PL204642B1 - Aminotiazolowa pochodna i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie - Google Patents

Aminotiazolowa pochodna i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL204642B1
PL204642B1 PL340540A PL34054098A PL204642B1 PL 204642 B1 PL204642 B1 PL 204642B1 PL 340540 A PL340540 A PL 340540A PL 34054098 A PL34054098 A PL 34054098A PL 204642 B1 PL204642 B1 PL 204642B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
thiazolyl
thio
3alkyl
oxazolyl
Prior art date
Application number
PL340540A
Other languages
English (en)
Other versions
PL340540A1 (en
Inventor
Kyoung S. Kim
David S. Kimball
Michael A. Poss
Raj N. Misra
Zhen-Wei Cai
David B. Rawlins
Kevin Webster
John T. Hunt
Wen-Ching Han
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL340540A1 publication Critical patent/PL340540A1/xx
Publication of PL204642B1 publication Critical patent/PL204642B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Krótki opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest aminotiazolowa pochodna i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie jako inhibitora cyklino zależnych kinaz, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia raka u ssaków.
Związki o wzorze I są inhibitorami kinazy proteinowej i znajdują zastosowanie do zapobiegania i leczenia chorób proliferacyjnych, np. raka, chorób zapalnych i zapalenia stawów. Mogą być one również użyteczne do leczenia chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, chorób serca i układu krążenia, chorób wirusowych i grzybiczych.
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest aminotiazolowa pochodna o wzorze:
i jej dopuszczalne farmaceutycznie sole, w którym to wzorze:
R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór lub C1-6alkil;
R4 oznacza wodór, CO-C1-5alkil, CO-C3-4cykloalkil, CO-C1-3alkilo-C3-6cykloalkil, CO-C6-10aryl, CO-C1-3alkilo-C6-10aryl, CO-C1-3alkiloheteroaryl, CO-(5- lub 6- członowy heterocykloalkil), CONH-C1-4alkil, CONH-C6-10aryl, CONH-C1-3alkilo-C6-10aryl, CONH-heteroaryl, CONH-C1-3alkiloheteroaryl, CONH-C1-3alkilo-(5- lub 6- członowy heterocykloalkil), CSNH-C6-10aryl, COO-C1-4alkil, COO-C6-10aryl lub COO-C1-3alkilo-C6-10aryl;
R7 oznacza wodór lub C1-6alkil;
R8 oznacza wodór, C1-6alkil, cykloheksylometyl, fenyl, etoksykarbonyl; oraz m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2, przy czym każdy heteroaryl niezależnie jest monocyklicznym aromatycznym węglowodorem zawierającym 5-6 atomów w pierścieniu, albo bicyklicznym aromatycznym węglowodorem zawierającym 8-10 atomów w pierścieniu, pod warunkiem, że co najmniej jeden atom pierścienia jest atomem węgla, co najmniej jeden atom pierścienia jest heteroatomem wybranym z grupy obejmującej atom O, S lub N, nie więcej niż 3 atomy pierścienia stanowią tlen lub siarkę, i nie więcej niż 4 atomy pierścienia są azotami, oraz każdy heterocykloalkil niezależnie jest cykloalkilem, w którym co najmniej jeden atom w pierścieniu jest atomem węgla, co najmniej jeden ale nie więcej niż trzy atomy węgla są zastąpione heteroatomami z których każdy jest niezależnie wybranym z grupy obejmującej atom O, S lub N;
przy czym każdy alkil, cykloalkil, aryl, heteroaryl i heterocykloalkil jest opcjonalnie niezależnie podstawiony przez jeden do trzech podstawników, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, grupę cyjanową, grupę nitrową, hydroksy, metoksy, metyl, izopropyl, hydroksymetyl, trifluorometyl, karboksy i etoksykarbonyl.
Korzystnie, R4 oznacza grupę CO-C1-4alkilową, CO-C1-3alkilo-C6-10aryl, CO-C1-3alkilo-(5- lub 6członowy heteroaryl), CO-(5- lub 6- członowy heterocykloalkil), lub CONH-C1-4alkil; R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; i m oznacza liczbę całkowitą 0.
Korzystnie, R4 oznacza grupę CO-C1-4alkil, CO-C1-3alkilo-C6-10aryl, CO-C1-3alkilo-(5- lub 6- członowy heteroaryl), CO-(5- lub 6- członowy heterocykloalkil), lub CONH-C1-4alkil; R7 i R8 oznaczają niezależnie C1-6alkil; i m oznacza liczbę całkowitą 0.
Korzystnie, R4 oznacza grupę CO-C1-4alkil, CO-C1-3alkilo-C6-10aryl, CO-C1-3alkilo-(5- lub 6- członowy heteroaryl), CO-(5- lub 6- członowy heterocykloalkil), lub CONH-C1-4alkil; R7 oznacza C1-6alkil; R8 oznacza atom wodoru; i m oznacza liczbę całkowitą 0.
Korzystnie, R4 oznacza grupę CO-C1-4alkil, CO-C1-3alkilo-C6-10aryl, CO-C1-3alkilo-(5- lub 6- członowy heteroaryl), CO-(5- lub 6- członowy heterocykloalkil), lub CONH-C1-4alkil; R7 oznacza atom wodoru; R8 oznacza C1-6alkil; i m oznacza liczbę całkowitą 0.
Korzystnie, R7 oznacza metyl, etyl, lub t-butyl.
Korzystnie, R8 oznacza metyl, etyl, izopropyl, t-butyl lub neopentyl.
PL 204 642 B1
Korzystnie, związkiem według wynalazku jest:
N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamid;
N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}benzamid;
N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}benzenosulfonamid;
N-{5-[[(4,5-dimetylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamid;
N-{5-[[(5-t-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamid;
N-{5-[[(5-t-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}trimetyloacetamid;
N-{5-[[(4-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamid,
N-{5-[[(4-t-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}-2-fenyloacetamid; albo
N-{5-[[(4-t-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}-2-cykloheksyloacetamid.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca dopuszczalny farmaceutycznie nośnik oraz substancję czynną, którą jest związek według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku według wynalazku jako inhibitora cyklino zależnych kinaz, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia raka u ssaków, gdzie cyklino zależną kinazą jest cdc2 (cdk1), cdk2 lub cdk4.
Korzystnie, związek według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia raka u ssaków.
Poniżej podane są definicje różnych terminów użytych do opisania związków według wynalazku. O ile nie wskazano na ograniczenie znaczenia w konkretnych przypadkach, definicje te odnoszą się do terminów, tak jak są one użyte w opisie wynalazku, bądź indywidualnie, bądź jako składowe większej grupy.
Należy zaznaczyć, że każdy heteroatom z nieuzupełnionymi wartościowościami przyjmuje się jako posiadający atom wodoru wypełniający wartościowości.
Anion karboksylanowy oznacza posiadającą ładunek ujemny grupę -COO-. O ile nie zaznaczono inaczej, termin „alki” albo „alk” oznacza pochodzący od alkanu (węglowodoru) jednowartościowy rodnik zawierający od 1 do 12 atomów węgla. Grupa alkilowa jest ewentualnie podstawioną, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną, nasyconą grupą węglowodorową. Jeśli grupy alkilowe są podstawione, to mogą być one podstawione ilością do czterech podstawników R, zdefiniowanych powyżej, w dowolnym miejscu podstawienia. Określenie: „grupa alkilowa podstawiona grupą alkilową” jest stosowane wymiennie z terminem „rozgałęziona grupa alkilowa”. Przykłady takich niepodstawionych grup obejmują grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, n-butylową, tert-butylową, izobutylową, pentylową, heksylową, izoheksylową, heptylową, 4,4-dimetylopentylową, oktylową, 2,2,4-trójmetylopentylową, nonylową, decylową, undecylową, dodecylową i podobne. Nieograniczające przykłady podstawników obejmują jedną lub większą ilość następujących grup: chlorowiec (taki jak F, Cl, Br, J), chlorowcoalkil (taki jak CCl3 albo CF3), grupę alkoksylową, alkilotiolową, hydroksylową, karboksylową (-COOH), alkiloksykarbonylową [-C(O)R], alkilokarbonyloksylową (-OCOR), aminową (-NH2), karbamoilową (-NHCOORalbo -OCONHR-), mocznikową (-NHCONHR-) albo tiolową (-SH). Zdefiniowane powyżej grupy alkilowe mogą również zawierać jedno lub większą ilość podwójnych wiązań węgiel-węgiel albo jedno lub większą ilość potrójnych wiązań węgiel-węgiel.
Grupa cykloalkilowa jest rodzajem grupy alkilowej, zawierającym od 3 do 15 atomów węgla, bez przemiennych lub rezonujących wiązań podwójnych pomiędzy atomami węgla. Grupa ta może zawierać od 1 do 4 pierścieni. Przykłady takich niepodstawionych grup obejmują grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, adamantylową i podobne. Przykłady podstawników obejmują jedną lub większą ilość następujących grup: chlorowiec, grupę alkilową, alkoksylową, alkilohydroksylową, aminową, nitrową, cyjanową, tiolową i/lub alkilotiolową.
Stosowany w opisie termin „grupa aryloalkilowa” oznacza pierścień aromatyczny przyłączony do wyżej zdefiniowanej grupy alkilowej.
Termin „grupa arylowa” odnosi się do monocyklicznych lub bicyklicznych pierścieni aromatycznych, np. fenylu, podstawionego fenylu i podobnych oraz do grup, które są sprzężone, np. naftylu, fenantrenylu i podobnych. Tak więc, grupa arylowa zawiera co najmniej jeden pierścień posiadający co najmniej 6 atomów, przy czym w grupie arylowej może występować do pięciu takich pierścieni, złożonych z ilości do 22 atomów, z przemiennymi (rezonującymi) podwójnymi wiązaniami pomiędzy sąsiadującymi atomami węgla albo odpowiednich heteroatomów. Ewentualnie, grupy arylowe mogą być podstawione jedną lub większą ilością grup obejmujących nieograniczająco chlorowiec, grupę alkilową, alkoksylową, hydroksylową, karboksylową, karbamoilową, alkiloksykarbonylową, nitrową, trójfluorometylową, aminową, cykloalkilową, cyjanową, alkilo-S(O)m (m = 0, 1, 2) albo tiolową.
PL 204 642 B1
Termin „grupa heteroarylowa” odnosi się do monocyklicznej, aromatycznej grupy węglowodorowej złożonej z 5 albo 6 atomów pierścieniowych albo bicyklicznej grupy aromatycznej złożonej z 8 do 10 atomów, zawierającej co najmniej jeden heteroatom, O, S albo N, w której to grupie punkt przyłączenia znajduje się przy atomie węgla albo azotu i jeden albo dwa dodatkowe atomy węgla są ewentualnie zastąpione heteroatomem wybranym spośród tlenu albo siarki i w którym od 1 do 3 dodatkowych atomów węgla jest ewentualnie zastąpionych atomami azotu, która to grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona w sposób opisany powyżej. Przykłady grup heteroarylowych obejmują tienyl, furyl, pirolil, pirydynyl, imidazolil, pirolidynyl, piperydynyl, tiazolil, oksazolil, triazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, triazynyloazepinyl, indolil, izoindolil, chinolinyl, izochinolinyl, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzoksadiazolil, benzofurazanyl i tetrahydropiranyl. Przykłady podstawników obejmują jedną lub większą ilość następujących grup: chlorowiec, grupę alkilową, alkoksylową, hydroksylową, karboksylową, karbamoilową, alkiloksykarbonyIową, trójfluorometylową, cykloalkilową, nitrową, cyjanową, aminową, alkilo-S(O)m (m = 0, 1, 2) albo tiolową.
Termin „grupa heterocykloalkilowa” oznacza grupę cykloalkilową (nie-aromatyczną), w której jeden z atomów wę gla w pierś cieniu jest zastą piony heteroatomem wybranym spoś ród O, S albo N i w której do trzech dodatkowych atomów węgla może być zastąpionych tymi heteroatomami.
„Heteroatom” oznacza niezależnie wybrane: O, S albo N.
„Chlorowiec” albo „halo” oznacza chlor, brom, fluor albo jod.
Jeśli grupa funkcyjna określana jest jako grupa „chroniona”, oznacza to, że grupa ta występuje w formie zmodyfikowanej w celu zapobież enia niepożądanym reakcjom ubocznym w chronionym miejscu. Odpowiednie grupy blokujące dla związków według wynalazku są przedstawione w niniejszym opisie wynalazku, z uwzględnieniem ogólnego poziomu wiedzy w tej dziedzinie i odnośników do podstawowych podręczników, takich jak podręcznik Greene'a T. W. i wsp.: Protective Groups in Organic Synthesis” (Grupy ochronne w chemii organicznej), Wiley N. Y. (1991).
Odpowiednimi przykładami soli związków według wynalazku z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi są chlorowodorki, bromowodorki, siarczany i fosforany. Wynalazkiem objęte są również sole nie nadające się do celów farmaceutycznych, mogące jednakże mieć zastosowanie, np. do izolowania lub oczyszczania wolnych związków o wzorze I albo ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie.
Niniejszy opis ujawnia ponadto wszystkie stereoizomery związków według wynalazku, występujące bądź w mieszaninie bądź w postaci czystej lub zasadniczo czystej. Związki według wynalazku mogą występować jako ich wszystkie możliwe stereoizomery i ich mieszaniny. W szczególny sposób są to formy racemiczne i wyizolowane izomery optyczne wykazujące określoną aktywność. Formy racemiczne można rozdzielić metodami fizycznymi, takimi jak np. krystalizacja frakcjonowana, rozdział lub krystalizacja diastereomerycznych pochodnych albo rozdział chromatograficzny na kolumnie chiralnej. Poszczególne izomery optyczne można uzyskać z racematów, wykorzystując znane sposoby, np. przez utworzenie soli z optycznie aktywnym kwasem i następną krystalizację.
Niniejszy opis ujawnia również solwaty (np. wodziany) związków o wzorze I. Sposoby tworzenia solwatów są ogólnie znane. Tak więc, związki według wynalazku mogą występować w postaci wolnej albo uwodnionej i mogą być wytworzone sposobami przykładowo zilustrowanymi na poniższych schematach.
PL 204 642 B1
Jak to jest przedstawione na schemacie 1, związki o wzorze I, w którym X oznacza siarkę wytwarza się w reakcji 2-aminotiazolu (II) z bromem, wobec tiocyjanianu sodowego lub potasowego, uzyskując aminotiazol podstawiony grupą tiocyjanianową, zwłaszcza 5-tiocyjanianoaminotiazol (III). Na związek III działa się związkiem o wzorze R4-L, w którym L oznacza grupę odchodzącą, taką jak chlorowiec, wobec zasady takiej jak trójetyloamina. Powstaje pośredni związek 5-tiocyjanianotiazolowy (IV), w którym R4 ma znaczenie zdefiniowane w opisie. Ten związek pośredni (IV) redukuje się do tiolu (V), stosując środki redukujące takie jak ditiotreitol (DTT), borowodorek sodu, cynk lub inne znane środki redukujące. Następnie związek (V) poddaje się reakcji z halogenkiem alkilowym, arylowym bądź heteroarylowym, takim jak związek o wzorze R3(CR1R2)n-L, w którym L oznacza grupę odchodzącą, np. chlorowiec, wobec zasady takiej jak węglan potasu, uzyskując związek o wzorze I. Etapy redukcji pośredniego tiocyjanianotiazolu (IV) do tiolu (V) i reakcji zredukowanego tiolu (V) z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym X oznacza siarkę można prowadzić kolejno bez oczyszczania.
Zgodnie ze schematem 2, prowadzi się reakcję 5-tioacetylo-2-acetyloaminotiazolu o wzorze VI z alkoksylanem takim jak tert-butoksylan potasu, w alkoholu albo w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku i powstały tiol poddaje się reakcji in situ ze związkiem o wzorze R3(CR1R2)n-L, (L oznacza grupę odchodzącą, np. chlorowiec), takim jak 2-chlorowcometylooksazol (VII), uzyskując związek o wzorze VIII, w którym R1 i R2 oznaczają wodór a R6 oznacza acetyl. Związki 2-chlorowcometylooksazolowe o wzorze VII moż na wytworzyć wieloma znanymi drogami syntezy, opisanymi np. w Chem. Pharm. Bull. 30: 1865 (1982); Bull. Chem. Soc. Japan 52: 3597 (1979); JCS Chem. Comm. 322 (1981); Comprehensive Heterocyclic Chemistry, tom 6:177, wyd. przez A. Katritzky'ego i C. W. Rees'a, Pergamon Press (1984).
Związki o wzorze VII (związki o wzorze I, w których R4 oznacza acetyl a X oznacza siarkę) można hydrolizować wobec zasady takiej jak wodorotlenek sodu, uzyskując związki o wzorze IX. Następnie, związek o wzorze IX można poddać reakcji ze związkiem o wzorze R4-L, w którym L oznacza grupę odchodzącą, np. chlorowiec, wobec zasady takiej jak trójetyloamina, uzyskując związek o wzorze I, w którym X oznacza siarkę. W ten sposób, na związki o wzorze IX, będące związkami o wzorze I, w którym R4 oznacza wodór, można działać związkami takimi jak izotiocyjaniany, halogenki, halogenki acylowe, chloromrówczany, izocyjaniany albo chlorki sulfonylu, wytwarzając tiomoczniki, aminy, amidy, karbaminiany, moczniki bądź sulfonamidy. Procedury podane na schemacie 2 przedstawiają konkretnie grupę metylooksazolową, odnoszą się jednakże do wszystkich grup R3(CR1R2)n- zdefiniowanych we wzorze I.
PL 204 642 B1
Alternatywnie, związki o wzorze VII, w którym L oznacza brom można wytworzyć przez halogenację 2-metylooksazolu za pomocą N-bromo-sukcynimidu wobec nadtlenku dibenzoilu.
Na schemacie 3 jest przedstawiony alternatywny sposób wytwarzania związku VII, będącego związkiem o wzorze R3(CR1R2)n-L, w którym L oznacza chlor a n oznacza liczbę całkowitą 1. Zgodnie z tym schematem, zwi ą zek VII wytwarza się w reakcji zwią zków o wzorach X i XI wobec zasady, takiej jak trójetyloamina. Powstaje związek o wzorze XII, który to można utlenić środkiem utleniającym, takim jak układ: chlorek oksalilu/DMSO, wobec zasady, np. trójetyloaminy, otrzymując związek o wzorze XIII. Związek ten można cyklizować środkiem takim jak tlenochlorek fosforu. Powstaje związek o wzorze VII, w którym L oznacza chlor. Alternatywnie, związki 1 wzorze XIII można wytworzyć w reakcji aminoketonu odpowiadającego związkowi X z chlorkiem kwasowym, takim jak związek XI.
Związki o wzorze VII, w którym L oznacza chlor, można również wytworzyć w reakcji diazoketonów przedstawionych na schemacie 4 wzorem XIV, z chloronitrylami o wzorze XV, wobec kompleksu eterowego trójfluorku boru (BF3). Powstają związki o wzorze VII, w którym L oznacza chlor.
PL 204 642 B1
Na schemacie 5, wyjściowy związek XVI jest związanym z żywicą jako nośnikiem alkoholem benzylowym używanym do syntezy w fazie stałej, przygotowanym przez reakcję żywicy Merrifielda oznaczonej znakiem d z 2-metoksy-4-hydroksybenzaldehydem i przez następną redukcję środkiem redukującym, takim jak NaBH4. W etapie 1, na wyjściowy związek XVI działa się trifosgenem i trójfenylofosfiną (PPh3) w dichlorometanie, uzyskując żywicę z grupami chlorobenzylowymi, przedstawioną wzorem XVII. W etapie 2, poddaje się alkilowaniu tiocyjanianotrifluoroacetamid o wzorze XVIII osadzonym na żywicy chlorkiem benzylu (XVII), w obecności diizopropyloetyloaminy (DIPEA), wytwarzając osadzony na żywicy tiocyjanian o wzorze XIX. Tiocyjaniano-trifluoroacetamid o wzorze XVII wytwarza się w reakcji 5-tiocyjanianoaminotiazolu o wzorze III (schemat 1) z bezwodnikiem trójfluorooctowym, z użyciem zasady, takiej jak 2,6-lutydyna.
Następnie, w etapie 3, związany z żywicą tiocyjanian o wzorze XIX redukuje się do związanego z żywicą tiolu o wzorze XX, stosując środek redukujący taki jak ditiotreitol (DTT) w tetrahydrofuranie
PL 204 642 B1 (THF) i metanolu. Uzyskany, związany z żywicą tiol (XX) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3(CR1R2)n-L, w którym L oznacza grupę odchodzącą. Reakcję tę prowadzi się wobec zasady, takiej jak 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), w temperaturze 80°C, w dimetyloformamidzie (DMF). Uzyskuje się związki o wzorze XXI (etap 4). W etapie 5, ze związku o wzorze XXI odszczepia się grupę trójfluoroacetylową borowodorkiem sodowym, z wytworzeniem związku o wzorze XXII. W etapie 6, prowadzi się reakcję odblokowanego związku o wzorze XXII ze związkiem o wzorze ReX, w którym X oznacza grupę odchodzącą, wobec zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, otrzymując związki o wzorze XXIII. Produkt odszczepia się od żywicy stanowiącej fazę stałą w etapie 7. Reakcję prowadzi się z użyciem kwasu trójfluorooctowego (TFA). Otrzymuje się związki o wzorze I, w którym X oznacza siarkę. Związki o wzorze I, w którym X oznacza S(O)m a m ma wartość 1 albo 2, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym m ma wartość 0 przez utlenienie środkiem utleniającym, takim jak nadjodan sodu, kwas metachloronadbenzoesowy albo nadtlenek sodowy.
Związki wyjściowe do reakcji przedstawionych na schematach 1 - 5 są dostępne w handlu albo można je wytworzyć znanymi sposobami.
Wszystkie związki o wzorze I można zsyntetyzować przez modyfikację procedur opisanych w niniejszym opisie.
Związki według wynalazku wykazują korzystne właściwości farmakologiczne. Związki o wzorze I są zwłaszcza inhibitorami kinaz proteinowych, między innymi kinaz zależnych od cykliny (cdk), np. cdc2 (cdk1), cdk2 i cdk4. Oczekuje się, że nowe związki o wzorze I będą użyteczne w leczeniu chorób proliferacyjnych, takich jak rak, chorób autoimmunologicznych, chorób wirusowych, chorób grzybiczych, zaburzeń neurodegeneracyjnych i chorób serca i układu krążenia.
Konkretniej, związki o wzorze I mogą być użyteczne w leczeniu różnych rodzajów nowotworów, obejmujących nieograniczająco następujące nowotwory:
- raki, w tym raka pęcherza moczowego, raka sutka, okrężnicy, nerek, wątroby, raka płuc, w tym drobnokomórkowego raka płuc, raka przełyku, raka pęcherzyka żółciowego, jajników, trzustki, żołądka, szyjki macicy, tarczycy, stercza i skóry, w tym raka płaskokomórkowego,
- nowotwory układu krwiotwórczego linii limfoidalnej, w tym białaczkę, ostrą białaczkę limfocytową, ostrą białaczkę limfoblastyczną, białaczkę limfatyczną z komórkami B, białaczkę limfatyczną z komórkami T, ziarnicę złośliwą (chłoniaka Hodgkina), chłoniaka nieziarniczego, białaczkę kosmatokomórkową i chłoniaka Burkitta,
- nowotwory układu krwiotwórczego linii mieloidalnej, w tym ostre i przewlekłe białaczki szpikowe, zespół mielodysplastyczny i białaczkę promielocytową,
- nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, w tym włókniakomięsaka i mięśniakomięsaka prążkowanego,
- nowotwory ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, obejmujące gwiaździaka, nerwiaka niedojrzałego, glejaka i nerwiaka osłonkowego oraz
- inne nowotwory, w tym czerniaka, nasieniaka, potworniaka złośliwego, kostniakomięsaka, skórę pergaminową barwnikową, rogowiaka kolczystokomórkowego, raka pęcherzyka tarczycy i mięsaka Kaposiego.
Dzięki kluczowej roli cdk w ogólnym regulowaniu proliferacji komórek, inhibitory powinny działać jak odwracalne środki cytostatyczne, które mogą być użyteczne w leczeniu każdego procesu chorobowego charakteryzującego się nienormalną proliferacją komórek, np. łagodnego przerostu prostaty, rodzinnej polipowatości gruczolakowatej, nerwiakowłókniakowatości, miażdżycy tętnic, zwłóknienia płuc, zapalenia stawów, łuszczycy, zapalenia kłębuszków nerkowych, restenozy po angioplastyce naczyń lub po zabiegach chirurgicznych na naczyniach krwionośnych, procesów przerostowych blizn, zapalnej choroby jelit, odrzutu przeszczepu, wstrząsu endotoksynowego i zakażeń grzybiczych.
Związki o wzorze I mogą być również przydatne w leczeniu choroby Alzheimera, na co wskazują ostatnie odkrycia, że cdk5 uczestniczy w fosforylacji białka tau (J. Biochem., 117: 741-749, 1995).
Związki o wzorze I mogą indukować lub hamować apoptozę. Odpowiedź apoptotyczna jest odchylona od normy w wielu różnych chorobach ludzkich. Związki o wzorze I jako modulatory apoptozy będą użyteczne w leczeniu raka (włącznie, ale nie jedynie, z typami raków wymienionymi powyżej), zakażeń wirusowych, między innymi zakażeń wirusem opryszczki, wirusem ospy, Epsteina-Barra, Sindbis, i adenowirusem, w zapobieganiu rozwojowi choroby AIDS u osób zarażonych wirusem HIV, w Leczeniu chorób autoimmunologicznych, między innymi tocznia rumieniowatego, zapalenia kłębuszków nerkowych na tle autoimmunologicznym, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, zapalnej choroby jelit i cukrzycy pochodzenia autoimmunologicznego, w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych,
PL 204 642 B1 między innymi choroby Alzheimera, otępienia związanego z AIDS, choroby Parkinsona, stwardnienia zanikowego bocznego, barwnikowego zwyrodnienia siatkówki, zaniku mięśni kolcowych i zwyrodnienia móżdżku, zespołów mielodysplazji, niedokrwistości aplastycznej, uszkodzenia niedokrwiennego spowodowanego zawałem mięśnia sercowego, udaru i uszkodzenia reperfuzyjnego, arytmii, miażdżycy tętnic, chorób wątroby wywołanych toksynami lub alkoholem, chorób hematologicznych, między innymi niedokrwistości przewlekłej i aplastycznej, chorób degeneracyjnych układu mięśniowoszkieletowego, w tym między innymi osteoporozy i zapalenia stawów, wrażliwego na aspirynę zapalenia nosa i zatok, mukowiscydozy, stwardnienia rozsianego, chorób nerek i bólu nowotworowego.
Związki o wzorze I, jako inhibitory cdk, mają zdolność modulowania poziomu komórkowego RNA i syntezy DNA, mogą być zatem użyteczne w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym między innymi w leczeniu zakażeń wirusem HIV, ludzkim wirusem brodawek, wirusem opryszczki, wirusem ospy, wirusem Epsteina-Barra, wirusem Sindbis i adenowirusem.
Związki o wzorze I mogą być ponadto przydatne w chemioprewencji raka. Terminem chemioprewencji określa się hamowanie rozwoju inwazyjnej postaci raka albo przez blokowanie inicjującego mutagennego wydarzenia albo przez blokowanie namnażania się komórek przedrakowych, które już zostały zaatakowane lub przez hamowanie nawrotu nowotworu.
Związki o wzorze I mogą również znaleźć zastosowanie w hamowaniu angiogenezy guza nowotworowego i przerzutów.
Związki o wzorze I mogą również wykazywać aktywność inhibitorów innych kinaz białkowych, np. kinazy białka C, her2, raf1, MEK1, kinazy MAP, receptora EGF, receptora PDGF, receptora IGF, kinazy PI3, kinazy wee1, Src, Abl, a zatem, mogą być skuteczne w leczeniu chorób związanych z innymi kinazami białek.
Związki według wynalazku mogą być ponadto użyteczne przy ich stosowaniu w kombiancji (podawaniu łącznym lub kolejnym) ze znanymi terapiami przeciwnowotworowymi, takimi jak radioterapia albo podawanie środków cytostatycznych lub cytotoksycznych, np. środków zaburzających syntezę DNA, takich jak cisplatyna albo doksorubicyna, inhibitorów topoizomerazy II, takich jak etopozyd, inhibitorów topoizomerazy I, takich jak związek CPD-11 albo topotekan, środków reagujących z tubuliną, takich jak paclitaksel, docetaksel albo epotilony, środków hormonalnych, takich jak tamoksyfen, inhibitorów syntazy tymidylanowej, takich jak 5-fluorouracyl i antymetabolitów, takich jak metotreksat.
W takich produktach złożonych, przygotowanych w postaci preparatów o określonych dawkach, stosuje się związki według wynalazku w podanym poniżej zakresie dawek i inny środek aktywny farmaceutycznie albo leczenie mieszczące się w zatwierdzonym zakresie dawek. Przykładowo, okazało się, że olomucyna, będąca inhibitorem cdc2 działa synergicznie ze znanymi środkami cytotoksycznymi w indukowaniu apoptozy (J. Cell Sci., 108: 2897, 1995). Jeśli preparat złożony jest nieodpowiedni, wówczas związki o wzorze I można stosować sekwencyjnie ze znanymi środkami przeciwrakowymi albo cytotoksycznymi. Wynalazek nie ogranicza kolejności stosowania. Związki o wzorze I można podawać albo przed albo po podaniu znanego środka przeciwrakowego albo cytotoksycznego. Przykładowo, na aktywność cytotoksyczną flawopirydolu, inhibitora kinazy zależnej od cykliny, ma wpływ kolejność jego podania w stosunku do środków przeciwnowotworowych (Cancer Research, 57: 3375, 1997).
Właściwości farmakologiczne związków według wynalazku można wykazać w wielu próbach farmakologicznych. Opisane poniżej przykładowo próby farmakologiczne przeprowadzono na związkach według wynalazku albo na ich solach. Związki z przykładów od 1 do 8 wykazywały aktywność kinazy cdc2 zależnej od B1 wyrażającą się wartościami IC50 poniżej 50 μM. Związki z przykładów 1 do 8 wykazywały aktywność kinazy cdk2 zależnej od cykliny E wyrażoną wartościami IC50 poniżej 50 μM. Związki z przykładów 1 do 8 wykazywały aktywność kinazy cdk4 zależnej od cykliny D1 przedstawioną wartościami IC50 poniżej 50 μM.
Próba na aktywność kinazy cdc2 zależnej od cykliny B1
Aktywność kinazy cdc2 zależnej od cykliny B1 oznaczano przez śledzenie wbudowywania 32P do histonu H1. W skład mieszaniny reakcyjnej wchodziło 50 ng wytworzonego w bakulowirusie GST-cdc2, 75 ng wytworzonego w bakulowirusie GST-cykliny BI, 1 μg histonu H1 (Boegringer Mannheim), 0,2 mCi 32P g-ATP i 25 mM ATP w buforze dla kinazy (50 mM Tris o pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Mieszaninę reakcyjną inkubowano w temperaturze 30°C przez 30 minut i następnie reakcję przerywano przez dodanie zimnego kwasu trójchlorooctowego (TCA) w ilości potrzebnej do uzyskania końcowego stężenia 15% i prowadzono inkubację na lodzie przez 20 minut. Produkty reakcji zebrano na płytkach filtracyjnych SF/C unifilter (Packard), wykorzystując aparat Packard Filtermate Universal Harvester i zliczano promieniowanie filtrów w 96-dołkowym, cieczowym scyntylacyjnym liczniku Packard
PL 204 642 B1
TopCount (Marshak D. R., Vanderberg M. T., Bae Y. S., Yu I.J., J. Cellular Biochemistry 45: 391-400, 1991 - pozycja literaturowa wprowadzona do niniejszego opisu jako odnośnik).
Próba na aktywność kinazy cdk2 zależnej od cykliny E
Aktywność kinazy cdk2 zależnej od cykliny E oznaczano przez śledzenie wbudowywania 32P do białka glejaka siatkówki. W skład mieszaniny reakcyjnej wchodziło 2,5 ng wytworzonej w bakulowirusie GST-cdk2/cykliny E, 500 ng wytworzonego w bakteriach białka glejaka siatkówki GST (aa 776-928), 0,2 mCi 32P g-ATP i 25 mM ATP w buforze dla kinazy (50 mM Hepes o pH 3,0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Mieszaninę reakcyjną inkubowano w temperaturze 30°C przez 30 minut i nastę pnie reakcję przerywano przez dodanie zimnego kwasu trój chlorooctowego (TCA) w ilości potrzebnej do uzyskania końcowego stężenia 15% i prowadzono inkubację na lodzie przez 20 minut. Produkty reakcji zebrano na płytkach filtracyjnych GF/C inifilter (Packard), wykorzystując aparat Packard Filtermate Universal Harvester i zliczano promieniowanie filtrów w 96-dołkowym, cieczowym scyntylacyjnym liczniku Packard TopCount.
Próba na aktywność kinazy cdk4 zależnej od cykliny D1
Aktywność kinazy cdk4 zależnej od cykliny D1 oznaczano przez śledzenie wbudowywania 32P do białka glejaka siatkówki. W skład mieszaniny reakcyjnej wchodziło 165 ng wytworzonej w bakulowirusie GST-cdk4, 282 ng wytworzonej w bakteriach cykliny D1 jako białko S-tag, 500 ng wytworzonego w bakteriach białka glejaka siatkówki GST (aa 776-928), 0,2 μ Ci 32P γ-ATP i 25 μΜ ATP w buforze dla kinazy (50 mM Hepes o pH 8,0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Mieszaninę reakcyjną inkubowano w temperaturze 30°C przez godzinę i następnie reakcję przerywano przez dodanie zimnego kwasu trójchlorooctowego (TCA) w ilości potrzebnej do uzyskania końcowego stężenia 15% i prowadzono inkubację na lodzie przez 20 minut. Produkty reakcji zebrano na płytkach filtracyjnych GF/C unifilter (Packard), wykorzystując aparat Packard Filtermate Universal Harvester i zliczano promieniowanie filtrów w 96-dołkowym, cieczowym scyntylacyjnym liczniku Packard TopCount [Coleman K. G., Wautlet B. S., Morissey D., Mulheron J. G., Sedman S., Brinkley P., Price S., Wedster K. R (1997). „Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p16 binding” (Identyfikacja sekwencji CDK4 zaangażowanych w cyklinę D i w wiązanie białka p16), J. Biol. Chem. 272, 30: 18869-18874 - pozycja literaturowa wprowadzona do niniejszego opisu].
Następnym przedmiotem wynalazku są preparaty farmaceutyczne przeznaczone do stosowania w schorzeniach opisanych powyżej, obejmujących leczenie raka, stanów zapalnych i zapalenia stawów, które to preparaty zawierają co najmniej jeden związek o wzorze I zdefiniowanym powyżej albo co najmniej jedną z jego dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych z kwasami oraz zastosowanie związku o wzorze I zdefiniowanym powyżej do sporządzania preparatu farmaceutycznego wykazującego aktywność w leczeniu chorób proliferacyjnych opisanych powyżej, w tym raka, stanów zapalnych i/lub zapalenia stawów.
W podanych poniżej przykładach i przykładach preparatywnych opisane sposoby i procedury wytwarzania oraz użycia wynalazku mają na celu jego ilustrację a nie ograniczenie. Jest zrozumiałe, że mogą istnieć inne rozwiązania objęte ideą i zakresem wynalazku, zdefiniowanym w załączonych zastrzeżeniach patentowych.
P r z y k ł a d 1. N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}-acetamid
A. Wytwarzanie 1-benzyloksykarbonyloamino-2-butanolu
Mieszaninę 5,5 g (61,8 milimola) 1-amino-2-butanolu, 11,5 g (67,6 milimoli) chloromrówczanu benzylowego i 7,16 g (67,7 milimoli) węglanu sodu w 50 ml wody mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody i produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Ekstrakt w chlorku metylenowym wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przepuszczono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, eluując układem: heksan/octan etylu (10:1) i następnie octanem etylu. Otrzymano 13,9 g (100%) 1-benzyloksykarbonyloamino-2-butanolu w postaci cieczy.
1H NMR (CDCI3) δ 7,30 (m, 5H), 5,45 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0, 91 (t, J = 7, 6 Hz, 3H).
PL 204 642 B1
B. Wytwarzanie 1-benzyloksykarbonyloamino-2-butanonu
Do 60 ml chlorku metylenu utrzymywanego w temperaturze -78° w atmosferze argonu dodano chlorek oksalilu (37 ml 2M roztworu w chlorku metylenu, 74 milimole) i następnie 7,8 g (100 milimoli) DMSO. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78° w czasie 20 minut i dodano roztwór 13,9 g (61,8 milimoli) 1-benzyloksykarbonyloamino-2-butanolu w 40 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78° w czasie godziny i dodano 21 ml trietyloaminy. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i kolejno przemywano 1N kwasem solnym i wodnym roztworem dwuwęglanu sodu. Roztwór w chlorku metylenowym wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 11,2 g (82%) 1-benzyloksykarbonyloamino-2-butanonu w postaci osadu, wystarczająco czystego do użycia w następnej reakcji.
1H NMR (CDCI3) δ 7,32 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,43 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
C. Wytwarzanie 1-amino-2-butanonu
Roztwór 9,30 mg (42 milimole) 1-benzyloksykarbonyloamino-2-butanonu w 50 ml etanolu i 46 ml 1N kwasu solnego mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze wodoru wobec palladu na węglu (1,5 g; 10%) w czasie 4 godzin. Następnie mieszaninę przefiltrowano przez złoże celitu i przesącz zatężono. Pozostałość macerowano eterem dietylowym. Otrzymano 5,3 g (102%) 1-amino-2-butanonu w postaci chlorowodorku.
1H NMR (CD3OD) δ 3,97 (s, 2H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
D. Wytwarzanie 2-amino-5-tiocyjanianotiazolu
Ilość 41 g (410 milimoli) 2-aminotiazolu i 60 g (740 milimoli) tiocyjanianu sodu (suszonego w suszarni próżniowej w temperaturze 130°C przez dobę) rozpuszczono w 450 ml bezwodnego metanolu i roztwór schłodzono w łaźni z zimną wodą. Następnie, podczas energicznego mieszania wkroplono 23 ml (445 milimoli) bromu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano jeszcze przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano 500 ml wody, mieszanin ę mieszano przez 5 minut, przefiltrowano przez złoże celitu i celit przemyto wodą. Wartość pH filtratu wynosiła około 1. Większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i doprowadzono pH roztworu do wartości około 7 przez powolne dodawanie, podczas mieszania, wodnego roztworu węglanu sodowego. Wytrącony osad przefiltrowano i przemyto wodą. Po wysuszeniu otrzymano 37 g (57%) żądanego produktu o barwie ciemno brunatnej, o temperaturze topnienia 140-143°C.
1H NMR (CD3OD) δ 7,33 (s, 1H).
Spektroskopia masowa (CI/NH3) m/e 179 (M+Na)+, 158 (M+H)+.
E. Wytwarzanie 2-acetyloamino-5-tiocyjanianotiazolu
Do mieszaniny 15,7 g (0,1 mola) 2-amino-5-tiocyjanianotiazolu i 12 g (0,15 mola) pirydyny w 100 ml chlorku metylenu dodano w temperaturze pokojowej 1,2 g (0,12 mola) bezwodnika octowego, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin i zatężono ją do suchej pozostałości. Do pozostałości dodano 50 ml metanolu, wytrącony osad zebrano i przemyto wodą. Osad wysuszono i rekrystalizowano z metanolu.
Otrzymano 15,2 g (76%) 2-acetyloamino-5-tiocyjanianotiazolu w postaci osadu o temperaturze topnienia 212°C.
1H NMR (CD3OD) δ 7,79 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
F. Wytwarzanie estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu {[2-(acetyloamino)-5-tiazolilo]tio}-octowego
Do mieszaniny 5,97 g (30 milimoli) 2-acetyloamino-5-tiocyjanianotiazolu w 360 ml metanolu utrzymywanej w atmosferze argonu dodano w temperaturze pokojowej 9,26 g (60 milimoli) ditiotreitolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie zatężono ją uzyskując osad zredukowanego produktu. Osad ten rozpuszczono w 30 ml DMF i do roztworu dodano 5,85 g (30 milimoli) bromooctanu tert-butylowego i 5,0 g (36 milimoli) węglanu potasu. Po 2 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, do mieszaniny dodano 200 ml wody, wytrącony osad zebrano, przemyto wodą i wysuszono. Osad rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu i 10 ml metanolu i przefiltrowano przez wkładkę z żelem krzemionkowym. Filtrat zatężono. Otrzymano 7,5 g (87%) żądanego produktu w postaci osadu o temperaturze topnienia 162-163°C.
1H NMR (CDCI3) δ 12,2 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Spektroskopia masowa m/e 289 (M+H)+, 287 (M-H)-.
HPLC (kolumna: YMC S3 ODS o wymiarach 4,6 x 150 mm; szybkość przepływu: 2,5 ml/minutę; układ rozpuszczalników: 0-100% B w 8 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4; rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 220 nm): czas retencji: 6,44 minut.
PL 204 642 B1
G. Wytwarzanie kwasu {[2-(acetyloamino)-5-tiazolilo]tio}-octowego Roztwór 4,32 g (15 milimoli) estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu {[2-(acetyloamino)-5-tiazolilo]tio}-octowego w 30 ml chlorku metylenu i 20 ml kwasu trójfluorooctowego mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 50 ml eteru dietylowego. Wytrącony osad zebrano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Otrzymano 3,38 g (97%) żądanego produktu w postaci osadu o temperaturze topnienia 210°C.
1H NMR (CD3OD) δ 7,48 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,20 (s, 3H) ppm.
Spektroskopia masowa m/e 231 (M-H)-.
HPLC (Kolumna: Zorbax C-18 o szybkim rozdziale; szybkość przepływu: 2,5 ml/minutę; układ rozpuszczalników: 0-100% B w 3 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4; rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): czas retencji: 4,32 minuty.
H. Wytwarzanie {[2-(acetyloamino)-5-tiazolilo]tio}-N-(2-oksobutylo)acetamidu Mieszaninę 9,0 g (38,8 milimoli) kwasu {[2-(acetyloamino)-5-tiazolilo]tio}octowego, 5,94 g (38,8 milimoli) odczynnika HOBT (wodzian 1-hydroksybenzotriazolu) i 11,16 g (58,2 milimoli) chlorowodorku etylodimetyloaminopropylokarbodiimidu w 50 ml DMF mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny, do mieszaniny dodano 5,27 g (42,7 milimoli) chlorowodorku 1-amino-2-butanonu i następnie 15 ml (107,5 milimoli) trójetyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny i w temperaturze pokojowej przez godzinę. Po tym czasie dodano 200 ml wody i ekstrahowano produkt chlorkiem metylenowym zawierającym 10% metanolu (5 x 100 ml). Ekstrakt w chlorku metylenowym wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość macerowano z wodą. Wytrącony osad produktu odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 10,5 g (90%) żądanego produktu o temperaturze topnienia 195-196°C.
1H NMR (CDCl3) δ 7,53 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,50 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Spektroskopia masowa m/e 302 (M+H)+.
HPLC (Kolumna: Zorbax C-18 o szybkim rozdziale; szybkość przepływu: 2,5 ml/minutę; układ rozpuszczalników: 0-100% B w czasie 8 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4; rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): czas retencji: 4,36 minuty.
I. Wytwarzanie N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamidu Do roztworu 10,5 g (34,8 milimoli) {[2-(acetyloamino)-5-tiazolilo]tio}-N-(2-oksobutylo)acetamidu w 100 ml bezwodnika octowego dodano 10 ml stężonego kwasu siarkowego, mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 55-60°C, następnie dodano 15 g (0,18 mola) octanu sodu i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 100 ml zimnej wody, wytrącony osad zebrano, przemyto wodą i wysuszono. Osad ten oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując do eluowania układ: chlorek metylenu/metanol (100:5). Otrzymano 4,2 g (43%) N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamidu w postaci osadu o temperaturze topnienia 147-148°C.
1H NMR (CDCI3) δ 12,47 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7, 6 Hz, 3H) ppm.
Spektroskopia masowa m/e 284 (M+H)+.
HPLC (Kolumna: Zorbax C-18 o szybkim rozdziale; szybkość przepływu: 2,5 ml/minutę; układ rozpuszczalników: 0-100% B w czasie 8 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4;
rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): czas retencji: 6,50 minut.
P r z y k ł a d 2. N-{5-[[(5-Etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}benzamid
A. Wytwarzanie 2-amino-5-[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio}-tiazolu
Roztwór 1,3 g (4,6 milimoli) N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamidu w 15 ml 1N kwasu solnego mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80-90°C, następnie schłodzono go to temperatury pokojowej i ustawiono pH roztworu na wartość 7 za pomocą węglanu sodu. Produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 razy po 10 ml). Połączony ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość macerowano z eterem dietylowym i zebrano wytrącony osad. Otrzymano 610
PL 204 642 B1 mg (55%) 2-amino-5-{[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio}-tiazolu w postaci osadu o temperaturze topnienia 119-120°C.
1H NMR (CDCI3) δ 6,93 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Spektroskopia masowa m/e 242 (M+H)+.
HPLC (Kolumna: Zorbax C-18 o szybkim rozdziale; szybkość przepływu: 2,5 ml/minutę; układ rozpuszczalników: 0-100% B w czasie 8 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4; rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): czas retencji: 3,96 minuty.
D. Wytwarzanie N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}benzamidu
Mieszaninę 48,2 mg (0,2 milimola) 2-amino-5-{[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio}tiazolu, 24,4 mg (0,21 milimola) chlorku benzoilu i 35 mg (0,35 milimola) trójetyloaminy w 0,5 ml chlorku metylenu mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, następnie ten roztwór organiczny przemyto wodą i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując do eluowania układ: heksan/octan etylu (2:1). Otrzymano 41 mg (59%) N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}benzamidu w postaci osadu o temperaturze topnienia 122-123°C.
1H NMR (CDCI3) δ 12,65 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,61 (q, J = 7, 6 Hz, 2H), 1,2 0 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Spektroskopia masowa m/e 346 (M+H)+.
HPLC (Kolumna: Zorbax C-18 o szybkim rozdziale; szybkość przepływu: 2,5 ml/minutę; układ rozpuszczalników: 0-100% B w czasie 8 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4; rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): czas retencji: 7,94 minuty.
P r z y k ł a d 3. N-{5-[[(5-Etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}benzenosulfonamid
Mieszaninę 24,1 mg (0,1 milimola) 2-amino-5-{[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio}tiazolu, 19,4 mg (0,11 milimola) chlorku benzenosulfonylu i 22 mg (0,21 milimola) trójetyloaminy w 0,3 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Produkt reakcji oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, na kolumnie YMC pack ODSA S3 o wymiarach 20 mm x 100 mm. Eluowanie prowadzono w gradiencie od 0% rozpuszczalnika B do 100% rozpuszczalnika B w czasie 20 minut przy szybkości przepływu 20 ml/minutę. Detekcja w świetle UV przy długości fali 254 nm. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,1% kwasu trójfluorooctowego; rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,1% kwasu trójfluorooctowego. Po wysuszeniu przez liofilizację otrzymano 2,5 mg N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}benzenosulfonamidu w postaci osadu.
1H NMR (CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), (s, 2H), 7,49 (m, H), 6,89 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,68 (q, J = 4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Spektroskopia masowa m/e 382 (M+H)+.
HPLC (Kolumna: Zorbax C-18 o szybkim rozdziale; szybkość przepływu: 2,5 ml/minutę; układ rozpuszczalników: 0-100% B w czasie 8 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4; rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): czas retencji: 6,84 minuty.
P r z y k ł a d 4. N-{5-[[(4,5-Dimetylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamid
A. Wytwarzanie 2-(bromometylo)-4,5-dimetylooksazolu
Mieszaninę 0,50 ml (4,3 milimoli) 2,4,5-trójmetylooksazolu, 3,77 g (4,3 milimoli) N-bromosukcynimidu i 0,21 g (0,86 milimola) nadtlenku benzoilu w 4 ml czterochlorku węgla utrzymywano przez 3 godziny w temperaturze 76°C w atmosferze azotu. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej odfiltrowano osad, filtrat przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 (20 ml) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej Flash chromatografii na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując do
PL 204 642 B1 eluowania układ: heksan/octan etylu (4:1). Otrzymano 64 mg 2-(bromometylo)-4,5-dimetylooksazolu w postaci oleju o barwie żółtej.
1H NMR (CDCI3) δ 4,4 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
B. Wytwarzanie N-{5-[[(4,5-dimetylo-2-oksazolilo)metylo]-tio]-2-tiazolilo}acetamidu
Ilość 0,050 g (0,23 milimola) N-[5-(acetylotio)-2-ziazolilo]acetamidu rozpuszczono w 10 ml suchego tetrahydrofuranu i dodano tert-butoksylan potasu (1,0 M roztwór w tetrahydrofuranie, 0,25 ml, 0,25 milimola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej i dodano 0,064 g (0,34 milimola) 2-(bromometylo)-4,5-dimetylooksazolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i następnie dodano 20 ml nasyconego, wodnego roztworu NaHCO3. Oddzielono warstwę organiczną i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne zatężono, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując do eluowania Układ: metanol/dichlorometan (1:20). Otrzymano 15 mg (23%) N-{5-[[(4,5-dimetylo-2-oksazolilo)metylo]-tio]-2-tiazolilo}acetamidu w postaci osadu o barwie żółtej.
1H NMR (CDCl3) δ 11,78 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Spektroskopia masowa m/e 284 (M+H)+.
HPLC (Kolumna: Zorbax C-18 o szybkim rozdziale; szybkość przepływu: 2,5 ml/minutę; układ rozpuszczalników: 0-100% B w czasie 8 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4; rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): czas retencji: 5,87 minuty.
P r z y k ł a d 5. N-{5-[[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamid
A. Wytwarzanie diazometanu
Do utrzymywanej w temperaturze 0°C mieszaniny 15 ml 40% wodnego roztworu KOH i 50 ml eteru dietylowego dodano porcjami, podczas mieszania, 5 g (68 milimoli) N-metylo-N'-nitro-N-nitrozoguanidyny i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny. Fazę organiczną zdekantowano do suchej kolby i wysuszono nad peletkami stałego KOH. Otrzymano 50 ml roztworu diazometanu (około 0,5 M według oznaczenia metodą miareczkowania kwasem octowym).
B. Wytwarzanie 1-diazo-3,3-dimetylo-2-butanonu
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu diazometanu skroplono podczas mieszania 1,23 ml roztworu chlorku trimetyloacetylu (1,21 g, 10 milimoli, Aldrich) w 1 ml eteru dietylowego. Uzyskaną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 0°C przez 16 godzin, roztwór przepłukano argonem w celu usunięcia nadmiaru diazometanu i usunięto eter dietylowy pod umniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,33 g (10 milimoli, 100%) surowego 1-diazo-3,3-dimetylo-2-butanonu w postaci cieczy o barwie żółtej.
C. Wytwarzania 2-chlorometylo-5-tert-butylooksazolu
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 2 ml kompleksu eterowego trójfluorku boru (2,3 g; 16 milimoli) w 20 ml chloroacetonitrylu wkroplono roztwór 1,33 g (10 milimoli) 1-diazo-3,3-dimetylo-2-butanonu w 5 ml chloroacetonitrylu i roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez pół godziny. W celu zobojętnienia kwasu, mieszaninę reakcyjną dodano do nasyconego, wodnego roztworu dwuwęglanu sodu i ekstrahowano produkt trzykrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono i oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii na kolumnie o wymiarach 25 mm x 200 mm, wypełnionej żelem krzemionkowym firmy Merck, stosując do eluowania dichlorometan. Otrzymano 1,1 g 2-(chlorometylo)-5-tert-butylooksazolu w postaci cieczy o barwie żółtej (6,4 milimoli, 64% całkowitej wydajności w przeliczeniu na chlorek kwasowy).
1H NMR (CDCI3) δ 1,30 (s, 9H), 4,58 (s, 2H), 6,68 (s, 1H).
Spektroskopia masowa m/e 174 (M+H)+.
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC): Rf (żel krzemionkowy, dichlorometan) 0,33.
HPLC (Kolumna: YMC S-3 ODS o wymiarach 4,6 mm x 50 mm o szybkim rozdziale; szybkość przepływu: 2,5 ml/minutę; gradient rozpuszczalników: 0-100% B w czasie 8 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4; rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): czas retencji: 6,5 minuty.
PL 204 642 B1
D. Wytwarzanie N-{5-[[5-tert-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamidu
Do roztworu 50 mg (0,23 milimola; Applied Chemical Laboratory) N-[5-(acetylotio)-2-tiazolilo]acetamidu w 10 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 0,25 ml roztworu tert-butoksylanu potasowego (1M roztwór, 0,25 milimola). Powstałą zawiesinę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, nastę pnie dodano roztwór 59 mg (0,34 milimola) 2-(chlorometylo)-5-tert-butylooksazolu w 1 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii na kolumnie o wymiarach 25 mm x 200 mm, wypełnionej żelem krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: octan etylu/heksan (1:1) i następnie 100% octanem etylu. Otrzymano 44 mg (0,14 milimola, 61%) N-{5-[[(5-tert-butylo-2oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamidu w postaci białego osadu. 1H NMR (CDCI3) δ 1,27 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 11,03 (szeroki s, 1H). Spektroskopia masowa: 312 (M+H)+.
TLC: Rf (żel krzemionkowy, octan etylowy) 0,53; UV.
HPLC (Kolumna: YMC S-3 ODS o wymiarach 4,6 mm x 50 mm o szybkim rozdziale; szybkość przepływu: 2,5 ml/minutę; gradient rozpuszczalników: 0-100% B w czasie 8 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4; rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): czas retencji: 6,8 minuty.
P r z y k ł a d 6. N-{5-[[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}trimetyloacetamid o
A. Wytwarzanie N-[(5-tiocyjaniano)-2-tiazolilo]-trifluoroacetamidu (XVIII)
Do mieszaniny 30 milimoli 5-tiocyjaniano-2-aminotiazolu i 35 milimoli 2,6-lutydyny w 25 ml tetrahydrofuranu i 50 ml dichlorometanu, utrzymywanej w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, dodano powoli 33 milimoli bezwodnika trójfluorooctowego. Po zakończeniu dodawania, pozostawiono mieszaninę do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez dobę. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i roztwór organiczny przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i następnie solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przepuszczono przez wkładkę z żelem krzemionkowym. Eluent zawierający produkt zatężono. Otrzymano 5,3 g osadu o barwie jasnobrunatnej.
1H NMR (CDCl3) δ 12,4 (szeroki, 1H), 7,83 (s, 1H).
B. Wytwarzanie 4-hydroksymetylo-3-metoksyfenyloksy żywicy Merrifielda (XVI)
Do utrzymywanej w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, zawiesiny wodorku sodu (11,7 g, 60% w nafcie, 293 milimole) w 30 ml dimetyloformamidu, dodano powoli roztwór 44,5 g (292,5 milimoli) 4-hydroksy-3-metoksybenzaldehydu w 100 ml dimetyloformamidu. Do powstałej mieszaniny dodano żywicę Merrifielda (1% diwinylobenzenu, dostarczoną przez firmę Advanced Chemtech, pojemność wiązania - 1,24 milimola/g, 50 g, 62 milimole) i katalityczną ilość jodku tetra-n-butyloamoniowego i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 65°C przez dzień. Następnie żywicę przefiltrowano, przemyto wodą (2 razy), 50 procentowym dimetyloformamidem w wodzie (3 razy), dimetyloformamidem (2 razy) i metanolem (5 razy) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Na wysuszoną żywicę (15 g) działano przez dobę borowodorkiem sodu (3,4 g, 90 milimoli) w 50 ml tetrahydrofuranu i 50 ml etanolu. Żywicę przefiltrowano, przemyto 50% roztworem dimetyloformamidu w wodzie (3 razy), dimetyloformamidem (2 razy), metanolem (2 razy) i dichlorometanem (5 razy) po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 204 642 B1
C. Wytwarzanie 4-chlorometylo-3-metoksyfenyloksy żywicy Merrifielda (XVII)
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 17 g (65 milimoli) trifenylofosfiny w 200 ml dichlorometanu dodano powoli, porcjami, w czasie 30 minut, 9,2 g (31 milimoli) trifosgenu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 200 ml dichlorometanu. Do tej mieszaniny dodano 12 g 4-hydroksymetylo-3-metoksyfenyloksy-żywicy Merrifielda. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, żywicę przemyto suchym dichlorometanem (6 razy) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
D. Wytwarzanie 4-{N-[(5-tiocyjaniano)-2-tiazolilotrifluoroacetamido]metylo}-3-metoksyfenyloksy żywicy Merrifielda (XIX)
Mieszaninę 15 g 4-chlorometylo-3-metoksyfenyloksy żywicy Merrifielda, 14 g (55,3 milimoli) N-[(5-tiocyjaniano)-2-tiazolilo}trifluoroacetamidu i 7,8 ml (45 milimoli) diizonpropyloetyloaminy w 50 ml dimetyloformamidu i 100 ml dichlorometanu mieszano przez dobę. Następnie żywicę przemyto dimetyloformamidem (2 razy), metanolem (2 razy), dichlorometanem (4 razy) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
E. Wytwarzanie 4-{[N-[(5-merkapto)-2-tiazolilo]-trifluoroacetamido]metylo}-3-metoksyfenyloksy żywicy Merrifielda (XX)
Mieszaninę 18,5 g 4-{N-[(5-tiocyjaniano)-2-tiazolilo-trifluoroacetamido]metylo}-3-metoksyfenyloksy żywicy Merrifielda (XIX) i 12 g (78 milimoli) ditiotreitolu w 100 ml tetrahydrofuranu i 100 ml metanolu mieszano przez dobę. Żywicę przemyto dimetyloformamidem (2 razy), metanolem (2 razy), dichlorometanem (4 razy), wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i przechowywano w atmosferze argonu, w temperaturze -20°C.
F. Wytwarzanie 4-N-{5-[[[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)-metylo]tio]-2-tiazolilo]-trifluoroacetamido]metylo}-3-tetoksyfenyloksy żywicy Merrifielda (XXI)
Przez mieszaninę 500 mg 4-{[N-[(5-merkapto)-2-tiazolilo]-trifluoroacetamido]metylo}-3-metoksyfenyloksy żywicy Merrifielda (XX), 2,0 milimoli halegenku i 1,5 milimola 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) w 3 ml dimetyloformamidu przepuszczano przez 5 minut argon i następnie mieszaninę utrzymywano przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Żywicę przemyto dimetyloformamidem (2 razy), metanolem (2 razy), dichlorometanem (4 razy) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
G. Wytwarzanie 4-N-{5-[[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo]metylo}-3-metoksyfenyloksy żywicy Merrifielda (XXII)
Mieszaninę 500 mg 4-N-{5-[[[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo]-trifluoroacetamido]metylo}-3-metoksyfenyloksy żywicy Merrifielda (XXI) i 4 milimoli borowodorku sodu w 2 ml tetrahydrofuranu i 2 ml etanolu mieszano przez dobę i następnie żywicę przemyto 50% roztworem dimetyloformamidu w wodzie (2 razy), dimetyloformamidem (2 razy), metanolem (2 razy), dichlorometanem (4 razy) i wysuszono pod zmniejszonym ciś nieniem.
H. Wytwarzanie 4-N-{5-[[[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)letylo]tio]-2-tiazolilo]-trimetyloacetamido]metylo}-3-metoksyfenyloksy żywicy Merrifielda (XXIII)
Mieszano przez dobę mieszaninę 100 mg 4-N-{5-[[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)-metylo]tio]-2-tiazolilo]metylo}-3-metoksyfenyloksy żywicy Merrifielda (XXII), 1,2 milimola diizopropyloetyloaminy i 1 milimola chlorku trimetyloacetylu w 2 ml dichlorometanu w rurce polietylenowej zamkniętej polietylenową frytą z kurkiem odcinającym z tłoczkiem. Następnie żywicę przemyto dimetyloformamidem (2 razy), metanolem (2 razy), dichlorometanem (4 razy) i użyto do następnego etapu bez suszenia.
I. Wytwarzanie N-{5-[[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}trimetyloacetamidu
Na 4-N-{5-[[[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo]trimetyloacetamido}metylo-3-metoksyfenyloksy żywicę Merrifielda (XXIII) działano przez 4 godziny 60% kwasem trójfluorooctowym w 2 ml dichlorometanu, w rurce polietylenowej zamkniętej polietylenową frytą z kurkiem odcinającym z tłoczkiem. Następnie roztwór zdekantowano do probówki i przemyto żywicę dichlorometanem. Połączony roztwór organiczny zatężono w szybkoobrotowej wyparce próżniowej Speed Vac. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano 11,3 mg żądanego produktu.
Spektroskopia masowa: m/e 354 (M+H)+.
PL 204 642 B1
P r z y k ł a d 7. N-{5-[[(4-Etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-riazolilo]acetamid
A. Wytwarzanie 2-(2-chloroacetamido)-1-butanolu
Do utrzymywanej w temperaturze -70°C mieszaniny 5,0 ml (53 milimoli) 2-amino-1-butanolu i 15,0 ml (111 milimoli) trójetyloaminy w 20 ml dichlorometanu wkroplono 4,6 ml (58 milimoli) chlorku chloroacetylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez 15 minut, następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i rozcieńczono ilością 50 ml octanu etylu. Mieszaninę zgaszono przez dodanie 50 ml wody, oddzielono warstwę organiczną i ekstrahowano warstwę wodną i octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne zatężono. Otrzymano 8,6 g (98%) 2-(2-chloroacetamido)-1-butanolu w postaci osadu o barwie brunatnej.
1H NMR (CDCl3) δ 6,75 (bs, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,08 (dd, 1H), 5,90 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,98 (bs, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
B. Wytwarzanie 2-(2-chloroacetamido)-1-butyraldehydu
Do utrzymywanego w temperaturze -78°C roztworu 14,5 ml (29,0 milimoli) chlorku oksalilu w 30 ml dichlorometanu wkroplono w/ czasie 5 minut 2,75 ml (38,8 milimoli) DMSO. Po 10 minutowym mieszaniu w temperaturze -78°C wkroplono w czasie 15 minut roztwór 4,0 g (24 milimoli) 2-(2-chloroacetamido)-1-butanolu w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut w temperaturze -78°C, wkroplono w czasie 5 minut 9,4 ml (68 milimoli) trójetyloaminy i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, podczas mieszania przez 2 godziny. Osad odfiltrowano i przemyto octanem etylu. Fazę organiczną przemyto 1N HCl (2 x 100 ml), nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 (1 x 10 ml) i zatężono. Otrzymano 3,7 g (95%) 2-(2-chloroacetamido)-1-butyraldehydu w postaci brunatnego oleju. 1H NMR (CDCl3) δ 9,60 (s, 1H), 4,52 (q, 1H), 4,12 (s, 2H), ,05 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,97 (t, 3H).
C. Wytwarzanie 2-chlorometylo-4-etylooksazolu
Do roztworu 3,7 g (23 milimoli) 2-(2-chloroacetamido)-1-butyraldehydu w 10 ml toluenu dodano
6,3 ml (68 milimoli) POCl3 i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 90°C w czasie godziny w atmosferze azotu. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylano do 10 ml wody z lodem i oprowadzono pH roztworu do wartości 7 za pomocą 5N NaOH. oddzielono warstwę toluenową i warstwę wodną przemyto dichlorometanem (3 x 20 ml). Połączony roztwór organiczny zatężono i destylowano. Otrzymano 1,1 g (31%) 2-chlorometylo-4-etylooksazolu w postaci bezbarwnej cieczy.
1H NMR (CDCI3) δ 7,30 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,50 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).
D. Wytwarzanie N-{5-[[(4-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo]acetamidu
Do roztworu 0,010 g (0,050 milimola) 2-acetyloamino-5-tiazolilotiolu w 5 ml suchego tetrahydrofuranu dodano tertbutoksylan potasu (1,0 M roztwór w THF, 0,060 ml, 0,060 milimola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i dodano 0,015 g (0,10 milimola) 2-chlorometylo-4-dietylooksazolu. Po 3 godzinach do mieszaniny dodano 5 ml nasyconego, wodnego roztworu NaHCO3. Oddzielono warstwę organiczną i warstwę wodną przemyto dichlorometanem (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne zatężono, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę metanolu i dichlorometanu (1:20). Otrzymano 5 mg (36%) N-{5-[[(4-itylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamidu w postaci osadu o barwie białej.
1H NMR (CDCl3) δ 11,25 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 1,95 (s, 2H), 2,50 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,19 (t, 3H).
Spektroskopia masowa m/e 284 (M+H)+.
HPLC (Kolumna: Zorbax C-18 o szybkim rozdziale; szybkość przepływu: 2,5 ml/minutę; układ rozpuszczalników: 0-100% B w czasie 8 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4; rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): czas retencji: 6,14 minuty.
Wykorzystując procedury opisane powyżej bądź modyfikując te procedury w zakresie wiedzy przeciętnego specjalisty z tej dziedziny, wytworzono dodatkowe związki wymienione w tabeli 1.
PL 204 642 B1
Przykład Struktura Wzór cząsteczkowy (M+H)+
8 YrY C9H11N3OS2 242
9 1 1 C12H15N3O2S2 298
10 ’ 1 C13H17N3O2S2 312
. 11 ' C10H13N3O3S3 320
12 C11H10F3N3O2S2 338
1 3 y ; C14H19N3O2S2 328’
14 Y(>Y> i C21H17N3O2S2 . 408
1 5 C17H24N4O2S2 381
1 6 jry.YJ1 JT!S C17H17N3O2S2 360
PL 204 642 B1
1 17 : I t I 1 1 C15H19N3O2S2 ; i 338
1 j 18 1 i 0 U C17H17N3O3S2 376
19 ' I y C17H23N3O2S2 366
• 20 N n-M jr^5 , C14H19N3O2S2 326
21 C13H15N3O2S2 310
22 Yr>·-Y N C15H13N3O2S2 : 332
23 0 N θ : i H 5 N—\-s=> C13H11N3O2S2 I 306
24 I γΚ s q^/ ! C10H11N3O2S2 270 i
. 25 ‘ y\W I N C12H15N3O2S2 296 l i
PL 204 642 B1
26 W o-/ i C13H16BrN3O2S2 391
27 Ύ yy . n C15H12FN3O2S2 350
28 ή1 ' C13H15N3O4S2 342
29 C15 H21 N3 02 S2 340
30 UJO <: C19H21N3O2S2 388
31 OyO uyxrr° C18H17N3O4S2 404
32 u?-^r 0 C15H19N3O4S2 370
. 33 V^Y* u©xr ° 1 | C14H17N3O4S2 I I 356 i
34 °ΥΊ_ Vn o I C16H19N3O3S2 i 366
PL 204 642 B1
35 0 I C16H21N3O4S2 364
36 °ΥΥΎ“ C15H19N3O4S2 370
37 “ΥΧΥ” - - — C16H21N3O4S2 364
36 %> a C18H17N3 04 S2 404
39 W- C1SH19N3O4S2 370
40 ψκΧ i C16H14FN3 02 S2 364
41 I C16 H14CIN3O2S2 i 380 I
42 Q- α sy-·' . C16 H13CI2 N3 02 S2 1 l t t 415 i i ‘
43 3=^ w *- \ _ H 0 ^2:· 1 i i C18H19N3O4S2 I I i . 406 I
PL 204 642 B1
44 X , ) \ C18H19N3 04 S2 406
45 Η ; V : ’ν* Jr C18H19N3 04 S2 406
46 τΤΛ rf C18 H19N3O2S2 374
47 . -ςτ-/?Λ <Γ - Μ— / C1BH20N4O2S2 503
46 C17H17N3O2S2 360 I
49 XÓIKĄ 018 Η19Ν3 02 S2 I i - . 374
50 Tęr1/^ ι C18H19N3 02 S2 1 1 374 ΐ i ΐ
51 ι ^ΧϊΎθ' C18 Η20 Ν4 02 S2 I I 1 503 I ί
PL 204 642 B1
52 Χλ C18H20N4 02 S2 503
53 C19H16N4 02 S2 511
54 C18H16N4 02 S2 499
-- 55 C18H16N4 02 S2 499
56 C16H13F2N3O2S2 382
57 ν^ζΧΑ V C17H15CI FN3 02 S2 412
56 <w^’ ah 0 C19H19N3O4S2 418
59 7XXfi )Τ C18 H16 F3 N3O2 S2 I 428 i l I
PL 204 642 B1
60 F C17H16FN3O2S2 378
61 σ’ — ! . C17H16N4O4S2 405
62 0 Q. _ C17H1SN4O4S2 405
. 53 C19H21 N3O4S2 420
64 0 C19H17N3O3S2 400
65 ΧΓ^ΎΛβ C12H1SN3O3S2 3,4
66 Δτ,4λΥ·' C13H17N3 03 SZ I 1 | ' 32B
67 γγΟ N 0 C15 H14 N4 02 S2 1 401 ΐ I
68 . ’ P Sy^w- C16H19N3O2SZ i i 350 i
PL 204 642 B1
69 1 ί C15H17N5O2S2 ! 1 364
70 Υχχ ΧΎ ΥΧ V «-Sni = F C13H14F3N3O2S2 - I 366
71 C15 Η15 Ν3 02 S3 366
72 ' '0 • C17 Η23 Ν3 02 S2 366
73 γΥ C16H16N4O2S2 475
74 Υ-ΧλΑ»·· C12H16N4O2 S2 427
75 χυγ 0 / C18H19N3 03 S2 t 390
76 0¼ Υ ί ί { C18H18N4O3S2 i ί . - ι : 403 I
77 0Ύ, ό X ΐ I , C22H19N3O3S2 [ 438 ί
PL 204 642 B1
-- ' ~ 78 0¼ i C17H17N3 03 S2 376
79 η-,Κ} <<r· C22H19N3 02 S2 422
BO α C16H14C! N3 02 S2 380
. 81 . °Γ C17H17N3O3S2 ' 1 376
82 C16H14CI N3 02 S2 380
83 C17H17N3 03 S2 376
84 C17H15N3O4S2 390
95 017 H14 N4 02 S3 403
PL 204 642 B1
86 ''Φ'ΧΙΑ σ C17H16CI Ν3 02 S2 394
87 C18H19N3 03 S2 390
88 οΚ, %>-S C19H19N3O2 S2 3Θ6
89 . 1 % £- Λ7 C21 Η23 Ν3 02 S2 414
90 1 yxr C17H16CI Ν3 02 S2 394
91 V υ V* C18 Η19 Ν3 03 S2 ' 390
1 92 ’ ! α C17H16CI Ν3 02 S2 394
93 : -«.....X C18 Η17Ν3Ο4 S2 404
PL 204 642 B1
94 C25 Η22 Ν4 02 S2 589
95 I 9
<κΛ 3 Η C14H17N3O3 S2 340
O
96 'χΥ· 3 Η C14H17N3 03 S2 340
Lł z^55y’ ,κ rv
97 0 /—» <Ż' C15 Η14Ν4 02 S2 461
98 'yp3' fkv s ίί C16 Η21 Ν3 02 S2 352
99 CIS Η17Ν3 03 S2 388
100 N $ 7 Ύγ-! Υ''*4 Μ •*S C1SH16N4 02 S2 475
101 0 $yO> C19H18N4 02 S2 513
PL 204 642 B1
102 i Y - Hi 'II ’ : N C17H14N4O2S2 I 371
103 0 1 TY qXA γ C20H17N3 02 S2 396
104 I ! I < C21 H18 N4O3S2 553
105 G C23 H21 N3 03 S2 452
106 I I i I 1 ł Y\ i C20 H21 N3 02 S2 400 I I t
107 i 1 Yq-L·, \ C22 H23 N3 03 S2 i I 442
108 1 , a C17H15N5 02 S2 I i ' 500 1 . r
' 109 0 C18H18N4 03 S2 403
PL 204 642 B1
110
Η •s C17H17NSO2S3 ' 420
111 - ά* : C17 Η16 BrN3 02 S2 439
112 λ ί C17H16FN3O2S2 ! 378
113 Ύ \ /Ρ’; ° ΎΑλ TT - : 1 1 C17H15C12N3O2S2 ί 429
114 i 1 C17H15N3O3S2 ’ 374
/( V ! 0 0 : ΐ
1 15 γ C18H19N3 02 S2 374
! \Α/ ι
116 C17H16Br N3O2S2 439
117 C18H19N3O2S2 374
PL 204 642 B1
. 0
118 Br i C17 H16BrN3 02 S2 439
119 : Η_/ C18H19N3 02S2 374
120 i _ °« łVs\_7i O© A ' fc I ! H i i C18H16N4O2S2 j 499
121 ί i ’ I C17H15F2N3O2S2 ' I 396
122 ‘ 5 I i C17 H15F2 N3 02 S2 396
123 i 017 H15F2N3O2 S2 396
124 C20 H23 N3 02 S2 i 402
125 o H X“ X H /-< J 1 ; C18H19N3O3S2 390
—0 0
PL 204 642 B1
126 Μ-λ Ο** χΥ Η,Ν 0 C17H18N4 02 S2 489
127 Χ-,χχΧ Ν 5 Η C14H17N3O2S2 324
128 Υ'ΥλΥ' C13H17N3O3S2 328
129 ’ Υν-χ fi k — C14H13N3 03 S2 336
130 _ C14H13N3O3S2 336
131 . \Υ-,ΥαΧ C15 Η21 Ν3 02 S2 340
132 . C15 Η21 Ν3 02 S2 340
133 Sy^iaJ-y C15 Η21 Ν3 02 S2 340
134 SyuaAa —___ C15 Η21 Ν3 02 S2 340
135 I ι ΐ Υγχ C14H13N5 02 S2 346
PL 204 642 B1
136 , A C15H15N3 03 S2 350
137 i 0 ° C14H17N3 04 S2 356
138 L-n s h ' O -- C14H15N5O2S2 464
139 019 H21 N3O2S2 388
140 'C^aĄ o C16H16N4O2S2 475
141 C19 H18N4O2S2 513
142 V / C15H17N5 02 S2 478
i ! I 143 ' 1 1 i . ,^AY·· Qvd„ ’ 0 / C19H21 N3 03 S2 404
i 144 j SfV^ JT. X/“’ 14 ΎΆ C12H16N4 02 S2 427
PL 204 642 B1
145 z z C20 H20 N4 02 S2 ' S27
146 r« Ί γ C13H18N4O2S2 441
147 C19H18N4O4S2 431
148 . C14H17N3 02 S2 324
' 149 C15H21 N3 02 S2 340
150 7° I NM C13H14N4O3S3 371
151 \ 0 | °“ — C15 H20N4 02 S2 467
Ζ° ν Χχ Ζύ' \\ H s^x,7~-n ' Ι-n S H C17H22 N4 03 S2 : 395
153 WX ν—N 5 H C14H17N3O2S2 1 324
O?
,54 . z C19H13N4O2S2 513
PL 204 642 B1
155 \ f, 0 cam ιΓ'ΤλΥ l C14H19 N3 02 S2 326
156 3 cY C19H21 N3O2S2 388
157 C16H13CI2 N3O2S2 415
15Θ —-- C17H17N3O2S2 360
159 C16H12F3 N3 02 S2 400
160 o-Y 0 C20H18N4O2S2 525
101 Y<yY C20H18N4O2S2 525
162 C19 H21 N3 02 S2 388
163 kr C19H21N3O4S2 420
PL 204 642 B1
164 /ΧΤΥ V JŹ i C17H16 FN3 02S2 ! i i 378
165 —o α / i C20 H23 N3 05 S2 ! 1 450
166 i C18H16F3N3 02 S2 428
' 167 I C19H21 N3O2S2 388
168 C19H21 N3 02 S2 388
169 o „ svsjy© H HT /4 N ' 0 ’· - 1 ! C18H19N3O2S2 I I 374
170 HO 0 C17H17N3 03 S2 t 376 I I
171 0 / i C19H22N4 02S2 I I 1 517 ! I
PL 204 642 B1
172 1 ,Ή C19 H21 N3 02 S2 I - 388
„3 ęr C19 H21 N3 04 S2 420
174 C17 H15 F2 N3 02 S2 398
175 ' «-Ν S H ' C14H15N5O2S2 350
176 Α^-Α-λο C15H14N4O2S2 461
177 0 .,Ύ ypy —0 0 C18H19N3O3S2 390
178 /’ C18H19N3O4S2 = . 406 ! !
179 , ? Α’^γγΟ' I I C22H19N3O3S2 I 1 438 i I
180 jf i 1 1 1 : C17H16N4O4S2 l t l i I : 405
PL 204 642 B1
181 . I-i 0 C20 Η23 Ν3 02 S2 402
102 ©1 i !Λ-, ζΧ '-Ą C23 Η21 Ν3 02 S2 436
183 . C24 Η23 Ν3 02 S2 450
. 184 > 0 C23 Η21 Ν3 02 S2 438
185 $ ι ,-ί β C21 H19N3 02S2 410 I
186 , ’ 021 H19N3O2S2 ι 410
187 I C17H15C12N3O2S2 ι . I . . ' 429 i i
JX
188 ϊΐλ'^Ί C19 Η21 N3O4S2 420 ι
PL 204 642 B1
189 N-\ C™'·' 0 „ YY Z 0 C18H19N3 02S2 I 374
190 C19H18F3 N3O3S2 458
191 Χγ^ - C22 Η27 Ν3 02 S2 430
192 -ζγ , — --- C1.8H19N3 02 S2 374
193 ,γ· y C12H15N3O2S2 298
194 C18H26 Ν4 04 S2 427
195 ΧχΥ'' C12H13N3 04 S2 ! 328 I 1 ! ’'
196 ΧΧΛΛ α θ C11 H13N3O4S2 I 316 I
197 Χ\\ η 0 C11H13N3 03S2 - ί 300
PL 204 642 B1
198 C11H15N3OS2 ‘ 270
199 N C10H13N3OS2 256
200 (^v> C17H16N4O4S2 405
_ 201 <xyv C19 H20 N4 02 S2 401
202 cr C16H15Br N4O2S2 440
203 0 ?“* H W< 02 C17H16N6 02 S2 l 515
204 O/C *< ..... . . , C19H17N5 02 S2 i . ’ 526 i
205 00¾ k C20 H23 N5 03 S2 560 i I
PL 204 642 B1
ί . - 1 • 1 206 C16 Η16Ν4 02 S2 ι 361
207 0 Ν-%. . A' 1 ψ ί F ! ί C16H14F2N4O2S2 397
208 1 Η γ\ J 1 άα ; C16H15CI Ν4 02 S2 395
209 * Ολ χ C17H18N4 03 52 391
210 ,κ «-( α C17H18N4O2S2 375
21 1 <Υ, • Υ C16 Η15 Br N4O2S2 I 440 ΐ I
212 0 Μ γ 0 Α 0 ΐΧ 1 C16 Η15 Cl N4O2S2 1 i i 395 ι i i I
213 . ćr° αΤ· Υ C16H14CI2 Ν4Ο2 S2 i ί l , 430
PL 204 642 B1
1 .... 1 1 214 ! ι i 425
z s-<rYH ; C17H17C1 N4O3S2
l 215 | I ! jVvX- C17H18N4O3S2 j i 391
216 ΓχΤΖ i >r i mi I i I C16 H15 Br N4 02 52 ' 440
Z • ę .. C16H15FN4O2S2 379
218 J-e »-{ β jY^Z/ I C17H18N4O2S2 , I . I 375
219 cf~ - Mt _H ι-l o ί'ν^ιζν i > C17H18N4 03 S2 391
220 i yT*^- Ύ Ml 0 α I i C16 H15CIN4O2S2 1 I ' ' 395 1
221 Z- Z 'z ' ΛΖ i C18H19N5O3S2 418
PL 204 642 B1
222 C17H18N4O3S2 391
223 * C18 Η21 Ν5 02 S2 518
224 0 ó > © C16H15FN4 02 S2 379
225 • 1 TV-» σ C16H15FN4O2S2 379
226 ό jr-^ C17H18N4 02 S2 375
227 3- .ΥΓ AZ C17H17N5 03 S2 404
228 Ρ y C17H15N5O2S3 418
229 αν, .<? χΑΗ^γ. C17H16N6 02 S2 401
PL 204 642 B1
230 MN—* r ΧΪΪ C16 Η15Ν7Ο2 S2 402
231 << C16H17N5 02 S2 480
232 _ HN C15H20N4O2 S2 353
- 233 α ; C17H17CI N4O2S2 409
234 X C17H19N5O2S2 504
235 C17H19N5 02 S2 504 i I I
236 V % C19H18N6 02 S3 i ! ί ' ' ; 459 i I
237 u ο , I C15H16N4O2S3 ί ; 381
238 . Ν η /^r? I I ’ G15H20N4O3S2 ' 369
PL 204 642 B1
239 : C16H20N6 02S2 507
240 A. ' i k k. : C18H25N5O4S2 A-CA ; 440
241 i )-5 . ’ Ay ' C17H24N4O2S2 Ąh ! 381
242 ' i 0 H ' C18H20N4O2S2 Ύζ^· i 389
243 0, i W ' ’ „H C17H18N4O2S2 %, 375
244 < ! ' C18 H20 N4 02 S2 TZ^ 389
245 ΑΧ i i ‘ ίΓγγ- i C19H22N4O2S2 403
246 X M lt-?yS''X' C17H19N5O2S2 I ΐ 504 I [
247 Ά° H C17H17CIN4 02S2 □ l t I 409 I
PL 204 642 B1
248 Η, X, Ύχ C16H17N5 02 S2 490
249 o < 'O C17 H25 N5 02 S2 510
250 •X 'χ C16H17N5 02S2 490
251 C17 H25 N5 02 S2 510
252 . yXO ΓγΗ C18 H20N4O2S2 389 -·
253 N 0 ίΥΎκΥΎ C15H16N4 03 S2 365
254 „ y/X=X Ιύυ , C17H16F2 N4 02 S2 411
255 γΥ ΥχΥΥ''' C15 H22 N4 02 S2 : 355 t
256 I jYYAr? C14H18N4O2S2 I i : 339
257 N N 0 V-Q H \ C14H20 N4 02 S2 341
PL 204 642 B1
Ν ΙΓ L /-Ά 258 ίΥ\ΑΧ C15 Η22 Ν4 02 S2 355
259 \ Η ν C17H17CIN4O2S2 ' I 409
\ k 260 \ Α C13H20N4O2S2 389
ί .' ΐ 261 , Κ , : · Η Υ- C18 Η20 Ν4 03 S2 405
1 ί - 282 i 0Χ j Yr C18 Η20 Ν4 03 S2 405
i <£ 283 οΗΗ V C18 Η20 Ν4 03 S2 405
y-AA^, _ 264 fi “ Αχ OH C16H22N4 03S2 Γ 1 341
: _ ο 285 ; I ί C14H20N4O2S2 ί ί r ί 512 i I
' : ° Ύ/ 266 <NV^ ΧΚ _JX S^s η i I j C17 Η27 Ν5 02 S2 I I ! 353 ί 1 I
OH 0 (Μ-Ρ, 2β7 ΑΑ/Μγρ C16H22N4O3S2 ' 425
PL 204 642 B1
268 C18 Η24 Ν4 04 S2 401
269 ^ΑΧΧ^. C19 Η20 Ν4 02 S2 383
270 X χχχ 1 0 ----- C17 Η26 Ν4 02 S2 355
271 . N N ° C15 Η22 Ν4 02 S2 433
272 xx —7 o C19H20N4O4 S2 512
273 1 ϊ ΪΓΥ, C16H21 Ν5 03 S2 353
274 .©^ΧΤ C15 Η20 Ν4 03 S2 367
275 Ό'/^ΧΤ C16H22 N4O2S2 389
276 ^ΧυΧ 0 Cl 6 Η21 Ν5 03 S2 425
277 ©Λ^ΧΤ Ί C18 Η24 Ν4 04 S2 i 369 I I .
PL 204 642 B1
278 C13 H18N4O2S2 46S
279 X' HN JcY ° 013 H14N6 02 S2 493
280 HM C15H18N6 02 S2 466
281 _ Ύ J-T-YY C12H13N7O2S2 366
282 _,N p_N HN YYY-YJjj 0 C14H15N5 03 S2 366
283 &- HN C13H14N6 OZ S3 409
284 <N °ΉΖ C17H17CI N4 02 S2 387
285 0 .<XY Q/Y Y C18H18N4O2S2 I i I i 375
286 o. Z 0 C17H18N4 02 S2 405
PL 204 642 B1
287 V Ρ by© 1 0 C18H20N4O3S2 389
288 F C17H16F2N4O2S2 ' l i 1 { 490
289 . L / w ' 0 1 C16H17N5O2S2 I , ! i i 476
290 c \W H . Η e Λ^,Λζ .. y· 1 C15H15N5O2S2 ! i 510
291 Cpy p Tb i i C15H14CIN5O2S2 ’ I i 490
cM >** i !
292 •p C16 H17NSO2 S2 490
293 ę· y . I C16H17N5O2S2 i 1 476
294 Q ,K* H. H 0 , C15H1SN5O2S2 526
PL 204 642 B1
295 ο w *** JK C15 H15N5 02 S2 540
296 0 C18H29N5O2S2 526
297 H 0 Ν—Y X C14H19N3 02 S2 326
298 0 Μ—λ C21 H23 N3 02 S2 414
299 Z*. C19H25 N3O2S2 392
300 z z zz C22 H21 N3 02 S2 424
co% z y
301 022 H21 N3 02 S2 i 424
302 I C15 H19 N3 02 S2 i 338
303 Z-\ M ° L>x ΆΛΛ : C1SH23N3O2S2 i 354 i 1
PL 204 642 B1
i ι 0 Ν—λ )—Τ'!] 304 ; Αλχ s A C18 H19N3 02 S2 374
1 0 ν—λ \ ΧΧ] ! J1 J! W\JL -A. ί ΐΧ^ 5 X 305 ' LJI H / i N C18H16N4 02 S2 385
% 306 X C20 H23 N3 02 S2 402
i 1 XN ° i Wm 307 i φ ' i r C18H17F2 N3 02 S2 410
i ^0 308 ! Ff M & i C21 H23 N3 02 S2 414
E A/ 309 (χ V~~\ AN o C18H16N4 02 S3 417
· i X 1 C19H19N3 04 S2 I 418 1
ΫΧ 311 : ,Mjf* : QX 0 ' / 020 H23 N3 03 S2 1 i 1 418
PL 204 642 B1
312 1 1 ο ί Αο Αχ X ί Ύ/>Λ 3 η ι ?* ΐ Cj i C18 Η18 Ν4 04 S2 419
313 Α C18H18N4 04 S2 419
314 Yq χΧ C18 Η18 Ν4 04 S2 419
- 315 Λ X/ XX C19 Η21 N3O4S2 420
316 Υγ-, 0 / C19 Η21 Ν3 04 S2 420
317 W# (ίγ—ς ν« ο — C18 H19N5 02S3 434
316 ,ίΤ < *s C18 Η19 Ν5 02 S3 · 434
319 ι 1 1 ι 1 χγ C19H18F3 N3 02S2 . 442 ί
PL 204 642 B1
320 ' ν ,ΧΧ-χ C18H18Br Ν3 02 S2 453
321 <3 C21 Η25 Ν3 05 S2 464
322 η V* 0 C23 Η28 Ν4 04 S2 489
323 C20 Η21 Ν3 02 S2 400
324 Α- χ C18 Η25 Ν3 02 S2 380
. 325 % ’ C19 Η21 Ν3 02 S2 388
326 _ -Γ C27 H26 Ν4 03 S2 519
327 ky-Y —ο 0 C19H21 Ν3 03 S2 404
PL 204 642 B1
* '' 328 Υ : ογ i C20 Η23 Ν3 02 S2 ! i 1 t 1 402
329 JX ΟγΎ Ν ' 0 1 ι ί C19 Η21 Ν3 02 S2 388
330 C19H21 N3O2S2 388
- 331 Ο 0 C19 Η21 Ν3 03 S2 404
332 0 · -0S ΛΥ C26 Η28 Ν4 04 S3 557
333 YC γ Ύ I C19H27 Ν3 02 S2 ’ 394 ί ι
334 X ’γΑΑ, ί I C22 Η22 Ν4 03 S2 ι I. ί ! 455 I I I
335 , C22 Η25 Ν3 04 S2 j 480 i
PL 204 642 B1
336 XX ύ I f C20 Η21 Ν3 03 S2 416
337 ’Α-ν. Ί C15H19N3O4S2 370
333 1 /Τ'* ο Α», /ΛΛΛ^· ϊΧ ΡΑ V \Y\x\ U F C20H18F3N3O2S2 454
339 11 C24 Η26 Ν4 03 S2 483
340 χΧ μΧ 0Η C18H19N3 03 S2 390
34, Αχ C18 Η19Ν3 03 S2 390
ο
342 L s-Π ίί γΧΛΑΧ Η * \ Η Ν 1 00 4 C20 Η20 Ν4 02 S2 . 413
343 i ί °Ύ> \ Ύ C18H19N3 02S2 374
344 ' i I r-y \ λΧΧ 0/0' 8 C19 Η18 Ν4 02 S2 399
PL 204 642 B1
345 ----- C17H18 N4 02 S2 489
346 I ο L ο XJL J1 L H N A*n C17H18N4 02 S2 489
347 “-Χ $r C20 H20 N4 02 S2 413
- 348 aj ^iX > ' C20 H24 N4 02 S2 531
349 > C21 H22 N4 02 S2 427
350 jAs M OH X Γ C16 H17N5 04 S2 408
351 Ν M C19H18N6O2S3 ' 687
352 v H C11 H15N3OS2 270
353 C17H19N3 0S2 l ; 346
PL 204 642 B1
354 w, C13H19N3OS2 i 298
355 C22 Η25 Ν3 02 S2 428
356 γ . C20 Η27 Ν3 02 S2 406
357 z -Τ' C23 Η23 Ν3 02 S2 438
• 356 οχς. -7 C23 Η23 Ν3 02 S2 - 438
359 ΚΆ} α C16H21 N3O2S2 352 i
360 V. X C17 Η25 Ν3 02 S2 1 1 ι ! 368
361 C19H21 N3O2S2 ί 388 ι
362 X” * »-< 0 I C19 Η18 Ν4 02 S2 I 399
PL 204 642 B1
363 i XV C21 Η25 Ν3 02 S2 416
364 Γ V”\ /τ~* ° Ύ Ύ i ι Ύ ί C19H19F2N3O2 S2 424
365 C22 Η25 Ν3 02 S2 428
366 G19H1B N4O2S3 431
367 οσγ - X C20 Η21 Ν3 04 S2 432
368 X X XV C21 Η25 Ν3 03 S2 432
369 χΥ ι 1 C19 Η20 Ν4 04 S2 433
370 .γΥη ’ <ΊΓ W I C19H20N4O4S2 433
371 1 Γ ° IV. ν! s \j C2°Η23Ν3 04S2 434
PL 204 642 B1
372 1 C20 H23 N3 04 S2 434
373 .7 1 S^NH, C19 H21 N5 02 S3 448
374 C19H21 NS 02 S3 448
375 C19H20Br N3 02 S2 467
• 376 -PA .. T C22 H27 N3 05 S2 478
377 y C24 H30 N4 04 S2 503
378 OA Ά C21 H23 N3 02 S2 414
379 °Y C19H27 N3O2S2 i I t i 394
380 A A PV 1 ! C20 H23 N3 02 S2 1 I | 402 i i
PL 204 642 B1
i 381 ; I I AA · I I C28 H28 N4 03 S2 533
! t 382 ZA f W —O 0 C20 H23 N3 03 S2 418
383 kc· bs. i kUęA. ! I C19H20N4 05S2 . 449
. 384 oaa C21 H25 N3 02 S2 416
385 h f AA / 0 C2S H27 N3 03 S2 482
386 • <3 020 H23 N3 02 S2 402 ! ' l I
387 i OM aa C20 H23 N3 02 S2 402 I
388 j CMM A-A —o 0 I i C20 H23 N3 03 S2 1 i 1 : 418
PL 204 642 B1
' ' 1 389 i. I i C18 H20 N4 02 S2 | i I 503
I ί 390 i i 1 ! C27 H30 N4 04 S3 571
r 391 xcęł A C20 H29 N3 02 S2 408
392 0 a W C23 H24 N4 03 S2 469
393 β C23 H27 N3 04 S2 474
394 X ' -X i C21 H23 N3 03 S2 ' 430 I
395 +O, J· C16H21 N3 04S2 384 I
396 Ά> 1 X. . C21 H20 F3 N3 02 S2 i i I ' 468 1 i
PL 204 642 B1
397 C25 H28 N4 03 S2 497
398 T λ-α· Y ί I C19 H21 N3 03 S2 404
399 Yhł.a™. ' \ Η | N C21 H22 N4 02 S2 427
400 C20 H20 N4 02 S2 413
401 ι·γτ Y C18 H20 N4 02 S2 503
402 ΐ C18 H20 N4 02 S2 503 I I
403 αλυ v XV 0 1 1 1 1 | C21 H22 N4 02 S2 ł I 427
404 / CZ1 H26 N4 02 S2 . Y i ! 545 I
PL 204 642 B1
405 νγ I ΥΪ α X C22 Η24 Ν4 02 S2 441
406 χγ Υ; •S C16H19N5 02 S3 524
407 % • -X XV C20 Η23 Ν3 03 S2 418
408 —I—C-kj Υ\ sAl. ύ ’ C16 H19N5O2S2 492
409 yyy r Y> Λ C17H19N5O4S2 422
410 χΥ C26 Η34 Ν4 04 S2 ] 531
411 χΥς, C24H30N4O4S2 ί ί 503
412 ί Λ χΥ I 1 1 1 025 Η32 Ν4 04 S2 i 1 1 I i ΐ I 517
PL 204 642 B1
413 C21 H26 N4 02 S2 54S
414 -sę A C19H22 N4 02 S2 517
415 a ν C20 H24 N4 02 S2 531
. 416 -> - C19H22 N4 02 S2 403
417 F JV-XX C16H14F2N4 02 S2 397
418 Λ-Φ C16H14CI2 N4 02 S2 430
419 * Λΐ'-'^'Ό-» *r -> C18H20 N4OS3 i ! 405 i
420 KzsZh^r /A^s-^s α J-° 016 H14 C12 N4 0 S3 i I 446
PL 204 642 B1
421 Ζ=Λ>ζΖ C21 H23 N3 02 S2 414
422 C19H25 N3 02 S2 392
423 Z V’ C22 H21 N3 02 S2 424
424 cenę *7 C22 H21 N3 02 S2 424
425 Ηλ, V\ V a C15H19N3 02 S2 338
426 χς X ’V C16 H23 N3 02 S2 354
427 0 Ν-Ί\ . I Ϊ Ji y-s I PfVNz^'S \_/ °P<\ y H λ\ J C18H19 N3 02 S2 374
428 z- „ H a C18H16N4O2S2 385 t I
PL 204 642 B1
429 SA C20 H23 N3 02 S2 402
430 Ά, ψ F C18H17F2N3O2S2 410
431 C21 H23N3O2S2 414
432 C18H16N4 02 S3 417
433 Pę, ' K C19H19N3O4 S2 418
434 A ' SA C20 H23 N3 03 S2 418
435 Aa ,A C18H1BN4O4S2 419
436 A ί C18H18N4O4S2 419 I I
437 .pap AT \=^ C18H18N4O4S2 A 0^· i i 419 ! i
PL 204 642 B1
438 ι f o i ... C19H21N3O4S2 ! 420
439 \A/ V .__ ._ ΐ C19 H21 N3 04 S2 ! 1 i 420
440 J s^Ak, 018 H19N5 02 S3 434
441 WrYW XX V C18H19N5O2S3 434
442 yAy, C19H18F3N3 02 S2 J 442
443 C18H18BrN3 02 S2 453
444 ( ΥγΑ° χβ 1-/ ’^τ C21 H25 N3 05 S2 464
445 O/ A’ ‘ i C23 H28 N4 04 S2 489
446 νγ 'As / wr- C20H21 N3 02 S2 400
PL 204 642 B1
447 Χο I C18H25N3O2S2 I 380
448 • X C19H21 Ν3 02 S2 388
449 Pr X C27 Η26 Ν4 03 S2 519
450 C19H21 Ν3 03 S2 404
• —0 0 ·
451 ί' C18H18N4O5S2 435
452 Α θ χγ Oq ι • C20 Η23 Ν3 02 S2 ί I 402
453 h Ρ O/. AA / α ί I C24 Η25 Ν3 03 S2 ί ί 1 i 1 · : 468 1 I
454 Υ i 0//ĄJ I /ο ί I j C19H21N3O2S2 I 388 ΐ ί ι
PL 204 642 B1
455 W ' 0 C19 H21 N3 02 S2 ' 388
456 V o*·. —0 0 C19H21 N3O3S2 404
457 HS C17H18N4 02 S2 489
458 . Y 026 H28 N4 04 S3 557
459 K C19H27N3 02 S2 394
460 0 Y Th C22 H22 N4 03 S2 455
461 Y γί Q 0 C22 H25 N3 04 S2 ! i 460 I i i
462 A ’ 'k I I C20 H21 N3 03 S2 i j 416 i
PL 204 642 B1
463 464 ν· _ τ_ Υ C15H19N3O4S2 C20H18F3N3 02 S2 ί ί 370 454
465 C24 Η2Β Ν4 03 S2 483
- 466 -°ν ί- C18H19N3O3S2 390
467 X ir·^. C18H19N3 03 S2 3S0
468 i 1 ' 'Ύο Ν C20 Η20 Ν4 02 S2 413
469 XX, V V X C15 Η21 Ν3 02 S2 340
470 C19H18N4O2S2 399
PL 204 642 B1
471 - Κ ’ A I i C17H18N4 02 S2 489
472 3 i 1 i C17H18N4 02S2 i 489
473 ©Λ J XV o C20H20N4 02S2 413
• 474 JGTT ' X A C20 H24 N4 02 S2 531
475 V C21 H22 N4 02 S2 427
476 X. A s C15 H17N5O2S3 ; 510 I I i
477 V . “X aa i j Cl 9 H21 N3 03 S2 I ! I i I I- ' 404
478 X ' V\ V~Pl i 9 ; C15H17N5O2S2 ! 3 i : 478 I t I
PL 204 642 B1
.- 479 νγν ! V V> ! <* ! i i % : .. 1 i C16H17N5O4S2 i i 408
480 b jzj i '-< 0 i i I 1 1 i C25 H32 N4 04 S2 ' 1 1 i 1 1 517
481 ΧΧθ% K 1 C23 H28 N4 04 S2 489
- 482 A J- +Υ0Λ C24 H30 N4 04 S2 503
483 ζΧ ”\x C19H18N6 02 S3 459
484 C20 H24 N4 02 S2 531
485 ΎτΎ -γ X C18 H20N4O2 S2 503 i I
486 γ % I i I I C19H22N4 02S2 ! 517 1 i
PL 204 642 B1
487 >° ι C13H18N4 02 S2 I 363
488 I I C18H18F2N4O2S2 I 425
489 A C18H18CI2N4O2S2 468
490 NH, C17H18N4O2 S2 489
491 αά H C18H20 N4 02 S2 389
492 p/yA A C14H19 N3 02 S2 326
493 Pro C16 H21 N3 02 S2 i . 352
494 ψΑγΑ A i C14H19 N3 02 S2 326
495 ,-y,xA A ć I ί C14H19N3O2S2 326 l I I i
PL 204 642 B1
496 I C17H17N3 03S2 ί I 376
497 Χα, Α ' ο yr Xji Ν I C18H19N3 03 S2 390
498 H C14H19N3 03 S2 342
499 γ Cttral 0 «Ί0Ά-* C21 Η31 Ν3 03 S2 438
500 ν ο ySf νΛ3 \Χ Aconh, ΎΗ 0 C10 Η9 Br Ν4 03 S2 378
501 0 ϋ X Μ- Ι C19H22 Ν4 03 S2 419
502 ΧΧ' 1 C18 Η20 Ν4 02 S2 I I ι 389
503 C19H22N4O2S2 403
504 fAyJ' . o-^As ” ΛΛ C19H22N4O2S2 403 1
505 Α3Αν—/“ , C15 Η21 Ν3 03 S2 II Η ο 0 ! [ ί 356
PL 204 642 B1
506 γΥ _ ί 1 C23 Η27 Ν3 02 S2 442
507 Υ “ s^__5 1 C21 Η29 Ν3 02 S2 420
508 C24 Η25 Ν3 02 S2 452
509 4 ΟΓΥΥ5 τΑ Ρ 1 C24 Η25 Ν3 02 S2 462
510 V 0 C17 Η23 Ν3 02 S2 386
511 Ύ, V. •χ. Υ C18H27N3 02 S2 i 382
512 όΎ 1 C20 Η23Ν3 02 S2 402
513 Υ ( ί ' C20 Η20 Ν4 02 S2 ί I · 413
PL 204 642 B1
514 C22 Η27 Ν3 02 S2 430
515 t C20 Η21 F2 Ν3 02 S2 i I 438
516 λΫ. σ ν· C23 Η27 Ν3 02 S2 442
517 C20 Η20 Ν4 02 S3 445
51S C21 Η23 Ν3 04 S2 446
519 C22 Η27 Ν3 03 S2 ί 446
520 # Υ > + Α i C20 Η22 Ν4 04 S2 447 I
521 Α ' C20 Η22 Ν4 04 S2 447 ί
PL 204 642 B1
522 k C20 H22 N4 04 S2 447
523 J C21 H25 N3 03 S2 432
524 C21 H25 N3 04 S2 448
525 0 N—\ —i— ΧνΗ, C20 H23 N5 02 S3 462
526 C20 H23 N5 02 S3 462
527 C21 H22 F3 N3 02 S2 470
528 k ‘ C20 H22 Br N3 02 S2 481
529 1 I i C23 H29 N3 05 S2 492
I 530 1 . ι 1 «Π o C21 H24 N4 03 S2 445
PL 204 642 B1
PL 204 642 B1
539 η- 1 Η/ΜΤ /Α Ν C21 H25 N3 02 S2 416
540 A Ρ * ΰ α C2S H32 N4 04 S2 517
541 * -k C26 H34 N4O4S2 531
- 542 A a 019 K22 N4 02 S2 517
543 XX V A C17 H21 NS 04 S2 424
544 A a k C21 H31 N3 02 S2 422
545 CA A 024 H25 N4 03 S2 483
546 A J AA 0 C24 H29 N3 04 S2 ί 488
PL 204 642 B1
547 % 0 h X C22 H25 N3 03 S2 444
548 krę. • C21 H25 N3 04 S2 448
549 CM Y C21 H25 N3 03 S2 432
. 550 oj C26 H30 N4 03 S2 511
551 Arę, • -¼ C20 H23 N3 03 S2 418
552 γ v --y. -k< I C20 H23 N3 03 S2 ’ 418 I
553 Λύ X X I | C20 H23 N3 03 S2 i 418 1 1
554 C20 H22 N4 05 S2 l i i 1 t 463
PL 204 642 B1
555 Y i . γ i Υ I C17 Η25 Ν3 02 S2 i t ! I 368
556 g ! Y i C20 Η23 Ν3 04 S2 434
557 A C19 Η22 Ν4 02 S2 517
558 0%5 X C19 Η22 Ν4 02 S2 517
559 Y YY 0 C22 Η24 Ν4 02 S2 441
560 ; Ύ> 1 C22 Η26 Ν4 02 S2 559
561 > C23 Η26 Ν4 02 S2 569
562 ί 1 »s C17 Η21 Ν5 02 S3 ι 538
PL 204 642 B1
563 X ~ »i X C21 H25 N3 03 S2 432 I
564 X X Xu C17 H21 N5 02 S2 506
565 ΎγΎ Ύ Ύ> r C18 H21 N5 04 S2 436
566 a C27 H36 N4 04 S2 545
uj. r
567 C25 H32 N4 04 S2 517
566 A j- A C26 H34 N4 04 S2 531
A?
569 0 N—/ NA Ί F'' sa C21 H22 N6 02 S3 487
570 X C22 H28 N4 02 S2 559
PL 204 642 B1
571 “A C20 Η24 Ν4 02 S2 531
572 A Ά 021 Η26 Ν4 02 S2 545
573 Λ C20 Η24 Ν4 02 S2 531
574 rry γ^1 ~rt 1 C21 Η26 Ν4 02 S2 545
575 C13H15N3O4S2 342
576 .^χΑ- C11 H13N3 03S2 • 300
577 Α C11 H14N4 02S2 413
578 Ν C17 Η23 Ν3 04 S2 398
i 579 j 1 ύώΑ-Α Ν C16H21 Ν3 04 S2 334 I 1
PL 204 642 B1
580 ' ϊ ir /Γ 1 C15 Η21 Ν3 03 S2 356
581 óyp-L-A C18H18F2N4O3S2 441
582 ά;ήΑΥ F u : C18H18F2N4 04 S2 457
583 ΥΥγΛ’ o-Ar f ! ΪΛ-φ C15 Η21 Ν3 05 S2 388
584 ,. ., .. . - Y\Aa s o-k 1 S YrMj C15 Η21 Ν3 04 S2 372
585 C17H17N3 03 S2 376
586 C21 Η22 CS2 Ν4 02 S2 496
587 C21 Η22 F2 Ν4 02 S2 465
588 r» Xak C14H19N3 02 S2 326
589 Xs//h C10H11 Ν3 03 S2 286
590 l Γϊν^νχ3'Χ'/0 ν C18H19FN4O4S2 439 I
PL 204 642 B1
591 I χΛΑχΧ C18H19FN4O2S2 j l 407
I 592 ! Η * ο I : /VNv%\ u , AJ Υ YJ-νζΓ I C18H19FN4 03 S2 423
593 C15 H21 N3 04 S2 372
594 C14H19N3 03 S2 342
’ 595 - ί>Χ C14H19N3 04S2 358
596 γ·. «Λ C14 H20 N4 02 S2 34, 1 ‘
597 \ Η | ά' C18 H19 FN4O2S2 i ‘ 407
598 ψ- | ί i I i I I C18H18F2N4O2S2 I 425 i i
599 I ι fi?—Χι Ι X i t E I C18H17F3N4O2S2 1 1 443 Ϊ
PL 204 642 B1
600 1 I 1 Υλ σ' C18 H19CI N4O2S2 423
601 QX Μ* . ° C21 Η26 Ν4 02 S2 431
602 χ X’ ζ C15H22 N4O3 S2 371
. 603 +Ο, ν. β-τ *-* C16 H24 N4 03 S2 385
604 - * Μ C19 H22 N4 03 S2 419
605 γ Α. 0~- i * C19 H21 FN4 03 S2 437 i i 1
606 Yę> k C19H22 N4 03 S2 l I 419 i
607 οσ3^0 AJ k i C19 H20N4 04 S2 i i 433 I
PL 204 642 B1
608 f 018 Η27 Ν5 02 S2 524
609 γΥ\, fr ί C17H22N6 02S2 521
610 γ 0 C14H17N7 02S2 494
611 Ϋη C19 Η21 Ν5 03 S2 432
612 ΟΧ Ύ C17H19N5O2S2 504
613 C22 Η25 Ν5 02 S2 456
614 Υν ίτ * ί C18 Η24 Ν6 02 S2 535
615 . Υ’ΧλΙ 6 χ 021 H23FN4 02 S2 447 ί
PL 204 642 B1
616 AT F C21 H22 F2 N4 02 S2 465
617 6 ΐχ F C21 H21 F3 N402S2 483
618 o δ C21 H23CI N4 02S2 464
. 619 A C24 H30 N4 02 S2 471
620 A kf’ C16H26N4O3S2 411
621 % C19H28N4O3S2 ' 425
622 V. < VÓ 0 C22 H26 N4 03 S2 459
623 °X· «« X f C22 H25 F N4 03 S2 477
PL 204 642 B1
624 a V. X C22 H26 N4 03 S2 459
625 % C22 H24 N4 04 S2 473
626 C21 H31 N5 02 S2 564
- 627 £r / C20 H26 N6 02 S2 561
628 a A. **ί ljsm KVI • C17 H21 N7 02 S2 534
629 X, V. Vox C23 H29 N5 02 S2 586
630 ' i % C22 H25 N5 03 S2 472
631 t t X, C20 H23 N5 02 52 544
PL 204 642 B1
632 c/ C25 H29 N5 02 S2 496
633 At- ir / C21 H28 N6 02 S2 575
634 C24 H33 N3 03 SZ Si 504
635 C23 H28 N4 04 S2 489
P r z y k ł a d 636. Wytwarzanie N-{5-[[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}-N'-cyjano-N''-(2,6-difluorofenylo)guanidyny
Roztwór 100 mg N-5-{[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio}-2-aminotiazolu i 68 mg izotiocyjanianu 2,6-difluorofenylu utrzymywano przez 16 godzin w temperaturze 65°C w atmosferze argonu. Następnie roztwór odparowano do suchej pozostałości i pozostałość tę oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii. Otrzymano 91 mg pośredniego tiomocznika.
Do roztworu 30 mg N-{5-[[(5-tert-butylo-2-oksazolilo)-metylo]tio]-2-tiazolilo}-N''-(2,6-difluorofenylo)tiomocznika, 52 mg chlorowodorku etylo-3-(3-dimetyloamino)propylokarbodiimidu i 48 μΙ diizopropyloetyloaminy w 0,5 ml chlorku metylenowego dodano roztwór 29 mg cyjanamidu w 0,1 ml tetralydrofuranu. Po godzinnym mieszaniu usunięto rozpuszczalnik i surowy materiał oczyszczono metodą HPLC. Otrzymano 8 mg związku z przykładu 636.
Spektrometria masowa: (M+H)+ 449+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (9H, s), 4,19 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,03 (2H, m), 7,35 (1H, m), 8,74 (1H, s).
PL 204 642 B1
P r z y k ł a d 637. Wytwarzanie N-{5-[[(5-izopropylo-2-oksazolilo)fluorometylo]tio]-2-tiazolilo}acetamidu
Do utrzymywanej w atmosferze argonu, mieszanej mieszaniny 141 mg 2-acetamido-5-tiazolo-tiolooctanu w 3 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 0,72 ml 1N tert-butoksylanu potasowego w tetrahydrofuranie, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 25 minut i dodano roztwór 116 mg 5-izopropylo-[2-(chlorofluorometylo)]oksazolu w 2 ml suchego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 18 godzin, rozcieńczono ilością 150 ml octanu etylu i przemyto nasyconym roztworem NH4CI (2 x 25 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (1 x 25 ml) i solanką (1 x 25 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek z przykładu 637.
Spektroskopia masowa: (M+H)+ 316.
HPLC (Kolumna: YMC ODS S05 o wymiarach 4,6 mm x 50 mm, układ rozpuszczalników: 0% do 100% B w czasie 4 min. Rozpuszczalnik A: 10% metanolu, 90% wody, 0,2% H3PO4, rozpuszczalnik B: 90% metanolu, 10% wody, 0,2% H3PO4; UV: 220 nm): czas retencji: 3,52 minuty.

Claims (11)

1. Aminotiazolowa pochodna o wzorze:
i jej dopuszczalne farmaceutycznie sole, w którym to wzorze:
R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór lub C1-6alkil;
R4 oznacza wodór, CO-C1-5alkil, CO-C3-4cykloalkil,
CO-C1-3alkilo-C3-6cykloalkil, CO-C6-10aryl, CO-C1-3alkilo-C6-10aryl, CO-C1-3alkiloheteroaryl, CO-(5- lub 6członowy heterocykloalkil), CONH-C1-4alkil, CONH-C6-10aryl, CONH-C1-3alkilo-C6-10aryl, CONH-heteroaryl, CONH-C1-3alkiloheteroaryl, CONH-C1-3alkilo-(5- lub 6- członowy heterocykloalkil), CSNH-C6-10aryl, COO-C1-4alkil, COO-C6-10aryl lub COO-C1-3alkilo-C6-10aryl;
R7 oznacza wodór lub C1-6alkil;
R8 oznacza wodór, C1-6alkil, cykloheksylometyl, fenyl, etoksykarbonyl; oraz m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2, przy czym każdy heteroaryl niezależnie jest monocyklicznym aromatycznym węglowodorem zawierającym 5-6 atomów w pierścieniu, albo bicyklicznym aromatycznym węglowodorem zawierającym 8-10 atomów w pierścieniu, pod warunkiem, że co najmniej jeden atom pierścienia jest atomem węgla, co najmniej jeden atom pierścienia jest heteroatomem wybranym z grupy obejmującej atom O, S lub N, nie więcej niż 3 atomy pierścienia stanowią tlen lub siarkę, i nie więcej niż 4 atomy pierścienia są azotami, oraz każdy heterocykloalkil niezależnie jest cykloalkilem, w którym co najmniej jeden atom w pierścieniu jest atomem węgla, co najmniej jeden ale nie więcej niż trzy atomy węgla są zastąpione heteroatomami z których każdy jest niezależnie wybranym z grupy obejmującej atom O, S lub N;
przy czym każdy alkil, cykloalkil, aryl, heteroaryl i heterocykloalkil jest opcjonalnie niezależnie podstawiony przez jeden do trzech podstawników, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy
PL 204 642 B1 obejmującej fluor, chlor, brom, grupę cyjanową, grupę nitrową, hydroksy, metoksy, metyl, izopropyl, hydroksymetyl, trifluorometyl, karboksy i etoksykarbonyl.
2. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym:
R4 oznacza grupę CO-C1-4alkilową, CO-C1-3alkilo-C6-10aryl, CO-C1-3alkilo-(5- lub 6- członowy heteroaryl), CO-(5- lub 6-członowy heterocykloalkil), lub CONH-C1-4alkil;
R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; m oznacza liczbę cał kowitą 0.
3. Zwią zek według zastrz. 1, w którym:
R4 oznacza grupę CO-C1-4alkil, CO-C1-3alkilo-C6-10aryl, CO-C1-3alkilo-(5- lub 6- członowy heteroaryl), CO-(5- lub 6-członowy heterocykloalkil), lub CONH-C1-4alkil;
R7 i R8 oznaczają niezależnie C1-6alkil; m oznacza liczbę cał kowitą 0.
4. Zwią zek według zastrz. 1, w którym:
R4 oznacza grupę CO-C1-4alkil, CO-C1-3alkilo-C6-10aryl, CO-C1-3alkilo-(5- lub 6- członowy heteroaryl), CO-(5- lub 6 członowy heterocykloalkil), lub CONH-C1-4alkil;
R7 oznacza C1-6alkil;
R8 oznacza atom wodoru; m oznacza liczbę cał kowitą 0.
5. Zwią zek według zastrz. 1, w którym:
R4 oznacza grupę CO-C1-4alkil, CO-C1-3alkilo-C6-10aryl, CO-C1-3alkilo-(5- lub 6- członowy heteroaryl), CO-(5- lub 6 członowy heterocykloalkil), lub CONH-C1-4alkil ;
R7 oznacza atom wodoru;
R8 oznacza C1-6alkil; m oznacza liczbę cał kowitą 0.
6. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, albo 3, albo 4, w którym: R7 oznacza metyl, etyl, lub t-butyl.
7. Związek według zastrz. 1, albo 3, albo 5, w którym: R8 oznacza metyl, etyl, izopropyl, t-butyl lub neopentyl.
8. Związek wedł ug zastrz. 1, którym jest:
N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamid;
N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}benzamid;
N-{5-[[(5-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}benzenosulfonamid;
N-{5-[[(4,5-dimetylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamid;
N-{5-[[(5-t-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamid;
N-{5-[[(5-t-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}trimetyloacetamid;
N-{5-[[(4-etylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}acetamid,
N-{5-[[(4-t-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}-2-fenyloacetamid; albo
N-{5-[[(4-t-butylo-2-oksazolilo)metylo]tio]-2-tiazolilo}-2-cykloheksyloacetamid.
9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca dopuszczalny farmaceutycznie nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony tak jak w zastrz. 1-8.
10. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrz. 1-8 jako inhibitora cyklino zależnych kinaz, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia raka u ssaków, gdzie cyklino zależną kinazą jest cdc2 (cdk1), cdk2 lub cdk4.
11. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrz. 1-8, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia raka u ssaków.
PL340540A 1997-11-12 1998-11-02 Aminotiazolowa pochodna i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie PL204642B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6519597P 1997-11-12 1997-11-12
PCT/US1998/023197 WO1999024416A1 (en) 1997-11-12 1998-11-02 Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL340540A1 PL340540A1 (en) 2001-02-12
PL204642B1 true PL204642B1 (pl) 2010-01-29

Family

ID=22060972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340540A PL204642B1 (pl) 1997-11-12 1998-11-02 Aminotiazolowa pochodna i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6040321A (pl)
EP (1) EP1042307B1 (pl)
JP (1) JP4344084B2 (pl)
KR (2) KR20030036862A (pl)
CN (1) CN1160343C (pl)
AR (1) AR017182A1 (pl)
AT (1) ATE374771T1 (pl)
AU (1) AU730607B2 (pl)
BR (1) BR9814124A (pl)
CA (1) CA2309551C (pl)
CO (1) CO4990957A1 (pl)
CY (1) CY1107509T1 (pl)
CZ (1) CZ297907B6 (pl)
DE (1) DE69838515T2 (pl)
DK (1) DK1042307T3 (pl)
EG (1) EG24028A (pl)
ES (1) ES2296347T3 (pl)
HU (1) HUP0004559A3 (pl)
ID (1) ID23983A (pl)
IL (1) IL135589A (pl)
MY (1) MY120779A (pl)
NO (1) NO316773B1 (pl)
NZ (1) NZ503828A (pl)
PE (1) PE131699A1 (pl)
PL (1) PL204642B1 (pl)
PT (1) PT1042307E (pl)
RU (1) RU2211839C2 (pl)
TR (1) TR200001344T2 (pl)
TW (1) TW593292B (pl)
UY (1) UY25239A1 (pl)
WO (1) WO1999024416A1 (pl)
ZA (1) ZA9810332B (pl)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) * 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6214852B1 (en) * 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
WO2000035455A1 (en) * 1998-12-15 2000-06-22 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
AP2001002175A0 (en) * 1998-12-22 2001-06-21 Warner Lambert Co Combination chemotherapy.
US20040171632A1 (en) * 1998-12-22 2004-09-02 Gowan Richard Carleton Combination chemotherapy
CN1148349C (zh) * 1999-04-07 2004-05-05 参天制药株式会社 N-取代-N′-取代脲衍生物及其用作TNF-α生成抑制剂的用途
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
CA2380389A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
MY125768A (en) * 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
AU2001230026A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
MXPA02010222A (es) 2000-04-18 2003-05-23 Agouron Pharma Pirazoles para inhibir proteina cinasa.
US6534531B2 (en) 2000-04-27 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing and treating alopecia induced by chemotherapy or radiotherapy
WO2001095856A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
CA2417254A1 (en) * 2000-07-26 2002-02-07 Bristol Myers Squibb Company N-¢5-¢¢¢5-alkyl-2-oxazolyl!methyl!thio!-2-thiazolyl! carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
WO2002012250A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
WO2002050071A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
ES2304240T3 (es) 2001-01-25 2008-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Procedimientos para la preparacion de preparaciones farmaceuticas que contienen analogos de epotilona para el tratamiento de cancer.
AU2002251067B2 (en) * 2001-03-19 2005-05-26 Novartis Ag Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
EP1256578B1 (en) 2001-05-11 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
DE60212836T2 (de) * 2001-05-16 2007-01-25 Gpc Biotech Ag Pyridylpyrimidin-derivate als wirksame verbindungen gegen prionen-krankheiten
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
JP2004534857A (ja) * 2001-07-19 2004-11-18 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー フェニルアセトアミド−チアゾール誘導体、それらの製造のための方法及び抗癌剤としてのそれらの使用
SK1102004A3 (sk) * 2001-08-31 2005-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Liečivo na liečenie proliferačných ochorení a farmaceutická kompozícia na liečenie rakoviny
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
CA2497539A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7205308B2 (en) * 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
ES2285164T3 (es) * 2002-09-04 2007-11-16 Schering Corporation Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.
US7161003B1 (en) 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
MY141978A (en) * 2002-09-04 2010-08-16 Schering Corp Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
DE60313872T2 (de) * 2002-09-04 2008-01-17 Schering Corp. Pyrazoloä1,5-aüpyrimidine als hemmstoffe cyclin-abhängiger kinasen
PL375149A1 (pl) 2002-10-03 2005-11-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Indolo-3-karboksyamidy jako aktywatory glukokinazy (GK)
BR0314864A (pt) * 2002-10-03 2005-08-02 Novartis Ag Compostos orgânicos
KR20050071598A (ko) * 2002-10-24 2005-07-07 메르크 파텐트 게엠베하 라프-키나아제 억제제로서의 메틸렌 우레아 유도체
WO2004045518A2 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
WO2005012875A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers of cyclin-dependent kinase modulation
US6949895B2 (en) * 2003-09-03 2005-09-27 Axcelis Technologies, Inc. Unipolar electrostatic quadrupole lens and switching methods for charged beam transport
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
BRPI0506662B8 (pt) 2004-01-06 2021-05-25 Novo Nordisk As compostos ativadores de glucoquinase
WO2005072731A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 X-Ceptor Therapeutics, Inc. 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MXPA06008606A (es) 2004-01-30 2007-04-13 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union a atp.
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7211576B2 (en) 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
AR052142A1 (es) 2004-11-18 2007-03-07 Bristol Myers Squibb Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma
US20100105745A1 (en) * 2005-01-04 2010-04-29 Toshinari Minamoto Suppression of cancer and method for evaluating anticancer agent based on the effect of inhibiting gsk3 beta
JPWO2006073202A1 (ja) * 2005-01-04 2008-08-07 国立大学法人金沢大学 ＧＳＫ３β阻害効果に基づくがんの抑制および抗がん剤の評価方法
EP1904438B1 (en) 2005-07-08 2012-02-29 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
EP1904467B1 (en) * 2005-07-14 2013-05-01 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2007059219A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
WO2008049856A2 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Methods of treating pain using cdk inhibitors
JP2010511408A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ 癌をＣｐＧリッチＤＮＡおよびキュプレドキシンで治療するための組成物および方法
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
EP2568809A4 (en) 2010-05-12 2013-11-06 Univ Vanderbilt HETEROCYCLIC ALLOSTERE SULFON MGLUR4 POTENTIATORS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING NEUROLOGICAL DYSFUNCTIONS
WO2011159726A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
AU2011323682B2 (en) * 2010-11-01 2016-06-23 Romark Laboratories L.C. Alkylsulfinyl-substituted thiazolide compounds
JP5889337B2 (ja) 2011-01-20 2016-03-22 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム Ｍｒｉマーカー、送達および抜取りシステムならびにこれらの製造方法および使用方法
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
HK1224172A1 (zh) 2013-03-15 2017-08-18 加州生物医学研究所 用於诱导软骨形成的化合物和方法
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
MX382033B (es) 2014-03-19 2025-03-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
USRE50776E1 (en) 2015-03-27 2026-02-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016319125B2 (en) * 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
GEP20207128B (en) * 2016-04-06 2020-07-10 Molecules Gm Innovative Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
MX2020003369A (es) * 2017-10-05 2020-07-29 Innovative Molecules Gmbh Enantiomeros de tiazoles sustituidos como compuestos antivirales.
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
EP3810132A4 (en) 2018-06-25 2022-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TAIRE FAMILY KINASE INHIBITORS AND RELATED USES
KR20210105380A (ko) 2018-12-18 2021-08-26 먼디파머 인터내셔널 코포레이션 리미티드 다발성 골수종을 치료하기 위한 화합물
US12391658B2 (en) 2020-02-18 2025-08-19 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
AU2021359129A1 (en) * 2020-10-16 2023-06-01 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1088049A (en) * 1975-06-03 1980-10-21 Takashi Masugi 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
DE4119756A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
JPH0859669A (ja) * 1994-06-13 1996-03-05 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法及び剤
US5856347A (en) * 1994-11-29 1999-01-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE374771T1 (de) 2007-10-15
KR100454426B1 (ko) 2004-10-26
PT1042307E (pt) 2007-11-15
WO1999024416A1 (en) 1999-05-20
HUP0004559A1 (hu) 2002-04-29
UY25239A1 (es) 2000-12-29
CO4990957A1 (es) 2000-12-26
RU2211839C2 (ru) 2003-09-10
HUP0004559A3 (en) 2002-05-28
JP2001522842A (ja) 2001-11-20
BR9814124A (pt) 2000-10-03
CY1107509T1 (el) 2013-03-13
KR20010031896A (ko) 2001-04-16
EP1042307A4 (en) 2003-01-29
KR20030036862A (ko) 2003-05-09
CA2309551C (en) 2006-03-28
TW593292B (en) 2004-06-21
PL340540A1 (en) 2001-02-12
CN1278806A (zh) 2001-01-03
ES2296347T3 (es) 2008-04-16
CZ297907B6 (cs) 2007-04-25
IL135589A0 (en) 2001-05-20
NZ503828A (en) 2003-03-28
DK1042307T3 (da) 2008-01-28
NO20002153D0 (no) 2000-04-27
AU730607B2 (en) 2001-03-08
NO316773B1 (no) 2004-05-03
TR200001344T2 (tr) 2000-09-21
CZ20001744A3 (en) 2001-05-16
CA2309551A1 (en) 1999-05-20
IL135589A (en) 2004-06-20
US6040321A (en) 2000-03-21
PE131699A1 (es) 2000-03-08
DE69838515T2 (de) 2008-07-03
EP1042307B1 (en) 2007-10-03
MY120779A (en) 2005-11-30
EP1042307A1 (en) 2000-10-11
DE69838515D1 (de) 2007-11-15
JP4344084B2 (ja) 2009-10-14
AR017182A1 (es) 2001-08-22
EG24028A (en) 2008-03-26
ID23983A (id) 2000-06-14
AU1295599A (en) 1999-05-31
NO20002153L (no) 2000-05-11
ZA9810332B (en) 2000-05-11
CN1160343C (zh) 2004-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204642B1 (pl) Aminotiazolowa pochodna i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie
US6262096B1 (en) Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
KR102732207B1 (ko) Cdk2에 대한 억제 활성을 갖는 3-카본일아미노-5-사이클로펜틸-1h-피라졸 화합물
EP1043998B1 (en) USE OF PYRAZOLO [3,4-b] PYRIDINE AS CYCLIN DEPENDANT KINASE INHIBITORS
AU2021269397B2 (en) Compounds and compositions for the treatment of cancer
NZ573887A (en) Antiviral protease inhibitors
ES2228905T3 (es) Inhibidores 3-aminopirazoles de quinasa dependientes de ciclinas.
ES2236217T3 (es) Uso de 5.tio.,sulfinil- y sulfonilpirazolo 3,4-b)-piridinas como inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina.
NZ503130A (en) Pyrrolopyrrolone derivatives as inhibitors of neutrophil elastase
WO2012121168A1 (ja) キナーゼ阻害剤
MXPA00004488A (en) Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
HK1029109B (en) Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
HK1029109A1 (en) Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111102