PL204716B1 - Produkt zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G w kombinacji z innym środkiem przeciwrakowym do stosowania terapeutycznego w leczeniu raka - Google Patents
Produkt zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G w kombinacji z innym środkiem przeciwrakowym do stosowania terapeutycznego w leczeniu rakaInfo
- Publication number
- PL204716B1 PL204716B1 PL356028A PL35602800A PL204716B1 PL 204716 B1 PL204716 B1 PL 204716B1 PL 356028 A PL356028 A PL 356028A PL 35602800 A PL35602800 A PL 35602800A PL 204716 B1 PL204716 B1 PL 204716B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- signal transduction
- cancer
- thiopropyl
- cyclohexylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 title 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract description 25
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 14
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 claims description 12
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 claims description 12
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 claims description 12
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 10
- -1 1 - ((4-cyano) phenylmethyl) -imidazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- PLHJCIYEEKOWNM-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SWBUHQQTIPEPMK-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2C=CN=C21 SWBUHQQTIPEPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000005454 Dimethylallyltranstransferase Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010006731 Dimethylallyltranstransferase Proteins 0.000 abstract description 5
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 abstract description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 abstract description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940121659 Prenyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940127412 Steroid Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000007588 cdc25 Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010046616 cdc25 Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest produkt zawierający co najmniej jeden inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, w kombinacji z co najmniej jednym innym środkiem przeciwrakowym, do stosowania terapeutycznego w leczeniu raka, jednocześnie, oddzielnie lub w dłuższym, rozciągniętym w czasie, okresie.
Rozwój terapii przeciwrakowych nastąpił w dużym stopniu przez opracowanie skutecznych kombinacji różnych klas środków, co miało na celu wzmocnienie działania każdej z tych klas.
Kombinacja przeciwciała anty-Her-2/neu i cisplatyny lub etopozydu hamuje proliferację komórek raka sutka w znacznie większym stopniu niż zwykła suma działania każdego z tych produktów (patrz M. Pegram i in., Oncogene, 18 (1999): 2241-2251). Kombinacja tego przeciwciała z taksolem lub metotreksatem wykazuje działanie addytywne, zaś kombinacja z 5-fluorouracylem wykazuje antagonizm (W.P. McGuire i in., Semin. Oncol. 1997, 24 lutego (1 supl. 2):str. 2-13, 2-16).
Inhibitory farnezylotransferazy działają synergistycznie ze środkami, które depolimeryzują mikrotubule (taksol, epotilony) (patrz. Moasser i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95, 1369-1374). Kombinacja inhibitorów farnezylotransferazy z cytotoksyczną doksorubicyną, cisplatyną lub 5-fluorouracylem daje jedynie zsumowanie efektów.
Heterotrimeryczne białka G stanowią faktycznie strukturalną asocjację trzech różnych podjednostek, zwanych α, β i γ, ale funkcjonują jako ulegająca dysocjacji całość, złożona z jednej strony z podjednostek α, a z drugiej z dimerów β/γ. Opisano róż ne formy podjednostek α , β i γ.
Białka G biorą udział w przekazywaniu sygnałów poza komórkę, z uwagi na ich interakcję z receptorami o siedmiu domenach transbłonowych, wykorzystując różne efektory wewnątrzkomórkowe, obejmujące cyklazę adenylanową, fosfolipazę C albo również kanały jonowe. Enzym cyklaza adenylanowa wytwarza cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP) (patrz Gilman, Biosci. Rep. (1995), 15, 65-97). Jak wiadomo, w celu aktywowania cyklazy adenylanowej, białka G muszą być przejściowo w postaci heterotrimerycznej, w której monomer złożony z podjednostki α jest związany z dimerem złożonym z podjednostek β i γ. Wiadomo również, że aby białka G były w heterotrimerycznej postaci, muszą być przytwierdzone do błony za pomocą podjednostek γ. Jedynie w tej sytuacji sygnał z zewnątrz komórki może aktywować podjednostkę α białka G, która z kolei, po dysasocjacji, moduluje efektory, takie jak cyklaza adenylanowa i moduluje wytwarzanie cAMP.
Wiadomo jest także, że dimery β/γ mogą bezpośrednio aktywować efektory, co prowadzi do aktywacji kinaz regulowanych przez sygnały pozakomórkowe (ERK) lub MAP. Wykazano bezpośrednie wiązanie pomiędzy podjednostkami β/γ i kinazami scr lub typu scr (patrz. Gutkind, J. Biol. Chem. (1998), 273, 1839-1842).
Znane jest również szkodliwe działanie nieprawidłowego poziomu cAMP i występuje on szczególnie na poziomie następujących funkcji lub zaburzeń biologicznych: percepcja zapachu, smaku i światła, neuroprzekaźnictwo, neurodegeneracja, funkcje gruczołów dokrewnych i zewnątrzwydzielniczych, regulacja wydzielania wewnętrznego i zewnętrznego, ciśnienie tętnicze, embriogeneza, łagodna proliferacja komórek, onkogeneza, zakażenie wirusowe i funkcje odpornościowe, cukrzyca i otyłość.
W zgł oszeniu patentowym PCT nr publikacji WO 00/02881 zgł aszają cy opisał już zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) jako inhibitorów białka G. Niektóre produkty opisano już wcześniej w zgł oszeniu patentowym PCT nr WO 97/30053.
Inhibitory prenylotransferazy stosowano już do leczenia nowotworów (patrz. Sebti i in., Pharmacol. Ther. (1997), 74, 103-114; Sepp-Lorenzino i in., Cancer Res. (1997), 55, 5302-5309). Przydatność inhibitorów prenylotransferazy do leczenia tego typu chorób wiąże się z działaniem zapobiegającym prenylowaniu na poziomie substratu Ras. Jednakże, prenylowanie pewnych form Ras nie jest modyfikowane przez inhibitory prenylowania (Lerner i in., Oncogene (1997), 15, 1283-1288).
Inhibitory prenylotransferazy, jeśli rozważa się je w kontekście środków przeciwrakowych, opisano zwłaszcza w następujących zgłoszeniach patentowych: zgłoszenia PCT WO 97/21701, WO 97/16443, WO 98/00409, WO 96/21456, WO 97/24378, WO 97/17321, WO 97/18813, WO 95/00497; patenty USA nr nr 5,532,359, 5,523,430, 5,510,510 i 5,627,202. W zgłoszeniu patentowym PCT WO 00/39130 opisano ponadto związki o ogólnym wzorze (II). Taksol opisano zwłaszcza w Merck Index, wyd. 11, 1989, pod numerem nagł ówka 9049 i w cytowanych tam publikacjach. Analogi kamptotecyny opisano zwłaszcza w patencie USA nr 4,984,456 i w zgłoszeniach patentowych PCT nr nr WO 94/11376, WO 97/00876, WO 98/28304, WO 98/28305, WO 99/11646 i WO 99/33829.
PL 204 716 B1
Zaletą produktu według wynalazku jest możliwość stosowania niższych dawek wybranych środków przeciwrakowych, czego skutkiem jest zmniejszenie toksyczności leczenia, przy jednoczesnym utrzymaniu działania farmakologicznego przy minimalnej ilości dodatków.
Tak więc, wynalazek dotyczy produktu zawierającego co najmniej jeden inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G w kombinacji z co najmniej jednym środkiem przeciwrakowym, korzystnie wybranym z grupy obejmującej taksol, analogi taksolu, gemcytabinę i inhibitory prenylotransferazy, do jednoczesnego, oddzielnego lub rozciągniętego w czasie zastosowania leczniczego w terapii raka.
Korzystnie, jako inhibitor prenylotransferazy, w połączeniu z inhibitorem transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, stosuje się inhibitor farnezylotransferazy.
Zgodnie z wynalazkiem, produkt do leczenia raka zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, charakteryzuje się tym, że zawiera co najmniej jeden inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, wybrany z grupy obejmującej: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę; 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków oraz co najmniej jeden środek przeciwrakowy wybrany z grupy obejmującej: 1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)-imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepinę, taksol, gemcytabinę, (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon, 4-(2-bromofeny-lo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]benzodiazepinę i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków, do stosowania terapeutycznego do leczenia raka jednocześnie, oddzielnie lub w odstępie czasowym.
Przez określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól należy rozumieć zwłaszcza sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, difosforan i azotan, oraz sole z kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoesan i stearynian. W zakres wynalazku wchodzą również sole utworzone z zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, jeśli sole takie mogą być stosowane. Inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli można znaleźć w publikacji „Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
W jednym wykonaniu produkt według wynalazku zawiera, jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G, 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy, 1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)-imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazo-[1,2c][1,4]benzodiazepinę.
W innym wykonaniu produkt wedł ug wynalazku zawiera, jako inhibitor transdukcji sygnał ów heterodimerycznego białka G, 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy, taksol.
W jeszcze innym wykonaniu produkt według wynalazku zawiera, jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy, gemcytabinę.
W kolejnym wykonaniu produkt według wynalazku zawiera, jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G, 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy, (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon.
W kolejnym wykonaniu produkt wedł ug wynalazku zawiera, jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G, 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy, 4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a]-[1,4]benzodiazepinę.
Jak wspomniano powyżej, zgodnie z wynalazkiem, jako inhibitory transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G stosuje się związki wybrane z grupy obejmującej:
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2a]pirazynę i
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2a]pirazynę, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 204 716 B1
Natomiast w kombinacji z inhibitorami transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G stosuje się związki wybrane z grupy obejmującej:
1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazol[1,2c][1.4] benzodiazepinę;
4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepinę;
(±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)chinolinon;
taksol;
gemcytabinę;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Aczkolwiek korzystne są taksol, analogi taksolu, gemcytabina i inhibitory prenylotransferazy, w kombinacji z inhibitorem transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G można również stosować, poza wymienionymi powyżej środkami, wiele innych środków przeciwrakowych, takich jak na przykład inhibitory enzymu, takie jak inhibitory topoizomerazy, takie jak kamptotecyna i analogi kamptotecyny (w formie analogów zawierających laktonowy pierścień E o sześciu członach, na przykład jak związki opisane w zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/11376, w formie analogów zawierających siedmioczłonowy laktonowy pierścień E, jak na przykład związki opisane w zgłoszeniu patentowym PCT WO 97/00876 lub w formie otwartych analogów tetracyklicznych, takich jak związki opisane na przykład w zgłoszeniu patentowym PCT WO 99/33829), inhibitory fosfatazy Cdc25, inhibitory kinazy MAP lub kinazy kinazy MAP, inhibitory kinazy białkowej C, inhibitory kinazy tyrozynowej, inhibitory telomerazy; induktory apoptozy; środki alkilujące, takie jak cisplatyna; środki przeciwmetaboliczne, takie jak 5-fluorouracyl; środki różnicujące; trucizny komórek wrzecionowatych; inhibitory angiogenezy; przeciwhormony lub antagoniści receptorów steroidowych; przeciwutleniacze; środki antysensowne; środki przeciw-p53 (terapia genowa); środki chemioterapeutyczne; środki przeciwwirusowe; środki immunoterapeutyczne; przeciwciała, takie jak heregulina.
Opisano również kompozycję farmaceutyczną zawierającą co najmniej jeden produkt według wynalazku.
W kompozycji produktu według wynalazku ewentualnie można również stosować dodatkowy związek przeciwrakowy, inny niż środek przeciwrakowy połączony z inhibitorem transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G. Korzystnie taki dodatkowy związek jest wybrany z grupy obejmującej:
1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazo[1,2c][1,4]-benzodiazepinę;
4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepinę;
(±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)chinolinon;
taksol;
gemcytabinę;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca produkt według wynalazku może być w postaci stałej, na przykład proszków, granulek, tabletek, kapsułek żelatynowych, liposomów lub czopków. Odpowiednimi stałymi nośnikami mogą być, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidyna i wosk.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca produkt według wynalazku może być w postaci ciekłej, na przykład, roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednimi ciekłymi nośnikami są, na przykład, woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak gliceryna lub glikole oraz ich mieszaniny z wodą w różnych stosunkach.
Lek według wynalazku można podawać drogą miejscową, doustną lub pozajelitową przez wstrzykiwanie (domięśniowe, podskórne, dożylne, itd.), itd. Droga podawania jest zależna od rodzaju leczonej choroby.
Dla różnych związków stosowanych w kompozycji produktu według wynalazku przewiduje się podawanie następujących dawek (dziennie, z wyjątkiem przeciwwskazań):
- inhibitor transdukcji sygnał ów heterotrimerycznego biał ka G: od 50 do 200 mg/m2 drogą dootrzewnową;
- inhibitor farnezylotransferazy: od 50 do 500 mg/m2 drogą doustną;
- taksol: 1 do 10 mg/kg (drogą dootrzewnową) lub 1 do 3 mg/kg (drogą doż ylną);
- gemcytabina: 100 do 500 mg/m2 drogą dożylną (perfuzje trwają około 6 godzin).
PL 204 716 B1
Wytwarzanie niektórych związków stosowanych w kompozycji produktów według wynalazku:
A) Inhibitory transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G wytwarza się sposobami analogicznymi do opisanych w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 97/30053.
Jednakże, w zgłoszeniu patentowym PCT WO 00/02881 opisano już następujące związki:
- 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę; oraz
- 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2a]pirazynę.
B) Inhibitory farnezylotransferazy, 1-(2-(1-((4-cyjano)-fenylometylo)imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepinę i 4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepinę, wytwarza się sposobami opisanymi w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 00/39130.
C) Inne związki wytwarza się sposobami opisanymi w zgłoszeniu patentowym PCT WO 97/21701.
Jeśli nie stwierdzono inaczej, wszystkie stosowane tu terminy techniczne i naukowe mają znaczenia przyjęte powszechnie przez specjalistów w dziedzinie techniki, do której są one przynależne. Wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, patenty oraz zawarte w nich inne odniesienia wprowadzono tutaj jako stan techniki.
W celu ilustracji zamieszczono następujące przykłady, których nie należy uważać za ograniczenie zakresu wynalazku.
PRZYKŁADY
W celu zilustrowania przydatności wynalazku badano wpływ leczenia na nowotworową linię ludzkich komórek trzustki Mia-Paca2, związkiem takim jak 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazyna lub 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2a]pirazyna (opisanymi w zgłoszeniu patentowym PCT WO 00/02881), w kombinacji z różnymi środkami przeciwrakowymi.
Stosowane w badaniach produkty hamujące transdukcję sygnałów heterotrimerycznego białka G umownie oznaczono literą A, zaś inne środki przeciwrakowe oznaczono literą B.
1) Procedury
Materiał
W kompozycji badanych produktów stosowano następujące związki (wytworzone opisanymi powyżej sposobami):
- 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazyna (związek A1);
- 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2a]-pirazyna (związek A2);
- 1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)-imidazo[1,2c] [1,4]-benzodiazepina (związek B1);
- taksol (związek B2);
- gemcytabina (związek B3);
- (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)chinolinon (związek B4);
- 4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2dihydro-8-fluoroimdiazo[1,2a] [1,4]benzodiazepina (związek B5).
Linia komórkowa
Linię komórkową Mia-Paca2 (komórki ludzkiego raka trzustki) otrzymano z American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).
Pomiar proliferacji komórek in vitro
Komórki Mia-Paca2 (1500 komórek/studzienkę) hodowano na 96-studzienkowych płytkach pokrytych wstępnie polyhema (Sigma), która umożliwia wzrost jedynie komórkom prezentującym fenotyp rakotwórczy.
W dniu 0 komórki te wysiano w 90 μl pożywki Eagle zmodyfikowanej Dulbecco (Gibo-Brl, Cergy-Pontoise, Francja) uzupełnionej 10% płodową surowicą cielęcą inaktywowaną przez ogrzewanie (Gibco-Brl Cergy-Pontoise, Francja), 50000 jednostek/l penicyliny, 50 mg/l streptomycyny (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francja) i 2 mM glutaminy (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francja).
Komórki traktowano wzrastającymi stężeniami dwóch produktów, samych lub połączonych w macierzy, tj. dnia 1 pierwszym produktem przez 96 godzin, a dnia 2 drugim produktem przez 72 godziny. Zgod6
PL 204 716 B1 nie z metodą α, inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, z którym połączono środek przeciwrakowy, podaje się przed tym ostatnim, zgodnie z metodą β, inhibitor podaje się później.
Pod koniec okresu badania ocenia się proliferację komórek metodą badania kolorymetrycznego opartego na rozkładzie soli tetrazolium WST1 przez mitochondrialne dehydrogenazy w żywych komórkach, co prowadzi do wytworzenia formazanu (Boehringer Mannheim, Meylan, Francja). Badania te prowadzono w dwukrotnym powtórzeniu z czterema pomiarami dla każdego produktu i każdej badanej kombinacji. Pozwoliło to na obliczenie ilości żywych komórek pod koniec każdego leczenia, tj. wartości obserwowanych. Obliczone wartości dla żywych komórek w każdym leczeniu odpowiadają wynikowi mnożenia wartości obserwowanych dla działania oddzielnych produktów. Dla każdej kombinacji porównano wartości obserwowane i obliczone. Gdy obserwowana liczba żywych komórek jest niższa od obliczonej liczby żywych komórek, uważa się, że występuje synergizm. Gdy obserwowana wartość jest równa wartości obliczonej, uważa się, że występuje działanie addytywne. Gdy obserwowana wartość jest wyższa od wartości obliczonej, wówczas uważa się, że występuje antagonizm.
2) Wyniki:
Otrzymane wyniki podano w zamieszczonych poniżej tablicach.
Wyniki podane w Tablicach I, II, III, IV i V wskazują, że produkty zawierające związek A1 w kombinacji ze związkiem B1, związkiem B2 lub związkiem B3, albo produkty zawierające związek A2 w kombinacji ze zwią zkiem B4 lub zwią zkiem B5 są zdolne do hamowania proliferacji ludzkich komórek nowotworowych Mia-Paca2 in vitro. Na podstawie łącznego działania kombinacji ocenianego metodą opisaną przez S. Cote i R.L. Momparler, Anticancer Drugs (1993), 4, 327-333, stwierdzono, że synergizm występuje przy kombinacjach A1 + B1, A1 + B2, A1 + B3, A2 + B4 i A2 + B5.
T a b l i c a I
| Dawki związku B1 | Sam związek B1 | Wartości obserwowane (metoda α - n=4) Związek A1 (20 μΜ) + związek B1 | Wartości obliczone Związek A1 (20 μΜ) + związek B1 |
| 0 μΜ | 100 | 51 ± 8,9 | |
| 0,04 μΜ | 94 ± 2,3 | 39 ± 8,4 | 47 ± 7,1 |
| 0,2 μΜ | 80 ± 4,2 | 23 ± 5,9 | 38 ± 4,9 |
| 1 μΜ | 68 ± 2,3 | 23 ± 6,5 | 34 ± 5,0 |
T a b l i c a II
| Dawki związku B2 | Sam związek B2 | Wartości obserwowane (metoda α - n=3) Związek A1 (20 μΜ) + związek B2 | Wartości obliczone Związek A1 (20 μΜ) + związek B2 |
| 0 μΜ | 100 | 49 ± 7,7 | |
| 0,8 μΜ | 100 ± 5,8 | 34 ± 2,4 | 48 ± 6,7 |
| 4 μΜ | 100 ± 0,3 | 32 ± 2,2 | 49 ± 7,5 |
| 20 μΜ | 60 ± 10,6 | 17± 4,5 | 30 ± 7,2 |
T a b l i c a III
| Dawki związku B3 | Sam związek B3 | Wartości obserwowane (metoda α - n=3) Związek A1 (20 μΜ) + związek B3 | Wartości obliczone Związek A1 (20 μΜ) + związek B3 |
| 0 μΜ | 100 | 65 ± 7,3 | |
| 4 μΜ | 95 ± 9,8 | 48 ± 2,1 | 59 ± 1,3 |
| 20 μΜ | 72 ± 11,5 | 27 ± 6,8 | 45 ± 4,0 |
| 100 μΜ | 62 ± 1,9 | 27 ± 6,8 | 40 ± 3,1 |
PL 204 716 B1
T a b l i c a IV
| Dawki związku B4 | Sam związek B4 | Wartości obserwowane (metoda β - n=2) Związek A2 (20 μΜ) + związek B4 | Wartości obliczone Związek A2 (20 μΜ) + związek B4 |
| 0 μΜ | 100 | 42 ± 11,0 | |
| 40 μΜ | 104 ± 2,0 | 28 ± 3,0 | 44 ± 12,0 |
| 0,2 μΜ | 90 ± 9,0 | 13 ± 2,0 | 37 ± 6,0 |
| 1 μΜ | 72 ± 3 | 14 ± 1,0 | 30 ± 7,0 |
T a b l i c a V
| Dawki związku B5 | Sam związek B5 | Wartości obserwowane (metoda β - n=3) Związek A2 (20 μΜ) + związek B5 | Wartości obliczone Związek A2 (20 μΜ) + związek B5 |
| 0 μΜ | 100 | 44 ± 6,4 | |
| 0,2 μΜ | 86 ± 0,9 | 17 ± 2,7 | 38 ± 5,2 |
| 1 μΜ | 63 ± 2,6 | 11 ± 1,4 | 27 ± 3,0 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (6)
1. Produkt do leczenia raka zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, wybrany z grupy obejmującej: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę; 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków oraz co najmniej jeden środek przeciwrakowy wybrany z grupy obejmującej: 1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)-imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)-imidazo[1,2c]-[1,4]benzodiazepinę, taksol, gemcytabinę, (+)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon, 4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]benzodiazepinę i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków, do stosowania terapeutycznego w leczeniu raka jednocześnie, oddzielnie lub w odstępie czasowym.
2. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G zawiera 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciw rakowy zawiera 1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)-imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazo-[1,2c][1,4]-benzodiazepinę.
3. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G zawiera 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy zawiera taksol.
4. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G zawiera 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy zawiera gemcytabinę.
5. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G zawiera 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy zawiera (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon.
6. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G zawiera 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy zawiera 4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepinę.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9914037A FR2800616B1 (fr) | 1999-11-09 | 1999-11-09 | Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| FR0000104A FR2803524B1 (fr) | 2000-01-06 | 2000-01-06 | Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| PCT/FR2000/003098 WO2001034203A1 (fr) | 1999-11-09 | 2000-11-08 | Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356028A1 PL356028A1 (pl) | 2004-06-14 |
| PL204716B1 true PL204716B1 (pl) | 2010-02-26 |
Family
ID=26212071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356028A PL204716B1 (pl) | 1999-11-09 | 2000-11-08 | Produkt zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G w kombinacji z innym środkiem przeciwrakowym do stosowania terapeutycznego w leczeniu raka |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7034024B1 (pl) |
| EP (2) | EP1430934A1 (pl) |
| JP (1) | JP2003513940A (pl) |
| AT (1) | ATE284224T1 (pl) |
| AU (1) | AU1400401A (pl) |
| CA (1) | CA2390317C (pl) |
| CZ (1) | CZ20021550A3 (pl) |
| DE (1) | DE60016625T2 (pl) |
| DK (1) | DK1233787T3 (pl) |
| ES (1) | ES2234692T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0203241A3 (pl) |
| PL (1) | PL204716B1 (pl) |
| PT (1) | PT1233787E (pl) |
| RU (1) | RU2298417C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001034203A1 (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2825278A1 (fr) * | 2001-05-30 | 2002-12-06 | Sod Conseils Rech Applic | Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| FR2834289B1 (fr) | 2001-12-27 | 2004-03-19 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7- diones, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| KR100594353B1 (ko) * | 2002-05-28 | 2006-07-03 | 주식회사 엠디바이오알파 | 신규한 인삼잎 및 줄기 다당체, 그 제조방법 및 그를활성성분으로 함유하는 항암제 및 항암보조제 조성물 |
| FR2856688B1 (fr) * | 2003-06-25 | 2008-05-30 | Sod Conseils Rech Applic | PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX |
| FR2877667B1 (fr) | 2004-11-05 | 2007-03-23 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| FR2879598B1 (fr) | 2004-12-17 | 2007-03-30 | Sod Conseils Rech Applic | Inhibiteurs de phosphatases cdc25 |
| WO2007028051A2 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
| JO3156B1 (ar) | 2009-07-09 | 2017-09-20 | Novartis Ag | ايميدازولات مدمجة والتركيبات التي تشملها لعلاج الأمراض الطفيلية على مثال الملاريا |
| DE102009033392A1 (de) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II |
| EP3590940B1 (en) * | 2012-09-25 | 2021-06-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases |
| MA39792B1 (fr) | 2014-03-26 | 2019-12-31 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques en tant qu'inhibiteurs de production d'autotaxine (atx) et d'acide lysophosphatidique (lpa) |
| CN106317057B (zh) * | 2015-07-02 | 2019-02-01 | 北京桦冠医药科技有限公司 | 具有咪唑并吡嗪类衍生物，其制备及其在医药上的应用 |
| MX387736B (es) | 2015-09-04 | 2025-03-18 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenoximetilo. |
| CN110382484B (zh) | 2017-03-16 | 2022-12-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新的作为atx抑制剂的二环化合物 |
| MA49879A (fr) | 2017-03-16 | 2020-06-24 | Hoffmann La Roche | Composés hétérocycliques utiles en tant qu'inhibiteurs doubles d'atx/ca |
| AU2018260414A1 (en) | 2017-04-24 | 2019-10-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimen of 2-amino-l-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone and combinations thereof |
| CN112480122B (zh) * | 2020-11-24 | 2022-03-22 | 中山大学 | 一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH0517353A (ja) * | 1991-07-10 | 1993-01-26 | Kanebo Ltd | 制癌作用増強剤 |
| ATE136898T1 (de) * | 1991-10-29 | 1996-05-15 | Glaxo Wellcome Inc | Wasserlösliche camptothecinderivate |
| US5731334A (en) * | 1994-01-11 | 1998-03-24 | The Scripps Research Institute | Method for treating cancer using taxoid onium salt prodrugs |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| EE03484B1 (et) * | 1995-12-08 | 2001-08-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesüülproteiintransferaasi inhibeerivad (5-imidasolüül)metüül-2-kinolinooni derivaadid ja nende kasutamine |
| US6673927B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-01-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Farnesyl transferase inhibitors |
| AU735127B2 (en) * | 1997-08-07 | 2001-06-28 | Regents Of The University Of California, The | Purine inhibitor of protein kinases, G proteins and polymerases |
| BR9814419A (pt) * | 1997-12-22 | 2000-10-10 | Schering Corp | "combinação de compostos de benzociclo-heptapiridina e drogas antineopláticas para tratamento de doenças proliferativas" |
| US6096757A (en) * | 1998-12-21 | 2000-08-01 | Schering Corporation | Method for treating proliferative diseases |
| FR2787327B1 (fr) * | 1998-12-21 | 2003-01-17 | Aventis Pharma Sa | Compositions contenant des inhibiteurs de farnesyle transferase |
-
2000
- 2000-11-08 AU AU14004/01A patent/AU1400401A/en not_active Abandoned
- 2000-11-08 EP EP04075491A patent/EP1430934A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-11-08 DK DK00976116T patent/DK1233787T3/da active
- 2000-11-08 US US10/129,569 patent/US7034024B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-08 AT AT00976116T patent/ATE284224T1/de active
- 2000-11-08 RU RU2002115262/15A patent/RU2298417C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-08 JP JP2001536200A patent/JP2003513940A/ja active Pending
- 2000-11-08 ES ES00976116T patent/ES2234692T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-08 PT PT00976116T patent/PT1233787E/pt unknown
- 2000-11-08 WO PCT/FR2000/003098 patent/WO2001034203A1/fr not_active Ceased
- 2000-11-08 PL PL356028A patent/PL204716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-08 CZ CZ20021550A patent/CZ20021550A3/cs unknown
- 2000-11-08 CA CA2390317A patent/CA2390317C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-08 EP EP00976116A patent/EP1233787B8/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-08 HU HU0203241A patent/HUP0203241A3/hu unknown
- 2000-11-08 DE DE60016625T patent/DE60016625T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-11-10 US US11/272,304 patent/US20060074078A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-02 US US12/496,896 patent/US20090270341A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0203241A2 (hu) | 2003-02-28 |
| DE60016625D1 (de) | 2005-01-13 |
| PL356028A1 (pl) | 2004-06-14 |
| HUP0203241A3 (en) | 2006-07-28 |
| DK1233787T3 (da) | 2005-08-15 |
| DE60016625T2 (de) | 2005-12-22 |
| WO2001034203A1 (fr) | 2001-05-17 |
| US20060074078A1 (en) | 2006-04-06 |
| CA2390317A1 (fr) | 2001-05-17 |
| PT1233787E (pt) | 2005-04-29 |
| EP1430934A1 (fr) | 2004-06-23 |
| ES2234692T3 (es) | 2005-07-01 |
| ATE284224T1 (de) | 2004-12-15 |
| RU2002115262A (ru) | 2004-01-27 |
| JP2003513940A (ja) | 2003-04-15 |
| EP1233787B8 (fr) | 2005-05-18 |
| RU2298417C2 (ru) | 2007-05-10 |
| CA2390317C (fr) | 2010-03-23 |
| AU1400401A (en) | 2001-06-06 |
| EP1233787B1 (fr) | 2004-12-08 |
| EP1233787A1 (fr) | 2002-08-28 |
| US7034024B1 (en) | 2006-04-25 |
| US20090270341A1 (en) | 2009-10-29 |
| CZ20021550A3 (cs) | 2003-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1385551B1 (en) | Antineoplastic combinations comprising cci-779 (rapamycin derivative) together with gemcitabine or fluorouracil | |
| JP6247249B2 (ja) | 眼障害のためのｐｄｅ１阻害剤 | |
| US20090270341A1 (en) | Product comprising a transduction inhibitor of heterotrimeric g protein signals combined with another anti-cancer agent for therapeutic use in the treatment of cancer | |
| US20110190312A1 (en) | Combinations Comprising Epothilones and Protein Tyrosine Kinase Inhibitors and Pharmaceutical Uses Thereof | |
| US20020156023A1 (en) | Lometrexol combination therapy | |
| EP4000624A1 (en) | Btk inhibitors for treating splenomegaly | |
| TW202128156A (zh) | 用於癌症治療之btk抑制劑及mdm2抑制劑之組合 | |
| JP2013127001A (ja) | ピリミジルアミノベンズアミド化合物であるタンパク質キナーゼ阻害剤および１７−ａａｇのようなｈｓｐ９０阻害剤を含む組合せ剤 | |
| WO2014177915A1 (en) | Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives | |
| KR101461767B1 (ko) | 만성 활성 ｂ-세포-수용체 신호전달이 있는 ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 ｐｋｃ 억제제 | |
| US11642343B2 (en) | Methods of treating splenomegaly | |
| KR20250151363A (ko) | 골수증식성 신생물의 치료 방법 | |
| HK40078282A (en) | Btk inhibitors for treating splenomegaly | |
| Kumar et al. | Current Scenario of Clinical Trials of New Active Cancer Therapeutics | |
| KR20120079163A (ko) | 피리미딜아미노벤즈아미드와 ｍｔｏｒ 키나제 억제제의 조합물 | |
| HK40030002B (zh) | 癌症疗法 | |
| HK1109059B (en) | Combinations comprising epothilones and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical uses thereof | |
| HK1060062B (en) | Antineoplastic combinations comprising cci-779 (rapamycin derivative) together with gemcitabine or fluorouracil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111108 |