(O)NR(12)R(13);
w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R (14); w którym to wzorze: x oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(14) oznacza grupę o wzorze OR(15), wtedy x oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(14) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3 atomy węgla, CF3, grupę o wzorze OR(15), grupę fenylową, grupę tienylową, chinolilową lub pirymidynylową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa tienylowa, chinolilowa lub pirymidynylowa nie są podstawione albo są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, NO2, COOMe, COMe, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę dimetyloaminową i grupę sulfamoilową;
R(15) oznacza grupę fenylową, niepodstawioną lub podstawioną 1 albo 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F i Cl;
R(10), R(11) i R(12) mają, niezależnie od siebie znaczenia podane dla symbolu (R9);
R(13) oznacza wodór,
- R(2) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla,
- R(3) oznacza grupę o wzorze CyH2y-R (16); w którym:
y oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(16) oznacza grupę o wzorze OR(17), wtedy y oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3, 4, 5 lub 6 atomów węgla, CF3, grupę o wzorze OR(17), grupę fenylową, grupę furylową, grupę tienylową, pirydylową, imidazolilową i benzimidazoliIową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa furylowa, grupa tienylowa, pirydylowa, imidazolilowa i benzimidazolilowa nie są podstawione albo są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, COMe, NH2, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy wę gla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę dimetyloaminową, grupę sulfamoilową i grupę metylosulfonyIową;
R(17) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla lub grupę fenylową; lub
- R(3) oznacza grupę o wzorze CHR(18)R(19),
PL 204 034 B1 w którym:
R(18) oznacza wodór lub grupę o wzorze CzH2z-R(16), przy czym R(16) ma znaczenie wyżej podane w zastrz. 1, z oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(19) oznacza CONH2, grupę o wzorze CONR(20)R(21), grupę o wzorze COOR(22),
R(20) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla, grupę o wzorze CvH2v-CF3 lub grupę CwH2w-fenylową, v oznacza 0, 1, 2 lub 3; w oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(21) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
R(22) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
- (R4) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierają c ą 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomów wę gla,
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależ nie od siebie oznaczają wodór, F, Cl, NO2, COOMe, NH2, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla lub grupę sulfamoilową,
R(30) i R(31) niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę alkilową zawierającą 1 atom węgla jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole.
3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym to wzorze:
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9), grupę o wzorze SO2R(10), grupę o wzorze COR(11) lub grupę o wzorze C(O)NR(12)R(13);
w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R (14); w którym to wzorze: x oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(14) oznacza grupę o wzorze OR(15), wtedy x oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(14) oznacza grupę cykloalkilową zawierającą 3 atomy węgla, CF3, grupę o wzorze OR(15), grupę fenylową, grupę tienylową lub pirymidynylową przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa tienylowa i pirymidynylowa nie są podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, COOMe, COMe, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, grupę dimetyloaminową i grupę sulfamoilową,
R(15) oznacza grupę fenylową, nie podstawioną lub podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F i Cl,
R(10), R(11) i R(12) mają, niezależnie od siebie, znaczenia podane dla symbolu (R9);
R(13) oznacza wodór;
- R(2) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla;
- R(3) oznacza grupę o wzorze CHR(18)R(19); w którym:
R(18) oznacza wodór lub grupę o wzorze CzH2z-R(16), z oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(19) oznacza grupę CONH2, grupę o wzorze CONR(20)R(21) lub grupę o wzorze COOR(22),
R(20) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla, grupę o wzorze CvH2v-CF3 lub grupę CwH2w-fenylową, v oznacza 0, 1, 2 lub 3; w oznacza 0, 1, 2 lub 3;
R(21) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
R(22) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3, 4, 5 lub 6, atomów węgla, CF3, grupę o wzorze OR(17), grupę fenylową, grupę furylową, tienylową, pirydylową lub imidazolilową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa furylowa, grupa tienylowa, pirydynowa i imidazolilowa nie są podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, COMe, NH2, grupę alkilową zawierającą 1, 2, lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy wę gla, grupę dimetyloaminową , grupę sulfamoilową i grupę metylosulfonylową ;
R(17) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla lub fenylową,
PL 204 034 B1
- (R4) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierają c ą 1 lub 2 atomy wę gla;
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależnie od siebie oznaczają wodór, F, Cl, COOMe, NH2, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla lub grupę grupę sulfamoilową,
- R(30) i R(31) niezależ nie od siebie oznaczają wodór lub grupę metylową , jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole.
4. Związki o wzorze I według zastrz. 1 lub 2, w którym to wzorze:
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9), grupę o wzorze SO2R(10), grupę o wzorze COR(11) lub grupę o wzorze C(O)NR(12)R(13);
w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R(14); w którym to wzorze: x oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(14) oznacza grupę o wzorze OR(15), wtedy x oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(14) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3 atomy węgla, CF3, grupę o wzorze OR(15), grupę fenylową, grupę tienylową lub pirymidynylową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa tienylowa i pirymidynylową są nie podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, COOMe, COMe, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, grupę dimetyloaminową i grupę sulfamoilową,
R(15) oznacza grupę fenylową, nie podstawioną lub podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F i Cl,
R(10), R(11) i R(12) mają, niezależnie od siebie, znaczenia podane dla symbolu (R9);
R(13) oznacza wodór;
- R(2) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla;
- R(3) oznacza grupę o wzorze CyH2y-R(16), w którym:
y oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym, w przypadku, gdy R(16) oznacza grupę o wzorze OR(17), wtedy y oznacza wartość liczbową inną niż 0;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3, 4, 5 lub 6 atomów węgla, CF3, grupę o wzorze OR(17), grupę fenylową, grupę furylową, grupę tienylową, grupę pirydylową lub grupę imidazolilową, przy czym grupy: grupa fenylowa, grupa furylowa, grupa tienylowa, pirydylowa i imidazolilowa nie są podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, COMe, NH2, grupę alkilową zawierającą 1, 2, lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy wę gla, grupę dimetyloaminową , grupę sulfamoilową i grupę metylosulfonylową ;
R(17) oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla lub grupę fenylową,
- (R4) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierają c ą 1 lub 2 atomy wę gla;
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależnie od siebie oznaczają wodór, F, Cl, COOMe, NH2, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla lub grupę sulfamoilową,
- R(30) i R(31) niezależ nie od siebie oznaczają wodór lub grupę metylową , jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole.
5. Związki o wzorze I według jednego lub więcej z zastrz. 1, 2 albo 4, w których:
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9), grupę o wzorze SO2R(10), grupę o wzorze COR(11) lub grupę o wzorze C(O)NR(12)R(13);
w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R(14); w którym to wzorze: x oznacza 0, 1, 2 lub 3,
R(14) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 3 atomy węgla, CF3 lub grupę fenylową,
PL 204 034 B1 przy czym grupa fenylową nie jest podstawiona albo jest podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla
1 grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla,
R(10), R(11) i R(12) mają, niezależnie od siebie, znaczenia podane dla symbolu (R9);
R(13) oznacza wodór;
- R(2) oznacza wodór lub grupę alkilową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla;
- R(3) oznacza grupę o wzorze CyH2y-R(16), w którym:
y oznacza 0, 1 lub 2;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 5 lub 6 atomów węgla, CF3, grupę fenylową lub grupę pirydylową, przy czym grupa fenylowa i grupa pirydylowa nie są podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, grupę alkilową zawierającą 1, 2, lub 3 atomy węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla,
- (R4) oznacza wodór;
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależnie od siebie oznaczają wodór, F, COOMe, NH2, OH, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla lub grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla;
- R(30) i R(31) niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę metylową jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole.
6. Związki o wzorze I według jednego lub kilku z zastrz. 1, 2, 4 albo 5, w którym to wzorze:
- R(1) oznacza grupę o wzorze C(O)OR(9) lub grupę o wzorze COR(11); w których to wzorach:
R(9) oznacza grupę o wzorze CxH2x-R(14); w którym to wzorze: x oznacza 0, 1, 2 lub 3,
R(14) oznacza grupę fenylową, przy czym grupa fenylowa nie jest podstawiona albo jest podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla i grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla,
R(11) ma znaczenie podane dla symbolu (R9);
- R(2) oznacza wodór;
- R(3) oznacza grupę o wzorze CyH2y-R(16), w którym:
y oznacza 0, 1 lub 2;
R(16) oznacza grupę alkilową zawierającą 1, 2 lub 3 atomy węgla, grupę cykloalkilową zawierającą 5 lub 6 atomów węgla, CF3, grupę fenylową lub grupę pirydylową, przy czym grupa fenylowa i grupa pirydylowa nie są podstawione albo są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, CF3, grupę alkilową zawierającą 1, 2, lub 3 atomy węgla i grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla,
- (R4) oznacza wodór;
- R(5), R(6), R(7) i R(8) niezależnie od siebie oznaczają wodór, F, grupę alkilową zawierającą 1,
2 lub 3 atomy węgla lub grupę alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla;
- R(30) i R(31) niezależnie od siebie oznaczają wodór; jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole.
7. Związek o wzorze I według jednego lub kilku z zastrz. 1, 2, 4, 5 i 6 i jego farmaceutycznie dozwolone sole, stanowiący
8. Związki o wzorze I określone w jednym lub więcej z zastrz. 1-7 i ich farmaceutycznie dozwolone sole, przeznaczone do stosowania jako leki.
PL 204 034 B1
9. Preparat farmaceutyczny zawierają cy, jako substancję aktywną , użyty w skutecznej ilości co najmniej związek o wzorze I określony w jednym lub więcej z zastrz. 1-7 i/lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól, łącznie z farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami i dodatkami.
10. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w jednym lub więcej z zastrz. 1-7 i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, do wytwarzania leku o działaniu blokującym kanał K+, przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki chorób, w których pośredniczy kanał K+.
11. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w jednym lub więcej z zastrz. 1-7 i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia i profilaktyki zaburzeń rytmu serca, które można zlikwidować za pomocą wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego.
12. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w jednym lub więcej z zastrz. 1-7 i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki reentry arytmii.
13. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w jednym lub więcej z zastrz. 1-7 i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki arytmii nadkomorowej.
14. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w jednym lub więcej z zastrz. 1-7 i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki migotania przedsionków lub trzepotania przedsionków.
15. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w jednym lub więcej zastrz. 1-7 i/lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do powodowania zakończenia drżenia włókienkowego przedsionków lub trzepotania przedsionków (kardiowersji).
16. Preparat farmaceutyczny, zawierający, jako substancje aktywne, użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze I określony w jednym lub więcej z zastrz. 1-7 i/lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól oraz substancję blokującą kanał IKr, łącznie z farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami i dodatkami.
17. Preparat farmaceutyczny, zawierający, jako substancje aktywne, użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze I określony jednym lub więcej z zastrz. 1-7 i/lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól, oraz substancję blokującą kanał IKs, łącznie z farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami i dodatkami.
18. Preparat farmaceutyczny, zawierający, jako substancje aktywne, użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze I określony w jednym lub więcej z zastrz. 1-7 i/lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól oraz substancję beta-blokującą, łącznie z farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami i dodatkami.
PL354322A 1999-10-02 2000-09-19 2'-podstawione 1,1'-bifenylo-2-karbonamidy, ich zastosowanie jako leku, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków PL204034B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947457A DE19947457A1 (de) 1999-10-02 1999-10-02 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/EP2000/009151 WO2001025189A1 (de) 1999-10-02 2000-09-19 2'-substituierte 1,1'-biphenyl-2-carbonamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354322A1 PL354322A1 (pl) 2004-01-12
PL204034B1 true PL204034B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=7924254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354322A PL204034B1 (pl) 1999-10-02 2000-09-19 2'-podstawione 1,1'-bifenylo-2-karbonamidy, ich zastosowanie jako leku, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1222163B1 (pl)
JP (1) JP4713800B2 (pl)
KR (1) KR100722178B1 (pl)
CN (1) CN1195738C (pl)
AR (1) AR031226A1 (pl)
AT (1) ATE332890T1 (pl)
AU (1) AU766365B2 (pl)
BR (1) BR0014465B1 (pl)
CA (1) CA2385859C (pl)
CY (1) CY1106178T1 (pl)
CZ (1) CZ302591B6 (pl)
DE (2) DE19947457A1 (pl)
DK (1) DK1222163T3 (pl)
EE (1) EE05000B1 (pl)
ES (1) ES2265985T3 (pl)
HK (1) HK1048986B (pl)
HR (1) HRP20020264B1 (pl)
HU (1) HU229046B1 (pl)
IL (2) IL148870A0 (pl)
ME (1) MEP60908A (pl)
MX (1) MXPA02002691A (pl)
NO (1) NO327709B1 (pl)
NZ (1) NZ518065A (pl)
PL (1) PL204034B1 (pl)
PT (1) PT1222163E (pl)
RS (1) RS50387B (pl)
RU (1) RU2252214C2 (pl)
SK (1) SK286756B6 (pl)
TR (1) TR200200883T2 (pl)
TW (1) TWI270541B (pl)
WO (1) WO2001025189A1 (pl)
ZA (1) ZA200202521B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1295867A4 (en) 2000-06-28 2005-03-30 Takeda Pharmaceutical BIPHENYL COMPOUND
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2002098840A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Carboxylic acid derivative and medicine comprising salt or ester of the same
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1466904A4 (en) * 2001-12-28 2005-12-14 Takeda Pharmaceutical BIARYL CONNECTION AND ITS USE
JP4690889B2 (ja) * 2002-10-24 2011-06-01 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング メチレン尿素誘導体
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1663204B1 (en) * 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
US20090253908A1 (en) * 2004-03-11 2009-10-08 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
RU2436577C2 (ru) * 2006-04-27 2011-12-20 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Ингибиторы ионных task-1 и task-3 каналов
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
US9056833B2 (en) 2009-06-03 2015-06-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Crystalline phases of 2′-{[2-(4-methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl)-amide
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (pl) 2011-07-01 2018-04-28
US20150045305A1 (en) 2012-01-27 2015-02-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9307527D0 (en) * 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP1222163B1 (de) 2006-07-12
HK1048986B (zh) 2005-07-29
YU24402A (sh) 2005-06-10
JP4713800B2 (ja) 2011-06-29
HUP0203505A2 (hu) 2003-03-28
JP2003511363A (ja) 2003-03-25
IL148870A (en) 2007-05-15
HRP20020264A2 (en) 2004-02-29
IL148870A0 (en) 2002-09-12
HK1048986A1 (en) 2003-04-25
WO2001025189A1 (de) 2001-04-12
SK286756B6 (sk) 2009-05-07
DK1222163T3 (da) 2006-11-13
CN1195738C (zh) 2005-04-06
EE200200160A (et) 2003-04-15
DE19947457A1 (de) 2001-04-05
PT1222163E (pt) 2006-10-31
TR200200883T2 (tr) 2002-09-23
KR100722178B1 (ko) 2007-05-29
ATE332890T1 (de) 2006-08-15
NO20021398D0 (no) 2002-03-20
AR031226A1 (es) 2003-09-17
ES2265985T3 (es) 2007-03-01
DE50013167D1 (de) 2006-08-24
NZ518065A (en) 2004-08-27
PL354322A1 (pl) 2004-01-12
HRP20020264B1 (hr) 2010-08-31
BR0014465B1 (pt) 2011-12-27
SK4382002A3 (en) 2002-08-06
CZ302591B6 (cs) 2011-07-27
CY1106178T1 (el) 2011-06-08
RU2002111561A (ru) 2004-01-20
TWI270541B (pl) 2007-01-11
MEP60908A (en) 2011-05-10
EP1222163A1 (de) 2002-07-17
BR0014465A (pt) 2002-06-11
CA2385859C (en) 2009-11-24
MXPA02002691A (es) 2002-07-30
CN1373750A (zh) 2002-10-09
KR20020038791A (ko) 2002-05-23
NO20021398L (no) 2002-05-31
NO327709B1 (no) 2009-09-14
CA2385859A1 (en) 2001-04-12
ZA200202521B (en) 2002-12-24
RS50387B (sr) 2009-12-31
EE05000B1 (et) 2008-04-15
CZ20021144A3 (cs) 2002-06-12
RU2252214C2 (ru) 2005-05-20
AU7777800A (en) 2001-05-10
HUP0203505A3 (en) 2004-01-28
HU229046B1 (hu) 2013-07-29
AU766365B2 (en) 2003-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204034B1 (pl) 2&#39;-podstawione 1,1&#39;-bifenylo-2-karbonamidy, ich zastosowanie jako leku, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków
US7982045B2 (en) 2′-substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
RU2278858C2 (ru) Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
JP4252798B2 (ja) カリウムチャネル遮断作用を有するアリール化フラン及びチオフェンカルボキサミド
RU2283833C2 (ru) Амиды антраниловой кислоты, способы их получения, их применение в качестве антиаритмических средств, а также содержащие их фармацевтические композиции
JP4527918B2 (ja) インダニル置換ベンゼンカルボキサミド、その製造方法、薬剤としてのその使用およびそれを含有する医薬処方物
ES2605727T3 (es) Inhibidores de MAP cinasa p38
JP2004515493A (ja) カリウムチャンネルインヒビターとして使用するためのオルソ置換含窒素ビスアリール化合物