PL204123B1 - Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego, zawierający te związki środek leczniczy oraz trzeciorzędowy alkohol jako związek pośredni - Google Patents

Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego, zawierający te związki środek leczniczy oraz trzeciorzędowy alkohol jako związek pośredni

Info

Publication number
PL204123B1
PL204123B1 PL360389A PL36038901A PL204123B1 PL 204123 B1 PL204123 B1 PL 204123B1 PL 360389 A PL360389 A PL 360389A PL 36038901 A PL36038901 A PL 36038901A PL 204123 B1 PL204123 B1 PL 204123B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
alkyl
general formula
phenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL360389A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360389A1 (pl
Inventor
Oswald Karl Zimmer
Babette-Yvonne Kögel
Wolfgang Werner Alfred Strassburger
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL360389A1 publication Critical patent/PL360389A1/pl
Publication of PL204123B1 publication Critical patent/PL204123B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są cykliczne, podstawione aminometylozwiązki, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego, zawierający te związki środek leczniczy oraz trzeciorzędowy alkohol jako związek pośredni, przy czym ten środek leczniczy służy do zwalczania bólu, nietrzymania moczu, świądu, szumu w uszach i/lub biegunki.
Leczenie przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych ma w medycynie wielkie znaczenie. Obecnie istnieje powszechne zapotrzebowanie na silnie skuteczne terapie w celu sprostającego wymaganiom chorych i celowo ukierunkowanego leczenia przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych, przy czym należy pod tym rozumieć skuteczne i zadowalające leczenie bólów u pacjentów.
Klasyczne opioidy, takie jak morfina, są silnie skuteczne w terapii bólów od silnych do najsilniejszych. Ich stosowanie jednak ogranicza się wskutek znanych działań ubocznych, takich jak depresja oddychania, wymioty, uspokojenie, zaparcie i wywołanie tolerancji. Poza tym w przypadku bólów neuropatycznych lub incydentalnych, są one mniej skuteczne.
Opioidy wywierają swe działanie przeciwbólowe wskutek związania z receptorami błonowymi, należącymi do rodziny tak zwanych receptorów sprzężonych z białkiem G. Biochemiczne i farmakologiczne charakterystki przykładowo podtypów-μ, -κ i -δ tych receptorów obudziły obecnie nadzieję, że podtypowo właściwe opioidy dysponują innym profilem działanie/działanie uboczne niż klasyczne opioidy, takie jak morfina. Morfina selektywnie wiąże się z tak zwanymi μ-receptorami. Poza tym znane są związki o potencjale antynocycepcyjnym, które nie wiążą się lub z trudem wiążą się z μ-receptorami i których działanie przeciwbólowe jest przekazywane wyłącznie lub przeważnie poprzez δ-receptory.
I tak opis DE 197 55 480 A1 ujawnia podstawione heterocykliczne benzocykloalkeny, których czynność przeciwbólową przekazuje się w daleko idącej mierze lub wyłącznie poprzez δ-receptory. Podstawione aminozwiązki o odpowiedniej czynności biologicznej są znane z opisu DE 198 05 370 A1.
Podstawowym zadaniem wynalazku jest postawienie do dyspozycji przeciwbólowo skutecznych związków, które nadawałyby się do terapii bólów, zwłaszcza też do terapii bólów przewlekłych i neuropatycznych. Ponadto związki te miałyby wykazywać możliwie żadne z ubocznych działań, które zazwyczaj występują w przypadku stosowania opioidów o powinowactwie do receptora-μ, takich jak np. nudności, wymioty, uzależnienie, depresja oddychania lub zaparcie.
Zadanie to rozwiązuje się dzięki cyklicznym, podstawionym związkom aminometylowym o ogólnych wzorach IA i/lub IB, które zgodnie z tym zadaniem nie wykazują powinowactwa lub wykazują tylko nikłe powinowactwo do μ-receptorów i ponadto nieoczekiwanie działają przeciwbólowo in-vivo, chociaż one in-vitro nie wykazują też żadnej specyficznej czynności na receptorach δ-opiatowych.
W przypadku związków według wynalazku chodzi o cykliczne, podstawione aminometylozwiązki
w którym
R1 oznacza H, F, Cl, OH, OCH3 lub O-(C2-6-alkil), każdorazowo w położeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
PL 204 123 B1
R2 oznacza H, F lub Cl, każdorazowo w położeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają H, OH, OCH3, O-(C2-6-alkil), każdorazowo w położeniu-α, -β, -γ i/lub -δ pierścienia aromatycznego,
R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają CH3, C2-6-alkil,
X oznacza CH2, O, S lub SO, n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza O, S lub SO, a konfiguracja egzocyklicznego wiązania podwójnego w związkach o ogólnym wzorze IB jest konfiguracją-E lub -Z, oraz chodzi o ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki według wynalazku bez powinowactwa do μ-receptorów wykazują wyraźne działanie przeciwbólowe, równocześnie nie wykazując specyficznej czynności na δ-receptory. Dotychczas nie wyjaśniono, w jaki sposób i poprzez jakie podtypy receptorów opiatowych związki według wynalazku przekazują swe działanie przeciwbólowe.
Rodniki R1 i R2 mogą każdorazowo być przewidziane w położeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego, tj. w położeniu-orto, -meta lub -para.
Rodniki R3 i R4 mogą każdorazowo być przewidziane w położeniu-α, -β, -γ lub -δ.
Zgodne z wynalazkiem, cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnym wzorze IB mogą występować zarówno w konfiguracji-E jak i w konfiguracji-Z jak też w postaci mieszaniny obu konfiguracji. Przy tym dla celów tego wynalazku pod pojęciem konfiguracji-E rozumie się ów układ stereochemiczny, w którym podstawiony grupami R1 i R2 pierścień fenylowy i podstawiony grupami R3 i R4 pierścień aromatyczny zajmują położenie-trans względem siebie, natomiast w konfiguracji-Z te oba
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami w myśl tego wynalazku są takie sole zgodnych z wynalazkiem związków o ogólnych wzorach IA i/lub IB, które w przypadku farmaceutycznego stosowania są tolerowane fizjologicznie, zwłaszcza w przypadku stosowania u ssaków i/lub ludzi. Takie farmaceutycznie dopuszczalne sole można przykładowo tworzyć z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, korzystnie takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas węglowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy i/lub kwas asparaginowy. W przypadku tych utworzonych soli chodzi m.in. o chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, węglany, wodorowęglany, mrówczany, octany, szczawiany, bursztyniany, winiany, fumarany, cytryniany i glutaminiany. Również korzystnymi są wodziany związków według wynalazku, które można otrzymać np. drogą krystalizacji z roztworu wodnego.
Do zbioru korzystnych związków niniejszego wynalazku zaliczają się takie cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnym wzorze IA, w którym niezależnie od siebie R1 oznacza OH, O-CH3 lub Cl, R2 oznacza H lub Cl, R3 oznacza H lub OH, R4 oznacza H, R5 i R6 oznaczają CH3, X oznacza CH2, O, S lub SO a n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza O, S lub SO, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Szczególnie korzystnymi są przy tym związki
PL 204 123 B1 o ogólnym wzorze IA, w którym niezależnie od siebie R1 oznacza 3-OH, 2-OCH3, 3-OCH3 lub 4-Cl, R2 oznacza H, 2-Cl lub 4-Cl, R3 oznacza H, α-OH lub β-OH, R4 oznacza H, R5 i R6 oznaczają CH3, X oznacza CH2, O, S lub SO a n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza O, S lub SO, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Do dalszego zbioru korzystnych związków niniejszego wynalazku zaliczają się takie cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnym wzorze IB, w którym R1 oznacza OH, OCH3 lub Cl, R2, R3 i R4 oznaczają H, R5 i R6 oznaczają CH3, X oznacza CH2, O lub S, a n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza O, S lub SO, zaś konfiguracja egzocyklicznego wiązania podwójnego jest konfiguracją-E lub -Z, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Szczególnie korzystnymi są przy tym cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnym wzorze IB, w którym R1 oznacza 3-OH, 2-OCH3, 3-OCH3 lub 4-Cl, R2, R3 i R4 oznaczają H, R5 i R6 oznaczają CH3, X oznacza CH2 lub S, a n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza S, zaś konfiguracja egzocyklicznego wiązania podwójnego jest konfiguracją-E lub -Z, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnym ponadto jest, gdy zgodne z wynalazkiem związki występują w postaci mieszaniny izomerów z endocyklicznym wiązaniem podwójnym o ogólnym wzorze IA i z egzocyklicznym wiązaniem podwójnym o ogólnym wzorze IB, tj. w postaci mieszaniny związków, które różnią się tylko położeniem alifatycznego wiązania podwójnego w pierścieniu zawierającym grupę X lub na zewnątrz pierścienia zawierającego grupę X, w których jednak definicje R1-R6, X i n zgadzają się. Stosunek tych izomerów w tej mieszaninie może się zmieniać. Przykładowo stosunek endo- i egzo-związków o wzorach IA i IB może mieścić się w zakresie od 100:1 do 1:100. Korzystnie stosunek ten wynosi 1:1, 1:2, 2:1, 1:10, 10:1, 1:100 lub 100:1.
Zgodne z wynalazkiem związki o ogólnych wzorach IA i/lub IB mogą, o ile w ich przypadku chodzi o substancje optycznie czynne, występować w postaci ich racematów, w postaci czystych enancjomerów i/lub diastereoizomerów lub w postaci mieszanin tych enancjomerów bądź diastereoizomerów, i to zarówno w substancji jak i w farmaceutycznie dopuszczalnych solach tych związków. Obowiązuje to zwłaszcza dla związków o ogólnym wzorze IB, które zawsze wykazują centrum asymetryczne w oznakowanym gwiazdką *, allilowym położeniu względem egzocyklicznego wiązania po-
Mieszaniny te mogą występować w każdym dowolnym stosunku zmieszania zawartych enancjomerów bądź diastereoizomerów. Korzystnie związki według wynalazku bądź ich farmaceutycznie dopuszczalne sole występują w postaci enancjomerycznie czystej.
Szczególnie korzystnymi są następujące związki według wynalazku: [1-(4-chlorobenzylo)-3,4-dihydronaft-2-ylometylo]-dimetyloamina, 3-(2-dimetyloaminometylo-3,4-dihydronaft-1-ylometylo)-fenol, 5-(4-chlorobenzylo)-6-dimetyloaminometylo-7,8-dihydronaft-1-ol,
E-(5RS)-[5-(4-chlorobenzylideno)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklo-hepten-6-ylometylo]-dimetyloamina,
Z-(4RS)-[5-(4-chlorobenzylideno)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepin-4-ylometylo]-dimetyloamina,
3-(4-dimetyloaminometylo-2,3-dihydrobenzo[b]oksepin-5-ylometylo)-fenol,
E-(4RS)-3-(4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepinylidenometylo)-fenol lub
PL 204 123 B1
Z-(4RS)-3-(4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepinylidenometylo)-fenol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza ich chlorowodorki, i to zarówno w racemicznej jak i w nieracemicznej i w enancjomerycznie czystej postaci. Szczególnie korzystnym jest E-(4RS)-3-(4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepinylidenometylo)-fenol w postaci swego chlorowodorku.
Wynalazek dotyczy też sposobu wytwarzania związków o ogólnych wzorach IA i/lub IB
w którym
R1 oznacza H, F, Cl, OH, OCH3 lub O-(C2-6-alkil), każdorazowo w położeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
R2 oznacza H, F lub Cl, każdorazowo w położeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają H, OH, OCH3, O-(C2-6-alkil), każdorazowo w położeniu-α,
-β, -γ i/lub -δ pierścienia aromatycznego,
R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają CH3, C2-6-alkil,
X oznacza CH2, O, S lub SO, n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza O, S lub SO, a konfiguracja egzocyklicznego wiązania podwójnego w związkach o ogólnym wzorze IB jest konfiguracją-E lub -Z, polegającego na tym, że w etapie (a) sposobu prowadzi się reakcję trzeciorzędowego alkoholu o ogólnym wzorze II
w którym R1-R6, X i n mają wyżej podane znaczenia, z kwasem.
Przy tym korzystne jest stosowanie na pół stężonych lub stężonych kwasów organicznych lub nieorganicznych, zwłaszcza kwasu solnego (HCl), np. 6N kwasu solnego, wedle wyboru w wodnym
PL 204 123 B1 lub organicznym rozpuszczalniku, takim jak np. eter etylowy, stężony kwas bromowodorowy (HBr), bromowodór w kwasie octowym lodowatym (HBr/HOAc), np. 33%-owy roztwór bromowodoru w kwasie octowym lodowatym, kwas metanosulfonowy, kwas metanosulfonowy z metioniną oraz kwas mrówkowy.
Zwykle etap (a) sposobu prowadzi się w temperaturze około 0-120°C.
Dzięki doborowi odpowiedniego kwasu można też uzyskać korzystne tworzenie się albo izomeru-endo o wzorze IA albo izomeru/ów-egzo o wzorze IB. I tak w przypadku stosowania HBr w kwasie octowym lodowatym jako kwasie w etapie (a) sposobu tworzy się korzystnie związek-endo IA, natomiast przykładowo w przypadku stosowania 6N HCl przeważnie tworzą się produkty-egzo o wzorze IB.
Związki o ogólnych wzorach IA i IB, utworzone sposobem według wynalazku i po przeprowadzeniu etapu (a) sposobu występujące w mieszaninie, naturalnie można od siebie oddzielać również za pomocą tradycyjnych metod rozdzielania, przy czym można też uzyskiwać oddzielenie danego egzo-E-izomeru o wzorze IB od odpowiedniego egzo-Z-izomeru o wzorze IB. Jako odpowiednie metody należałoby przykładowo wspomnieć chromatograficzne sposoby rozdzielania, zwłaszcza sposób chromatografii cieczowej pod ciśnieniem normalnym i pod ciśnieniem podwyższonym, korzystnie sposoby-MPLC i -HPLC, oraz sposoby krystalizacyjne. Ponadto można też utworzone enancjomery i/lub diastereoizomery zgodnych z wynalazkiem związków IA i IB oddzielać od siebie za pomocą tych i dalszych sposobów znanych ze stanu techniki, np. HPLC na fazach chiralnych lub krystalizacja frakcjonowana diastereoizomerycznych soli, utworzonych za pomocą optycznie czynnych kwasów, takich jak kwas (+)-winowy, kwas (-)-winowy lub kwas (+)-10-kamforowy.
Oznaczenie i przypisanie sterochemii produktom wytworzonym według wynalazku, tj. zidentyfikowanie danych izomerów o endo- i egzo-podwójnym wiązaniu oraz izomerów-E i -Z, następuje za pomocą metod znanych ze stanu techniki, przykładowo za pomocą dobrze znanego sposobu spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR). I tak np. odróżnienie egzo-izomerów o wzorze IB od endo-izomerów o wzorze IA następuje w oparciu o chemiczne przesunięcie benzylowego/wych atomu/ów wodoru w widmie-1H-NMR. Dalej przypisanie izomerii-E/-Z jest możliwe na podstawie efektów anizotropowych, różnicujących chemiczne przesunięcie protonów pierścienia fenylowego w widmie-1H-NMR.
Korzystna postać wykonania sposobu według wynalazku polega na tym, że w etapie (a) sposobu prowadzi się reakcję rozszczepienia eteru w trzeciorzędowym alkoholu o ogólnym wzorze II, w którym co najmniej jeden z rodników R1, R3 i R4 oznacza OCH3, za pomocą odczynnika ze zbioru, zawierającego bromowodór w lodowatym kwasie octowym, stężony kwas bromowodorowy i układ kwas metanosulfonowy/metionina, do związków o ogólnych wzorach IA i/lub IB, w których rodniki R1, R3 i R4 oznaczają OH, jeśli odpowiednie rodniki R1, R3 i R4 w trzeciorzędowym alkoholu o ogólnym wzorze II oznaczają OCH3. Ten etap sposobu prowadzi się korzystnie w temperaturze 0-120°C, zwłaszcza w temperaturze 20-50°C.
Dalsza korzystna postać wykonania sposobu według wynalazku polega na tym, że w etapie (b) przed etapem (a) trzeciorzędowy alkohol o ogólnym wzorze III
w którym R2, R5, R6, X i n mają wyż ej podane znaczenie,
PL 204 123 B1
R7 oznacza H, F, Cl, OCH3, O-(C2-6-alkil), O-(C3-7-cykloalkil), O-CH2-fenyl, O-SiR10R11R12, przy czym R10, R11 i R12 niezależnie od siebie stanowią CH3, C2-6-alkil lub fenyl, każdorazowo w położeniu2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
R8 i R9 niezależnie od siebie oznaczają H, F, Cl, O-CH3, O-(C2-6-alkil), O-(C3-7-cykloalkil), O-CH2-fenyl lub O-SiR10R11R12, przy czym R10, R11 i R12 niezależnie od siebie stanowią CH3, C2-6-alkil lub fenyl, każdorazowo w położeniu-α, -β, -γ i/lub -δ pierścienia aromatycznego, i co najmniej jeden z rodników R7, R8 i R9 stanowi OCH3, O-(C2-6-alkil), O-(C3-7-cykloalkil), O-CH2-fenyl lub O-SiR10R11R12, drogą rozszczepienia grup eterowych przekształca się w trzeciorzędowy alkohol o ogólnym wzorze II, w którym R1, R3 i R4 każdorazowo oznacza OH, gdy odpowiedni rodnik R7, R8 bądź R9 we wzorze III stanowi grupę OCH3, O-(C2-6-alkil), O-(C3-7-cykloalkil), O-CH2-fenyl lub O-SiR10R11R12. Jeżeli co najmniej jeden z rodników R7, R8 i R9 stanowi grupę silanyloksylową (= O-SiR10R11R12), to grupa O-SiR10R11R12 oznacza korzystnie grupę trimetylosililoksylową, tert-butylodifenylosililoksylową lub tert-butylodimetylosililoksylową.
Jeśli R7, R8 i/lub R9 stanowią grupę benzyloksylową (= O-CH2-fenyl), to etap (b) sposobu celowo obejmuje redukcyjne odbenzylowanie katalitycznie zaktywowanym wodorem. Jako katalizator mogą przy tym służyć m.in. platyna lub pallad, przy czym ten metal przejściowy może być zaabsorbowany np. na odpowiednim materiale nośnikowym, takim jak węgiel aktywny. Reakcję tę prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. kwas octowy, metanol, etanol, 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol lub tert-butanol, pod ciśnieniem od 0,1 MPa (105 Pa) do 10 MPa (107 Pa) w temperaturze około 20-100°C. Przy tym korzystnie stosuje się trzeciorzędowe alkohole o ogólnym wzorze III w postaci jednej z ich soli.
Jeśli R7, R8 i/lub R9 natomiast stanowią grupę silanyloksylową, to etap (b) sposobu korzystnie następuje albo na drodze traktowania trzeciorzędowego alkoholu o wzorze III anionem fluorkowym, zwłaszcza fluorkiem tetra-n-butyloamoniowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak np. tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan lub eter etylowy, korzystnie w temperaturze pokojowej, albo na drodze działania metanolowym roztworem kwasu solnego.
Jeśli R7, R8 i/lub R9 w trzeciorzędowym alkoholu o ogólnym wzorze III stanowią metoksyl (O-CH3), O-(C2-6-alkil) lub O-(C3-7-cykloalkil), to etap (b) sposobu można prowadzić na drodze reakcji związku o wzorze III z wodorkiem diizobutyloglinowym w aromatycznym węglowodorze, takim jak toluen, korzystnie w temperaturze około 60-130°C.
Nowe i do wytwarzania zgodnych z wynalazkiem, cyklicznych, podstawionych aminometylozwiązków o ogólnych wzorach IA i IB potrzebne, trzeciorzędowe alkohole o ogólnych wzorach II i III, w których wszystkie symbole mają znaczenia podane niżej przy omawianiu wzorów II i III, stanowią kolejny przedmiot wynalazku i mogą jako związki pośrednie być wytwarzane w dalszym etapie (c) sposobu, który omawia się następnie, i wyodrębniane znanymi metodami albo bezpośrednio na drodze wykonania wyżej omówionych etapów (a) bądź (a) i (b) sposobu przeprowadzane w związki o wzorach IA i/lub IB.
Trzeciorzędowe alkohole o wzorze II bądź III korzystnie wytwarza się tak, że w etapie (c) przed etapami (a) bądź (b) sposobu keton o ogólnym wzorze IV
w którym R5, R6, X i n mają wyżej podane znaczenia, a R8 i R9 mają ostatnio podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o ogólnym wzorze V
PL 204 123 B1
w którym R2 i R7 mają wyżej podane znaczenia a Z oznacza MgCl, MgBr, Mgl lub Li.
Stosownie etap (c) sposobu prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym, korzystnie w eterze alifatycznym lub cykloalifatycznym, takim jak np. eter etylowy lub THF, w temperaturze zwłaszcza od
-70°C do +60°C.
Ketony o ogólnym wzorze IV, stosowane w etapie (c) sposobu, są jako zasady Mannicha otrzymywane z odpowiedniego ketonu o wzorze VI, formaldehydu i aminy o wzorze VII przykładowo według ogólnego, np. z opisu DE 197 55 480 A1 i opisu DE 198 05 370 A1 znanego i m.in. przez P. Horstmann'a i B. Unterhalt'a, Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 362-364 (1997) opisanego sposobu
W związkach o ogólnych wzorach IV, VI i VII symbole R5, R6, R8, R9, X i n mają wyżej podane znaczenia. Związki o wzorze VI, o ile nie można ich otrzymać w handlu, są przykładowo dostępne z odpowiednich kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze VIII na drodze wewnątrzcząsteczkowego acylowania Friedel-Crafts'a za pomocą kwasu Lewis'a lub kwasu protonowego, takiego jak np. kwas polifosforowy (patrz np. J. March: Advanced Organic Chemistry, 3 wydanie, John Wiley & Sons, Nowy Jork, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapur (1985), strony 484-487):
Metaloorganiczne związki o ogólnym wzorze V z symbolem Z oznaczającym MgCl, MgBr, Mgl lub Li, o ile nie można ich otrzymać w handlu, są przykładowo dostępne ogólnie znanymi sposobami na drodze reakcji odpowiednich chlorków, bromków lub jodków, tj. związków o wzorze V z symbolem Z oznaczającym Cl, Br lub I, z magnezem w obojętnym rozpuszczalniku według Grignard'a bądź
PL 204 123 B1 z odczynnikiem litoorganicznym, np. n-butylolitem w n-heksanie. Odpowiednie chlorki, bromki i jodki o ogólnym wzorze V z symbolem Z oznaczaj ą cym Cl, Br i I są ze swej strony albo otrzymywane komercyjnie albo dostępne np. na drodze reakcji odpowiednich alkoholi benzylowych o wzorze V i o symbolu Z oznaczającym OH z odpowiednimi odczynnikami chlorują cymi, bromują cymi lub jodującymi (patrz przykładowo J. March: Advanced Organic Chemistry, 3 wydanie, John Wiley & Sons, Nowy Jork, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapur (1985), strony 382-384).
O ile w związkach o ogólnych wzorach IV, V, VI i VIII symbole R7, R8 i/lub R9 oznaczają O-CH3, O-(C2-6-alkil), O-(C3-7-cykloalkil), O-CH2-fenyl lub O-SiR10R11R12, to te alkoksy-, benzyloksy- i silanyloksy-związki można z odpowiednich hydroksy-związków, tj. takich związków o ogólnych wzorach IV, V, VI i VIII, w których R7, R8 i/lub R9 stanowią OH, otrzymywać na drodze wprowadzenia odpowiednich grup zabezpieczających, takich jakie przykładowo opisano w T.W. Greene, P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 1 wydanie, John Wiley & Sons, Nowy Jork, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapur (1991).
Dalsza korzystna postać wykonania sposobu według wynalazku obejmuje etap (d) sposobu, w którym związki o ogólnych wzorach IA i/lub IB, gdzie X oznacza S a R1-R6 i n mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się z zastosowaniem utleniacza w związki o ogólnych wzorach IA i/lub IB o symbolu X oznaczają cym SO. Utlenianie siarczku (X = S) o ogólnym wzorze IA i/lub IB do odpowiedniego sulfotlenku (X = SO) można przeprowadzać m.in. za pomocą równoważnika nadtlenku wodoru (30%-owy wagowo roztwór w wodzie) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. kwasie octowym, w temperaturze okoł o 20-60°C. Dalszymi odpowiednimi utleniaczami są m.in. nadboran sodowy, podchloryn tert-butylowy, nadjodan sodowy i wodoronadsiarczan potasowy (Oxone®) (patrz też J. March: Advanced Organic Chemistry, 3 wydanie, John Wiley & Sons, Nowy Jork, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapur (1985), strony 1089 i 1090).
Dalej korzystne jest to, że w etapie (e) sposobu, po etapie (a) sposobu i ewentualnie przed lub po etapie (d) sposobu związki o ogólnym wzorze IA i/lub IB, w których co najmniej jeden z rodników R1, R3 i R4 oznacza OCH3, drogą rozszczepienia grup eterowych przekształca się w związki o ogólnych wzorach IA i/lub IB, w których odpowiedni (e) rodniki (i) R1, R3 i R4 oznacząją OH. Ten etap (e) sposobu można prowadzić np. na drodze stosowania wodorku diizobutyloglinowego w węglowodorze aromatycznym, takim jak np. toluen lub ksylen, w temperaturze 60-130°C. Alternatywne przeprowadzenie etapu (e) polega na reakcji z układem kwas metanosulfonowy/metionina w temperaturze 20-50°C.
Korzystne jest poza tym to, że w etapie (f) sposobu, po etapie (a) bądź (d) bądź (e) sposobu związki o ogólnych wzorach IA i/lub IB przeprowadza się w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Ten etap (f) sposobu następuje przy tym korzystnie na drodze reakcji związków o wzorze IA i/lub IB w ciekł ej lub stał ej fazie z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, które ewentualnie też mogą być przyłączone do fazy stałej, takimi korzystnie jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas węglowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy i/lub kwas asparaginowy, które ze zgodnymi z wynalazkiem związkami o wzorze IA i/lub IB tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole. W przypadku utworzonych soli chodzi m.in. o chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, węglany, wodorowęglany, mrówczany, octany, szczawiany, bursztyniany, winiany, fumarany, cytryniany i glutaminiany. Tworzenie soli korzystnie następuje w rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. eter etylowy, eter diizopropylowy, octan alkilowy, aceton lub metyloetyloketon. Szczególnie korzystne chlorowodorki związków według wynalazku są zwłaszcza dostępne na drodze wykonania etapu (f) sposobu za pomocą trimetylochlorosilanu w zawierającym wodę rozpuszczalniku organicznym. Ponadto korzystnymi solami związków według wynalazku są hydraty (wodziany), takie jak np. mono-, seskwi-, di-, tri- i tetra-hydraty, które przykładowo można otrzymać na drodze krystalizacji z roztworu wodnego.
W dalszym, korzystnym etapie (g) sposobu, który moż e następować po etapie (a) sposobu albo przed lub po etapie (d) sposobu bądź przed lub po etapie (e) sposobu bądź po etapie (f) sposobu, poddaje się rozdzielaniu związki o ogólnych wzorach IA i IB oraz ewentualnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Rozdzielanie to może następować za pomocą znanych sposobów rozdzielania, przy czym można osiągnąć również oddzielenie danego egzo-E-izomeru o wzorze IB od odpowiedniego egzo-Z-izomeru o wzorze IB. Odpowiednimi metodami są np. chromatograficzne sposoby rozdzielania, zwłaszcza sposób chromatografii cieczowej pod ciśnieniem normalnym i pod ciśnieniem podwyższonym, korzystnie sposoby-MPLC i -HPLC, oraz sposoby krystalizacyjne. Ponadto można też utworzone enancjomery i/lub diastereoizomery zgodnych z wynalazkiem związków o wzorach IA i IB
PL 204 123 B1 oddzielać od siebie za pomocą tych i dalszych sposobów znanych ze stanu techniki, np. HPLC na fazach chiralnych lub krystalizacja frakcjonowana diastereoizomerycznych soli, utworzonych za pomocą optycznie czynnych kwasów, takich jak kwas (+)-winowy, kwas (-)-winowy lub kwas (+)-10-kamforowy.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, który zawiera podstawiony aminometylozwiązek o ogólnych wzorach IA i/lub IB oraz jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Przy tym związki według wynalazku mogą występować w środku leczniczym według wynalazku jako związki izomerycznie czyste, zwłaszcza enancjomerycznie czyste bądź diastereoizomerycznie czyste, ale także jako mieszaniny racemiczne i nieracemiczne. Korzystne przy tym jest, żeby środek leczniczy zawierał farmaceutycznie dopuszczalną sól związków według wynalazku, zwłaszcza chlorowodorek.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie zgodnego z wynalazkiem, cyklicznego, podstawionego aminometylozwiązku o ogólnych wzorach IA i/lub IB, włącznie z jego diastereoizomerami lub enancjomerami, także jako racematami lub mieszaniną enancjomerów w postaci jego wolnej zasady, lub jego z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami utworzonej soli, zwłaszcza chlorowodorku, do wytwarzania środka leczniczego dla zwalczania bólów. Związki według wynalazku okazały się in-vivo jako skuteczne przeciwbólowo. Równocześnie związki według wynalazku nie wiążą się lub z trudem wiążą się z μ-receptorami i nie wykazują specyficznej czynności na δ-receptorach. I tak w teście wiązania receptora μ-opiatowego według P.L. Wood'a (P.L. Wood i współpracownicy, Neuropharmacology, tom 20, strona 1215 i następne (1981)) okazuje się, że zgodne z wynalazkiem związki o ogólnych wzorach IA i IB nie wiążą się (0-20% zahamowania przy stężeniu 1 μΜ) lub tylko słabo wiążą się (Ki > 1 μΜ) z μ-receptorem. W teście wiązania receptora δ-opiatowego według L.K. Vaughn (L.K. Vaughn i współpracownicy, Eur. J. Pharmacol., tom 177, strona 99 i następne (1990)) związki według wynalazku nie wykazują żadnego specyficznego działania na δ-receptor (0-30% zahamowania przy stężeniu 1 μΜ; Ki > 1 μΜ).
Nieoczekiwanie okazało się, że zgodne z wynalazkiem, cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnych wzorach IA i/lub IB są bardzo odpowiednie dla dalszych wskazań, zwłaszcza do zwalczania nietrzymania moczu, świądu, szumu w uszach i/lub biegunki.
Dalszym przedmiotem zgłoszenia jest przeto zastosowanie zgodnego z wynalazkiem, cyklicznego, podstawionego aminometylozwiązku o ogólnych wzorach IA i/lub IB, włącznie z farmaceutycznie dopuszczalną solą, do wytwarzania środka leczniczego dla zwalczania nietrzymania moczu, świądu, szumu w uszach i/lub biegunki.
Ponadto przedmiotem wynalazku są też środki lecznicze, zawierające znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniające się tym, że jako substancję czynną zawierają związek o ogólnych wzorach IA i/lub IB lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Zgodne z wynalazkiem środki lecznicze mogą występować i być aplikowane jako ciekłe, półstałe lub stałe postacie leków i w postaci np. roztworów do wstrzykiwań, kropli, soków/syropów, zawiesin, natrysków, granulatów, tabletek, peletek, przepasek, kapsułek, plastrów, czopków, maści, kremów, pudrów płynnych, żelów, emulsji lub aerozoli, i zawierają obok zgodnego z wynalazkiem, cyklicznego, podstawionego aminometylozwiązku o ogólnych wzorach IA i/lub IB w zależności od postaci galenowej farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak np. materiały nośnikowe, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, substancje powierzchniowo czynne, barwniki, substancje konserwujące, środki rozkruszające, środki poślizgowe, środki smarujące, środki zapachowe i/lub środki wiążące. Tymi substancjami pomocniczymi mogą być: woda, etanol, 2-propanol, gliceryna, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glukoza, fruktoza, laktoza, sacharoza, dekstroza, melasa, skrobia, zmodyfikowana skrobia, żelatyna, sorbit, inozyt, mannit, celuloza mikrokrystaliczna, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, octan celulozy, szelak, alkohol cetylowy, poliwinylopirolidon, parafiny, woski, gumy naturalne i syntetyczne, guma arabska, alginiany, dekstran, nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian cynku, stearynian glicerylu, laurylosiarczan sodowy, oleje jadalne, olej sezamowy, olej kokosowy, olej arachidowy, olej sojowy, lecytyna, mleczan sodowy, polioksyetylenowe i -propylenowe estry kwasu tłuszczowego, estry anhydrosorbitu z kwasem tłuszczowym, kwas sorbowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas garbnikowy, chlorek sodowy, chlorek potasowy, chlorek magnezowy, chlorek wapniowy, tlenek magnezowy, tlenek cynkowy, dwutlenek krzemu, tlenek tytanu, siarczan magnezu, siarczan cynku, siarczan wapnia, potaż, fosforan wapnia, fosforan dwuwapniowy, bromek potasowy, jodek potasowy, talk, kaolin, pektyna, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, agar i bentonit. Dobór substancji pomocniczych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek
PL 204 123 B1 leczniczy ma być aplikowany ustnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na infekcje na skórze, na błonach śluzowych lub na oczach. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się np. roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz natryski. Zgodne z wynalazkiem, cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnych wzorach IA i/lub IB w zasobniku, w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskómego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą zgodne z wynalazkiem, cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnych wzorach IA i/lub IB uwalniać się z opóźnieniem.
Wytwarzanie zgodnych z wynalazkiem środków leczniczych następuje za pomocą środków, urządzeń, metod i sposobów, dobrze znanych ze stanu techniki sporządzania preparatów farmaceutycznych, takich jakie przykładowo opisano w „Remington's Pharmaceutical Sciences”, wydawca A.R. Gennaro, 17 wydanie, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), zwłaszcza w części 8, rozdział 76-93.
I tak np. dla stałego preparatu, takiego jak tabletka, substancję czynną środka leczniczego, tj. związek o ogólnych wzorach IA i/lub IB lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, np. z tradycyjnymi składnikami tabletkowymi, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbit, talk, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub guma, i z rozcieńczalnikami farmaceutycznymi, takimi jak np. woda, by utworzyć stały zestaw preformulacyjny, który w jednorodnym rozproszeniu zawiera związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Jako jednorodne rozproszenie należy tu rozumieć to, że substancja czynna jest równomiernie rozproszona w całym zestawie preformulacyjnym, toteż bez żadnych trudności można go dzielić na jednakowo skuteczne postacie dawki jednostkowej, takie jak tabletki, pigułki lub kapsułki. Ten stały zestaw preformulacyjny następnie dzieli się na postacie dawki jednostkowej. Tabletki lub pigułki środka leczniczego według wynalazku można też powlekać lub w inny sposób preparować, aby sporządzić postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu. Odpowiednimi środkami powlekającymi są m.in. kwasy polimeryczne i mieszaniny kwasów polimerycznych z takimi materiałami, jak np. szelak, alkohol cetylowy i/lub octan celulozy.
Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się i są zależne od wagi, wieku i historii choroby pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 1-5000 mg/kg co najmniej jednego zgodnego z wynalazkiem, cyklicznego, podstawionego aminometylozwiązku o ogólnych wzorach IA i/lub IB.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej niniejszy wynalazek.
Jako fazę nieruchomą dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie
Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Badania drogą chromatografii cienkowarstwowej przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
Stosunki zmieszania czynnika obiegowego dla wszystkich badań bądź rozdzielań chromatograficznych zawsze podawano jako objętość/objętość.
Synteza zasad Mannicha o ogólnym wzorze IV następowała według sposobów opisanych przez
P. Horstmann'a i B. Unterhalt'a, Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 362-364 (1997), i w zgłoszeniach patentowych DE 198 05 370 A1 i DE 197 55 480 A1.
Badania-1H-NMR w celu określenia stereochemii (podwójnego wiązania-egzo/endo bądź konfiguracji-E/Z) związków według wynalazku przeprowadzono za pomocą przyrządu 300 MHz DPX Advance NMR firmy Bruker.
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek [1-(3-metoksybenzylo)-3,4-dihydro-naft-2-ylometylo]-dimetyloaminy
Etap (1RS,2RS)-2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksybenzylo)-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-ol
Do świeżo sporządzonego odczynnika Grignarda z 1,46 g wiórków magnezowych i 8,8 ml chlorku 3-metoksybenzylu w 50 ml bezwodnego eteru etylowego wkrapla się w temperaturze 20°C w warunkach mieszania roztwór 8,13 g 2-dimetyloaminometylo-3,4-dihydronaftalen-1-onu w 20 ml bezwodnego eteru etylowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 3 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin, rozkłada przez wkroplenie 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i po rozcieńczeniu destylowaną wodą ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego. Ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym
PL 204 123 B1 i odparowuje pod próżnią. Oleistą pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = 20/1 jako eluenta. Przy tym otrzymuje się 9,41 g (72,3% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci mieszaniny diastereoizomerów.
Etap
Chlorowodorek [1-(3-metoksybenzylo-3,4-dihydronaft-2-ylometylo-dimetyloaminy
6,51 g produktu z etapu 1 miesza się z 75 ml roztworu bromowodoru w kwasie octowym lodowatym (33% HBr) w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C. Następnie odparowuje się pod próżnią a pozostał o ść rozprowadza się w 150 ml wody. Cał o ść alkalizuje si ę wę glanem sodowym i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml dichlorometanu. Ekstrakty te przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Tak otrzymaną surową zasadę związku tytułowego przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą układu trimetylochlorosilan/woda w 2-butanonie.
Wydajność: 5,81 g (84,5% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 202-204°C.
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek [1-(4-chlorobenzylo-3,4-dihydronaft-2-ylo-dimetyloaminy
Związek tytułowy otrzymuje się z zastosowaniem sposobu postępowania, opisanego w przykładzie 1, w warunkach wprowadzenia chlorku 4-chlorobenzylu w etapie 1 zamiast 3-metoksyzwiązku.
Temperatura topnienia: 247-248°C.
P r z y k ł a d 3
Chlorowodorek 3-(2-dimetyloaminometylo-3,4-dihydronaft-1-ylo-metylofenolu
A:
4,71 g produktu z przykładu 1, etap 1, ogrzewa się w ciągu 5 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 60 ml roztworu bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Następnie odparowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 50 ml wody, zobojętnia się dodatkiem 1 N ługu sodowego i wreszcie alkalizuje się wodorotlenkiem amonowym. Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 30 ml octanu etylowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Surową zasadę związku tytułowego, otrzymaną jako pozostałość, przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą układu trimetylochlorosilan/woda w 2-butanonie.
Wydajność: 3,75 g (78,4% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 151-153°C (z rozkładem).
Związek tytułowy można otrzymać na następującej drodze.
B:
Zawiesinę 2,06 g produktu z przykładu 1 w 20 ml bezwodnego toluenu zadaje się za pomocą 40 ml roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie (20% wagowych) i mieszaninę tę w ciągu 12 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu dodaje się etanol, wreszcie miesza się z wodą, rozkłada i odparowuje pod próżnią. Pozostałość zadaje się za pomocą 30 ml metanolu i sączy przez warstwę filtracyjną. Przesącz odparowuje się a tak otrzymaną surową zasadę związku tytułowego przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą układu trimetylochlorosilan/woda w 2-butanonie, którego właściwości topnienia są identyczne z produktem otrzymanym wyżej.
Wydajność: 1,58 g (79,6% wydajności teoretycznej).
P r z y k ł a d 4
Z zastosowaniem sposobu postępowania, opisanego w przykł adzie 3, metoda A, i w warunkach wprowadzenia odpowiedniego alkoholu trzeciorzędowego analogicznie otrzymuje się:
4a: 5-(4-chlorobenzylo)-6-dimetyloaminometylo-7,8-dihydronaft-2-ol
Temperatura topnienia: 110°C (z rozkładem);
4b: chlorowodorek [1-(2,4-dichlorobenzylo)-3,4-dihydronaft-2-ylometylo]-dimetyloaminy
Temperatura topnienia: 208-209°C;
4c: chlorowodorek 5-(4-chlorobenzylo)-6-dimetyloaminometylo-7,8-dihydronaft-1-olu
Temperatura topnienia: 136-139°C
4d: chlorowodorek [5-(4-chlorobenzylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-6-ylometylo]-dimetyloaminy
Temperatura topnienia: 240-243°C
4e: chlorowodorek E-(5RS)-[5-(4-chlorobenzylideno)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-ylometylo]-dimetyloaminy
Temperatura topnienia: 181-183°C
PL 204 123 B1
Jako produkty tej samej szarży związki z przykładu 4d i 4e w postaci wolnych zasad oddziela się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = 9/1 jako eluenta.
4f: chlorowodorek 6-dimetyloaminometylo-5-(3-hydroksybenzylo)-7,8-dihydronaft-2-olu
Temperatura topnienia: 89°C (z rozkładem).
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek [1-(2-metoksybenzylo-3,4-dihydronaft-2-ylometylo]-dimetyloaminy (5a) i chlorowodorek E-(2RSH)-(2-metoksybenzylideno)-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylometylo]-dimetyloaminy (5b)
Roztwór 7,06 g (1RS,2RS)-2-dimetyloaminometylo-1-(2-metoksybenzylo)-1,2,3,4-tetrahydro-naft-1-olu (wytworzonego analogicznie do przykładu 1, etap 1, z chlorku 2-metoksybenzylu i 2-dimetyloaminometylo-3,4-dihydronaftalen-1-onu) w 45 ml kwasu mrówkowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 20°C. Całość rozcieńcza się za pomocą 100 ml wody i alkalizuje drogą dodawania porcjami węglanu potasowego aż do odczynu o wartości pH=9. Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml dichlorometanu. Ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość rozdziela się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylowego jako eluenta, przy czym oba związki tytułowe otrzymuje się jako zasady, które za pomocą układu trimetylochlorosilan/woda w butanonie przeprowadza się w chlorowodorki.
5a: Wydajność: 3,12 g (51,5% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 181-183°C
5b: Wydajność: 2,38 g (39,3% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 228-230°C.
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek 3-(4-dimetyloaminometylo-2,3-dihydrobenzo[b]oksepin-5-ylometylo)-fenolu (6a), chlorowodorek E-(4RS)3-(4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepin-5-ylidenometylo)-fenolu (6b) i chlorowodorek Z-(4RS)3-(4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepin-5-ylidenometylo)-fenolu (6c)
Mieszaninę z 4,78 g (4RS,5RS)-4-dimetyloaminometylo-5-(3-metoksybenzylo)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepin-5-olu (wytworzonego z chlorku 3-metoksybenzylomagnezowego i 4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepin-5-onu analogicznie do przykładu 1, etap 1), 28 ml kwasu metanosulfonowego i 3,20 g metioniny miesza się w ciągu 4 dni w temperaturze 40°C. Następnie zadaje się lodem i ostrożnie alkalizuje wodorowęglanem sodowym. Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml octanu etylowego, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Tak otrzymaną, surową mieszaninę produktów rozdziela się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylowego i poszczególne związki przeprowadza się w ich chlorowodorki za pomocą układu trimetylochlorosilan/woda w 2-butanonie.
6a: Wydajność: 0,88 g (18,1% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 194-196°C
6b: Wydajność: 0,76 g (15,7% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 120°C (z rozkładem)
6c: Wydajność: 1,29 g (26,5% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 154°C (z rozkładem).
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek [5-(4-chlorobenzylo)-2,3-dihydro-benzo[b]oksepin-4-ylometylo]-dimetyloaminy (7a), chlorowodorek E-(4RS)[5-(4-chlorobenzylideno)-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oksepin-4-ylometylo]-dimetyloaminy (7b) i chlorowodorek Z-(4RS)[5-(4-chlorobenzylideno)-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oksepin-4-ylometylo]-dimetyloaminy (7c)
7,27 g (4RS,5RS)-5-(4-chlorobenzylo)-4-dimetyloaminometylo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepin-5-olu analogicznie do opisanego w przykładzie 6 sposobu postępowania wprowadza się w reakcję z 43 ml kwasu metanosulfonowego i 4,81 g metioniny. Po również analogicznej obróbce, rozdzielaniu produktów i tworzeniu soli otrzymuje się związki tytułowe w postaci białych kryształów.
7a: Wydajność: 3,07 g (40,1% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 215-217°C
PL 204 123 B1
7b: Wydajność: 0,93 g (12,1% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 92°C (z rozkładem)
7c: Wydajność: 1,69 g (22,1% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 162-164°C.
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek 2-chloro-5-(4-dimetyloaminometylo-2,3-dihydro-benzo[b]oksepin-5-ylometylo)-fenolu
Z 1,85 g (4RS,5RS)-5-(4-chloro-3-metoksybenzylo)-4-dimetylo-aminomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oksepin-5-olu, 10 ml kwasu metanosulfonowego i 1,12 g metioniny, stosując sposób postępowania, opisany w przykładzie 6, otrzymuje się 0,80 g (42,7% wydajności teoretycznej) związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 220-222°C.
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek 3-(4-dimetyloaminometylo-2,3-dihydro-benzo[b1]tiepin-5-ylometylo)-fenolu (9a) i chlorowodorek Z-(4RS)-3-(4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-ylidenometylo)-fenolu (9b)
Z 8,00 g (4RS,5RS)-4-dimetyloaminometylo-5-(3-metoksybenzylo)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]tiepin-5-olu, 45 ml kwasu metanosulfonowego i 5,11 g metioniny z zastosowaniem sposobu postępowania, opisanego w przykładzie 6, po rozdzielaniu produktów drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = 3/1 jako eluenta i po przeprowadzeniu w chlorowodorki otrzymuje się związki tytułowe.
9a: Wydajność: 3,43 g (42,2% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 92°C (z rozkładem)
9b: Wydajność: 1,57 g (19,4% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 209-210°C.
P r z y k ł a d 10
Chlorowodorek (1RS)-3-(4-dimetyloaminometylo-1-okso-2,3-dihydrobenzo[b]tiepin-5-ylometylo)-fenolu
0,60 g produktu z przykładu 9a w 6 ml kwasu octowego i 0,5 ml wodnego roztworu nadtlenku wodoru (30% wagowych H2O2) miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Całość rozcieńcza się za pomocą 30 ml wody i alkalizuje najpierw za pomocą 3N ługu sodowego a następnie za pomocą węglanu potasowego aż do odczynu o wartości pH=8. Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą układu trimetylochlorosilan/woda w 2-butanonie. Otrzymuje się tak 0,53 g (84,5% wydajności teoretycznej) związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 96°C (z rozkładem).
P r z y k ł a d 11
Chlorowodorek [5-(4-chlorobenzylo)-2,3-dihydrobenzo[b]tiepin-4-ylometylo]-dimetyloaminy
3,00 g (4RS,5RS)-5-(4-chlorobenzylo)-4-dimetyloaminometylo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]tiepin-5-olu (wytworzonego, jak opisano w przykładzie 1, etap 1, z (4RS)-4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]tiepin-5-onu i chlorku 4-chlorobenzylomagnezowego), 17 ml kwasu metanosulfonowego i 1,90 g metioniny miesza się w ciągu 7 dni w temperaturze 50°C. Po obróbce, oczyszczaniu i przeprowadzeniu w chlorowodorek, jak opisano w przykładzie 6, otrzymuje się 1,87 g (59,4% wydajności teoretycznej) związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 223-224°C.
P r z y k ł a d 12
Chlorowodorek (1R,S)-[5-(4-chlorobenzylo-1-okso-2,3-dihydro-benzo[b]tiepin-4-ylometylo]-dimetyloaminy
0,25 g produktu z przykładu 11 utlenia się z zastosowaniem sposobu postępowania, opisanego w przykładzie 10, w 2,3 ml kwasu octowego za pomocą 0,2 ml wodnego roztworu nadtlenku wodoru (30% wagowych H2O2). Po również analogicznej obróbce i utworzeniu chlorowodorku otrzymuje się 0,21 g (80,6% wydajności teoretycznej) związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 227-229°C.
PL 204 123 B1
P r z y k ł a d 13
Chlorowodorek E-(4RS)-[5-(3-metoksybenzylideno)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepin-4-ylometylo]-dimetyloamin
1,00 g (4RS,5RS)-4-dimetyloaminometylo-5-(3-metoksybenzylo)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepin-5-olu (patrz przykład 6) i 48 ml 6N kwasu solnego miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 20°C i w ciągu 8 godzin w temperaturze 50°C. Następnie alkalizuje się za pomocą 6N ługu sodowego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml octanu etylowego. Ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylowego jako eluenta. Po przeprowadzeniu w chlorowodorek za pomocą roztworu chlorowodoru w eterze etylowym otrzymuje się 0,72 g (68,6% wydajności teoretycznej) związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 170-172°C.
P r z y k ł a d 14
Chlorowodorek E-(4RS)-[5-(3-metoksybenzylideno)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]tiepin-4-ylometylo]-dimetyloaminy (14a) i jego Z-izomer (14b)
5,00 g (4RS,5RS)-4-dimetyloaminometylo-5-(3-metoksybenzylo)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]tiepin-5-olu (patrz przykład 9) według opisanego w przykładzie 13 sposobu postępowania poddaje się reakcji z 230 ml 6N kwasu solnego. Po również analogicznej obróbce, rozdzielaniu izomerów wiązania podwójnego drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = 3/1 i po przeprowadzeniu w chlorowodorek otrzymuje się związki tytułowe w postaci białych kryształów.
14a: Wydajność: 1,10 g (20,9% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 166-169°C
14b: Wydajność: 2,56 g (48,7% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 164-167°C.
Farmaceutyczne sporządzanie środka leczniczego według wynalazku g chlorowodorku związku 6b (chlorowodorku E-(4RS)3-(4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepin-5-ylidenometylo)-fenolu rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 1 l wody do wstrzykiwań i następnie dodatkiem NaCl (chlorku sodowego) nastawia się na warunki izotoniczne.
Farmakologiczne badanie związków według wynalazku
Badanie skuteczności antynocycepcyjnej przeprowadzono na myszach w wywołanym przez fenylochinon teście Writhing'a, zmodyfikowanym według I.C. Hendershofa i J. Forsaith'a, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, strony 237-240 (1959). Do tego celu stosowano męskie osobniki myszy-NMRI o wadze 25-30 g. Grupy 10 zwierząt na dawkę substancji, po upływie 10 minut od dożylnego podania związku według wynalazku, otrzymywały 0,3 ml/mysz 0,02%-owego wodnego roztworu fenylochinonu (fenylobenzochinonu, produktu firmy Sigma, Deisenhofen; wytwarzanie roztworu wobec dodatku 5% etanolu i przechowywania na łaźni wodnej w temperaturze 45°C) aplikowanego dootrzewnowo. Zwierzęta umieszczano pojedynczo w klatkach obserwacyjnych. Za pomocą licznika przyciskowego po upływie 5-20 minut od podania fenylochinonu zliczano ilość bólem wywołanych ruchów wyprostnych (tzw. reakcja Writhing'a = wyprostowanie tułowia z naciągnięciem kończyn tylnych).
Z zależnego od dawki zmniejszenia liczby reakcji Writhing'a w porównaniu z równolegle badanymi grupami zwierząt, którym nie zaaplikowano żadnego związku według wynalazku, obliczono za pomocą analizy regresyjnej (program oceny z firmy Martens EDV-Service, Eckental) wartości-ED50 dla reakcji Writhing'a.
Przeważającą liczbę tych substancji testowano w standardowym dawkowaniu 10 mg/kg. Procentowe zahamowanie (% zahamowania) reakcji Writhing'a przez substancję obliczano według następującego równania:
- „ , , , reakcje Writhinga traktowanych zwierząt x 100 % Zahamowania = 100 - ---2--- .
reakcje Writhing'a sprawdzianowych zwierząt
Wyniki dla wybranych związków zestawiono w tablicy 1.
T a b l i c a 1
Przykład nr Test Writhing'a, mysz, dożylnie, spadek reakcji Writhing'a albo ED50 [mg/kg]
2 6,85 (61,5%)
3 93%
PL 204 123 B1
c.d. tablicy 1
1 2
4e 69%
4c 84%
7c 79%
6a 95%
6b 91% [2, 15 mg/kg]
6c 78%
Wyniki odtworzone w tablicy 1 świadczą, że związki według wynalazku, zwłaszcza związek z przykładu 6b, czyli chlorowodorek E-(4RS)3-(4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepin-5-ylidenometylo)-fenolu, który już w dawce 2,15 mg/kg wagi ciała wywołuje 91% zahamowania, są in-vivo skuteczne przeciwbólowo. Równocześnie związki według wynalazku nie wiążą się lub z trudem wiążą się z μ-receptorami i nie wykazują specyficznego oddziaływania na δ-receptory.

Claims (18)

1. Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnym wzorze IA i/lub IB w którym
R1 oznacza H, F, Cl, OH, OCH3 lub O-(C2-6-alkil), każdorazowo w położeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
R2 oznacza H, F lub Cl, każdorazowo w położeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają H, OH, OCH3, O-(C2-6-alkil), każdorazowo w położeniu-α,
-β, -γ i/lub -δ pierścienia aromatycznego,
R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają CH3, C2-6-alkil,
X oznacza CH2, O, S lub SO, n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza O, S lub SO, a konfiguracja egzocyklicznego wiązania podwójnego w związkach o ogólnym wzorze IB jest konfiguracją-E lub -Z, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnym wzorze IA według zastrz. 1, w którym to wzorze niezależnie od siebie symbol R1 oznacza OH, O-CH3 lub Cl, R2 oznacza H lub Cl, R3 oznacza H lub OH, R4 oznacza H, R5 i R6 oznaczają CH3, X oznacza CH2, O, S lub SO a n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza O, S lub SO, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 204 123 B1
3. Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnym wzorze IA według zastrz. 1 albo 2, w którym to wzorze niezależnie od siebie symbol R1 oznacza 3-OH, 2-OCH3, 3-OCH3 lub 4-Cl, R2 oznacza H, 2-Cl lub 4-Cl, R3 oznacza H, α-OH lub β-OH, R4 oznacza H, R5 i R6 oznaczają CH3, X oznacza CH2, O, S lub SO a n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza O, S lub SO, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
4. Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnym wzorze IB według zastrz. 1, w którym to wzorze symbol R1 oznacza OH, OCH3 lub Cl, R2, R3 i R4 oznaczają H, R5 i R6 oznaczają CH3, X oznacza CH2, O lub S, a n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza O lub S, zaś konfiguracja egzocyklicznego wiązania podwójnego jest konfiguracją-E lub -Z, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnym wzorze IB według zastrz. 1 albo 4, w którym to wzorze symbol R1 oznacza 3-OH, 2-O-CH3, 3-O-CH3 lub 4-Cl, R2, R3 i R4 oznaczają H, R5 i R6 oznaczają CH3, X oznacza CH2 lub S, a n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza S, zaś konfiguracja egzocyklicznego wiązania podwójnego jest konfuguracją-E lub -Z, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
6. Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki według jednego z zastrz. 1-5, przy czym związki te występują w postaci mieszaniny izomerów z endocyklicznym wiązaniem podwójnym o ogólnym wzorze IA i z egzocyklicznym wiązaniem podwójnym o ogólnym wzorze IB.
7. Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki o ogólnym wzorze IA i/lub IB według jednego z zastrz. 1-6 w postaci ich racematów, w postaci czystych enancjomerów lub w postaci mieszanin enancjomerów o dowolnym stosunku zmieszania, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
8. Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki według jednego z zastrz. 1-7, przy czym te aminozwiązki są wybrane ze zbioru obejmującego:
[1-(4-chlorobenzylo)-3,4-dihydronaft-2-ylometylo]-dimetyloamina,
3-(2-dimetyloaminometylo-3,4-dihydronaft-1-ylometylo)-fenol,
5-(4-chlorobenzylo)-6-dimetyloaminometylo-7,8-dihydronaft-1-ol,
E-(5RS)-[5-(4-chlorobenzylideno)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklo-hepten-6-ylometylo]-dimetyloamina,
Z-(4RS)-[5-(4-chlorobenzylideno)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepin-4-ylometylo]-dimetyloamina,
3-(4-dimetyloaminometylo-2,3-dihydrobenzo[b]oksepin-5-ylometylo)-fenol,
E-(4RS)-3-(4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepinylidenometylo)-fenol lub
Z-(4RS)-3-(4-dimetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepinylidenometylo)-fenol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
w którym
R1 oznacza H, F, Cl, OH, OCH3 lub O-(C2-6-alkil), każdorazowo w położeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
R2 oznacza H, F lub Cl, każdorazowo w położeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
PL 204 123 B1
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają H, OH, OCH3, O-(C2-6-alkil), każdorazowo w położeniu-α, -β, -γ i/lub -δ pierścienia aromatycznego,
R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają CH3, C2-6-alkil,
X oznacza CH2, O, S lub SO, n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza O, S lub SO, a konfiguracja egzocyklicznego wiązania podwójnego w związkach o ogólnym wzorze IB jest konfiguracją-E lub -Z, znamienny tym, że w etapie (a) sposobu prowadzi się reakcję trzeciorzędowego alkoholu o ogólnym wzorze II w którym R1-R6, X i n mają wyżej podane znaczenia, z kwasem.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w etapie (a) sposobu prowadzi się reakcję rozszczepienia eteru w trzeciorzędowym alkoholu o ogólnym wzorze II, w którym co najmniej jeden z rodników R1, R3 i R4 oznacza OCH3, za pomocą odczynnika ze zbioru, zawierającego bromowodór w lodowatym kwasie octowym, stężony kwas bromowodorowy i układ kwas metanosulfonowy/metionina, do związków o ogólnych wzorach IA i/lub IB, w których rodniki R1, R3 i R4 oznaczają OH, jeśli odpowiednie rodniki R1, R3 i R4 w trzeciorzędowym alkoholu o ogólnym wzorze II oznaczają OCH3.
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w etapie (b) przed etapem (a) trzeciorzędowy alkohol o ogólnym wzorze III w którym R2, R5, R6, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 9,
R7 oznacza H, F, Cl, OCH3, O-(C2-6-alkil), O-(C3-7-cykloalkil), O-CH2-fenyl, O-SiR10R11R12, przy czym R10, R11 i R12 niezależnie od siebie stanowią CH3, C2-6-alkil lub fenyl, każdorazowo w położeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
PL 204 123 B1
R8 i R9 niezależnie od siebie oznaczają H, F, Cl, O-CH3, O-(C2-6-alkil), O-(C3-7-cykloalkil),
O-CH2-fenyl lub O-SiR10R11R12, przy czym R10, R11 i R12 niezależnie od siebie stanowią CH3, C2-6-alkil lub fenyl, każdorazowo w położeniu-α, -β, -γ i/lub -δ pierścienia aromatycznego, i co najmniej jeden z rodników R7, R8 i R9 stanowi OCH3, O-(C2-6-alkil), O-(C3-7-cykloalkil),
O-CH2-fenyl lub O-SiR10R11R12, drogą rozszczepienia grup eterowych przekształca się w trzeciorzędowy alkohol o ogólnym wzorze II, w którym R1, R3 i R4 każdorazowo oznacza OH, gdy odpowiedni rodnik R7, R8 bądź R9 we wzorze III stanowi grupę OCH3, O-(C2-6-alkil), O-(C3-7-cykloalkil), O-CH2-fenyl lub O-SiR10R11R12.
12. Sposób według jednego z zastrzeżeń 9-11, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania trzeciorzędowych alkoholi o ogólnych wzorach II lub III w etapie (c) przed etapami (a) bądź (b) sposobu keton o ogólnym wzorze IV w którym R5, R6, X i n mają znaczenia podane w zastrz. 9, a R8 i R9 mają znaczenia podane w zastrz. 11, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o ogólnym wzorze V w którym R2 ma znaczenie podane w zastrz. 9, R7 ma znaczenie podane w zastrz. 11 a Z oznacza MgCl, MgBr, Mgl lub Li.
13. Sposób według jednego z zastrzeżeń 9-12, znamienny tym, że w etapie (d) sposobu związki o ogólnych wzorach IA i/lub IB o symbolu X oznaczającym S wobec zastosowania utleniacza przekształca się w związki o ogólnych wzorach IA i/lub IB o symbolu X oznaczającym SO.
14. Sposób według jednego z zastrzeżeń 9-13, znamienny tym, że w etapie (e) sposobu, po etapie (a) sposobu i ewentualnie przed lub po etapie (d) sposobu związki o ogólnym wzorze IA i/lub IB, w których co najmniej jeden z rodników R1, R3 i R4 oznacza OCH3, drogą rozszczepienia grup eterowych przekształca się w związki o ogólnych wzorach IA i/lub IB, w których odpowiedni(e) rodniki(i) R1, R3 i R4 oznacza(ją) OH.
15. Sposób według jednego z zastrzeżeń 9-14, znamienny tym, że w etapie (f) sposobu, po etapie (a) bądź (d) bądź (e) sposobu, związki o ogólnych wzorach IA i/lub IB przeprowadza się w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
16. Sposób według jednego z zastrzeżeń 9-15, znamienny tym, że w etapie (g) sposobu, po etapie (a) sposobu bądź przed lub po etapie (d) sposobu bądź przed lub po etapie (e) sposobu bądź po etapie (f) sposobu, poddaje się rozdzielaniu związki o ogólnych wzorach IA i IB oraz ewentualnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 204 123 B1 1 w którym R oznacza H, F, Cl, OH, OCH3 lub O-(C2-6-alkil), każdorazowo w poł o żeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
R2 oznacza H, F lub Cl, każdorazowo w położeniu-2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego,
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają H, OH, OCH3, O-(C2-6-alkil), każdorazowo w położeniu-α,
-β, -γ i/lub -δ pierścienia aromatycznego,
R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają CH3, C2-6-alkil,
X oznacza CH2, O, S lub SO, n stanowi liczbę 1 lub 2, gdy X oznacza CH2, i n stanowi liczbę 2, gdy X oznacza O, S lub SO, a
R7 oznacza H, F, Cl, OCH3, O-(C2-6-alkil), O-(C3-7-cykloalkil), O-CH2-fenyl, O-SiR10R11R12, przy
10 11 12 czym R , R i R niezależnie od siebie stanowią CH3, C2-6-alkil lub fenyl, każdorazowo w położeniu2, -3, -4, -5 lub -6 pierścienia fenylowego, i
R8 i R9 niezależnie od siebie oznaczają H, F, Cl, O-CH3, O-(C2-6-alkil), O-(C3-7-cykloalkil), O-CH2-fenyl lub O-SiR10R11R12, przy czym R10, R11 i R12 niezależnie od siebie stanowią CH3, C2-6-alkil lub fenyl, każdorazowo w położeniu-α, -β, -γ i/lub -δ pierścienia aromatycznego.
18. Zastosowanie związku o ogólnych wzorach IA i/lub IB, określonych w zastrz. 1, lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego dla zwalczania bólów.
19. Zastosowanie związku o ogólnych wzorach IA i/lub IB, określonych w zastrz. 1, lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego dla zwalczania nietrzymania moczu, świądu, szumu w uszach i/lub biegunki.
20. Środek leczniczy, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnych wzorach IA i/lub IB, określonych w zastrz. 1, lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
PL360389A 2000-07-10 2001-07-06 Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego, zawierający te związki środek leczniczy oraz trzeciorzędowy alkohol jako związek pośredni PL204123B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10033459A DE10033459A1 (de) 2000-07-10 2000-07-10 Cyclische substituierte Aminomethylverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel
PCT/EP2001/007750 WO2002008218A1 (de) 2000-07-10 2001-07-06 Cyclische substituierte aminomethylverbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360389A1 PL360389A1 (pl) 2004-09-06
PL204123B1 true PL204123B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=7648406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360389A PL204123B1 (pl) 2000-07-10 2001-07-06 Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego, zawierający te związki środek leczniczy oraz trzeciorzędowy alkohol jako związek pośredni

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6890952B2 (pl)
EP (1) EP1299373B1 (pl)
JP (1) JP2004504394A (pl)
KR (1) KR100821113B1 (pl)
CN (1) CN1179958C (pl)
AR (1) AR032464A1 (pl)
AT (1) ATE286891T1 (pl)
AU (2) AU6912401A (pl)
BR (1) BR0112447A (pl)
CA (1) CA2415196A1 (pl)
CZ (1) CZ301135B6 (pl)
DE (2) DE10033459A1 (pl)
EC (1) ECSP034416A (pl)
ES (1) ES2234851T3 (pl)
HU (1) HUP0302817A3 (pl)
IL (2) IL153825A0 (pl)
MX (1) MXPA02012925A (pl)
MY (1) MY134060A (pl)
NO (1) NO20030105L (pl)
NZ (1) NZ523089A (pl)
PE (1) PE20020255A1 (pl)
PL (1) PL204123B1 (pl)
PT (1) PT1299373E (pl)
RU (1) RU2003102610A (pl)
SK (1) SK372003A3 (pl)
WO (1) WO2002008218A1 (pl)
ZA (1) ZA200301048B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
WO2006133339A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE922703C (de) 1951-02-03 1955-01-24 Hans Kenner Stanzvorlage zum Ausstanzen von Reissverschlusskrampen und Verfahren sowie Vorrichtung zum Herstellen derselben
CH394229A (de) * 1958-03-20 1965-06-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 3-Aralkyl-2-tert.-aminoalkyl-indenen
US3072716A (en) * 1959-03-18 1963-01-08 Ciba Geigy Corp Substituted indenes
US3142682A (en) * 1961-11-21 1964-07-28 Ciba Geigy Corp Tertiary amino derivatives of chromans and homo-chromans
US3956391A (en) 1973-06-04 1976-05-11 Sandoz, Inc. Amino substituted tetrahydropleiadenes
JPS61130287A (ja) * 1984-11-30 1986-06-18 Suntory Ltd １−ベンズオキセピン誘導体
DE19805370A1 (de) * 1997-03-14 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
DE19755480A1 (de) * 1997-12-13 1999-06-24 Gruenenthal Gmbh Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02012925A (es) 2003-05-15
RU2003102610A (ru) 2004-07-10
CZ200388A3 (cs) 2003-04-16
ATE286891T1 (de) 2005-01-15
EP1299373A1 (de) 2003-04-09
IL153825A (en) 2008-04-13
ZA200301048B (en) 2004-05-06
WO2002008218A1 (de) 2002-01-31
NO20030105D0 (no) 2003-01-09
HUP0302817A3 (en) 2005-02-28
DE10033459A1 (de) 2002-01-24
AU6912401A (en) 2002-02-05
DE50105073D1 (de) 2005-02-17
CN1179958C (zh) 2004-12-15
EP1299373B1 (de) 2005-01-12
CN1441796A (zh) 2003-09-10
CA2415196A1 (en) 2003-01-08
HK1054932A1 (en) 2003-12-19
IL153825A0 (en) 2003-07-31
AU2001269124B2 (en) 2006-03-30
PL360389A1 (pl) 2004-09-06
KR100821113B1 (ko) 2008-04-11
US6890952B2 (en) 2005-05-10
PE20020255A1 (es) 2002-05-18
PT1299373E (pt) 2005-05-31
US20030166708A1 (en) 2003-09-04
ES2234851T3 (es) 2005-07-01
MY134060A (en) 2007-11-30
AR032464A1 (es) 2003-11-12
SK372003A3 (en) 2003-06-03
JP2004504394A (ja) 2004-02-12
HUP0302817A1 (hu) 2003-12-29
NZ523089A (en) 2005-07-29
ECSP034416A (es) 2003-04-25
KR20030040351A (ko) 2003-05-22
CZ301135B6 (cs) 2009-11-18
NO20030105L (no) 2003-02-05
BR0112447A (pt) 2003-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2178409C2 (ru) 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановые соединения в качестве фармацевтически действующих веществ и способы их получения (варианты)
US6248737B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects
EP0864559B1 (de) Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
DE19609847A1 (de) Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US20070203192A1 (en) Saturated and unsaturated 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amines for use in treating pain, depression and/or anxiety
EP0254737B1 (en) Fused benzazepines
KR100213531B1 (ko) 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물
PL204123B1 (pl) Cykliczne, podstawione aminometylozwiązki, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego, zawierający te związki środek leczniczy oraz trzeciorzędowy alkohol jako związek pośredni
KR20020063296A (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
EP1196403B1 (fr) N-aralkyl amines cycliques antipsychotiques
Mizutani et al. A formal synthesis of a muscarinic M1 receptor antagonist,(-)-TAN1251A
EP0388977A2 (en) Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents
PL199875B1 (pl) Nowe związki, podstawione cyklohepteny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie
US7064236B2 (en) Substituted 1-aryl-but-3-enylamine and 1-aryl-but-2-enylamine compounds
US7041697B2 (en) Antidepressant cycloalkylamine derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US20040162432A1 (en) Substituted octahydrophenanthrene compounds and use thereof as NMDA antagonists
HK29493A (en) Fused benzazepines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100706