RS50387B - 2'-supstituisani 1,1'-bifenil-2-karbonamidi, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena kao leka kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja - Google Patents

2'-supstituisani 1,1'-bifenil-2-karbonamidi, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena kao leka kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja

Info

Publication number
RS50387B
RS50387B YUP-244/02A YUP24402A RS50387B RS 50387 B RS50387 B RS 50387B YU P24402 A YUP24402 A YU P24402A RS 50387 B RS50387 B RS 50387B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
atoms
alkyl
phenyl
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Application number
YUP-244/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim BRENDEL
Wolfgang Schmidt
Peter Below
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority to MEP-609/08A priority Critical patent/MEP60908A/xx
Publication of YU24402A publication Critical patent/YU24402A/sh
Publication of RS50387B publication Critical patent/RS50387B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

OPIS
2'-supstituisani l,r-bifenil-2-karbonamidi, postupak za njihovu proizvodnju,
njihova primena kao leka kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja
Otkriće se odnosi na jedinjenja Formule I,
u kojimaR(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) iR(31) imaju ista značenja koja su navedena nadalje, njihova proizvodnja i njihova primena, naročito kao lekova.
Jedinjenja Formule I, koja su u skladu sa otkrićem, do sada nisu poznata. Ona dekiju
na takozvani Kv 1.5-kalijumov kanal i inhibiraju jedan kao "ultra rapiđh/activating delaved rectifler" označeni kalijumov protok u srčanoj predkomori kod ljudi. Jedinjenja su zbog toga sasvim podesna da se primene kao nova sredstva protiv aritmije, naročito za lečenje i profilaksu aritmija predkomore, naprimer fibrilacija predkomore (atrialna ftbrilacija, AF) ili drhtanje predkomore (atriales Flattem).
Fibrikcija predkomore (AF) i drhtanje predkomore su najčešće stalne srčane aritmije. Pojava oboljenja se povećava sa starošću i dovodi često do fatalnih pojava, kao što je naprimer moždani udar. AF pogađa godišnje oko 1 milion Amerikanaca i dovodi do više od 80.000 udara svake godine u USA Do sada upotrebljavana sredstva protiv aritmije klase I i HE redukuju brzinu ponovne pojave AF, ali zbog svojih proaritmijskih sporednih pojava nalaze ograničenu primenu. Zbog toga postoji velika potreba u medicini da se razviju bolji medikamenti za lečenje atriahih aritmija (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 - 1106, "Newer developments in the management of atrial fibrillation").
Pokazano je, da najveći broj supraventrikularnih aritmija po<g>ađaju takozvane "reentrv" talasi razdražljivosti. Takvi "reentrv" nastupaju onda, kada srčano tkivo poseduje slabu provodljivost i istovremeno kratke refraktorne periode. Povećanje miokardialnog vremena refrakcije preko produžavanja radnog potencijala je priznati mehanizam, sa kojim bi se okončale aritmije, odnosno bi se sprečila njihova pojava ( TJ. Colatsky et al. Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Dužina radnog potencijala određuje se u osnovi preko obima repolarizirajućih K<+->struja, koje ističu iz ćelija preko različitih K^-kanala. Naročito veliki značaj pripisuje se ovde takozvanom "delaved rectifier" Ik, koji se sastoji od 3 različite komponente: Kr, JJC5 i Kir.
Najveći broj sredstava protiv aritmije poznate klase HI ( naprimer Dofetilid, E4031 i d-Sotalon) blokiraju pretežno ili isključivo brzo aktivirajući kalijumov kanal Kp koji se može dokazati kod ljudi, kako u ćelijama njihovog ventrikela, tako isto i u njihovoj predkomori. Pokazano je, međutim, da ova jedinjenja kod malih ili normalnih srčanih frekvencija pokazuju povećani proaritmijski rizik, pri čemu su naročito zapažene aritmije, koje su označene kao "torsades de pointes" (D. M. Roden,Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; "Current status of class IH antiarhvthm ic drug therapv"). Pored ovog velikog, delimično smrtonosnog rizika kod niskih frekvencija, utvrđeno je za I^-blokator popuštanje njegove delotvornosti u ustavima tahikardije, u kojima je upravo njegovo dejstvo bilo neophodno ("negative use-dependence").
Dok neki od ovih nedostataka prouzrokovanih sa blokatorom bi možda mogle da prevaziđu komponente (FK.,), koje se polako aktiviraju, njihova delotvornostjoš nije dokazana, pošto nisu poznata klinička ispitivanja sa IK,-kana]skim blokatorima.
Komponenta delaved rectifier JJCW, koja se "naročito brzo" aktivira i vrlo polako inaktivira ( =ultra-rapidly activating delayed rectifier), koja odgovara Kvl .5-kanalu, igra naročito veliku ulogu za trajanje repolarizacije u predkomori ljudi, lhhibicija JJC„-kalijumove izlazne struje predstavlja na taj način u poređenju prema inhibiciji Krodnosno prema IK$naročito efektivnu metodu za produženje atrialnog radnog potencijala i na taj način za okončanje odnosno za sprečavanje atrialnih aritmija. Matematički modeli radnog potencijala kod ljudi predočavaju da pozitivni efekat jedne blokade JJC„bi trebalo da bude naročito izražen upravo pod patološkim uslovima kronične atrialne fibrilacije (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 - 489: "Tonic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights for a mathematical model").
U suprotnosti sa IKri JX„ koji su prisutni i u ventrikehi kod ljudi, igra HC„ značajnu ulogu doduše u predkomori ljudi, međutim ne i u ventrikelu. Na osnovu toga pri inhibiranju IK^-struje u suprotnosti sa blokadom IK, ili IK, je unapred isključen rizik od proaritmijskog dejstva na ventrikel. (Z. Wang etaL Circ. Res. 73, 1993, 1061 - 1076: "Sustained depolarisation-induced outward current in human atrial myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689 -696 : " Evidence for two components of delaved rectifier K<+->current in human ventricular myocytes"; G. J. Amos et al, J. Phvsbl. 491, 1996, 31 - 50: "Differences between outward currents of human atrial and suberpicardial ventricular myocytes").
Sredstva protiv aritmije, koja deluju preko selektivne blokade UC^-struje odnosno Kv 1.5-kanala, nisu do sada dostupna na tržištu Za mnogobrojne farmaceutske aktivne supstance ( naprimer tedisamil, bupivacam ili sertindol) opisano je doduše blokirajuće delovanje na Kvl 5-kanal, međutim blokada Kv1.5-kanala predstavlja tu uvek samo sporedno dejstvo pored drugih glavnih dejstava supstance.
U WO 98 04 521 patentirani su aminoindani kao blokatori kalijumskih kanala, koji blokiraju Kvl. 5- kanal. U prijavi WO 98 18 475 i WO 98 18 476 zaštićena je primena različitih piridazinona i fosfin-oksida kao sredstva protiv aritmije, koji bi trebalo da deluju preko blokade nc„. Ista jedinjenja su međutim prvobitno opisana kao sredstva za imunitet (WO 98 25 936). Jedinjenja opisana u tim navedenim prijavama su strukturno potpuno drugačija u odnosu na jedinjenja koja su u skladu sa ovom prijavom.
Sada je na neočekivani način pronađeno, da su ovde opisani 2' -supstituisani 1,1'-bifenil-2-karbonamidi potencijalni blokatori humanog Kvl .5-kanala. Oni zbog toga mogu da se koriste kao nova sredstva protiv aritmije sa naročito povoljnom sigurnošću. Naročito su pogodna ova jedinjenja za lečenje supraventikuiame aritmije, naprimer fibrilacije predkomore ili neujednačeno lupanje predkomore.
Jedinjenja mogu da budu primenjena u cilju terminiranja postojeće fibrilacije predkomore ili neujednačenog lupanja predkomore radi ponovnog produženja sinusoidnog ritma (kardiološka verzija). Supstance redukuju podložnost za nastajanje novih slučajeva neujednačenog rada (zadržava sinusoidalni ritam, profilaksa).
Jedinjenja, koja su u skladu sa ovim otkrićem, do sada nisu poznata. Neka strukturno srodna jedinjenja su opisana u Hefv. Chim. Acta 1994 (70) 70 i u tamo citiranoj literaturi. Međutim za peptidna jedinjenja, koja su tamo opisana ( naprimer jedinjenje A) nije poznata blokirajuća aktivnost kalijumovog kanala. Jedinjenja takve vrste na osnovu mnogobrojnih peptidnih veza pokazivala bi suviše nisku metaboličnu stabilnost za primenu kao sredstva protiv aritmije.
Dalje slično jedinjenje (jedinjenje B) navedeno je u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0620216. Jedinjenje B i sva ostala jedinjenja ove prgave su time naznačena, što u poziciji R(3) nose specijalni supstituent ( naprimer berizfl-l,2,3,4-tetrahidroizohino]in), koji kod jedinjenja koja su u skladu sa ovim otkrićem nije obuhvaćen. Jedinjenja koja su navedena u EP 0620 216 dehiju kao vasopresin-antagonisti i samim tim imaju sasvim drugačiju biološku aktivnost u odnosu na ovde opisane blokatore Kvl.5-kanala.
Podneto otkriće odnosi se na jedinjenja Formule I
R(l) C(0)0R(9), SO2R(10), C0R(11), C(0)NR(12)R(13) ili C(S)NR(12)R(13);
R(9) ^H^-RCM)
x 0,1,2,31114,
pri čemu x ne može da bude 0, kada R(14) označava OR(15) ih S02Me ;
R04) alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8,
9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, CaF* C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SC^Me, fenil, naftiL bifenilil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma ;
pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienin i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, aM sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, aflcoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,
dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i m etilsulfonilam in;
R(15) alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikbalkil sa 3, 4, 5, ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je
supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, J, CFj, NOiCN, COOMe, CONH2lCOMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamin, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilarain;
R(10),R(ll)iR(12)
nezavisno jedan od drugog isto kao stoje R(9) definisan;
R(13) vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3,
R(2) vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(3) C^^-RClđ)
y 0,1, 2, 3 ili 4,
pri čemu y ne može da bude 0, kada R(16) označava OR(17) ili S02Me;
R(16) alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ih 6 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8,
9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, CjFj,C£7,CH2F, CHF* OR(17), SC^Me, feniL naftiL rurfl, tienil ili heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma
pri čemu feniL naful furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, J, CF3, OCF3, NOi CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, aDcoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(17) vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5,
ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-,3- ili 4- pirkhl
pri čemu fenil ili 2-, 3-, ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,
dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i
m etilsulfonilam ino;
ili
R(3) CHR(18)R(19)
R(l 8) vodonik ili CJ^-R-O 6), pri čemu je R(l 6) definisan isto kao što je gore navedeno;
z 0, 1, 2 ili 3;
R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH;
R(20) vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4ili 5 C-atoma,
CvH2v-CF3 ili CJI^-feru!
pri čemu fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH* COMe, NH* OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, afleoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i metilsulfonilamino;
v 0,1, 2 ili 3;
w 0, 1, 2 ili 3 ;
R(21) vodonik ili alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(22) alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(4) vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3;
ili
R(3)iR(4)
zajedno jedan lanac od 4 ili 5 metilen grupa, od kojih jedna metilen grupa mož«
da bude zamenjenja sa -O-, -S-, -NH-, -N(metil)- ili -N(benzil)-; R(5),R(6),R(7)iR(8)
nezavisno jedan od drugog vodonik F, CL Br, J, CF3, NC^, CN, COOMe, CONHi, COMe, NH^ OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i
m etilsulfonilam ino;
R(30)iR(31)
nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma;
ili
R(30)iR(31)
zajedno jedan lanac od 2 metilen grupe;
kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
Prioritet imaju jedinjenja Formule I, u kojima označavaju:
R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13) ;
R(9) OJ^-RCU)
x 0,1, 2,3 ili 4,
pri čemu x ne može da bude 0, kadaR(14) označava OR(15);
R(14) alkil sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8
ili 9 C-atoma, CF3, C^Fj, OCF3, OR(15), feniL furiL tienil ili heteroaromat koji sadržiN i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma ,
pri čemu feniL ftiril, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, CF3, N02CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa l, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(15) alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4,
5, ili 6 C-atoma, CF3ili feral
koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i metilsulfonilam ino,
R(10),R(ll)iR(12)
nezavisno jedan od drugog isto kao što je definisano za R(9) ;
R(13) vodonik, alki] sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(2) vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(3) CyH2y-R(16)
y 0, 1,2, 3ili4,
pri čemu y ne može da bude 0, kada R(l 6) označava OR(l 7);
R(16) alkil sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili
9 C-atoma, CF3, dFj, ili OR(17), fenil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadržiN i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma pri Čemu feniL furiL tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, CF3, OCF3, NOz, CN, COOMe, CONH*COMe, NH^ OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i metilsulfonilamin;
R(17) alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, ili
6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-,3- ili 4- piridil pri čemu fenil ili 2-, 3-, ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamin, sulfamoiL metilsulfonil i metilsulfonilamino;
ili
R(3) CHR(18)R(19)
R(l 8) vodonik ili CIH2z-R(l 6), pri čemu je R(l 6) definisan isto kao što je gore navedeno;
z 0, 1, 2 ili 3;
R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH;
R(20) vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4ili 5 C-atoma,
CvHjv-CFjili C^H^feniL
pri čemu fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, OCF3, NOz, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i m etilsulfonilam ino;
v 0,1,2 ili 3;
w 0, 1, 2 ili 3 ;
R(21) vodonik ili alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(22) alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(4) vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoraa ili CF3; R(5),R(6),R(7)iR(8)
nezavisno jedan od drugog vodonik F, CL Br, CF3, NOj, CN, COOMe, CONH2, COMe, NHj, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
R(30)iR(31)
nezavisno jedan od drugog vodonik fli alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma; ili
R(30)iR(31)
zajedno jedan lanac od 2 metilen grupe;
kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
Naročiti prioritet imaju jedinjenja Formule I, u kojima označavaju:
R(l) C(0)OR(9), S02R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13);
R(9) CIH2s-R(14)
x 0,1, 2, 3 ili 4,
pri čemu x ne može da bude 0, kada R(14) označava OR(15);
R(14) cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, ORQ5),
fenil furiL tienil ili heteroaromat koji sadrži N i ima 3, 4 ili 5 C-atoma,
pri čemu feniL furiL tienil i heteroaromat, koji sadržiN, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONHj, COMe, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(l 5) alkil sa 1 ili 2 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4,
5, ili 6 C-atoma, CF3ili feniL
koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i m etilsulfonilam ino;
R(10),R(ll)iR(12)
nezavisno jedan od drugog isto kao stoje defmisan R(9);
R(13) vodonik;
1( 2) vodonik ili alkil sa l, 2 ili 3 C-atoma;
t(3) CHR(18)R(19)
R(18) vodonik ili CHa-RO 6)
z 0,1, 2 ili 3;
R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CHjOH;
R(20) vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4ili 5 C-atoma,
CH2V-CF3ili CJI^feniL
pri čemu fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH,
alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i metilsulfonilamino;
v 0,1, 2 ili 3;
w 0,1, 2 ili 3;
R(21) vodonik ili alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(22) alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(16) alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(17), feru! furiL tienil ili heteroaromat koji sadrži N i koji je sa 3, 4 ili 5 C-atoma,
pri čemu feiul furiL tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH^ COMe, NH* OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i m etilsulfonilam ino;
R(17) alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-,3- ili 4- piridil,
pri čemu fenil ili 2-, 3-, ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, CF3, OCF3)CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i metilsulfonilamin;
R(4) vodonik ili alkil sa 1 ili 2 C-atoma;
R(5), R(6),R(7)iR(8)
nezavisno jedan od drugog vodonik, F, CL Br, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i meitlsulfonilamino;
R(30)iR(31)
nezavisno jedan od drugog vodonik fli metil;
ili
R(30)iR(31)
zajedno jedan lanac od 2 metilen grupe;
kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
Naročiti prioritet imaju isto tako i jedinjenja Formule I, u kojima označavaju: R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13);
R(9) CH^-RCM)
x 0,1,2, 3 ili 4,
pri čemu x ne može da bude 0, kada R(l 4) označava OR(l 5);
R(14) alkil sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(15), feniL furiL tienil ili heteroaromat koji sadrži N i koji je sa 3, 4 ili 5 C-atoma,
pri čemu ferul furiL tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3)OCF3, CN, COOMe, CONH* COMe, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma,
alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino,
sulfamoil metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(15) alkil sa 1 ili 2 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4,
5, ili 6 C-atoma, CF3ili fenil koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, CF3, CN, COOMe, CONHj, COMe, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil metilsulfonil i m etilsulfonilam ino;
R(10),R(ll)iR(12)
nezavisno jedan od drugog isto kao što je definisan R(9) ;
R(13) vodonik;
R(2) vodonik ili alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) Cjfty.R0 6)
y 0,1, 2,3 ili 4,
pri čemu y ne može da bude 0, kada R(l6) označava R(l 7);
R(16) alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma, cikloaMl sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(17), fenil furil tienil ili heteroaromat koji sadrži N i koji je sa 3, 4 ili 5 C-atoma,
pri čemu fenil furil tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(17) alkil sa 1, 2, 3, 4ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil pri čemu fenil ili 2-, 3-, ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl Br, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONHj, COMe, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4) vodonik ili alkil sa 1 ili 2 C-atoma;
R(5),R(6),R(7)iR(8)
nezavisno jedan od drugog vodonik, F, CL Br, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(30)iR(31)
nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil;
ili
R(30)iR(31)
zajedno jedan lanac od 2 metilen grupe;
kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
Izuzetno veliki prioritet imaju jedinjenja Formule I, u kojima označavaju: R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13);
R(9) 03*^(14)
x 0,1, 2 ili 3,
R(14) alkil sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, fenil ili piridil
pri čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe
koja se sastoji od F, CL CF3, OCF3, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma i alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma ;
R(10),R(ll)iR(12)
nezavisno jedan od drugog isto kako je definisan R(9);
R(13) vodonik;
R(2) vodonik;
R(3) CjH^-ROđ)
y 0,1 ili2;
R(16) alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma, CF3,
fenil ili piridil
pri čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL CF3, OCF3, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma i alkoksi sa 1
ili 2 C-atoma;
R(4) vodonik;
R(5),R(6),R(7)iR(8)
nezavisno jedan od drugog vodonik F, CF3, CN, COOMe, CONH2, NH2,
OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma ; R(30)iR(31)
nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil;
ili
R(30)iR(31)
zajedno jedan lanac od 2 metilen grupe;
kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
Specijalni prioritet imaju jedinjenja Formule L u kojima označavaju: R(l) C(0)OR(9) ili COR(l 1);
R(9) CH^-RCM)
x 0, 1, 2 ili3,
R(l 4) cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma ili fenil
pri čemu fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl CF3, OCF3, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma i alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma ;
R(l l) isto definisan, kao što je definisan R(9);
R(2) vodonik,
R(3) CjIVRClo)
y 0,1 ili 2;
R(16) alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma,
CF3, fenil ili piridil
pri čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F,
Cl CF3, OCF3, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma i alkoksi sa 1
ili 2 C-atoma;
R(4) vodonik;
R(5),R(6),R(7)iR(8)
nezavisno jedan od drugog vodonik F, CF3,
alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma ;
R(30)iR(31)
vodonik;
kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
AMlni ostaci i alkilen-ostaci mogu da budu linearni ili razgranati Ovo važi isto tako i za alkilen-ostatke označene formulama CJl^, C^H^CJI^C^Hjvi CJi^AJkilni ostaci i alkilen-ostaci mogu da budu linearni ili razgranati, kada su supstituisani ili se nalaze u drugim ostacima, naprimer u nekom aflcoksi-ostatku ili u nekom fluorisanom attđlnom ostatku. Primeri za alkilne ostatke su metil etil n-propilizopropil, n-butil izobutil sec-butil tert-butil, n-pentil izopentil neopentil n-heksfl, 3,3-dimetiIbutil, heptil, oktil, norul deciL undecil, dodeciL tridecil tetradecii pentadeciL heksadeciL heptadeciL oktadeciL nonadecil, arahidiL Dvovalentni ostaci koji se mogu da izvedu od ovih ostataka, naprimer metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,1-propilen, 1,2-propilen, 2,2-propilen, 1,3-propilen, 1,1-butilen, 1,4-butilen, 1,5-pentilen, 2,2-dimetil-l,3-propilen, 1,6-heksilen, itd. su primeri za alkilen ostatke.
Cikloalkilni ostaci mogu isto tako da budu razgranati. Primeri za cikloalkilne ostatke sa 3 do 11 C-atoma su ciklopropiL ciklobutiL 1-metilciklopropil, 2-metilciklopropil, ciklopentil, 2-metilciklobutil, 3-meulciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 2-metilcikloheksiL 3-metilcikloheksil, 4-metilcikloheksil, mentiL cikloheptiL ciklooktil idt
U heteroaromate koji sadrže N, a koji imaju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ili 9 C-atoma spadaju naročito 1-, 2- ili 3-piroliL 1-, 2-, 4- ili 5-imidazoliL 1-, 3-, 4- ili 5- pirazolil, 1,2,3-triazol-1-, -4- ili -5iL 1,2,4-triazol-l-, -3- ili -5-iJ, 1- ili 5-tetrazolil 2-, 4- ili 5- oksazolil 3-, 4- ili 5-izoksazolil, l,2,3-oksadiazol-4- ili 5-il l,2,4-oksadiazol-3- ili 5-iL 1,3,4-oksadiazol-2il ili-5-i! 2-, 4- ili5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil l,3,4-tiadiazol-2 ili-5-iL l,2,4-tiadiazol-3- ili-5-il, l,2,3,-tiadiazol-4- ili5-il 2-, 3- ili4-piridil,2-,4-,5- ili 6-pirimidinil, 3- ili 4-piridaziniL piraziniL 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indoliL 1-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil 1-, 3-, 4-, 5-, 6 ili 7-indazolil 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinoliL 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-lđnolinil 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinoksalinil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil. Obuhvaćeni su dalje odgovarajući N-oksidi ovih jedinjenja, dakle naprimer l-oksi-2-, 3- ili 4-piridil.
Naročito su poželjni heterocikli koji sadrže N kao što su pirolil, imidazolil hinoliL pirazolil, piridil pirazinil, pirimidinil i piridazinil.
Piridil stoji kako umesto 2-, 3- tako isto i umesto 4-piridila. Tienil stoji kako umesto 2-tako isto umesto 3-tienila. Furil stoji i za 2- i za 3-furil.
Monosupstituisani fenilni ostaci mogu đa budu supstituisani u poziciji 2-, 3- ili 4-, dvostruko supstituisani u pozicijama 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5-, trostruko supstituisani u pozicijama 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- ili 3,4,5-. Odgovarajuće važi u tom smislu isto tako za heteroaromate koji sadrže N, za ostatke tiofena ili furilni ostatak.
Pri dvostrukoj ili trostrukoj supstituciji nekog ostatka mogu supstituenti da budu isti ili različiti.
Kada R(3) i R(4) zajedno označavaju jedan lanac od 4 ili 5 metilen grupa, od kojih jedna metilen grupa može da bude zamenjena sa -O-, -S-, -NH- idt. , onda ovi ostaci zajedno sa azotovim atomom Formule I prave jedan 5-to ili 6-to člani azotov heterocikl, kao stoje pirolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin idt.
Ako jedinjenja Formule I sadrže jednu ili više kiselinskih ili baznih grupa odnosno jedan ili više baznih heterocikla, tada isto tako odgovarajuće njihove soli, koje su fiziološki i toksikološki podesne, pripadaju ovom otkriću, naročito soli koje su upotrebljive u farmaciji Tako mogu jedinjenja Formule I, koja imaju kiselinske grupe, naprimer jednu ili više COOH-grupa, da se primenjuju, primera radi, kao soli alkalnih metala, prvenstveno natrijumove ili kalijumove soli, ili kao soli zemnoalkalnih metala, naprimer kalcijumove ilimagnezijumove soli, ili kao amonijumove soli, naprimer kao soli amonijaka ili organskih amina ili aminokiselina. Jedinjenja Formule I, koja imaju jednu ili više baznih grupa, tj protonizujućih grupa, ili sadrže jedan ili više baznih heterocikličnih prstenova, mogu da se primenjuju u obliku njihovih fuziološki podesnih soli, koje su nastale adicijom neorganskih ili organskih kiselina, primera radi kao hidrohloridi, fosfati, sulfati, metansulfonati, acetatt laktati, maleinati, fumarati, malati, glukonati itd. Ako jedinjenja Formule I sadrže istovremeno kiselinske i bazne grupe u molekulu, tada pored prikazanih soli pripadaju otkriću takođe i unutrašnje soli, takozvane betain-strukture. Soli jedinjenja Formule I se mogu dobiti po uobičajenom postupku, primera radi spajanjem sa nekom kiselinom odnosno sa bazom u nekom rastvaraču ili dispergujućem sredstvu ili preko izmene anjona iz drugih soli
Jedinjenja Formule I mogu pri odgovarajućoj supstituciji da se nalaze u stereoizomernom obliku. Ako jedinjenja Formule I sadrže jedan ili više asimetričnih centara, tada mogu ova nezavisno jedno od drugog da pokazuju S-konfiguraciju ili R-konfiguraciju. Ovom otkriću pripadaju svi mogući stereoizomeri, naprimer enantomeri ili diastereomeri, i mešavine od dva ili više stereoizomernih oblika, naprimer enantomeri i/ili diastereomeri, u bilo kojem odnosu. Enantomeri naprimer pripadaju ovom otkriću, dakle u čistom enantomemom obliku, kako kao levo- isto tako i kao desno- rotirani antipod, i takođe u obliku mešavine oba ova enantiomera u različitim odnosima ili u obliku recemata. Proizvodnja pojedinačnog stereoizomera može da se izvede razdvajanjem smeše po uobičajenim metodama ili naprimer primenom stereoselektivne sinteze. Kada su prisutni pokretni vodonični atomi obuhvata prijavljene otkriće i sve tautomeme oblike jedinjenja Formule I.
Jedinjenja Formule I mogu da se proizvedu korišćenjem različitih hemijskih postupaka, koji isto tako pripadaju ovom otkriću. Nekoliko tipičnih puteva sinteze je skicirano kao šeme 1, 2, 3 i 4 u dole naznačenim reakcionim sekvencama. Ovde korišćeni ostaci R(l] do R(8) uvek su definisani kako je gore navedeno, ukoliko nadalje nije nešto drugo
naznačeno.
Tako, primera radi, dobija se neko jedinjenje Formule I prema šemi 1 polazeći od derivata anhidrida bifenil-2,2'-đikarbonske kiseline Formule II kao komercijalno dostupnog odnosno u literaturi poznatog načina pripreme. Redukcija jedinjenja U sa natrijumborhidridom praćena konverzijom sa kaujumftalimidom, kako je opisano u Tetrahedron 45 (1989) 1365 - 1376, daje bifenilkarbonske kiseline Formule IV. Vezivanjem sa aminima Formule HNR(3)R(4) praćeno hidrazinouzom ftalimida, dobijaju se aminometil-jedinjenja Formule IV, iz kojih se konverzijom sa pogodnim derivatima Formule R(l)-X dobijaju jedinjenja Formule I, koja su u skladu sa ovim otkrićem, u njima R(2) označava vodonik, a R(l), R(3), R(4), R(5),R(6), R(7) i R(8) imaju isto značenje kao što je gore navedeno. Najzad alkilovanje sa pogodnim sredstvom za alkilovanje Formule R(2)-Y, u kojoj Y stoji umesto jedne isparljive grupe, naprimer CL Br ili J, daje odgovarajuće jedinjenje Formule L u kojoj R(2) označava alkil sa 1 do 4 C-atoma.
Alternativno mogu se bifenilkarbonske kiseline Formule IV preko hiđrazinolize da prevedu u aminokarbonske kiseline Formule VH, koje se onda reakcijom aminogrupa sa jedinjenjima Formula R(l)-X i R(2)-Y i dodatnim amidiranjem karbonske kiseline sa aminima Formule HNR(3)R(4) prevode ujedinjenja Formule L koja su u skladu sa ovim pronalaskom (šema 2).
U nekim slučajevima može da bude svrsishodno da se najpre, prema nekoj od predhodno navedenih metoda, proizvedu jedinjenja Formule Ia, koja su saglasna sa ovim otkrićem (šema 3) , gde R(9) stoji umesto nekog lako odcepljivog ostatka, kao naprimer tert.-butil ili benzil. Posle odvajanja odgovarajuće zaštitnt grupe, npr. sa trifluor-sirćetnom kiselinom za Boc-grupe ili kataHtičkim hidriranjem za benziloksikarbonilni ostatak, dobijaju se jedinjenja Formule IX, koje tada preko konverzije sa jedinjenjima Formule R(l)-X mogu da se prevedu u druga jedinjenja Formule I, koja su u skladu sa ovim pronalaskom.
Drugu mogućnost za proizvodnju jedinjenja, koja su u skladu sa ovim pronalaskom, predstavlja katalitičko kuplovanje u prisustvu paladijumskog katalizatora fenilbromida ili jođiđa Formule X sa fenilbornom kiselinom Formule XI (Suzuki-kuplovanje; šema 4) koje može da se izvodi naprimer u prisustvu Pd[(PPh)3j4kao katalizatora, natrij um-karbonata kao baze i 1,2-dimetoksietana kao rastvarača.
Kada R(9) stoji na mestu za lako otcepljiv ostatak, kao stoje naprimer tert-butil ili benzil mogu jedinjenja Formule I b onda, kao što je gore i u šemi 3 opisano, da se prevedu u druga jedinjenja Formule L koja su u skladu sa ovim otkrićem.
Potrebna boron- kiselina Formule XI može da se dobije iz jedinjenja Formule XII, u kojoj Z stoji umesto vodonika, broma ili joda, primenom ortolitiranja odnosno izmene metal-halogen uz prateću konverziju sa trimetilestrom bome kiseline.
Gore navedene konverzije jedinjenja Formula VI, VU iLX sa jedinjenjima Formule R(l) odgovaraju poznatom prevođenju jednog amina u derivat amida karbonske kiseline, amida sulfonske kiseline, karbamata, karbamida ili tiokarbamida. Ostatak X stoji pribžen umesto podesne grupe koja lako odlazi kao što je naprimer F, CL Br, imidazoL O-sukcinimid itd.
U cilju proizvodnje jedinjenja Formule I ili VHI u kojima R(l) označava C(0)OR(9), dakle karbamate, primenjuju se naprimer jedinjenja Formule R(l)-X, u kojima X stoji umesto hlora ili O-sukcinimida, dakle hloroformiata ili sukcinimidokarbonata.
U cilju proizvodnje jedinjenja Formule I ili<V>TJI u kojima R(l) označava SO2R(10), dakle sulfonamide, koriste se po praviE jedinjenja Formule R(l)-X, u kojima X stoji umesto hlora, dakle hloridi sulfonske kiseline.
Radi proizvodnje jedinjenja Formule I ili VJU u kojima R(l) označava COR(l 1), dakle amide karbonske kiseline, primenjuju se naprimer jedinjenja Formule R(l)-X, u kojima X stoji za hlor, imidazol ili acetoksL dakle hloridi karbonske kiseline, imidazolidi
karbonske kiseline ili pomešani anhidridi. Međutim, moguće je da se koriste i slobodne kiseline Formule R(l)-OH u prisustvu pogodnog kondenzacionog sredstva, kao što je karbodiimid, ili soli uroniuma, kao što je TOTU.
Da bi se proizvela jedinjenja Formule I ili Vm u kojima R(l) označava CONR(12)R(13) ili C(S)NR(12)R(13), dakle karbamiđ ih tiokarbamid, mogu se umesto jedinjenja Formule R(l)-X da koriste jedinjenja Formule R(12)N(=C=0), odnosno R(12)N(=C=S), dakle izocianati ili tioizocianati.
Gore navedene konverzije jedinjenja Formula IV ili VJH uz primenu amina Formule HNR(3)R(4) odgovaraju poznatom prevođenju karbonske kiseline u amid karbonske kiseline. U literaturi su opisane mnogobrojne metode za izvođenje ove reakcije. One mogu da budu naročito povoljno izvedene aktiviranjem karbonske kiseline, naprimer pomoću dicikloheksikarbodiimida (DCC), u ovom slučaju uz dodatak hidroksfcenzotriazola (HOBT) ili dimetilaminopiridina (DMAP), ili pomoću O-[(ciano(etoksikarbonil)m etilen)am ino}-1,1,3,3-tetram etihironium tetrafluoroborata (TOTU). Ali mogu se isto tako najpre po poznatim metodama da sintetišu reaktivni derivati kiselina, naprimer hloridi kiselina konverzijom karbonskuh kiselina FormulelV ili VTfl sa neorganskim halogenidima kiselina, kao naprimer SOCl2ili imidazolidi kiselina konverzijom sa karboriildiimidazolom, koji se na kraju tada , u ovom slučaju u: dodatak pomoćne baze, konvertuju sa aminima Formule HNR(3)R(4) .
Pri svim varijantama postupaka moguće je da se uvede kod određenih koraka privremena zaštita funkcionalnih grupa u molekulu. Takve tehnike za zaštitu funkcionalnih grupa stručnjacima su dobro poznate. Izbor zaštitne grupe koja dolazi u obzir za razmatranu funkcionalnu grupu i postupak za njeno uvođenje i izdvajanje opisani su u literaturi i mogu se bez teškoća prilagoditi za pojedinačan slučaj.
Jedinjenja Formule I, koja su u skladu sa ovim otkrićem, i njihove soli koje su fiziološki upotrebljive, mogu tako da budu korišćena na životinjama, prvenstveno na mladunčadima životinja, i naročito na ljudima kao lekovi sami za sebe, u različitim smešama ili u obliku farmaceutskog preparata. Predmet ovog otkrića su i jedinjenja Formule I i njhove fiziološki pogodne soli za primenu kao leka, njihova primena u toku terapije i u profuaksiji navedenih oboljenja i njihova primena za proizvodnju metikamenata za te svrhe i medikamenata sa blokirajućim dejstvom K<+->kanala. Nadalje su predmet ovog otkrića farmaceutski preparati, koji sadže kao aktivne sastojke neke delotvome doze najmanje jedno jedinjenje Formule I i/ili jednu njegovu fiziološki podesnu so pored uobičajenih nosača aktivnih supstanci i/ili pomoćnih supstanci za čije korišćenje u farmaciji ne postoje prigovori. Farmaceutski preparati sadrže uobičajeno 0,1 do 90 težinskih procenata jedinjenja Formule I i/ili njihove fiziološki podesne soli. Proizvodnja farmaceutskog preparata može da se izvede na poznati način. U tu svrhu se jedinjenja Formule I i/ili njihove fiziološki podesne soli zajedno sa jednim ili više čvrstih ili tečnih galenskih nosača aktivne supstance i/ili pomoćnih supstanci i, ako je poželjno, u kombinaciji sa drugim delotvornim lekovima oblikuju u forme koje su pogodne za davanje leka odnosno za doziranje, i tada mogu da budu korišćeni kao lek u humanoj medicini ili veterini.
Lekovi, koji sadrže jedinjenja Formule I i/ili njihove fiziološki podesne soli, koja su u skladu sa ovim otkrićem, mogu da budu korišćeni oralno, paranteraho, naprimer intravenozno, rektalno, putem inhaliranja ili topički, pri čemu najbolji način primene zavisi od pojedinačnog slučaja, naprimer od fenotipa bolesti koju treba lečiti
Koje pomoćne supstance su podesne za željenu formulaciju leka, dobro je poznato stručnjaku na osnovu njegovog stručnog znanja. Pored rastvarača, supstanci za geliranje, podloge za supozitorije, pomoćnih sretstava za tablete i drugih nosača aktivnih supstanci mogu da se upotrebljavaju i primera radi antioksidanti, dispergujuća sredstva, emulgatori odpenjivači, sredstva za korekciju ukusa, konzervansi, posredni rastvarači, sredstva za postizanje depoefekta, pufeme supstance ili boje.
Jedinjenja Formule I mogu se u cilju postizanja povoljnog terapeutskog dejstva da kombinuju isto tako sa drugim lekovitim aktivnim supstancama. Tako su za lečenje oboljenja srčanog krvotoka moguće i poželjne kombinacije sa aktivnim supstancama za krvotok- Kao takav, za oboljenja srčanog krvotoka poželjni partner u kombinaciji dolaze u obzir, primera radi, ostala antiaritmijska sredstva, tako antiaritmijska sredstva klase L klase U ili klase JU, kao i, primera radi, IK,- ili IKr-kanalski blokatori npr. dofetilid, ili dalje sredstva za sniženje krvnog pritiska kao što su ACE-inhibitori (primera radi enalapriL kaptopril ramipnl), angjotenzini-antagonisti, K<+->kanalski aktivatori, kao i alfa- i beta- receptorski blokatori, ali isto tako i jedinjenja koja imaju simpatom im etično dejstvo, kao i inhibitori Na<+>/ H<+->izmene, antagonisti kalcijumovog kanala, supstance koje sprečavaju fosfodiesterazu i druge supstance koje dehiju pozitivno inotropski, kao npr. digjtalisgUkozidi, ili diuretici
U cilju dobijanja oblika za oralnu upotrebu mešaju se aktivna jedinjenja sa podesnim dodacima, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, i primenom uobičajenih metota oblikuju u odgovarajuće oblike podesne za davanje leka, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori Kao inertni nosači aktivnih supstanci mogu da se primene npr. gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može spravljanje granulata da bude kako suvo tako i vlažno. Kao uljni nosači aktivnih supstanci ili kao rastvarači dolaze u obzir, primera radi biljna ili životinjska ulja, kao što je suncokretovo ulje ili riblje ulje. Kao rastvarači za vodene ili alkoholne rastvore dolaze u obzir naprimer voda, etanol ili rastvori šećera ili smeše toga. Dalja pomoćna sredstva, isto tako i za druge aplikacione oblike, su naprimer polietilenglikoli i polipropilenglikoli.
Za subkutane ili intravenozne aplikacije stavljaju se aktivna jedinjenja prema željenom slučaju sa odgovarajućim supstancama, kao što su posrednici u rastvoru, emulgatori ili ostala pomoćna sredstva, u rastvor, suspenziju ili emulziju. Jedinjenja Formule I i njihove fiziološki podesne soli mogu i da se liofiliziraju i dobijeni liofilizati naprimer da se koriste za spravljenje injekcionih ili infuzionih preparata. Kao rastvarači dolaze u obzir, naprimer, voda, fiziološki rastvor kuhinjske soli ili alkoholi, naprimer etanoL propanol, glicerin, pored tiga i rastvori šećera, kao što su rastvori glugoze ili manitola, ali i mešavine od različitih navedenih rastvaraČa.
Kao farmaceutske formulacije za davanje u vidu aerosola ili spreja podesni su naprimer rastvori, suspenzije ili emulzije aktivnih supstanci Formule I ili njihovih fiziološki podesnih soli u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne daje razloga za dvouljenje, kao što je naročito etanol ili voda, ili mešavina takvih rastvarača.. Formulacija može prema potrebi da sadrži i još druge farmaceutske pomoćne supstance kao što su tenzidi, emulgatori i stabilizatori, kao i neki potisni gas. Takva formulacija sadrži uobičajeno aktivnu supstancu u koncentraciji od oko 0,1 do 10, naročito od 0,3 do 3 težinskih procenata.
Doziranje aktivne supstance Formule I, odnosno njene fiziološki podesne soli, tokom davanja leka zavisi od pojedinačnog slučaja i kako je uobičajeno mora se u cilju optimalnog delovanja prilagoditi stanju pojedinačnog slučaja. Tako zavisi naravno od učestalosti davanja i od jačine i vremena delovanja jedinjenja koje je u tom slučaju stavljeno za terapiju ili profilaksu, ali isto tako i od vrste i jačine obolenja koje treba da se leci, kao i od pola, starosti, težine i induvidualne reaktivnosti čoveka ili životinje, koji treba da se leče, kao i od toga da li je terapija za akutno oboljenje ili je u pitanju profilaktična terapija. Uobičajeno iznosi dnevna doza jedinjenja Formule I pri davanju nekom pacijentu težine oko 75 kg po 0,001 mg/kg telesne težine do 100 mg/kg telesne težine, prvenstveno 0,01 mg/kg telesne težine do 20 mg/kg telesne težine.
Ova doza može da se daje u vidu jedne pojedinačne doze ili podeljena na više naprimer dve, tri ili četiri pojedinačne doze. Naročito pri lečenju akutnih slučajeva smetnji ritmičkog rada srca, primera radi u nekom stacionaru za intenzivnu negu, može da ima veću prednost paranteraho davanje preko inekcija ili infuzija, naprimer preko intravenozne dugotrajne infuzije.
Eksperimentalni deo
Lista skraćenica
CDI karbonildiimidazol
DIC diisopropilkarbodiiraid
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF N.N-dimetilformamid
EDAC N-etil-N'-(3-dmietilammopropiI)l^bodiimid hidrohlorid
EE etilestar sirćetne.kiseline
F.p. Tačka topljenja (ako nije drukčije navedeno date su tačke topljenja neprečiščenih sirovih produkata; tačke topljenja Čistih supstanci mogu
sasvim jasno da imaju veće vrednosti)
HOBT 1-hidroksi-lH-benzotriazol
i. Vak. u vakuumu
LM rastvarač
Me metil
RT sobna temperatura
THF tetrahidrofuran
TOTU 0-[(ciano(etoksikarbonil)metilen)]-l,l>3,3-tetrametiluroniumtetrafluoroborat
Predhodni stupanj 1: 7H-dibenzo[c,e]oksepin-5-on
U suspenziju od 50,0 g (0,22 mol) anhidrida bifenil-2,2'-karbonske kiseline u 220 mL DMF doda se pri temperaturi od 5°C 9,0 g (0,24 mol) natrijumboranata postepeno tokom 10 min. Posle mešanja tokom 1 h pri RT reakciona smeša se sipa na 220 mL
6M hlorovodonične kiseline, razblaži se sa 750 mL vode i još 2 h meša. Istaloženi talog se odvoji ceđenjem pod dejstvom vakuuma i dobija se 35,0 g 7H-dibenzo[c,e]oksepin-5-orr,Fp. 131°C.
Predh.ođni stupanj 2: 2,-ftaloimidometil-bifenil-2-karbonska kiselina
Mešavina koja sadrži 35 g (0,17 mol) 7H-dibenzo[c,e]oksepin-5-on i 30,8 g (0,17 mol) kalijumtfaloimida u 330 mL DMF zagrevana je 18 h na 170°C. Posle hlađena odvojen je talog i unet u 160 mL sirćetne kiseline. Posle 1 h mešanja razblaži se sa 650 mL ledene vode i staloženi produkt odvoji ceđeđenjem pod vakuumom i u vakuumu osuši Dobija se 44,8 g 2'-Moimidometil-bifenil-2-karbonske kiseline. Fp. 198°C.
Predhodni stupanj 3: 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina
Suspenzija od 10,0 g (28 mmol) 2'-Moiraidometil-bifenil-2-karbonske kiseline u 450 mL metanola tretira se sa 20 mL hidrazin-hidrata i 1,5 h zagreva na 40°C. Reakciono smeša je onda ugušćena i ostatak je prebačen u 250 mL metilen-hlorida. Posle filtriranja nerastvomog 2,3-dihidro-ftalazin-l,4-diona, ugušćena je lužina i dobijeno je 4,8 g 2'-aminometil-bifenil-2-karbonske kiseline.
Opšte uputstvo za sintezu mešovitih sukcirumido-karbonata iz alkohola
(predhodni stupnjevi 4 a - 4 k)
U rastvor od 19,5 mmol odgovarajućeg alkohola i 1,2 g (9,8 mmol) DMAP u 30 mL metilenhloriđa i 30 mL acetonitrila doda se u porcijama pri temperaturi od 0°C 5,0 g (19,5 mmol) disukcinimidokarbonata. Posle 2,5 do 10 h mešanja pri RT dodaje se 25 mL vode i organska faza se još dva puta pere vođom. Posle sušenja i zgušnjavanja dobija se odgovarajući sukcinimidokarbonat, najčešće kao kristalična čvrsta supstanca.
Predhodni stupanj 4 a;
Primenom opšteg uputstva za sintezu dobijeno je 3,2 g 4-fluorbenzil-N-sukciriimidokarbonata. Fp. 89°C (etar).
Predhodni stupanj 4 b:
Od 11,7 mmol 4-trifluormetilbenzilalkohola prema opštem uputstvu za sintezu dobijeno je 2,3g 4-trifluormetiofenzu-N-sute Fp. 102°C (etar).
Predhodni stupanj 4 c:
Od 10,5 mmol o^metn-4-(trifiuormetil)-benzila]kohola korišćenjem opšteg uputstva za sintezu dobijeno je 1,6 gc^metil-4-(trifluormetil)benzil-N-sukcinimidokarbonata.
Fp. 115*0 (etar).
Predhodni stupanj 4 d:
Od 19,5 mmol 4,4,4-trifluorbutanola primenom opšteg uputstva za sintezu dobijeno je 4,0 g 4,4,4-uTfluorbutil-N-sukciriimidokarbonata. Fp. 72<*>C (etar)
Predhodni stupanj 4 e:
Od 26,3 mmol o^metil-3-(trifluormetil)-berizilalkohola korišćenjem opšteg uputstva za sintezu dobijeno je 5,1 g otrmetU-3-(trifluormetil)benzil-N-sukcinimidokarbonata.
Fp. 77°C (etar).
Predhodni stupanj 4 f:
Od 31,6 mmol 0(rmetil-2,6-difluorbenzilalkohola korišćenjem opšteg uputstva za sintezu dobijeno je 1,6 g o>meul-2,6-difluorbenzil-N-sukcinimidokarbonata.
Fp. 108°C (etar).
Predhodni stupanj 4 g:
Od 25 mmol o>metil-2-(trifluormetil)-benzilalkohola odgovarajuće opštem uputstvu za sintezu dobijeno je 3,5 g otrmetil-2-(1xifluormetil)benzil-N-sukcinimidokarbonato
Predhodni stupanj 4 h:
Od 25 mmol (S)-l-feniletanola korišćenjem opšteg uputstva za sintezu dobijeno je 3,5 g (S)-a-metil-benzil-N-sukcinimidokarbonata.
Predhodni stupanj 4 i.
Od 25 mmol (R)-l-feniletanola korišćenjem opšteg uputstva za sintezu dobijeno je
3,5 g (R)-a-metil-benzil-N-sukcinimidokarbonata.
Predhodni stupanj 4 j:
Od 25 mmol ot-metil-4-fluorbenziklkohola korišćenjem opšteg uputstva za sintezu dobijeno je 4,3 gc^metil-4-lfuorbenzn-N-sukcirumidokarbonata.
Predhodni stupanj 4 k:
Od 9,8 mmol (S)-l-fenil- 1-butanola korišćenjem opšteg uputstva za sintezu dobijeno je 1,7 g (S)-ot-propil-berizfl-N-sukcinimidokarbonata.
Predhodni stupanj 5 a: 2'-aminometil-bifenil-2-fenetilamid karbonske kiseline
Od 2'-ftaloimiđometil-bifenil-2-karbonske kiseline (predhodni stupanj 2) posle aktiviranja sa CDI i konverzije sa feneulamin dobijen je 2'-aminometil-bifenil-2-fenetilamid karbonske kiseline; Fp. 156.
5,0 g (10,9 mmol) ovog produkta rastvoreno je u 200 mL metanola i tretirano sa 5 mL hidrazin-hidrata. Posle mešanja tokom 1 h na 40°C reakciona smeša je ugušćena i ostatak stavljen u metilenhlorid. Posle filtriranja stvorenog 2,3-dihidro-tfalazin-l,4-diona ugušćena je lužina i ostatak je prečišćen hromatografski sa smešom metilenhlorid/metanoi razmere 20:1. Dobijeno je 3 g2'-aminometil-bifenil-2-fenetilamida karbonske kiseline.
Predhodni stupanj 5 b; 2'-aminometil-bifenil-2-berizilamid karbonske kiseline
Od 2'-ftaloimidometil-bifenil-2-karbonske kiseline (predhodni stupanj 2) posle njenog prevođenja u hlorid kiseline sa uonilhloridom i konverzije sa bezilaminom dobijen je 2'-ftaloimidometil-bifenu-2-benzilamid karbonske kiseline. 1,2 g (2,7 mmol) ovog produkta rastvoreno je u 55 mL metanola i tretirano je sa 1,35 mL hidrazin-hidrata. Posle mešanja tokom 1 h na 40°C reakciona smeša je ugušćena i ostatak prenet u metilenhlorid. Posle otfiltriranja stvorenog 2,3-dihidro-ftalazin-l,4-diona lužina je ugušćena i ostatak prečišćen hromatografski primenom smeše metilenhlorid/metonola razmere 30:1. Dobijeno je 0,49 g 2'-aminometil-bifenil-2-berizilarnida karbonske kiseline.
Predhodni stupanj 5 c: 2'-arnkornetil-bifenil-2-izopentilarnid karbonske kiseline
Od 3 g (8,4 mmol) 2'-ftaloimidometn-biferiil-2-karbonske kiseline (predhodni stupanj 2) konverzijom sa izopentilaminom u prisustvu HOBT i DIC dobijeno je 3,2 g 2'-ftaloimidometil-bifenil-2-izopentilamid karbonske kiseline; Fp. 169°C. Produkt je rastvoren u 100 mL metanola i tretiran sa 5 mL hidrazin-hidrata. Posle mešanja tokom 1 h na 40°C reakciona smeša je ohlađena, pa filtrirana. Filtrat je ugušćen i ostatak stavljen u metilenhlorid. Posle pranja vodom, sušenja i zgušnjavanja dobijeno je 1,8 g 2'-aminometil-bifenil-2-izopentilamida karbonske kiseline.
Predhodni stupanj 5 d: 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-2(2-piridil)-etilamid Od 10 g (28 mmol) 2'-ftaloimidometil-bifenil-2-karbonske kiseline (predhodni stupanj 2) konverzijom sa 2-(2-piridil)-etilaminom u prisustvu HOBT i DIC dobijeno je 13 g 2'-ftaloimidometil-biferm^2-karbonsk^ Fp. 155°C. Od produkta je napravljena suspenzija u 300 mL metanola, a zatim je tretiran sa 20 mL hidrazin-hidrata. Posle mešanja tokom 1 h na 40°C ohlađena reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je zgusnut i ostatak stavljen u EE. Produkt je dva puta ekstrahovan u vodenu fazu sa 2M hlorovodoničnom kiselinom. Na kraju je vodena faza zaalkalisana sa kalijum-karbonatom i 2 puta ekstrahovana sa EE. Posle pranja sa vodom, sušenja i zgušnjavanja dobijeno je 7,3 g2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etiamida.
Predhodni stupanj 6: 2'-(benzibksikarbonu-ammometil)-bifenil-2-karbonska kiselina U rastvor od 455 mg (2mmol) 2'-aminometil-bifenil-2-karbonske kiseline (predhodni stupanj 3) i 336 mg (4 mmol) natrijumhidrokarbonata u 5 mL dioksana i 5 mL vode ukapano je 500 mg (2 mmol) benzil-N-sukcinimidokarbonata rastvorenog u 2,5 mL dioksana pri 0°C. Posle mešanja u toku 4 h pri sobnoj temperaturi zgusnuta je reakciona smeša u vakuumu, zatim razblažena vodom, zalđšeljena i ekstrahovana sa estrom sirćetne kiseline. Dobijeno je 590 mg 2'-(benziloksikarbonil-ammometil)-bifenil-2-karbonske kiseline.
Predhodni stupanj 7: 2'-(tert.-butoksikarborulammom U rastvor od 12,0 g (53 mmof) 2'-aminometil-bifenil-2-karbonske kiseline (predhodni stupanj 3) u 130 mL 1,4-dioksana i 65 mL vode dodato je 65 mL IM rastvora natrijumhidroksida i posle potpunog rastvaranja dodato je 12,6 g (58 mmol) di-tert.-butildikarbonat Posle mešanja tokom 2 h pri RT zgusnuta je reakciona smeša u vakuumu, zatim je razblažena vodom i 2 puta je ekstrahovana sa metilenhloridom. Vodena faza je zakišeljena sa rastvorom IM kalij umhidrosulfata i sa estrom sirćetne kiseline ekstrahovana. Posle obimnog zgušnjavanja, dodavanja n-heptana i stajanja preko noći, istaložio se produkt i dobijeno je 7,6 g 2'-(tert.-butoksikarbonil-aminometil)-bifenil-2-karbonske kiseline; Fp 136°C.
Opšte uputstvo za odcepljenje Boc-zaštitne grupe:
U rastvor trifluorsirćetne kiseline u dihlormetanu (30 %) dodat je derivat aminometilbifenila, koji je bio zaštićen preko Boe (1 g na 10 mL rastvora). Smeša je mešana tokom 30 minuta pri sobnoj temperaturi i onda je rastvaraČ odstranjen u vakuumu na rotacionom otparivaču. Ostatak je stavljen u estar sirćetne kiseline i onda opran zasićenim rastvorom natrijumhidrokarbonata. Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, rastvarač je odstranjen u vakuumu i dobijen je odgovarajući 2-aminometil-bifenil-2-amid karbonske kiseline.
Predhodni stupanj 8 a:
2'-am inometil-bifenil-2-karbonska kiselina-(2,4-difluorbenzil)-am id Jedinjenje je dobijeno od jedinjenja, koje je bilo zaštićeno preko Boe (Primer 8 c) prema opštem propisu za otcepljenje Boc-zaštitnih grupa. Alternativno može jedinjenje da se izoluje direktno kao trifluoracetat i da se onda dalje konvertuje.
Dalji predhodni stupnjevi 8:
Iz Boc-zaštićenih jedinjenja iz primera od 8 d do 8 o i od 10 a do 10 o na alogan način su oslobođeni odgovarajući amini.
Opšti propis za prevođenje ammoetilbifenilena sa sukcinimidokarbonatima u karbamate
(Primeri 1 a do 1 u )
U rastvor od 0,45 mmol u svakom slučaju 2'-aminoeitIbifenila i 38 mg ( 0,45 mmol) natrijum-hidrokarbonata u 2 mL dioksana i 2 mL vode se lagano ukapava 0,45 mmol svaki put sukcinimidkarbonata rastvorenog u 2 mL dioksana. Reakciona smeša se meša 2 do 12 h pri sobnoj temperaturi, ugusti, razblaži sa vodom, ekstrahuje sa EE i organska faza pere sa vodom. Posle sušenja i ugušćivanja dobijaju se odgovarajući karbamati.
Primer 1 a: 2'-(4-triftuorometilbenziloksik^ kiselina-fenetilamid
Od 0,45 mmol 2'-amhoetu-biferiil-2--karbonska kiselina-fenetilamida i 4-trifhorometHbenzil-N-sukcinimiđokarbonata (predhodni stupanj 4b) se shodno opštem radnom propisu dobija 226 mg 2'-(4-trifluormetifoeriz£oksiliarboriu-aminometfl)^ bifenil-2-karbonska kiseuna-fenetilamida. MS (ES+): m/z = 533 (M+l).
Primer 1 b: 2'-(benziloksik8rbonil-ammom
Od 0,3 mmol 2'-ammometfl-bifenU-2-karbonska kiselina-fenetilamida i benzil-N-sukcinimidokarbonata je shodno opštem radnom propisu dobijenp 66 mg 1<1->(benziloksikarboriil-ammomet^ kiselina-fenetilamida u obliku ulja. MS (ES+): m/z = 456 (M+1). Primer 1 c: 2'-(metilsulforiuetifolc5^ fenetilamid
Od 0,45 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska Idselina-fenetilamida ( predhodni stupanj 5a) imetilsulforuletil-N-sukcirumidokarbon^ shodno opštem radnom propisu dobijeno 164 mg 2^(metilsulfoniteti^oksikarbo^ karbonska kiselina-fenetilamida u obliku ulja. MS (ES+): m/z =481 (M+l).
Primer 1 d: 2'-(4-trifluorometilberizilo^ kiseEna-2-(2-piridil)-etilam id
Od 0,3 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piirdil)-etilamida (predhodni stupanj 5 d) i 4-trifluorometilbertzil-N-sukcinimidokarbonata (predhodni stupanj 4 b) je shodno opštem radnom propisu dobijeno 170 mg 2'-(4-trifluorom etilbenziloksikarbonil-am inometil)-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamida. MS (ES+): m/z = 534 (M+l).
Primer 1 e: 2^(4-fluorbermloksikarbonU-aminometiI^ kiselina-2-(2-piridil)-etilamid
Od 0,3 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamida (predhodni stupanj 5 d) i 4-fluorobenzil-N-sukcinimidokarbonata (predhodni stupanj 4
a) je prema opštem radnom propisu dobijeno 150 mg 2'-(4-fluorbenziloksikarboriil-aminometil)-bifenil-2-karbonska kiselim-2-(2-piridil)-etilamida. MS (ES+): m/z = 484
(M+l).
Primer 1 f: (+)-2'-(o>metil-4-(trifluorometfl^ karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamid
Od 0,3 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamida (predhodni stupanj 5 g) i o>metil-4-(trilfuorometil)-ber^
(predhodni stupanj 4c) je shodno opštem radnom propisu dobijeno 170 mg 2'-( cc-m etil-4-(trifluorom etil)-benziloksikarbonil-am inom etil)-bifenil-2-karbonska lriselina-2-(2-piridil)-etilamida u obliku racemata. MS (ES+): m/z = 548 (M+l).
Primer 1 g: (S)-2'-(cc-metil-4-(trifluorometil)-benziloksikarborul-ammo karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamid
S-enantiomer je dobijen iz odgovarajućeg racemata (primer 1 f) pomoću preparativne HPLC uz pomoć jedne Chiralpak kolone AD 250x4,6 sa smešom n-heksan /etanol /izopropanol (10:1:1, i po 0,3% trifluorosirćetna kiselina/dietilamin) kao rastvaračem.
Primer 1 h: (R) 2'-(o(^metu-4-(trifluorometil)-b^ karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamid
R-enantiomer je dobijen iz odgovarajućeg racemata (primer 1 f) pomoću preparativne HPLC korišćenjem kolone Chiralpak AD 250x4,6 sa smešeom n-heksan/ etanol/ izopropanol (10:1:1, ipo 0,3% trifluorsirćetne kiseline/dietilamin) kao rastvaračem.
Primer 1 i: 2'-(4,4,4-trifluorbutiloksikar^^ kiselina-2-(2-piridil)-etilamid
Od 0,3 mmol 2'-amjnometil-bifenil-2-karbonska kisclina-2-(2-piridil)-etilamida (pedhodni stupanj 5 d) i 4,4,4-trifkorbutil-N-sukcinimidkarbonata (predhodni stupanj 4 d) je prema opštem radnom propisu dobijeno 140 mg 2'-(4,4,4-trifluorbutiloksikarbonil-am inom etil)-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilam ida. MS(ES+):m/z=486 (M+l).
Primer 1 j: (S)- 2'<c^metil-benziloksikarbonfl-aminometiI>bife^ kiselina-2-(2-piridiT)-etilamiđ
Od 0,3 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamida (predhodni stupanj 5 d) i (S)-o(^meitl-benzU-N-sukcinimidkarbonata (predhodni stupanj 4 h) je shodno opštem radnom propisu dobijeno 60 mg (S> 2'-(oumetil-benziloksikarbonil-ammometil)-bifenU-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamida. MS (ES+): m/z = 480 (M+l).
Primer 1 k; (R)-2'-(o^metil-benzfloksik^ kiselina-2-(2-piridil)-etilam id
Od 0,3 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kisfilina-2-(2-piridil)-etilamida (predhodni stupanj 5 d) i (R)-own etil-benzil-N-sukcinim idkarbonata (predhodni stupanj 4 i) je shodno opštem radnom propisu dobijeno 60 mg (R)-2'-(cCrmetil-benzttoksikflrbonil-amhometil^ kiselina-2-(2-piridil)-etilamida. MS (ES+): m/z =480 (M+l).
Primer 11- lu
Shodno opštem radnom propisu i analogno primerima l a - 1 k dobijena su sledeća jedinjenja iz već pripremljenih međuprodukata:
Opšti propis za prevođenje amhometilbifenilena sa hloridom estra mravlje kiseline u karbamate ( primeri 2 a do 2 m ): U rastvor 0,3 mmol svaki put 2'-aminometilbifenila i 37 mg (0,36 mmol) trietilamina u 6 mL metilenhlorida se 0,32 mmol uvek estra hlorida mravlje kiseline, koja je rastvorena u 1 mL metilenhlorida, lagano ukapava pri temperaturi od 5* C. Reakciona smeša se ostavi preko noći uz mešanje pri sobnoj temperaturi, zatim izlije u vodu i organska faza još jedanput ispere vodom. Posle ugušćivanja ostatak se pročišćava pomoću Flash-hromatografije. Primer 2 a: 2'-(butoksikarborul-aminometU)-biferul-2^ kiseIina-2-(2-piridiI)-etilamid
Od 0,3 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-eti]amida (predhodni stupanj 5 d) i butilestar hlorida mravlje kiseline je shodno opštem radnom propisu dobijeno 69 mg 2'-(butoksikarborul-aminometil)-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamida u obliku ulja.. MS (ES+): m/z = 432 (M+l).
Primer 2 b: 2'-(beriziloksikarbonilam kiselina-(3-metil-butil)-amid
Od 0,27 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska ldselina-(3-metil-butil)-amida (predhodni stupanj 5 c) i benzilestra hlorida mravlje kiseline je shodno opštem radnom propisu dobijeno 44 mg 2'-(berizUoksikaxborulammo-metiI)-bifem^ kiselina-(3-metil-butil)-amida;Fp. 112'C. MS (ES+): m/z =431 (M+l).
Primer 2c: 2'-(berizfloksikarborukmmo-metiI)-bifenil-2- kiselina-2-(2-piridil)-etilamid
Od 0,24 mmol 2'-arninometil-bifenil-2-karbonska kisclina-2-(2-piirdil)-ctilamida (predhodni stupanj 5 d) i benzilestra hloridamravlje kiseline je shodno opštem propisu za rad dobijeno 59 mg 2'-(benziloksikarbonibmino-me^ ktselina-2<2-piridil)-etilamida; Fp. 140°C (heptan/EE). MS (ES+): m/z =466 (M+l).
Primer 2 d: 2'-(ben2iloksikarbonikmmo-meliI)-bifenU-2-karbonska kiselina-(3-metil-
butil)-amid
Od 0,34 mmol 2'-ammometil-bifenu-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amida (predhodni stupanj 5 c) i butilestra hlorida mravlje kiseline je prema opštem propisu za rad dobijeno 66 mg 2'-(butoksikarbonilammo-me kiselina~(3-meti]-butil)-amida u obliku smole. MS (ES+): m/z =397 (M+l).
Primer 2 e: 2'-(2-rdorben23loksikarbonilamino-meuT)-bifenn-2-te kiselina-(3-metil-butil)-amid
Od 0,34 mmol 2'-amhometil-biferiil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amida (predhodni stupanj 5 c) i estra (2-hlorbenzil)-hlorida mravlje kiseline je shodno opštem propisu za rad dobijeno 75 mg 2'-(2-Worbenziloksikarbonikmino-metil)-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amida u obliku smole. MS (ES+): m/z =465 (M+l).
Primer 2 f: 2'-(metoksikarbonilamho-metiI)-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amid
Od 0,34 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amida (predhodni stupanj 5 c) i metilestra hlorida mravlje kiseline, shodno opštem propisu za rad, posle čega sledi ekstrakcija sa EE i prečišćavanje pomou Flash-hromarografije, dobijeno je 29 mg 2'-(metoksikarborulammo-metiI)-^ kiselina-(3-metil-butil)-amida u obliku smole. MS (ES+): m/z =355 (M+l).
Primer 2g: 2'-(fenoksikarbonikmmo-metiI)-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amid
Od 0,34 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amida (predhodni stupanj 5 c) i fenilestra hlorida mravlje kiseline, shodno opštem propisu za rad, uz naknadnu ekstrakciju sa EE i prečišćavanja pomoću Flash-hromarografije, je dobijeno 55 mg 2'-(fenoksikarboru^mmo-metiI)-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amida u obliku smole. MS (ES+): m/z =417 (M+l).
Primer 2h: 2'-(4-karbometoksi-fenoksikarboriilara kiselina-(3-metil-butil)-amid
Od 0,34 mmol 2r-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butiI)-amida (predhodni stupanj 5 c) i fenflestar-(4-karbometoksi)-Morida mravlje kiseline, shodno opštem propisu zarad, zatim ekstrakcije sa EE i prečišćavanja pomoću Flash-hromarografije, je dobijeno 77 mg 2'-(karbometoksi-fenoksikarbonilamirio-metiI)-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amida u obliku smole. MS (ES+): m/z = 475 (M+l).
Primer 2 i: 2'-(2,2-dimetilpropoksikarborii]am karbonske kiseline
Od 0,45 mmol 2'-aminometM-bifenil-2-fenetilamida karbonske kiseline (predhodni
stupanj 5 a) i neopentil hlorida mravlje kiseline, primenom opšteg propisa za rad, posle čega štedi ekstrakcija sa EE i prečišćavanje pomou Flash-hromarografije, je dobijeno 156 mg 2X2,2-dimetik>ropoksikarbonila^ karbonske kiseline. MS (ES+): m/z =4445 (M+l).
Primeri2j - 2m
Analogno primerima 2a - 2 i dobijena su sledeća jedinjenja:
Opšte uputstvo za prevođenje aminometilbifenilena sa hforiđom sulfonske kiseline u sulfonamide (Primeri 3 a do 3 t)
U rastvor od 0,61 mmol već pripremljenog 2'-aminometilbifeni]a i 74 mg (0,73 mmol) trietilamina u 5 mL metilenhlorida se ukapava 0,66 mmol već pripremljenog hlorida sulfonske kiseline pri temperaturi od 0°C. Posle 12 h mešanja pri sobnoj temperaturi reakciona smeša se ugusti u vakuumu, ostatak se pomeša sa 25 mL vodei meša dva časa i produkt koji iskristališe se odvaja filtriranjem.
Primer 3 a: 2'-(trifluormetilfenilsulfomt kiselina-fenetilamid
Od 0,61 mmol 2'-ammometfl-bifenil-2-karbonska kiselina-fenetilamida (predhodni stupanj 5 a) i 3-trifluormetiIfenibulfonilhlorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 272 mg 2'-(trifluormetU-fenilsulfonti karbonske kiseline; Fp. 145°C. MS (ES+): m/z = 539 (M+l).
Primer 3 b: 2X4-acetilfenu^lfonil-aminomc^ kiselina-fenetilamid
Od 0,61 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-fenetilamida (predhodni stupanj 5 a) i 4-acetilfenilsulfonilhlorida je prema opštem radnom propisu dobijeno 285 mg 2'-(4-acetilfenilsulfonfl-ammom kiselina fenetilamida; Fp. 145°C. MS (ES+): m/z = 513 (M+l).
Primer 3 c: 2'-(3-mfroferuTsufforiitamhom kiselina-fenetilamid
Od 0,61 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-fenetilamida (predhodni stupanj 5 a) i 3-nitrofenilsulfoniIhlorida je prema opštem radnom propisu dobijeno 272 mg 2'-(3-mtrofenilsulfc^ kiselina fenetilamida;
Fp. 145°C. MS (ES+): m/z = 516 (M+l).
Primer 3 d: 2Xfenilsulforiil-aminometil)-bifenU-2-karbonska kiselina-fenetilamid
Od 0,61 mmol<2>'-ammometil-bifenil-2-karbonska kiselina-fenetilam ida (predhodni stupanj 5 a) i fenilsulfonilhlorida je prema opštem radnom propisu dobijeno 224 mg 2'-(fenikulfonil-aminometil)-bifenil-2-karbonska kiselina fenetilamida; Fp. 154<*>C. MS (ES+):m/z = 471 (M+l).
Primer 3 e: 2'-(3-fluorferiilsulfonn-ammom kiselina-fenetilam id
Od 0,61 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-fenetilamida (pedhodni stupanj 5 a) i 3-fluorfenilsulfonilhlorida je prema opštem radnom propisu dobijeno 221 mg 2'-(3-fluorferu1sulfonil-ammometfl)-bifenlf-2-karbonsk^kiselina-fenetilamida;
Fp. 153°C. MS (ES+): m/z - 489 (M+l).
Primer 3 f: 2'-(4-etilfenilsulfonil-8mmom kiselma-fenetilamid
Od 0,61 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-fenetilamida (predhodni stupanj 5 a) i 4-etilfenilsulfonilhlorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 250 mg 2'-(4-etilfenilsulforiil-amhom kiselina-fenetilamida;
Fp. 163°C. MS (ES+): m/z = 499 (M+l).
Primer 3 g: 2'-(3-trinuormetilfenilsulfonil-amhometil) kiselina-benzilamid
Ođ 0,28 mmol 2'-ammometil-bifenil-2-karbonska kiselina-benzilamida (predhodni stupanj 5 b) i 3-trifluormetilfenu^ulfonimlorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 131 mg2'-(3-trifluormetilfeml-sulfonU-aminometil)-b& kiselina-benzilamida; Fp. 126°C. MS (ES+): m/z = 525 (M+l).
Primer 3 h: 2'-(3-aceulfeni]sulfonil-ammom ldselina-benzilamid
Od 0,28 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-benzilam ida (predhodni stupanj 5 b) i 3-acetilfenilsulfonillubrida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 110 mg 2'-(3-acetilfeni3su]fond-amin^^ kiselina-benzilamida; Fp. 182°C. MS (ES+): m/z = 499 (M+l).
Primer 3 i: 2'-(3-nitroferubuIforul-aminome^ kiselina-benzilamid
Od 0,28 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-benzilamida (predhodni stupanj 5 b) i 3-nitrofenilsulfonilhlorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 115 mg 2'-(3-nitrofenikulfonU-aminometil)-bifenil-2-karbonska kiselina benzilamida; Fp. 175°C. MS (ES+): m/z - 502 (M+l).
Primer 3 j: 2'-(3-fenilsulfonil-^ kiselina-benzilamid
Od 0,28 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-benzilamida (predhodni stupanj 5 a) i ferulsulfonilhlorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 95 mg 2'-(fenibulfonil-aminometil)-bifenU-2-karbonska kiselina-benzilamida;
Fp. 162°C. MS (ES+): m/z = 457 (M+l).
Primer 3 k: 2'-(3-fluorferulsulfonil-ammometU)-bifenU-2-karbonska kiselina-benzilam id
Od 0,28 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-benzilamida (predhodni stupanj 5 a) i 3-fluorfenilsulfonilhlorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 112 mg 2'-(3-fluorfenilsulfoml-ammometfl)-b kiselina-benzilamida; Fp. 147°C. MS (ES+): m/z = 475 (M+l).
Primer 3 1: 2Xfenilsulfonilammo-metiI)-bifeml-2-karbora kiselina-(3-metil-butil)-araid
Od 0,34 mmol 2'-aminomctil-bifenil-2-karbonska kiseIina-(3-metil-butil)-amida (predhodni stupanj 5 c) i fenilsulfoniMorida je po opštem radnom propisu dobijeno 100 mg 2'-(fenikulfonilammo-metiI)-bifenil-2-ka^ kiselina-(3-metil-butil>amida; Fp. 127°C. MS (ES+): m/z = 437 (M+l).
Primer 3 m: 2'-(4-fluorferm^ulfonilammo-me^ kiselina-(3-metil-butil)-amid
Od 0,34 mmol 2'-ammometil-bifenilr2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amida (predhodni stupanj 5 c) i 4-fluorfenibulfcaiilhlorida je prema opštem radnom propisu dobijeno 122 mg 2'-(4-fluorfenilsulfonilammo-me^ kiselina-(3-metil-butii)-amida; Fp. 149'C. MS (ES+):m/z =455 (M+l).
Primer 3 n: 2'-(3-fluorfenilsxi]forrilamm kiselina-(3-metil-butil)-amid
Od 0,34 mmol<2>'-amincimetil-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-meitl-butU)-amida (predhodni stupanj 5 c) i 3-fluorfenilsulfoinlMorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 118 mg 2'-(3-fluorfenilsu]forulamm^^ metil-butil)-amida; Fp. 141°C. MS (ES+): m/z = 455 (M+l).
Primer 3 o: 2'-(izopropilsulfonilamino-meuI)-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amid
Od 0,34 mmol 2'-aarinometil-bifenil-2-karbonska kis«lina-(3-metil-butii)-amida (predhodni stupanj 5 c) i izopropilsulfonilhlorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 16 mg 2'-(izopropilsulfonilammo-meuT)-bifenU-2-l^bonska kiselina-(3-metil-butil)-amiđa u obliku ulja. MS (ES+): m/z = 403 (M+l).
Primer 3 p: 2'-(feni]sulforiilamino-^ etilamid
Od 0,30 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselma-2^2-piridii)-etilamkla (predhodni stupanj 5 d) i fenilsulfonilhlorida je po opštem radnom propisu dobijeno 117 mg: 2'-(feralsulforulammo-meti^ etilamida; Fp. 131°C. MS (ES+): m/z = 472 (M+l).
Primer 3 q: 2'-(4-fluorfembulfonilambo-metir)-bifenn-2-k^ kiselina-2-(2-piridil)-etilamid
Od 0,30 mmol 2^aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piirdiI)-etilamida (predhodni stupanj 5 d) i 4-fluorfenilsulfoniIhlorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 106 mg 2'-(4-fluorfeniefulfonilammo-m kiselina-2-(2-piridil)-etilamida; Fp. 130<*>C. MS (ES+): m/z = 490 (M+l).
Primer 3 r: 2X3-fluorferiifeulofntiamino-meuT)-^^ kiselina-2-(2-piridirj-etilamid
Od 0,30 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselim-2<2-piirchT>etilamida (predhodni stupanj 5 d) i 3-fluorfenilsulfonilhlorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 102 mg2'-(3-fluorfembulfonilammo-met^ kiselina-2-(2-piridil)-etilamida; Fp. 123°C. MS (ES+); m/z = 490 (M+l).
Primer 3 s: 2'-(izopropilsulfonUammo-metiI^ kiselina-2-(2-piridil)-etilamid
Od 0,30 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilam ida (predhodni stupanj 5 d) i izopropilsulfonilhloriđa je shodno opštem radnom propisu uključivši na kraju ekstrakciju sa EE dobijeno 40 mg 2'-(izopropil-sulforiflamino-metiI)-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamkia u obliku ulja. MS (ES+): m/z = 438 (M+l).
Analogno primerima 3 a - 3 s dobijeno je i sledece jedinjenje:
Opšti propis za prevođenje aminometilbifenila sa hloridima karbonskih kiselina u karbonamide ( Primeri 4 a do 41): U rastvor od 0,34 mmol uvek 2'-aminometilbifenila i 41 mg (0,41 mmol) trietilamina u 5 mL metilenhlorida se lagano ukapava 0,36 mmol svaki put hlorida sulfonskekiseline pri temperaturi od 0<*>C. Posle tri Časa mešanja pri sobnoj temperaturi reakciona smeša se ugusti u vakuumu, ostatak se pomeša sa 25 mL vode i istaloženi produkt se odvaja filtriranjem ili se izohije ekstracijom sa EE. Primer 4 a: 2'-(benzoilammo-metiI)-bifenn-2-karbonska kiselina-(3-metil-butilI)-amid
Od 0,34 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amida (predhodni stupanj 5 c) i benzoilhtorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno li mg 2'-(bemoilamino-metiI)-bifciin-2-karbc)nska kiselina-(3-metil-butil)-amida;
Fp. 147°C. MS (ES+): m/z = 401 (M+l).
Primer 4 b: 2'-(benzoilammo-metiI)-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridiI)-etilamid
Od 0,30 mmol<2>'-ammometil-bifenil-2-karbonska kiselka-2-(2-piirdfl)-etilamida (predhodni stupanj 5 d) i benzoilhlorida je shodno opštem radnom propisu dobijeno 98 mg 2'-(benzoilammo-metiI)-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamida;
Fp. 135°C. MS (ES+): m/z - 436 (M+l).
Primer 4 c: 2'-{[2-(4-metoksi-fenil)-acetil^ kiselina-2,4-difluor-benzilamid
Od 0.5 mmol 2<v->aminometil-biferul-2-karbonska kiselim-(2,4-difJuorbenzil)-amida (predhodni stupanj 8 a) i 4-metoksifenikcetilhlorida je po opštem radnom propisu dobijeno 160 mg 2'-{[2-(4-metoksi-ferm)-acetilamm^^ kiselina-2,4-dilfuor-benzilamida; Fp. 138°C. MS (ES+): m/z = 501 (M+l).
Analogno primerima 4 a do 4 c dobijena su sledeća jedinjenja:
Opšti propis za prevođenje arninometilbifenila sa izocijanatima u karbonamide (Primeri 5 a do 5 e ): U rastvor od 0,34 mmol svaki put 2'-aminometilbifenila i 41 mg (0,41 mmol) trietilamina u 5 mL metilenhlorida se lagano pri temperaturi od 0°C ukapava 0,36 mmol uvek izocijanata rastvorenog u 0,5 mL metilenhlorida. Posle tri časa mešanja pri sobnoj temperaturi reakciona smeša se ugusti u vakuumu, ostatak se pomeša sa 25 mL vode i istaloženi produkt se odvaji filtriranjem ili se izohije ekstracijom sa EE. Primer 5 a: 2'-[(3-fentt-ureido)-metu]-bifenu-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amid
Od 0,34 mmol<2>'-aminometil-bifeml-2-karbonska kiselina-(3-menl-butil)-amkla (predhodni stupanj 5 c) i fenilizocijanata je shodno opštem radnom propisu dobijeno 85 mg 2'-[(3-fenil-ureido)-metil]-bifenn-2-karbonska kiselina-(3-metU-butil)-amida;
Fp. 194°C. MS (ES+): m/z = 416 (M+l).
Primer 5 b: 2'-[(3-fenU-ureido)-metn]-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamid
Od 0,30 mmol 2'-aminometil-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridilil)-etilamida (predhodni stupanj 5 d) i fenilizocijanata je shodno opštem radnom propisu dobijeno 101 mg 2'-[(3-fenil-ureido)-metil^biferuU-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-eti]amida;
Fp. 99°C. MS (ES+): m/z = 451 (M+l).
Primeri 5 c - 5 e
Analogno su sintetizovana sledeća jedinjenja polazeći od 2/-arninometil-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piirđilil)-etilarnida (predhodni stupanj 5 d) i odgovarajućih izocijanata:
Opšti propis za prevođenje bifenU karbonskih kiselina sa aminirna u amide
(Primeri 6 a do 6 h ):
U rastvor od 0,28 mmol odgovarajuće bifenil karbonske kiseline, 0,3 mmol HOBT i 0,3 mmol DIC u 5 mL THF se lagano pri temperaturi od 0"C ukapava 0,3 mmol uvek amina i mesa se 12 časova pri sobnoj temperaturi Reakciona smeša se razblaži sa EE i ispira sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i rastvorom natrijum-bikarbonata. Posle sušenja iznad magnezijum-sulfata i ugušćivanja u vakuumu dobija se odgovarajući amid. Primer 6 a: 2'-(benziloksikarboralamm^ kiselina-benzil-metilamid
Od 0,28 mmol 2'-(benziloksikarbonikmmo-mctiI)-bifer^ kiselina (predhodni stupanj 6) i benzil-meitlamina je shodno opštem radnom propisu dobijeno 89 mg 2'-(benaloksikarborakmmo-met^ kiselina-benzil-metilamid. MS (ES+): m/z = 465 (M+l).
Primer 6 b: 2'-(benziloksikarbormammo-metiI)-bifeml-2-karbonska kiselina-
cikloheksilamid
Od 0,28 mmol 2'-(benziloksikarbonikmmo-^ kiseline (predhodni stupanj 6) i cikbheksilamina je postupajući po opštem radnom propisu dobijeno 99 mg 2'-(benziloksikarbonikmmo-met^ lriselina-cikloheksilamida. MS (ES+): m/z = 443 (M+l).
Primer 6 c: 2'-(benzUoksikarboni]ammo-metiI^-bifenil-2-fenUamid-W kiseline
Od 0,28 mmol 2'-(benziloksikarboriikmmo-metiI)-bifeniI-2-karbonske kiseline (predhodni stupanj 6) i anilina je shodno opštem radnom propisu dobijeno 66 mg 2'-
(benzMoksi-karbomfam kiseline. MS (ES+): m/z = 437 (M+l).
Primer 6 d: 2'-(perrzitaksikarbonikmmo- kiselina-{N-metil-N-[2-(2-piridil)-etil]} -amida
Od 0,28 mmol 2'-(benziloksikarbonikmmo-metil^ kiseline (predhodni stupanj 6) i 2-[2-(metilamhoetil)jpiridina je prema opštem radnom propisu i uz naknadno prečišćavanje pomoću Flash-hromatc^rafije dobijeno 54 mg 2'-(benzibksikarbonikmmo-metir)-bifenU-2-karbonsto etil]}-amida. MS (ES+): m/z = 480 (M+l).
Primer 6 e: 2'-(benzilolcsikarbomkmmo-meti kiseline
Od 0,28 mmol 2'-(benz0oksikarbonibmmo-metiI)-bifenH-2-karbonske kiseline (predhodni stupanj 6") i dibutilamina je postupajući po opštem radnom propisu i uz naknadno prečišćavanje pomoću Flash-hromatografije dobijeno 82 mg 2'-(bcnzifoksikarbombmmo-metil)-^ karbonske kiseline. MS (ES+): m/z = 473 (M+l).
Primer 6 f: 2'-(benzilolc5ikarborulammo-metiJ)-bifeml-2-karbomka kiselina-2-(2-piridil)-etilamid
Od 0,28 mmol 2'-(benziofksikarbomb^ kiseline (predhodni stupanj 6) i 2-(2-piridil)-etilamina je prema opštem radnom propisu i uz naknadno prečišćavanje pomoću Flash-hromatografije dobijeno 85 mg 2'-(benziloksifcarboiiikmmo-m kiselina-2-(2-pmd,il)-etilamida. Fp. 140°C (heptan / EE); MS (BS+): m/z = 466 (M+l).
Primer 6 g: 2'-(benziloksikarborulammo-metiI)-bifenU-2-karbonsk^kiselina-(2,4-
difluorbenzil)-am id
Od 0,28 mmol 2'-(benzrtoksikarboni&mmo-met^ kiseline (predhodni stupanj 6) i 2,4-difluorbenzilamina je prema opštem radnom propisu i uz naknadno prečišćavanje pomoću Flash-hromatografije dobijeno 99 mg 2'-(benziloksikarboriilam mo-m etiTj-bifenil-2-karboriska MS (ES+): m/z = 487 (M+l).
Primer 6 h: 2'-(benzifoksikarboru^mho-me kiselina-(2,2,2-trifluoretil)-amid
Od 0,28 mmol 2'-(beriziloksikarbonikmmo-metiI)-bifenil-2-karbonske kiseline (predhodni stupanj 6) i 2,2,2-trifluoretilamina je shodno opštem radnom propisu i uz naknadno prečišćavanje pomoću Ftesh-rtfomatografije dobijeno 19 mg 2'-(berizifoksikarboriifammo-m MS (ES+): m/z =443 (M+l).
Primer 7 a: 2'-(benztfoksikarboriikmmo-meti kiseIina-2-[2-(l-okspridil)-etilam id
U rastvor od 85 mg (0,18 mmol) 2'-(beriziloksikarboriikmmo-metiJ)-bifenil-2-karbonska kiselina-2-(2-piridil)-etilamida (primer 6f) u 13 mL metilenhforida lagano je pri temperaturi od 0°C ukapavano 47 mg m-hlorperbenzoeve kiseline rastvorene u 2 mL metilenhlorida i reakciona smeša je mešana 12 časova pri sobnoj temperaturi. Organska faza je dva puta prana sa rastvorom natrijum-bikarbonata, osušena iznad magnezijuor-sulfata i ugušćena pod vakuumom. Dobijeno je 79 mg 2'-(benziloksikarboru^mmo-metu^-bifenU-2-karbonska kiselina-2-[2-(l -oksipiridil)-etilamida. MS (ES+): m/z = 482 (M+l).
Analogno primeru 7a iz odgovarajućih pkklina se đobijaju sledeća jedinjenja:
Opšti propis za prevođenje bifenil karbonskih kiselina sa aminima u amide ( Primeri 8 a do 8 ac): U rastvor od 0,42 mmol odgovarajuće bifenil karbonske kiseline, 0,44 mmol HOBT i 0,44 mmol EDAC u 5 mL THF je lagano pri temperaturi od 0°C ukapavano 0,44 mmol uvek nekog amina i mešano je 4 do 12 časova pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje saEE i ispira sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i rastvorom natrijum-bikarbonata. Posle sušenja iznad magnezijum-sulfata i ugušćivanja u vakuumu dobija se odgovarajući amid. Primer 8a: [2'-(l-karbamoil-3-metil-butilkarbamoU^^ karbaminske kiseline
Od 0,28 mmol2'-(benziloksikarbonikm kiseline (predhodni stupanj 6) i smeše L-leucinamidhidrohlorid / trietilamin prema opštem radnom propisu dobijeno je 180 mg [2'-(l-karbamoil-3-metil-butilkarbamoil)-bifenil-2-ilmenTj-benzilestara-karbaminske kiseline. MS (ES+): m/z= 474 (M+l).
Primer 8 b: 2-{[2'-(benziloksikarbonilamm^ metilestar-propionske kiseline
Od 0,28 mmol 2'-(benzibksikarbonikmm^ kiseline (predhodni stupanj 6) i smeše L-fenilalanirimetilestarhidrohlorid/ trietilamin je prema opštem radnom propisu dobijeno 230 mg 2-{[2'-(benziloksikarbonilamino-metiI)-bifeml-2-karbonil3-amino}-3-fenil-metilestar-propionske kiseline.
MS (ES+): m/z = 523 (M+l).
Primer 8 c: 2'-(tert.-butoksil£arborulamho-met^ difluorbenziI)-am id
Od 10 mmol 2'-(tert.-butoksikarboriilammo-met^ kiseline (predhodni stupanj 7) i 2,4-difluorbenzilamina je shodno opštem radnom propisu dobijeno 3,8 g 2'-(tert.-butoksikarbonilanimo-metiI)-bifenil-2-karbonska lriselina-2,4-dmuorberizlf)-amida. MS (ES+): m/z = 453 (M+l).
Primeri 8d- 8p:
Od 2'-(tert.-butoksikarboriilammo-metiI)-bifenil2-karbonske kiseline (predhodni stupanj 7) i odgovarajućih amina, su analogno primerima 8 a - 8 c, dobijeni sledeći produkti:
Primeri 8 p - 8 ac:
Od 2'-(benziloksikaitjoru1am kiseline (predhodni stupanj 6)-i odgovarajućih amina su analogno primerima 8 a - 8 c dobijeni sledeći produkti:
Opšti propis za prevođenje aminometilbifenila sa izotiocijanatima u tiokarbamide (Primeri9 ado 9 i): U rastvor od 0,34 mmol uvek nekog 2'-aminometilbifenila i 41 mg (0,41 mmol) trietilamina u 5 mL metilenhlorida je lagano pri temperaturi od 0"C ukapavano 0,36 mmol uveknekog izotiocijanata rastvorenog u 0,5 mL metilenhlorida. Posle mešanja u toku od 3 časa pri sobnoj temperaturi reakciona smeša se ugusti pod vakuumom, ostatak se pomeša sa 25 mL vode i istaloženi produkt otfiltrira ili prečišćava primenom preparativne HPLC.
Na opisani način se pored drugih dobijaju i sledeći produkti:
Primeri 10 a do 10 o:
Kuplovanjem 2'-(tert.-butfloksikarbonil-amm^ kiseline (predhodni stupanj 7) sa odgovarajućim am inima analogno metodama opisanim u primeru 6 ili 8 dobijajeni su između ostalog sledeći produkti:
Primeri 11 a - 11 r:
Opšti propis za prevođenje Boc-đerivata iz primera 10 u karbamate: Za otkidanje Boe-zaštitne grupe je 1 g odgovarajućeg jedinjenja iz primera 10 dodat u 10 mL 30 % rastvora TFA u dihlormetanu. Dobijena smeša je mešana 30 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim rastvarač otparen u vakuumu u rotovapor aparatu. Ostatak je stavljen u estar sirćetne kiseline i opran je sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrOkarbonata. Organska faza je osušena iznad magnezij um-sulfata, otfiltrirana i rastvarač otstranjen u vakuumu. Dobijem 2'-aminometil-bifenil-2-amid karbonske kiseline je zatim sa izocijanatima shodno propisu iz primera 5 preveden u odgovarajući karbamid.
Na ovaj način su pored drugih dobijeni i sledeći produkti:
Opšte uputstvo za dobijanje jedinjenja koja su u skladu sa ovim otkrićem pomoću sinteze u čvrstoj fazi: Mnoštvo podataka u uputsvima se odnosi uvek na supstance na smoli, koje su određene fotometrijski (UV) posle otkidanja Fmoc-zaštitne grupe ( videti npr. The Combiriatorial Chemistry Ostalog", Novabiochem ).
Opšti propis za vezivanje ct-Fmoc-aminolđselina na Rink-amiđnu smolu.
U Rink-amid polistircnsku smolu ( kapacitet smole 1,2 mmol/g) je dodat rastvor od 1,5 ekvivalenata HOBT, TOTU, DIPEA i a-Fmoc aminokiseline u DMF ( 5 mL/g smole) i dobijena smeša je mućkana 12 časova pri sobnoj temperaturi Smola je odvojena filtriranjem i isprana tri puta sa po 10 mL DMF, jedan put sa 10 mL toluob, jedan put sa 10 mL metanola i tri puta sa po 10 mL dihlormetana. Određivanje punjenja (vezane količine) po Fmoc-metodi daje vezanu količinu od 0,9 mmol/g nosača.
OtkidanjeFmoc-zaštitne grupe
Za otkidanje Fmoc-zaštitne grupe ostavljena je smola da predhodno bubri u DMF tokom 5 minuta pri sobnoj temperaturi Posle dodatka rastvora DMF / pperidin ( 4 mL/g smole, 1 : 1 ) je mućkanje produženo takođe pri sobnoj temperaturi još 20 minuta. Rastvor se otfiltrira i postupak ponavi. Prema rezultatima HPLC / MS ispitivanja jedne analitičke probe otkidanje zaštitnih grupa je potpuno. Pri dostizanju potpune konverzije smola je tri puta ispirana sa dihlormetanom i direktno korišćena u reakciji kuplovanja.
Opšti propis za kuplovanje aminokiseline vezane za smolu sa 2'-ftalimidometil-bifenil-2-karbonske kiseline (prethodni stupanj 2)
Količini od 100 mg smole sa vezanom aminokiselinom (0,6 - 0,8 mmol/g) dodat je rastvor od 12,2 mg (0,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) TOTU, 16 uL (0,09 mmol) DJPEA i 0,09 mmol 2'-ftalimidometil-bifenil-2-karbonske kiseline (predhodni stupanj 2) u 5 mL DMF i ostavljeno je da se smeša mućka 12 časova pri sobnoj temperaturi. Smola je odvojena filtriranjem i isprana je tri puta sa po 10 mL DMF, jedan put sa 10 mL toluola, jedan put sa 10 mL metanola i tri puta sa po 10 mL dihlormetana.
Opšti propis za otkidanje ftalimido - zaštitne grupe na nosaču.
Dodato je 5 mL 10 % rastvora hidrazina u DMF jednom gramu smole, na koju je vezano Fmoc-zaštićeno ammo-jedinjenje, i dobijena smeša je ostavljena da se mućka tokom 2 časa pri sobnoj temperaturi. Smola je ogvajena filtriranjem. Smola je zatim ispirana po tri puta sa po 10 mL DMF -a i dihlormetana. Prema rezultatima HPLC / MS ispitivanja jedne analitičke probe otkidanje zaštitnih grupa je potpuno.
Opšte uputstvo za kuplovanje sa hloridom sulfonske kiseline
Količini od 100 mg smole na koju je vezana funkcionalizovana 2' - aminomenl-bifenil-2-karbonska kiselina dodat je rastvor od 0,16 mL (0,027 mmol) DDPEA i 0,027 mmol hlorida sulfonske kiseline u 5 mL DMF i ostavljeno je da se mućka 12 časova pri sobnoj temperaturi. Smola je odvajena filtriranjem i isprana je tri puta sa po 10 mL DMF, jedan put sa 10 mL toluola, jedan put sa 10 mL metanola i tri puta sa po 10 mL dihlormetana.
Opšti propis za otkidanje sa smole.
U cilju otkidanja vezanih grupa smola je dispergovana u smeši dihlormetan/ trifluorsirćetna kiselina ( 3 mL / 0,1 g smole ) i mućkana je tokom jednog časa. Smola je zatim odvojena filtriranjem i oprana sa 1 mL dihlormetana. Spojeni rastvori sa otkinutim supstancama se uguste u rotacionom koncentratom. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i prečišćavan hromatografiranjem sa dihlormetanom i estrom sirćetne kiseline preko silikagela ili preparativnom HPLC.
Na opisani način su pored drugih dobijeni i sledeći produkti:
Primer 13 a: 2-{[2'-(benziloksikarbom -metil-pentanska kiselina
Ovo jedinjenje je dobijeno hidrolizom metilestra, prikazanog u primeru 8 r, pomoću kalijum-hidroksida u smeši metanol / voda pri temperaturi od 60°C.
Primeri 13 b - 13 e
Kuplovanjem karbonske kiseline iz primera 13 a sa odgovarajućim aminima, prema opštoj metodi koja je navedena u primeru 8 , dobijena su sledeća jedinjenja:
Hidrogenolitičkirn otkidanjem Z-zaštitne grupe od jedinjenja opisanog u primeru 13c i naknadnim delovanjem ogovarajućim hloridima kiselina dobijena su sledeća jedinjenja:
Polazeći od jedinjenja iz primera 8 z je hidrolizom analogno primerima 13 a - 13 e i naknadnom reakcijom sa izopropilaminom dobijeno sledeće jedinjenje:
Dpšti propis za kuplovanje 2'-aminometil-bifenu-2-karbonska kiselina-(2,4-difluorbenzil)-amida sa karbonskim kiselinama u cilju dobijanja karbonaraida ( Primeri 14 a do 14 f): Količina od 0,27 mmol odgovarajuće karbonske kiseline zajedno sa rastvorom od 0,27 ramol HOBT i 0,27 mmol EDAC u 1 mL THF je mešana 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim je u to dodato 0,26 mmol 2'-ammometfl-biferiil-2-karbonska ldselma-(2,4-difluorbenzil)-amid-trifluoroacetata rastvorenog u 1 mL THF imešano je preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijona smeša je razblažena sa EE i prana je sa rastvorom natrijum-bikarbonata i vodom. Posle ugušćivanja organske faze, produkti su prečišćavani pomoću preparativne HPLC.
Ma opisani način su dobijena sledeća jedinjenja:
Opšti propis za sintezu bifenila primenom Suzuki-kuplovanja
(Primeri 15 a- 15 b)
U dimetoksietan ( 10 mL ), kroz koji je provođen argon, je dodato 58 mg (0,05 mmol) tetrakis-trifemlfosfm-paladijuma i 1 mmol odgovarajućeg bromida. Posle deset minuta je dodat 1,5 mmol odgovarajuće kiseline bora i na kraju 1 mL jednog 2 molamog rastvora natrijum-karbonata (2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluks pod argonom tokom 18 časova, a zatim je ohlađena i razblažena sa 30 mL metilenhlorida. Dobijena smeša je prana sa vodom i zasićenim rastvorom riatrijum-hlorida, osušena je iznad natrijum-sulfata, ugušćena i prečišćena primenom toomatografiranja preko silikagela.
Primer 15 a: 2'-(tert.-butoteikarborilfamino-^
(3-m etil-butil)-am id
Primenom opšteg propisa za sintezu je dobijeno 350 mg ( prinos 79% ) nitro - supstituisanog jedinjenja u obliku čvrste žute supstance.
Primer 15 b: 2'-(t.-butoksikarbonilam (3-m etil-butil)-am id
Prema opštem propisuje dobijeno 170 mg ( prinos 41 % ) metoksi-supstituisanog jedinjenja u obliku viskoznog svetlog ulja Primer 16 a.. 2'-(tert.-butoksikarbonilamin^ kiselina-(3 -m etil-butil)-am id
Količina od 330 mg (0,75 mmol) nitro-supstituisanog jedinjenja iz primera 15a je rastvorena u etilacetatu i hidrogenovana u atmosferi vodonika ( 1 bar ) uz primenu 10% paladijuma na aktivnom uglju, koji je dodat preko vrha jedne špatule. Posle dva časa reakciona smeša je filtrirana preko celita i dobijeni svetao rastvor je zatim ugušćen Dobijeno je 260 mg ( iskorišćenje 84 %).
Primer 16 b: 2'-(benzifoksikarboriibmmo-met^ kiselina-(3-metil-butil)-amid
Količina od 150 mg (0,35 mmol) metoksi-supstituisanog jedinjenja iz primera 15b je rastvorena u 5 mL potpuno suvog metilenhlorida i pri temperaturi od -70°C lagano pomešana sa 1,4 mL (1,4 mmol) 1 molarnog rastvora bortribromida u n-heksanu. Posle 10 minuta reakciona smeša je polako zagrevana na temperaturu od 0°C. Posle 2 časa reakciona smeša je pri istoj temperaturi neutralizovana sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrokarbonata, ekstrahovana sa ukupno 40 mL metilenhlorida, sušena iznad natrijum-sulfata i ugušćena. Od dobijenog sirovog produkta (88 mg) 2'-aminometil-4-hidroksi-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-metil-butil)-amida je 30 mg (0,1 mmol) rastvoren u 3 mL metilenhlorida i tretiran sa 11 mg (0,11 mmol) trietilamina i 27 mg (0,11 mmol) benziloksikarbonHoksisukcinimida. Reakciona smeša je posle 3 časa razblažena sa metilenhloridom, prana sa vodom, a organska faza sušena iznad natrijum-sulfata i prečipćena pomoću RP-HPLC. Dobijeno je 8 mg 2'-(benziloksikarbonil-am ino-m etiI)-4-hidroksi-bifenil-2-karbonska kiselina-(3-m etil-butil)-amida u obliku tamnog ulja.
Primer 17 a: {l-[2'-(3-metu-butilkarbamoil)^ tert.-butilestar
Rastvor od 2,2 g (10 mmol) N-Boc-(R)-fenetilamina u 50 mL osušenog THF je ohlađen na temperaturu od -78°C i u njega je ukapano 14 mL (1,5 M rastvora u pentanu, 21 mmol) t-butillitijuma. Tokom 2 časa reakciona smeša je zagrejana na temperaturu od -20°C, na kraju je dodato 4,5 mL (40 mmol) trimetilestra borne kiseline i zagrejano je na sobnu temperaturu. Rastvor je zatim ohlađen do temperature od 0°C, zakišeljen je sa rastvorom 10 % hlorovodonične kiseline do vrednosti pH = 6, vodena faza je ekstrahovana sa dihlormetanom, sjedinjene organske faze su prane sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene iuguŠćene. Dobijena je boronska kiselina u obliku svetio žute čvrste pene, koja je dalje primenjivana bez naknadnog prečišćavanja.
Suzuki-kuplovanje je izvođeno, shodno opštem radnom propisu ( videti primer 15 ), sa 1 mmol 2-brom-N-(3-metil-butil)-benzamida i posle hromatografskog prečišćavanjaja dobijeno je 85 mg (0,2 mmol) bifenila.
Primeri 17 b- 17 e:
Analogno primeru 17 a je dobijen enantiomer 17 b. Odkidanjem Boc-grupe i prevođenjem u odgovarajuće karbamate su jedinjenja iz primera 17a i 17b prevedena ujedinjenja prikazana u primerima 17 c - 17 e.
Analogno načinima sinteze opisanim u primerima od 1 do 17 sintetizovana su sledeća jedinjenja:
Farmakološka ispitivanja
Kvl ,5-kanali iz čovečjeg organizma su eksprimirani u Xenopus Oocyte. Za to su prvo izolovane jajne ćelije iz Xenopus laevis i defolikulisane. Na kraju je ubačena u ove jajne ćelije in vitro sintetizovana Kv-1.5 kodirajuća RNA Posle 1-7 dana Kvl.5-ekspresije proteina određivane su Kvl.5-struje najajnim ćelijama primenom dve mikroelektrodne Votage-clamp tehnike. Kvl.S-kanali su po pravilu još i aktivirani sa 500 ms stalnim skokovima napona na 0 m V i 40 m V. Kupatilo je isprano sa rastvorom sledećeg sastava: NaCl 96 raM, Kcl 2 mM, CaCk 1,8 mM, MgCk 1 mM, HEPES 5 mM ( istitrisan sa NaOH na pH 7,4). Ovi eksperimenti izvedeni su na sobnoj temperaturi. U cilju utvrđivanja podataka i analizu upotrebljeni su Geneclamp pojačivač
(Axon Instruments, Foster City, USA) i MacLab D/A transformator i softver (AD instruments, Castle HilL Australia). Supstance koje su u skladu sa ovim otkrićem su testirane, u trenutku kada su one u razEčitim koncentracijam dodavane u rastvor kupatila. Efekat supstancije preračunavan kao procentualna inhibicija Kvl.5-kontrolne struje, koja je dobijena u slučaju kada u rastvor nije stavljana nijedna supstanca. Podaci su na kraju ekstrapolisani pomoću Hill-ove jednačine, kako bi se za svaku supstancu mogla da odredi koncentracija inhibiranja IC50.
Na taj način su za jedinjenja koja su uvedena dole određene ICjo-vrednosti:

Claims (17)

1. Jedinjenja Formule I, naznačena time, što u formuli znače: R(l) je C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1), C(0)NR(12)R(13) ili C(S)NR(12)R(13); R(9)je CxH2x-R(14) x je 0, 1,2, 3 ili 4, pri čemu x ne može da bude 0, kada R(14) označava OR(15) ili S02Me; R(14) je alkil sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5) C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), S02Me, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma ; pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2)OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) je alkil sa 1,2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, J, CF3, N02CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(10), R(ll)iR(12) su nezavisno jedan od drugog definisani isto kao što je R(9); R(13) je vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(2) je vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3; R(3)jeCyH2y-R(16) y je 0, 1, 2, 3 ili 4, pri čemu y ne može da bude 0, kada R(16) označava OR(17) ili S02Me; R(16) je alkil sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) je vodonik, alkil sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-,3- ili 4- piridil, pri čemu fenil ili 2-, 3-, ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih iz grupe koja se sastojala od F, CI, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2) OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili
R(3) jeCHR(18)R(19) R(18) je vodonik ili CZH2Z-R(16), pri čemu je R(16) definisan isto kao što je gore navedeno; z je 0,1,2 ili 3; R(19) je COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH; R(20) je vodonik, alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-fenil, pri čemu fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v je 0, 1, 2 ili 3 ; w je 0, 1, 2 ili 3 ; R(21) je vodonik ili alkil sa I, 2, 3,4 ili 5 C-atoma; R(22) je alkil sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma;
R(4) je vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3; ili R(3)iR(4) SU zajedno grade jedan lanac od 4 ili 5 metilen grupa, od kojih jedna metilen grupa može da bude zamenjenja sa -O-, -S-, -NH-, -N(metil)- ili -N(benzil)-;
R(5), R(6), R(7) i R(8) su nezavisno jedan od drugog vodonik F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31)su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma; ili R(30)iR(31) zajedno grade jedan lanac od 2 metilen grupe; kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
2. Jedinjenja Formule I, koja su u skladu sa Zahtevom 1, naznačeno time, što u formuli znače: R(l) je C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13); R(9) je CxH2x-R(14) x je 0, 1, 2, 3 ili 4, pri čemu x ne može da bude 0, kada R(14) označava OR(15); R(14) je alkil sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, C2F5, OR(15), fenil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisanisa sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, OCF
3, N02CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2)OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili
4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) je alkil sa 1,2,3,4 ili
5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, koja se sastoji od F, Cl, CF3, OCF3, OH, alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma i alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma; R(10), R(ll)iR(12) su nezavisno jedan od drugog definisani isto kako je definisan R(9); R(13) je vodonik;
R(2) je vodonik;
R(3) je CyH2y-R(16) y je 0,1 ili 2; R(16) je alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma, cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili piridil pri čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CF3, OCF3)OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma i alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma;
R(4) je vodonik;
R(5), R(6), R(7) i R(8) su nezavisno jedan od drugog vodonik F, CF3, CN, COOMe, CONH2, NH2, OH, alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma; R(30)iR(31)su nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil; ili R(30)iR(31) zajedno grade jedan lanac od 2 metilen grupe; kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
6. Jedinjenja Formule I prema jednom ili više Zahteva 1, 2,4 ili 5, naznačena time, što u formuli znače: R(l) je C(0)OR(9) ili COR(l 1); R(9) je CxH2x-R(14) x je 0,1,2 ili 3, 5, ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, N02 , CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(10),R(ll)iR(12) su nezavisno jedan od drugog su definisani isto kao i R(9); R(13) je vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(2) je vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(3) je CyH2y-R(16) yje 0,1,2, 3 ili 4, pri čemu y ne može da bude 0, kada R(16) označava OR(17); R(16) je alkil sa 1,2,3, ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3,4,5,6,7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, C2F5, ili OR(17), fenil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma pri Čemu fenil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, F3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) je alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-,3- ili 4- piridil, pri čemu fenil ili 2-, 3-, ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili
R(3) jeCHR(18)R(19) R(18) je vodonik ili CzH2z-R(16), pri čemu je R(16) definisan isto kao što je navedeno gore u Zahtevu 1; z je 0,1, 2 ili 3; R(19) je CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH; R(20) je vodonik, alkil sa 1,2, 3,4ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3ili CwH2w-fenil, pri čemu fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, OCF3, NCh, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v je 0,1,2 ili 3 ; w je 0,1,2 ili 3 ; R(21) je vodonik ili alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(22) je alkil sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma;
R(4) je vodonik ili alkil sa 1,2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3;
R(5), R(6), R(7) i R(8) su nezavisno jedan od drugog vodonik F, Cl, Br, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31)su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma; ili R(30)iR(31) zajedno grade jedan lanac od 2 metilen grupe; kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
3. Jedinjenja Formule I, koja su u skladu sa Zahtevima 1 i 2, naznačena time, što u formili znače: R(l) je C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13); R(9) je CxH2x-R(14) x je 0, 1,2, 3 ili 4, pri čemu x ne može da bude 0, kada R(14) označava OR(l 5); R(14) je cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(15), fenil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N i ima 3,4 ili 5 C-atoma, pri čemu fenil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) je alkil sa 1 ili 2 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(10), R(ll)iR(12) su nezavisno jedan od drugog definisani isto kao što je definisan R(9); R(13) je vodonik;
R(2) je vodonik ili alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) jeCHR(18)R(19) R(18) jr vodonik ili CzH2z-R(16) z je 0,1,2 ili 3; R(I9) je CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH; R(20) je vodonik, alkil sa 1, 2,3,4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3ili CwH2w-fenil, pri čemu fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v je 0, 1,2 ili 3 ; w je 0, 1,2 ili 3 ; R(21) je vodonik ili alkil sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma; R(22) je alkil sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma; R(16) je alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(17), fenil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N i koji je sa 3,4 ili 5 C-atoma, pri čemu fenil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) je alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil, pri čemu fenil ili 2-, 3-, ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4) je vodonik ili alkil sa 1 ili 2 C-atoma;
R(5), R(6), R(7) i R(8) su nezavisno jedan od drugog vodonik, F, Cl, Br, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa l, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31)su nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil; ili R(30)iR(31) zajedno grade jedan lanac od 2 metilen grupe; kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
4. Jedinjenja Formule I, koja odgovaraju Zahtevima I ili 2, naznačena time, što u formuli znače: R(l) je C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13); R(9) je CxH2x-R(14) x je 0, 1, 2, 3 ili 4, pri čemu x ne može da bude 0, kada R(14) označava OR(15); R(14) je alkil sa 1,2, 3, ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(15), fenil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N i koji je sa 3,4 ili 5 C-atoma, pri čemu fenil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) je alkil sa 1 ili 2 C-atoma, cikloalkil sa 3,4, 5, ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(10),R(ll)iR(12)su nezavisno jedan od drugog definisani isto kao što je definisan R(9); R(13) je vodonik;
R(2) je vodonik ili alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) je CyH2y-R(16) y je 0, 1, 2, 3 ili 4, pri čemu y ne može da bude 0, kada R(16) označava R(17); R(16) je alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(17), fenil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N i koji je sa 3,4 ili 5 C-atoma, pri čemu fenil, furil, tienil i heteroaromat, koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) je alkil sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil, pri čemu fenil ili 2-, 3-, ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4) je vodonik ili alkil sa 1 ili 2 C-atoma;
R(5), R(6), R(7) i R(8) su nezavisno jedan od drugog vodonik, F, Cl, Br, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma, alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31)su nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil; ili R(30)iR(31) zajedno grade jedan lanac od 2 metilen grupe; kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
5. Jedinjenja Formule I, koja su u skladu sa jednim ili više Zahteva 1,2 ili 4, naznačena time, što u formuli znače: R(l) je C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13); R(9) je CxH2x-R(14) x je 0,1, 2 ili 3, R(14) je alkil sa 1, 2,3, ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, fenil ili piridil, pri čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe R(14) je cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma ili fenil, pri čemu fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CF3, OCF3, alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma i alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma ; R(l 1) je isto definisan, kao što je definisan R(9);
R(2) je vodonik;
R(3) jeCyH2y-R(16) y je 0,1 ili 2; R(16) je alkil sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil sa 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili piridil pri čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CF3, OCF3, OH, alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma i alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma;
R(4) je vodonik;
R(5), R(6), R(7) i R(8) su nezavisno jedan od drugog vodonik F, CF3, alkil sa 1,2 ili 3 C-atoma ili alkoksi sa 1 ili 2 C-atoma; R(30)iR(31) su vodonik; kao i njihove soli koje su prihvatljive za farmaciju.
7. Jedinjenja Formule I prema jednom uli više Zahteva 1 do 6 i njihove farmaceutski prihvatljive soli za primenu kao leka.
8. Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule I prema jednom ili više Zahteva 1 do 6 i/ili jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu supstancu, zajedno sa farmaceutski podesnim nosačima i aditivima i u datom slučaju još sa jednom ili vise farmakološki aktivnih supstanci.
9. Primena jedinjenja Formule I, koje je u skladu sa jednim ili više Zahteva 1 do 6, i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju nekog medikamenta sa K<+->kanal blokirajućim dejstvom za lečenje ili profilaksu oboljenja vezanih za K<+->kanal.
10. Primena nekog jedinjenja Formule I, koje je u skladu sa jednim ili više Zahteva 1 do 6 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za terapiju i profilaksu srčanih aritmija, koje se mogu odstraniti produžavanjem radnog potencijala.
11. Primena jedinjenja Formule I, koje je saglasno sa jednim ili više Zahteva 1 do 6 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za terapiju ili profilaksu Reentry-aritmije.
12. Primena jedinjenja Formule I, koje je saglasno sa jednim ili više Zahteva 1 do 6 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za terapiju ili profilaksu supraventrikularnih aritmija.
13. Primena jedinjenja Formule I, koje je saglasno sa jednim ili više Zahteva 1 do 6 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za terapiju i profilaksu atrialne fibrilacije ili atrialnog lepršanja predkomore.
14. Primena jedinjenja Formule I, koje je saglasno sa jednim ili više Zahteva 1 do 6 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za terminiranje atrialnih fibrilacija ili atrialnih lepršanja predkomore (kardiološka verzija)
15. Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule I, koje je u skladu sa jednim ili više Zahteva 1 do 6, i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i jednog EKr-kanalskog blokatora kao aktivne supstance, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.
16, Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule I, koje je u skladu sa jednim ili više Zahteva 1 do 6, i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i jednog DCs-kanalskog blokatora kao aktivne supstance, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.
17. Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule I, koje je u skladu sa jednim ili više Zahteva 1 do 6, i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i jednog beta-blokatora kao aktivne supstance, zajedno sa farmaceutski pogodnim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.
YUP-244/02A 1999-10-02 2000-09-19 2'-supstituisani 1,1'-bifenil-2-karbonamidi, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena kao leka kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja RS50387B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-609/08A MEP60908A (en) 1999-10-02 2000-09-19 2'-substituted 1,1'-biphenyl-2-carbonamides, method for the production thereof, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparations containing said compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947457A DE19947457A1 (de) 1999-10-02 1999-10-02 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU24402A YU24402A (sh) 2005-06-10
RS50387B true RS50387B (sr) 2009-12-31

Family

ID=7924254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-244/02A RS50387B (sr) 1999-10-02 2000-09-19 2'-supstituisani 1,1'-bifenil-2-karbonamidi, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena kao leka kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1222163B1 (sr)
JP (1) JP4713800B2 (sr)
KR (1) KR100722178B1 (sr)
CN (1) CN1195738C (sr)
AR (1) AR031226A1 (sr)
AT (1) ATE332890T1 (sr)
AU (1) AU766365B2 (sr)
BR (1) BR0014465B1 (sr)
CA (1) CA2385859C (sr)
CY (1) CY1106178T1 (sr)
CZ (1) CZ302591B6 (sr)
DE (2) DE19947457A1 (sr)
DK (1) DK1222163T3 (sr)
EE (1) EE05000B1 (sr)
ES (1) ES2265985T3 (sr)
HK (1) HK1048986B (sr)
HR (1) HRP20020264B1 (sr)
HU (1) HU229046B1 (sr)
IL (2) IL148870A0 (sr)
ME (1) MEP60908A (sr)
MX (1) MXPA02002691A (sr)
NO (1) NO327709B1 (sr)
NZ (1) NZ518065A (sr)
PL (1) PL204034B1 (sr)
PT (1) PT1222163E (sr)
RS (1) RS50387B (sr)
RU (1) RU2252214C2 (sr)
SK (1) SK286756B6 (sr)
TR (1) TR200200883T2 (sr)
TW (1) TWI270541B (sr)
WO (1) WO2001025189A1 (sr)
ZA (1) ZA200202521B (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001266346A1 (en) 2000-06-28 2002-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Biphenyl compound
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2002098840A1 (en) 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Carboxylic acid derivative and medicine comprising salt or ester of the same
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7507753B2 (en) 2001-12-28 2009-03-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Biaryl compound and use thereof
KR20050071598A (ko) 2002-10-24 2005-07-07 메르크 파텐트 게엠베하 라프-키나아제 억제제로서의 메틸렌 우레아 유도체
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1663204B1 (en) * 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
WO2005087236A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
BRPI0710946A2 (pt) * 2006-04-27 2012-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh inibidores dos canais de Íon task-1 e task-3
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
CA2763962A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Crystalline phases of 2'-{[2-(4-methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl)-amide
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (sr) 2011-07-01 2018-04-28
HK1201455A1 (en) 2012-01-27 2015-09-04 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9307527D0 (en) * 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
HK1048986A1 (en) 2003-04-25
PL204034B1 (pl) 2009-12-31
ES2265985T3 (es) 2007-03-01
KR100722178B1 (ko) 2007-05-29
MXPA02002691A (es) 2002-07-30
EE05000B1 (et) 2008-04-15
HRP20020264A2 (en) 2004-02-29
MEP60908A (en) 2011-05-10
NO327709B1 (no) 2009-09-14
DK1222163T3 (da) 2006-11-13
AU766365B2 (en) 2003-10-16
CA2385859A1 (en) 2001-04-12
AU7777800A (en) 2001-05-10
NO20021398D0 (no) 2002-03-20
TWI270541B (sr) 2007-01-11
CY1106178T1 (el) 2011-06-08
IL148870A (en) 2007-05-15
HUP0203505A3 (en) 2004-01-28
EP1222163B1 (de) 2006-07-12
RU2252214C2 (ru) 2005-05-20
HUP0203505A2 (hu) 2003-03-28
EE200200160A (et) 2003-04-15
WO2001025189A1 (de) 2001-04-12
NZ518065A (en) 2004-08-27
CN1373750A (zh) 2002-10-09
BR0014465A (pt) 2002-06-11
IL148870A0 (en) 2002-09-12
DE19947457A1 (de) 2001-04-05
JP2003511363A (ja) 2003-03-25
NO20021398L (no) 2002-05-31
JP4713800B2 (ja) 2011-06-29
KR20020038791A (ko) 2002-05-23
HU229046B1 (hu) 2013-07-29
BR0014465B1 (pt) 2011-12-27
EP1222163A1 (de) 2002-07-17
CZ20021144A3 (cs) 2002-06-12
CN1195738C (zh) 2005-04-06
PL354322A1 (en) 2004-01-12
ATE332890T1 (de) 2006-08-15
CA2385859C (en) 2009-11-24
ZA200202521B (en) 2002-12-24
AR031226A1 (es) 2003-09-17
HRP20020264B1 (hr) 2010-08-31
YU24402A (sh) 2005-06-10
DE50013167D1 (de) 2006-08-24
PT1222163E (pt) 2006-10-31
TR200200883T2 (tr) 2002-09-23
SK286756B6 (sk) 2009-05-07
RU2002111561A (ru) 2004-01-20
HK1048986B (zh) 2005-07-29
SK4382002A3 (en) 2002-08-06
CZ302591B6 (cs) 2011-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50387B (sr) 2&#39;-supstituisani 1,1&#39;-bifenil-2-karbonamidi, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena kao leka kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja
JP4051283B2 (ja) オルト−置換およびメタ−置換ビスアリール化合物、その製造法、医薬としてのその使用、並びにそれを含有する医薬製剤
JP4445198B2 (ja) カリウムチャンネルインヒビターとして使用するためのオルソ置換含窒素ビスアリール化合物
RS50336B (sr) Arilovani furan-1 tiofen-amidi-karbonske kiseline sa blokirajućim dejstvom kalijumovog kanala
JP4527918B2 (ja) インダニル置換ベンゼンカルボキサミド、その製造方法、薬剤としてのその使用およびそれを含有する医薬処方物
KR20040015198A (ko) 안트라닐산 아미드, 이의 제조방법, 부정맥 치료제로서의이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 제제
US20040102513A1 (en) 2&#39;-Substituted 1,1&#39;-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
US20020193422A1 (en) Anthranilamides and methods of their use
HK1064663B (en) Anthranilic acid amides, method for the production thereof, their use as antiarrhythmia agents, and pharmaceutical preparations thereof