PL204282B1 - Pochodne 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowe, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents

Pochodne 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowe, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL204282B1
PL204282B1 PL353863A PL35386300A PL204282B1 PL 204282 B1 PL204282 B1 PL 204282B1 PL 353863 A PL353863 A PL 353863A PL 35386300 A PL35386300 A PL 35386300A PL 204282 B1 PL204282 B1 PL 204282B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bis
hydroxyiminomethyl
aziridine
pyridine
carbamoylaziridine
Prior art date
Application number
PL353863A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353863A1 (pl
Inventor
Ivars Kalvins
Viktor Adrianov
Irina Shestakova
Iveta Kanepe
Ilona Domracheva
Original Assignee
Ivars Kalvins
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ivars Kalvins filed Critical Ivars Kalvins
Publication of PL353863A1 publication Critical patent/PL353863A1/pl
Publication of PL204282B1 publication Critical patent/PL204282B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/12—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowe, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków.
W stanie techniki dotychczas znany jest tylko oksym bisazyrydyny o wzorze 1 (Andrianov, V.G., Eremeev, A.V., Zh. Org. Khim. (1991), 27, 112-16; Eremeev, A.V., Piskunova, I.P., Andrianov, V.G., Liepins, E., Khim, Geterotsikl. Soedin (1982), (4) 488-94; Musluoglu, E., Ahsen, V., J. Chem. Research (S) (1999), 142-143).
O biologicznych właściwościach tego związku, tj. 1,1'-[1,2-bis-(hydroksyimino-)-1,2-etanodiylo]-bis-azyrydyny (1) lub jego stosowaniu jako środka leczniczego nie było dotąd żadnej wzmianki.
Ponadto z opisu DE-OS 21 32 598 są m.in. znane oksymy mono-azyrydyny, które stosuje się jako środki chwastobójcze. W publikacji WO 97/16439 również opisano oksymy azyrydyny, które stosuje się do leczenia schorzeń, związanych z czynnością układu Chaperon'a. W żadnym przypadku jednak nie opisano oksymów bis-, tris- lub nawet tetra-azyrydyny.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest postawienie do dyspozycji nowych pochodnych 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowych o ogólnym wzorze I
oraz sposobu ich wytwarzania. Dalszym zadaniem jest postawienie do dyspozyji środków leczniczych, zawierających związek o ogólnym wzorze I.
W ogólnym wzorze I symbol R oznacza dowolny rodnik organiczny, zdolny do kowalencyjnego związania dwóch ugrupowań oksymu azyrydyny, i wybrany ze zbioru obejmującego wiązanie pojedyncze, liniowe lub rozgałęzione i nasycone lub nienasycone alkany lub heteroalkany, o co najwyżej 6 atomach-C i o co najwyżej 4 heteroatomach, C3-C8-cykloalkany, ewentualnie podstawione krótkołańcuchowymi rodnikami C1-C6-alkilowymi, C1-C6-alkoksylowymi, grupami nitrowymi, aminowymi, monopodstawionymi grupami aminowymi i/lub atomami chlorowca, związki heterocykliczne o 3-6 atomach w pierścieniu i o co najwyżej 4 heteroatomach, związki aromatyczne, o co najwyżej 8 atomach w pierścieniu, ewentualnie podstawione grupami cyjanowymi, hydroksylowymi, krótkołańcuchowymi rodnikami C1-C6-alkilowymi, C1-C6-alkoksylowymi, grupami nitrowymi, aminowymi, monopodstawionymi grupami aminowymi, rodnikami trichlorowcoalkilowymi i/lub atomami chlorowca, i heteroaryle o 3-7 atomach w pierścieniu i o co najwyżej 4 heteroatomach,
R1 i R2 niezależnie od siebie stanowią atom wodoru lub grupę -CH3, -C2H5, -CN, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2 lub -C6H5 a n stanowi liczbę całkowitą 2, z wyjątkiem 1,2-bis-(azyrydyn-N-ylo)-glioksymu i 1,2-bis-(2-metyloazyrydyn-N-ylo)-glioksymu.
Przy tym szczególnie korzystnym jest, gdy podstawowa część R jest wybrana ze zbioru, obejmującego wiązanie pojedyncze, metyl, etan, eten, etyn, propan, izopropan, butan, izobutan, secbutan, pentan, izopentan, neopentan, heksan, azynę, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, pirol, pirolinę, pirolidynę, imidazol, imidazolinę, pirazolidynę, tiazol,
PL 204 282 B1 tiazolinę, tiazolidynę, izotiazol, izotiazolinę, izotiazolidynę, benzotiazol, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, benzofuran, tiofen, benzotiofen, oksazol, oksazolinę, oksazolidynę, benzoksazol, izoksazol, izoksazolinę, izoksazolidynę, piperydynę, piperazynę, pirymidynę, morfolinę, dihydropiran, tetrahydropiran, pirydazynę, benzen, furoksan, imidazol, imidazolinę, imidazolidynę, pirazol, pirazolinę, pirazolidynę, pirydynę i jej N-tlenek, dihydropirydynę, pirymidynę, pirazynę. Zrozumiałe jest przy tym, że dane heteroatomy zajmują położenia w dowolnych pozycjach pierścienia.
Nadto korzystnym jest, gdy R1 i R2 niezależnie od siebie są atomami wodoru lub stanowią rodnik -CONH2.
Nadzwyczaj korzystnymi są
2.6- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (6),
1.4- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-benzen (7),
1.4- di-(a-2-karbamoiloazyrydyno-a-hydroksyiminometylo)-benzen (8),
1.3- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-benzen (9)
1.3- di-(a-2-karbamoiloazyrydyno-a-hydroksyiminometylo)-benzen (11),
2.6- di-(a-2-karbamoiloazyrydyno-a-hydroksyiminometylo)-pirydyna (12),
3.5- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (13),
2.5- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (14),
2.4- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (15),
2.5- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-furan (16),
3,4-bis-[(azyrydynylo-1)-hydroksyiminometylo]-furoksan (17), bis-(2-metoksykarbonyloazyrydyno)-glioksym (18), bis-(2-karbamoiloazyrydyno)-glioksym (19), 2,21-azyno-bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyimino)-propan (20) i 2,2'-azyno-bis-[1-(2-karbamoiloazyrydyno)-1-hydroksyimino]-propan (21).
Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowych, przy czym na właściwie znanej drodze związek chlorowcowy o ogólnym wzorze II
w którym R i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną azyrydyny o ogólnym wzorze III
III w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Zgodne z wynalazkiem związki o wzorze I można sobie znaną drogą wytwarzać według schematu reakcji 1. W tym celu nitryle o ogólnym wzorze IV drogą reakcji z chlorowodorekiem hydroksyloaminy przeprowadza się w oksymy karboksyamidu o ogólnym wzorze VI. Drogą diazowania w środowisku kwasu solnego otrzymuje się chlorowane oksymy o wzorze II, które następnie drogą reakcji z azyrydynami o wzorze III można przeprowadzić w zgodne z wynalazkiem związki o wzorze I. Alternatywnie można, tak jak podano w schemacie reakcji 1, przeprowadzać syntezę z wyjściowych kwasów karboksylowych V standardowymi sposobami, omówionymi w literaturze fachowej. Eksperymentalny sposób dla sekwencji IV VI II I podano w przykładach.
PL 204 282 B1
Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku są środki lecznicze, które jako substancję czynną zawierają związek o ogólnym wzorze I.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są środki lecznicze do podawania doustnego, doodbytniczego, podskórnego, dożylnego, lub śródmięśniowego, które obok zwykłych nośników i rozcieńczalników zawierają związek o ogólnym wzorze I jako substancję czynną.
Odpowiednie postacie preparatów i ich wytwarzanie są właściwie znane i przykładowo opisane w „Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis“, Springer Verlag - Berlin - Heidelberg, 1991, tom 2, strony 622ff.
Środki lecznicze według wynalazku wytwarza się na znanej drodze za pomocą rozpowszechnionych stałych lub ciekłych nośników lub rozcieńczalników i zwykle stosowanych, farmaceutycznotechnicznych substancji pomocniczych, odpowiednio do żądanego sposobu aplikowania ze stosownym dawkowaniem. Korzystne preparaty istnieją w postaci dawkowania, która jest odpowiednia do podawania doustnego. Takimi postaciami podawania są przykładowo tabletki, tabletki powlekane, drażetki, kapsułki, pigułki, proszki, roztwory lub zawiesiny lub postacie o przedłużonym działaniu.
Naturalnie w rachubę wchodzą też preparaty pozajelitowe, takie jak roztwory do wstrzykiwań. Ponadto jako preparaty należy też przykładowo wspomnieć czopki.
Odpowiednie tabletki można przykładowo otrzymać przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi substancjami pomocniczymi, przykładowo z obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak dekstroza, cukier, sorbit, mannit, polywinylopirolidon, ze środkami kruszącymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze środkami wiążącymi, takimi jak skrobia lub żelatyna, ze środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu lub talk i/lub ze środkami dla uzyskania efektu magazynowania,
PL 204 282 B1 takimi jak karboksylopolimety len, karboksylometyloceluloza, octanoftalan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki te mogą też składać się z kilku warstw.
Drażetki można odpowiednio wytwarzać z analogicznie do tabletek wytworzonych rdzeni przez ich powlekanie za pomocą zwykle w powlekaniu drażetek stosowanych środków, przykładowo za pomocą poliwinylopirolidonu lub szelaku, gumy arabskiej, talku, dwutlenku tytanu lub cukru. Przy tym, też osłonka drażetki może składać się z kilku warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze, wspomniane wyżej przy omawianiu tabletek.
Roztwory lub zawiesiny zgodnej z wynalazkiem substancji czynnej dodatkowo mogą zawierać środki polepszające smak, takie jak sacharyna, cyklamian lub cukier oraz np. substancje aromatyzujące, takie jak wanilina lub ekstrakt pomarańczowy. Ponadto mogą one zawierać pomocnicze substancje przeprowadzające w stan zawiesiny, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, lub substancje konserwujące, takie jak p-hydroksybenzoesany. Kapsułki, zawierające substancje czynne, można przykładowo wytwarzać tak, że substancję czynną miesza się z obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza lub sorbit, i zakapsułkowuje w kapsułkach żelatynowych.
Odpowiednie czopki można przykładowo wytwarzać przez zmieszanie z do tego przewidzianymi nośnikami, takimi jak obojętne tłuszcze lub glikol polietylenowy bądź jego pochodne.
Naturalnie w rachubę też wchodzą poprzezskórne układy terapeutyczne (TTS).
Zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I wykazują działanie przeciwnowotworowe. W tablicy 1 przedstawiono czynności przeciwnowotworowe kilku związków według wynalazku w monowarstwowym teście cytoksyczności na wybranych liniach komórkowych. Zaskakującą jest przy tym nikła wrażliwość fibroblastów i komórek śródbłonka w przypadku stosowania związków według wynalazku.
Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest, przeto zastosowanie pochodnych 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowych o ogólnym wzorze I do wytwarzania środków leczniczych do leczenia guzów lub schorzeń nowotworowych.
Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest stosowanie 1,1'-[1,2-bis-(hydroksyimino-)-1,2-etanodiylo]-bis-azyrydyny do wytwarzania środków leczniczych do leczenia guzów lub schorzeń nowotworowych.
T a b l i c a 1. Czynność przeciwnowotworowa wybranych związków według wynalazku
Substancja IC50 [pg/ml] Narząd/Linia komórkowa 1 6 14 7 9 16
Okrężnica HT29 0.486 0.117 0.200 0.258 0.329 0.481
Żołądek GXF 251L 0.781 0.020 0.717 0.542 1.506 1.661
Płuco LXFL 529 0.441 0.027 0.006 0.038 0.063 0.099
Pierś 401NL 0.040 0.207 0.011 0.018 0.060 0.039
Nerka 944LL 0.923 0.115 0.198 0.348 0.788 1.359
Macica 1138L 0.173 0.014 0.034 0.038 0.066 0.073
Dla zgodnego z wynalazkiem związku 6 oznaczono na łącznie 12 liniach komórkowych (tablica 3) średnie wartości-IC50 w porównaniu do wzorca terapeutycznego: 5-fluoro-uracylu (5FU) (patrz tablica 2).
Z tych wartości wynika wyraźna przewaga związku według wynalazku nad wzorcem terapeutycznym.
Tablica 2. Porównanie działania przeciwnowotworowego związku (6) z wzorcem terapeutycznym: 5-fluorouracylem (5FU)
Związek IC50 ^g/ntl] (6) 0,030
5FU 0,054
Tablica 3. Stosowane linie komórkowe nowotworu
Nowotwór Linia komórkowa
Pierś MAXF 401NL
MCF-7
Okrężnica HT2 9
Żołądek GXF251L
PL 204 282 B1
Płuco LXFA 629L
LXFE66L
LXFL529
Czerniak MEXF 462NL
MEXF 514L
Jajnik OVCAR3
Nerka RXF 944L
Macica UXF 1138L
Podane niżej przykłady objaśniają wynalazek.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie 2,6-bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyny (6)
Oksym pirydyno-2,6-dikarboksyamidu
Do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (18,07 g; 26 mmoli) i NaOH (10,40 g; 26 mmoli) w H2O (90 ml) w warunkach energicznego mieszania wkrapla się roztwór pirydyno-2,6-dikarbonitrylu (12,9 g; 10 mmoli) w etanolu (60 ml). Zachodzi reakcja egzotermiczna, po czym nadal miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 40-50°C. Po ochłodzeniu osad odsącza się i przemywa za pomocą H2O. Po wysuszeniu otrzymuje się 16,5 g (85% wydajności teoretycznej) produktu. Temperatura topnienia 237-239°C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 6,20 (4H, s, NH2); 7,76 (3H, s, C5H3N); 9,76 (2H, s, OH).
CHN (%) znaleziono: C 43,6; H 4,5; N 35,9 -obliczono: C 43,1; H 4,6; N 35,9.
Dichlorek kwasu pirydyno-2,6-dihydroksamowego
Do ochłodzonego roztworu oksymu pirydyno-2,6-dikarboksyamidu (1,95 g; 10 mmoli) i rozcieńczonym HCl (20 ml stężonego HCl + 8 ml H2O) w warunkach mieszania wkrapla się ostrożnie roztwór NaNO2 (1,78 g; 25 mmoli) w H2O (5 ml). Po upływie 1,5 godziny w temperaturze 0-10°C miesza się nadal roztwór w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie osad odsącza się i przemywa za pomocą H2O. Po suszeniu otrzymuje się 2,0 g (79% wydajności teoretycznej) produktu. Temperatura topnienia 168-170°C (z rozkładem).
1H-NMR (DMSO-D6): δ 8,00 (3H, s, C5H3N); 12,7 (2H, s, OH).
CHN (%) znaleziono: C 33,7; H 2,2; N 16,6 -obliczono: C 33,3; H 2,2; N 16,7.
2,6-bis-(1 -azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (6)
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu azyrydyny (0,65 g; 15 mmoli) i N(C2H5)3 (2,0 g; 20 mmoli) w acetonitrylu (20 ml) w warunkach mieszania dodaje się kroplami zawiesinę dichlorku kwasu pirydyno-2,6-dihydroksamowego (1,26 g; 5 mmoli) w CH3CN (20 ml). Całość miesza się nadal w ciągu 90 minut i odsącza się wytrącony chlorowodorek trietyloaminy. Przesącz zatęża się pod próżnią i zadaje octanem etylowym. Całość sączy się ponownie a produkt przemywa się za pomocą CHCI3. Otrzymuje się 0,76 g (60% wydajności teoretycznej) produktu. Temperatura topnienia 194-196°C (z rozkładem).
1H-NMR: δ 2,31 (8H, s, CH2); 7,73 (3H, s, C5H3N); 10,64 (2H, s, OH).
CHN (%) znaleziono: C 52,4; H 5,3; N 27,5 (C11H13N5O2 x 0,25 H2O) -obliczono: C 52,5; H 5,4; N 27,8.
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące związki:
P r z y k ł a d 2. 1,4-bis-(1 -azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-benzen (7)
Temperatura topnienia 220-222°C (z rozkładem). 1H-NMR: δ 2,20 (8H, s, CH2); 7,00 (4H, s, C6H4); 12,6 (2H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 58,3; H 5,9; N 22,4 (C12H14N4O2) - obliczono: C 58,5; H 5,7; N 22,7.
P r z y k ł a d 3. 1,4-di-(a-2-karbamoiloazyrydyno-a-hydroksyimino-metylo)-benzol (8)
Temperatura topnienia 248-250°C (z rozkładem). 1H-NMR: δ 2,36 (4H, s, CH2); 2,82 (2H, m, CH); 7,16 i 7,47 (każdorazowo 2H, s, s, NH2); 7,64 (4H, s, C6H4); 10,6 (2H, s OH). CHN (%) znaleziono: C 50,3; H 4,9; N 24,9 (C14H16N6O4) - obliczono: C 50,6; H 4,8; N 25,3.
P r z y k ł a d 4. 1,3-bis-(1 -azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-benzen (9)
Temperatura topnienia 179-181 °C (z rozkładem). 1H-NMR: δ 2,17 (8H, s, CH2); 7,31 (1H, t, C6H); 7,62 (2H, d, C6H2); 8,11 (1H, s, C6H); 11,3 (2H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 58,7; H 5,8; N 22,3 (C12H14N4O2) - obliczono: C 58,5; H 5,7; N 22,7.
P r z y k ł a d 5. 1,3-di-(a-2-karbamoiloazyrydyno-a-hydroksyimino-metylo)-benzen (11)
Temperatura topnienia 209-211 °C (z rozkładem). 1H-NMR: δ 2,38 (4H, m, CH2); 3,02 (2H, m, CH); 7,16 i 7,42 (każdorazowo 2H, s, s, NH2); 7,42 (1H, t, C6H); 7,91 (1H, t, C6H); 10,6 (2H, m, OH). CHN (%) znaleziono: C 45,9; H 5,3; N 22,8 (C14H16N6O4 x 2H2O) - obliczono: C 45,6; H 5,5; N 22,8.
PL 204 282 B1
P r z y k ł a d 6. 2,6-di-(a-2-carbamoylaziridino-a-hydroksyimino-metylo)-pirydyna (12)
Temperatura topnienia 206-208°C (z rozkładem). 1H-NMR: δ 2,38 (4H, m, CH2); 2,96 (2H, m, CH); 7,11 i 7,40 (każdorazowo 2H, ss, NH2); 7,76 (3H, s, C5H3N); 10,78 (2H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 46,6; H 4,6; N 29,0 (C13H15N7O4) - obliczono: C 46,8; H 4,5; N 29,4.
P r z y k ł a d 7. 3,5-bis-(1 -azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (13)
Temperatura topnienia >300°C (z rozkładem). 1H-NMR: δ 2,27 (8H, s, CH2); 8,29 (1H, t, 4-C5HN); 8,78 (2H, d, 2,6-C5H2N); 11,7 (2H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 53,7; H 5,1; N 28,2 (C11H13N5O2) - obliczono: C 53,4; H 5,3; N 28,3.
P r z y k ł a d 8. 2,5-bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (14)
Temperatura topnienia 190-192°C (z rozkładem). 1H-NMR: δ 2,22 (4H, s, CH2); 2,26 (4H, s, CH2); 7,76 (1H, d, C5HN); 7,96 (1H, d, C5HN); 8,78 (1H, s, C5HN); 11,7 (2H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 53,8; H 5,2; N 28,0 (C11H13N5O2) - obliczono: C 53,4; H 5,3; N 28,3.
P r z y k ł a d 9. 2,4-bis-(1 -azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (15)
Temperatura topnienia >300°C (z rozkładem). 1H-NMR: δ 2,20 (8H, s, CH2); 7,53 (1H, dd, C5HN); 8,16 (1H, d, C5HN); 8,51 (1H, d, C5HN); 11,6 (1H, s, OH); 11,8 (1H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 53,4; H 5,5; N 28,0 (C11H13N5O2) - obliczono: C 53,4; H 5,3; N 28,3.
P r z y k ł a d 10. 2,5,-bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-furan (16)
Temperatura topnienia 182-184°C (z rozkładem). 1H-NMR: δ 2,22 (8H, s, CH2); 6,78 (2H, s, C4H2O); 10,5 (2H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 47,3; H 5,6; N 22,1 (C10H12N4O4) - obliczono: C 47,2; H 5,6; N 22,0.
P r z y k ł a d 11.3,4-bis-[(azyrydynylo-1)-hydroksyiminometylo]-furoksan (17)
Temperatura topnienia >300°C (z rozkładem). 1H-NMR: δ 2,18 (4H, s, CH2); 2,43 (4H, s, CH2); 11,1 (1H, s, OH); 11,4 (1H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 38,2; H 4,2; N 32,9 (C8H10N6O4) - obliczono: C 37,8; H 4,0; N 33,1.
P r z y k ł a d 12. Bis-(2-metoksykarbonyloazyrydyno)-glioksym (18) Temperatura topnienia 212-214°C. 1H-NMR: δ 2,36 (4H, m, CH2); 2,96 (2H, m, CH); 3,62 (6H, s, CH3); 10,71 (2H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 42,3; H 5,0; N 19,3 (C10H14N4O6) - obliczono: C 42,0; H 4,9; N 19,6.
P r z y k ł a d 13. Bis-(2-karbamoiloazyrydyno)-glioksym (19)
Temperatura topnienia >300°C. 1H-NMR: δ 2,28 (1H, m, CH); 2,40 (1H, m, CH); 2,83 (1H, m, CH); 7,09 i 7,24 (każdorazowo 1H, s, s, NH2); 10,65 (1H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 37,1; H 4,8; N 32,1 (C8H12N6O4) - obliczono: C 37,5; H 4,7; N 32,8.
P r z y k ł a d 14. 2,2'-azyno-bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyimino)-propan (20)
Temperatura topnienia 172-174°C. 1H-NMR: δ 1,91 (6H, s, CH3); 2,20 (8H, s, CH2); 10,9 (2H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 46,4; H 4,5; N 32,2 (C10H16N6O2 x 0,5 H2O) - obliczono: C 46,0; H 6,6; N 32,2.
P r z y k ł a d 15. 2,2'-azyno-bis-[1 -(2-karbamoiloazyrydyno)-1-hydroksyimino]-propan (21)
Temperatura topnienia 242-244°C (z rozkładem). 1H-NMR: δ 1,98 (6H, s, CH3); 2,53 (2H, s, CH2); 2,53 (2H, m, CH2); 2,89 (2H, m, CH); 7,04 i 7,22 (każdorazowo 2H, ss, NH2); 11,02 (2H, s, OH). CHN (%) znaleziono: C 41,6; H 5,4; N 32,1 (C12H18N8O4 x 0,5 H2O) -obliczono: C 41,5; H 5,5; N 32,3.
P r z y k ł a d 18.
W celu zbadania antyproliferacyjnych właściwości związków według wynalazku przeprowadzono zmodyfikowany test jodku propidiowego (Dengler, W.A., Schulte, J, Berger, P.B., Mertelsmann, R., Fiebig, H.H.: Anti-Cancer Drugs 6, 522-532, (1995)) tak, jak podano niżej.
Komórki nowotworowe z hodowli komórkowych, znajdujących się w wykładniczej fazie wzrostu, (RPMI Medium, 10% FCS) zbiera się, liczy i przeprowadza do 96-dołkowej płytki do mikromiareczkowania (140 μl zawiesiny komórkowej, 1 x 105 lub 5 x 104 komórek/ml). Po upływie 24 godzin, w ciągu, których komórki znowu przyjęły swój wykładniczy rozwój, dodano każdorazowo 10 μl rozpuszczonych w środowisku substancji testowanych (każde stężenie testowane oznaczano trzykrotnie). Po upływie 3-6 dni inkubowania (w zależności od szybkości podwajania się komórek) wymieniono środowisko hodowlane na 200 μl świeżego środowiska, które zawierało jodek propidiowy (25 μg/ml). Płyty do mikromiareczkowania przechowywano następnie w ciągu 24 godzin w temperaturze -18°C dla uzyskania całkowitej śmierci komórek. Po odtajaniu tych płytek mierzono fluorescencję za pomocą przyrządu o nazwie Millipore Cytoflour 2350 (wzbudzenie 530 nm, emisja 620 nm). Wartości-IC50 związków testowanych obliczono według opublikowanego wzoru. Jeśli wartość-IC50 nie mogła zostać oznaczona w ramach jednostek badanej dawki, to dla obliczeń wykorzystywano każdorazowo najniższe bądź najwyższe stężenie badane.

Claims (8)

1. Pochodne 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowe o ogólnym wzorze w którym R oznacza dowolny rodnik organiczny, zdolny do kowalencyjnego zwią zania dwóch ugrupowań oksymu azyrydyny, i wybrany ze zbioru obejmującego wiązanie pojedyncze, liniowe lub rozgałęzione i nasycone lub nienasycone alkany lub heteroalkany o co najwyżej 6 atomach-C i o co najwyżej 4 heteroatomach, C3-C8-cykloalkany, ewentualnie podstawione krótkoł a ń cuchowymi rodnikami C1-C6-alkilowymi, C1-C6-alkoksylowymi, grupami nitrowymi, aminowymi, monopodstawionymi grupami aminowymi i/lub atomami chlorowca, związki heterocykliczne o 3-6 atomach w pierścieniu i o co najwyżej 4 heteroatomach, zwią zki aromatyczne o co najwyż ej 8 atomach w pierś cieniu, ewentualnie podstawione grupami cyjanowymi, hydroksylowymi, krótkołańcuchowymi rodnikami C1-C6-alkilowymi, C1-C6-alkoksylowymi grupami nitrowymi, aminowymi, monopodstawionymi grupami aminowymi rodnikami trichlorowcoalkilowymi i/lub atomami chlorowca, i heteroaryle o 3-7 atomach w pierścieniu i o co najwyżej 4 heteroatomach,
R1 i R2 niezależnie od siebie stanowią atom wodoru lub grupę -CH3, -C2H5, -CN, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2 lub -C6H5 a n stanowi liczbę całkowitą 2, z wyją tkiem 1,2-bis-(azyrydyn-N-ylo)-glioksymu i 1,2-bis-(2-metyloazyrydyn-N-ylo)-glioksymu.
2. Pochodne 1-azyrydyno-hydroksyiminometylowe według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że podstawowa część R jest wybrana ze zbioru, obejmującego wiązanie pojedyncze, metyl, etan, eten, etyn, propan izopropan, butan, izobutan, sec-butan, pentan, izopentan, neopentan, heksan, azynę, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, pirol, pirolinę, pirolidynę, imidazol, imidazoline, pirazolidynę, tiazol, tiazolinę, tiazolidynę, izotiazol, izotiazolinę, izotiazolidynę, benzotiazol, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, benzofuran, tiofen, benzotiofen, oksazol, oksazolinę, oksazolidynę, benzoksazol, izoksazol, izoksazolinę, izoksazolidynę, piperydynę, piperazynę, pirymidynę, morfolinę, dihydropiran, tetrahydropiran, pirydazynę, benzen, furoksan, imidazol, imidazolinę, imidazolidynę, pirazol, pirazolinę, pirazolidynę, pirydynę i jej N-tlenek, dihydropirydynę, pirymidynę, pirazynę.
3. Pochodne 1-azyrydyno-hydroksyiminometylowe według jednego z po przednich zastrzeżeń, znamienne tym, że R1 i R2 niezależnie od siebie są atomami wodoru lub stanowią rodnik -CONH2.
4. Pochodne 1-azyrydyno-hydroksyiminometylowe według zastrzeżenia 1, mianowicie
2.6- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (6),
1.4- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-benzen (7),
1.4- di-(a-2-karbamoiloazyrydyno-a-hydroksyiminometylo)-benzen (8),
1.3- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-benzen (9)
1.3- di-(a-2-karbamoiloazyrydyno-a-hydroksyiminometylo)-benzen (11),
2.6- di-(a-2-karbamoiloazyrydyno-a-hydroksyiminometylo)-pirydyna (12),
3.5- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (13),
2.5- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (14),
2.4- bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-pirydyna (15),
2.5- bis-(1 -azyrydyno-1-hydroksyiminometylo)-furan (16),
3,4-bis-[(azyrydynylo-1)-hydroksyiminometylo]-furoksan (17), bis-(2-metoksykarbonyloazyrydyno)-glioksym (18), bis-(2-karbamoiloazyrydyno)-glioksym (19),
2,21-azyno-bis-(1-azyrydyno-1-hydroksyimino)-propan (20) i 2,2'-azyno-bis-[1-(2-karbamoiloazyrydyno)-1-hydroksyimino]-propan (21).
PL 204 282 B1
5. Sposób wytwarzania pochodnych 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowych według zastrzeżenia, przy czym na sobie znanej drodze związek chlorowcowy o ogólnym wzorze II w którym R i n mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, poddaje się reakcji z pochodną azyrydyny o ogólnym wzorze III
III w którym R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
6. Środek leczniczy, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek według jednego z zastrzeżeń 1-4.
7. Zastosowanie pochodnych 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowych według zastrzeżenia 1 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia guzów lub schorzeń nowotworowych.
8. Zastosowanie 1,1'-[1,2-bis-(hydroksyimino-)-1,2-etanodiylo]-bis-azyrydyny do wytwarzania środków leczniczych do leczenia guzów lub schorzeń nowotworowych.
PL353863A 1999-09-24 2000-09-22 Pochodne 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowe, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków PL204282B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947440A DE19947440A1 (de) 1999-09-24 1999-09-24 1-Aziridino-1-hydroxyiminomethyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353863A1 PL353863A1 (pl) 2003-12-01
PL204282B1 true PL204282B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=7924241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353863A PL204282B1 (pl) 1999-09-24 2000-09-22 Pochodne 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowe, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7078418B1 (pl)
EP (1) EP1220838B1 (pl)
JP (1) JP4860865B2 (pl)
AT (1) ATE486847T1 (pl)
AU (1) AU1991801A (pl)
CZ (1) CZ303316B6 (pl)
DE (3) DE19947440A1 (pl)
ES (1) ES2355058T3 (pl)
HU (1) HUP0203463A3 (pl)
PL (1) PL204282B1 (pl)
RU (1) RU2264397C2 (pl)
WO (1) WO2001021585A2 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104628619A (zh) * 2015-02-02 2015-05-20 东力（南通）化工有限公司 一种细胞生长抑制剂抗癌药雷阿卡啶及相关衍生物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617398A (en) * 1982-04-12 1986-10-14 The Research Foundation Of State University Of New York Phosphoaziridine compounds useful for treatment of tumors
NL8301626A (nl) * 1983-05-06 1984-12-03 Rijksuniversiteit Aziridinoderivaat van een tetramere cyclochloorfosfazeenverbinding, werkwijze ter bereiding daarvan, en een door substitutie van de chlooratomen van de tetramere chloorfosfazeenverbinding afgeleid aziridinoderivaat.
US4806531A (en) * 1986-02-20 1989-02-21 Yale University 2,3-bis(aziridinyl)-1,4-naphthoquinone sulfonate derivatives having antineoplastic activity
US5612329A (en) * 1995-06-05 1997-03-18 University Of Maryland At Baltimore Diaziridinylpolyamine anti-cancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE486847T1 (de) 2010-11-15
CZ303316B6 (cs) 2012-08-01
HUP0203463A3 (en) 2003-11-28
PL353863A1 (pl) 2003-12-01
WO2001021585A3 (de) 2001-10-11
EP1220838B1 (de) 2010-11-03
AU1991801A (en) 2001-04-24
ES2355058T3 (es) 2011-03-22
WO2001021585A2 (de) 2001-03-29
JP2003509489A (ja) 2003-03-11
US7078418B1 (en) 2006-07-18
JP4860865B2 (ja) 2012-01-25
HUP0203463A2 (hu) 2003-02-28
RU2264397C2 (ru) 2005-11-20
CZ20021351A3 (cs) 2002-07-17
DE50016022D1 (de) 2010-12-16
DE19947440A1 (de) 2001-04-05
EP1220838A2 (de) 2002-07-10
DE10082858D2 (de) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2951675C2 (de) Guanidinothiazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelzubereitungen
EP2959900B1 (en) Compound for treatment of cancer
CA2268954C (en) Oxadiazoles, processes for their preparation and their use as medicaments
PL174073B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna
US4501745A (en) Anxiolytic imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
US3312690A (en) Sydnonimine derivatives
CA2597870A1 (en) 9-substituted tetracyclines
PL204282B1 (pl) Pochodne 1-azyrydyno-1-hydroksyiminometylowe, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków
JP4699373B2 (ja) コルヒチン誘導体
CN114605352A (zh) 含1,3,4-噻二唑酰胺的没食子酸类衍生物及制法与用途
EP2496704A1 (en) Therapeutic compounds
US3725424A (en) 3,5-substituted-1,2,4-oxadiazole inner quaternary ammonium salts
US3985760A (en) Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines
US3378564A (en) Certain pyridyl tetrazole derivatives
US3250764A (en) New anthranilic acid hydrazides
US3907889A (en) Chelocardin derivatives
US3356684A (en) Novel compositions for the treatment of helminthiasis
US3347874A (en) 5-nitrofuryl-2-amidoximes
US3980796A (en) Substituted 2-alkoxycarbonylamine-5-(6)-phenylmercapto-benzimidazoles
JPS61207331A (ja) 複素環式ジスルフイツド
RU2547096C2 (ru) N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью
Velikorodov et al. Synthesis and cardiovascular activity of some azaheterocycles with carbamate groups
US3894061A (en) Anilino derivatives of chelocardin
US3398144A (en) Substituted 3-amino-2'-hydroxyacrylophenones
US3910906A (en) Chelocardin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140922