PL204741B1 - Zastosowanie pochodnych nukleozydowych i zastosowanie środka farmaceutycznego na bazie tej pochodnej nukleozydowej - Google Patents

Zastosowanie pochodnych nukleozydowych i zastosowanie środka farmaceutycznego na bazie tej pochodnej nukleozydowej

Info

Publication number
PL204741B1
PL204741B1 PL366726A PL36672602A PL204741B1 PL 204741 B1 PL204741 B1 PL 204741B1 PL 366726 A PL366726 A PL 366726A PL 36672602 A PL36672602 A PL 36672602A PL 204741 B1 PL204741 B1 PL 204741B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
hydroxy
alkyl
halogen
formula
Prior art date
Application number
PL366726A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366726A1 (pl
Inventor
Rene Robert Devos
Christopher John Hobbs
Wen-Rong Jiang
Joseph Armstrong Martin
John Herbert Merrett
Isabel Najera
Nobuo Shimma
Takuo Tsukuda
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL366726A1 publication Critical patent/PL366726A1/pl
Publication of PL204741B1 publication Critical patent/PL204741B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych nukleozydowych i zastosowanie środka farmaceutycznego na bazie tej pochodnej nukleozydowej. W szczególności, wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych nukleozydowych puryny i pirymidyny jako inhibitorów replikacji RNA podgenomowego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).
Wirus zapalenia wątroby typu C jest główną przyczyną przewlekłych chorób wątroby na całym świecie. Pacjenci zakażeni HCV są zagrożeni rozwojem marskości wątroby i wynikającym z tego rakiem wątrobowo-komórkowym i dlatego HCV jest głównym wskazaniem do przeszczepu wątroby.
Tylko dwie zatwierdzone terapie są obecnie dostępne do leczenia zakażenia HCV (R. G. Gish, Sem.
Liver. Dis., 1999, 19, 35). Są to monoterapia z użyciem interferonu-α oraz, od niedawna, terapia skojarzona analogiem nukleozydu, rybawiryną (Virazole) z interferonem-α.
Wiele leków zatwierdzonych do leczenia wirusowego zakażenia stanowią nukleozydy lub analogi nukleozydów i większość z tych leków będących analogami nukleozydów hamuje wirusową replikację, po przemianie w odpowiednie trifosforany, poprzez hamowanie wirusowych enzymów polimerazowych. Taka przemiana w trifosforan jest zwykle pośredniczona przez kinazy komórkowe i z tego względu bezpośrednią ocenę nukleozydów jako inhibitorów replikacji HCV dogodnie prowadzi się tylko z użyciem testu komórkowego. W przypadku HCV brak jest dostępnego testu wirusowej replikacji, rzeczywiście opartego na komórkach lub zwierzęcego modelu zakażenia.
Wirus zapalenia wątroby typu C należy do rodziny Flaviridae. Jest to wirus RNA, genom RNA kodujący dużą poliproteinę, która po przetworzeniu tworzy konieczną maszynerię replikacji do zapewnienia syntezy potomnego RNA. Sądzi się, że wiele niestrukturalnych białek kodowanych przez genom RNA HCV odgrywa rolę w replikacji RNA. Lohmann i in. [V. Lohmann i in., Science, 1999, 285, 110-113] opisali konstrukcję ludzkiej linii komórkowej wątrobiaka (Huh7), do której wprowadzono cząsteczki subgenomowego RNA HCV; wykazano, że ulega on replikacji z wysoką wydajnością. Sądzi się, że mechanizm replikacji RNA w tych liniach komórkowych jest identyczny z replikacja pełnej długości genomu RNA HCV w zakażonych hepatocytach. Klony subgenomowego cDNA HCV stosowane do wyodrębniania tych linii komórkowych, tworzą podstawę do rozwoju testu opartego na komórce do identyfikowania analogów nukleozydów jako inhibitorów replikacji HCV.
Pokazano, że związki o wzorze I są inhibitorami replikacji podgenomowego wirusa zapalenia wątroby typu C w linii komórkowej wątrobiaka. Związki te są potencjalnie skuteczne jako leki przeciwwirusowe do leczenia zakażeń HCV u ludzi.
Wynalazek dotyczy zastosowania związków nukleozydowych o wzorze I
w którym
R oznacza atom wodoru lub -[P(O)(OH)-O]nH, gdzie n oznacza 1, 2 lub 3;
R1 oznacza C1-12-alkil, C2-7-alkenyl, C2-7-alkinyl, chlorowcoalkil, alkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkil, alkoksyalkil, alkoksyl, grupę cyjanową, grupę azydo, hydroksyiminometyl, alkoksyiminometyl, atom chlorowca, grupę alkilokarbonyloaminową, alkiloaminokarbonyl, azydoalkil, aminometyl, alkiloaminometyl, dialkiloaminometyl lub heterocyklil;
R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę aminową, C1-12-alkil, hydroksyalkil, alkoksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową lub grupę azydo;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl, atom chlorowca lub hydroksyalkil, z tym, że co najmniej jeden z R3 i R4 oznacza atom wodoru; lub
R3 i R4 razem oznaczają =CH2 lub =N-OH, lub R3 i R4 obydwa oznaczają atomy fluoru;
B oznacza 9-purynyl B1 o wzorze
PL 204 741 B1
w którym
R5 oznacza atom wodoru, hydroksyl, C1-12-alkil, alkoksyl, grupę alkilotio, NHR8, atom chlorowca lub SH;
R6 oznacza hydroksyl, NHR8, NHOR9, NHNR8, -NHC(O)OR9' lub SH; 78
R oznacza atom wodoru, hydroksyl, C1-12-alkil, alkoksyl, grupę alkilotio, NHR , atom chlorowca, SH lub grupę cyjanową;
R8 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, hydroksyalkil, arylokarbonyl lub alkilokarbonyl;
R9 oznacza atom wodoru lub C1-12-alkil,
R9' oznacza C1-12-alkil, albo
B oznacza 1-pirymidyl B2 o wzorze
w którym
Z oznacza O lub S;
R10 oznacza hydroksyl, NHR8, NHOR9, NHNR8, -NHC(O)OR9' lub SH;
R11 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, hydroksyl, hydroksyalkil, alkoksyalkil, chlorowcoalkil lub atom chlorowca;
R8, R9 i R9' mają wyżej podane znaczenia; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli;
do wytwarzania leku do leczenia chorób pośredniczonych przez wirus zapalenia wątroby typu C (HCV).
Korzystne jest zastosowanie związków o wzorze I
w którym
R oznacza atom wodoru;
1
R1 oznacza C1-12-alkil, C2-7-alkenyl, C2-7-alkinyl, chlorowcoalkil, alkilokarbonyl, alkoksyl, hydroksymetyl, grupę cyjanową, grupę azydo, alkoksyiminometyl, grupę alkilokarbonyloaminową, alkiloaminometyl lub dialkiloaminometyl;
2
R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl lub atom chlorowca;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl, atom chlorowca lub hydroksyalkil, z tym, że co najmniej jeden z R3 i R4 oznacza atom wodoru; lub R3 i R4 oznaczają atomy fluoru; a B oznacza 9-purynyl B1 lub 1-pirymidyl B2 jak okreś lono powyż ej.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie związków o wzorze la
PL 204 741 B1
w którym 1
R1 oznacza C1-12-alkil, C2-7-alkenyl, C2-7-alkinyl, chlorowcoalkil, alkilokarbonyl, alkoksyl, hydroksymetyl, grupę cyjanową, grupę azydo, alkoksyiminometyl, grupę alkilokarbonyloaminową, alkiloaminometyl lub dialkiloaminometyl;
2
R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl lub atom chlorowca;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl, atom chlorowca lub hydroksyalkil, z tym, że co najmniej jeden z R3 i R4 oznacza atom wodoru; lub
R3 i R4 oznaczają atomy fluoru,
R11 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, hydroksyl, hydroksyalkil, alkoksyalkil, chlorowcoalkil lub atom chlorowca;
i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Jeszcze korzystniejsze jest zastosowanie związków stanowiących chlorowodorek 4'-C-etynylocytydyny (1:1)
4'-C-etoksycytydynę
4'-C-acetylocytydynę
Najkorzystniejsze jest zastosowanie związku stanowiącego 4'-C-azydocytydynę.
Wynalazek ponadto dotyczy zastosowania środka farmaceutycznego na bazie farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I lub I-a albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, określonych powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób pośredniczonych przez wirus zapalenia wątroby typu C (HCV).
W związkach, w którym R oznacza grupę fosforanową -[P(O)(OH)-O]nH, n korzystnie oznacza 1. Grupa fosforanowa może być w postaci stabilizowanego proleku monofosforanowego lub innej farmaceutycznie dopuszczalnej grupy odszczepiającej się, która po podaniu in vivo, jest zdolna do dostarczania związku, w którym R oznacza monofosforan. Takie „pronukleotydy mogą poprawiać właściwości, takie jak aktywność, dostępność biologiczna lub trwałość macierzystego nukleotydu.
Przykłady podstawników, które mogą zastępować jeden lub większą liczbę atomów wodoru w ugrupowaniu fosforanu, opisano w C. R. Wagner i in., Medicinal Research Reviews, 2000, 20(6), 417 lub w R. Jones i N. Bischofberger, Antiviral Research 1995, 27, 1.
Stosowane tu określenie „alkil oznacza grupę węglowodorową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-12 atomów węgla. Korzystnie, określenie „alkil oznacza grupę węglowodorową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-7 atomów węgla. Najkorzystniejsze są metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl lub pentyl. Alkil może być ewentualnie podstawiony. Podstawniki są wybrane spośród jednego lub większej liczby podstawników wybranych z grupy obejmującej cykloalkil, grupę nitrową, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, alkilokarbonyl i cykloalkilokarbonyl.
Stosowane tu określenie „cykloalkil oznacza ewentualnie podstawiony cykloalkil zawierający 3-7 atomów węgla, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl.
Stosowane tu określenie „alkoksyl oznacza ewentualnie podstawiony alkiloksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w którym część „alkilowa jest zdefiniowana powyżej, takie jak metoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, i-propyloksyl, n-butyloksyl, i-butyloksyl, t-butyloksyl, pentyloksyl, heksyloksyl, heptyloksyl, w tym ich izomery.
Stosowane tu określenie „alkoksyalkil oznacza alkoksyl zdefiniowany powyżej, połączony z alkilem jak zdefiniowano powyżej. Przykładami są metoksymetyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etoksymetyl, etoksyetyl, etoksypropyl, propyloksypropyl, metoksybutyl, etoksybutyl, propyloksybutyl, butyloksybutyl, t-butyloksybutyl, metoksypentyl, etoksypentyl, propyloksypentyl, w tym ich izomery.
PL 204 741 B1
Stosowane tu określenie „alkenyl oznacza ewentualnie podstawiony łańcuch węglowodorowy zawierający 2-7 atomów węgla, korzystnie 2-4 atomy węgla, i jedno lub dwa olefinowe wiązania podwójne, korzystnie jedno olefinowe wiązanie podwójne. Przykładami są winyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allil) lub 2-butenyl (krotyl).
Stosowane tu określenie „alkinyl oznacza ewentualnie podstawiony łańcuch węglowodorowy zawierający 2-7 atomów węgla, korzystnie 2-4 atomy węgla, i jedno lub, gdy jest to możliwe, dwa wiązania potrójne, korzystnie jedno wiązanie potrójne. Przykładami są etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl lub 3-butynyl.
Stosowane tu określenie „hydroksyalkil oznacza alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, jak zdefiniowano powyżej, w którym 1, 2, 3 lub większa liczba atomów wodoru są podstawione hydroksylem. Przykładami są hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, hydroksyizopropyl, hydroksybutyl.
Stosowane tu określenie „chlorowcoalkil oznacza alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, jak zdefiniowano powyżej, w którym 1, 2, 3 lub większa liczba atomów wodoru są podstawione atomem chlorowca. Przykładami są 1-fluorometyl, 1-chlorometyl, 1-bromometyl, 1-jodometyl, trifluorometyl, trichlorometyl, tribromometyl, trijodometyl, 1-fluoroetyl, 1-chloroetyl, 1-bromoetyl, 1-jodoetyl, 2-fluoroetyl, 2-chloroetyl, 2-bromoetyl, 2-jodoetyl, 2,2-dichloroetyl, bromopropyl lub 2,2,2-trifluoroetyl.
Stosowane tu określenie „grupa alkilotio oznacza grupę (alkilo)S- o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w której „alkil jest zdefiniowany powyżej. Przykładami są grupa metylotio, etylotio, n-propylotio, i-propylotio, n-butylotio, i-butylotio lub t-butylotio.
Stosowane tu określenie „aryl oznacza ewentualnie podstawiony fenyl i naftyl (np. 1-naftyl, 2-naftyl lub 3-naftyl). Odpowiednie podstawniki arylu mogą być wybrane spośród grup wymienionych w przypadku alkilu, przy czym do tego wyboru moż na dodać atom chlorowca, hydroksyl i ewentualnie podstawiony alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl i aryloksyl.
Stosowane tu określenie „heterocyklil oznacza ewentualnie podstawione nasycone, częściowo nienasycone lub aromatyczne monocykliczne, bicykliczne lub tricykliczne układy hetrocykliczne, które zawierają jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, tlenu i siarki, które mogą również być skondensowane z ewentualnie podstawionym nasyconym, częściowo nienasyconym lub aromatycznym monocyklicznym karbocyklilem lub heterocyklilem.
Przykładami odpowiednich heterocyklili są oksazolil, izoksazolil, furyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioksolanyl, dihydropiranyl, 2-tienyl, 3-tienyl, pirazynyl, izotiazolil, dihydroksazolil, pirymidynyl, tetrazolil, 1-pirolidynyl, 2-pirolidynyl, 3-pirolidynyl, pirolidynonyl, N-tlenek pirydynylu, 1-pirolil, 2-pirolil, triazolil, np. 1,2,3-triazolil lub 1,2,4-triazolil, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 4-pirazolil, piperydynyl, morfolinyl (np. 4-morfolinyl), tiomorfolinyl (np. 4-tiomorfolinyl), tiazolil, pirydynyl, dihydrotiazolil, imidazolidynyl, pirazolinyl, piperazynyl, 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, tiadiazolil np. 1,2,3-tiadiazolil, 4-metylopiperazynyl, 4-hydroksypiperydyn-1-yl.
Odpowiednie podstawnikami dla heterocyklilu mogą być wymienione spośród tych wymienionych dla alkilu, przy czym do tego wyboru można dodać ewentualnie podstawiony alkil, alkenyl, alkinyl, grupa okso (=O) lub aminosulfonyl.
Stosowane tu określenie „acyl („alkilokarbonyl) oznacza grupę o wzorze C(=O)R, w którym R oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-7 atomów węgla lub fenyl. Najkorzystniejszymi acylami, są te, w których R oznacza atom wodoru, niepodstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą 1-4 atomów węgla lub fenyl.
Określenie atom chlorowca dotyczy atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie fluoru, chloru, bromu.
W opisie „Z oznacza O lub S, korzystnie O.
W obrazowym przedstawieniu związków w opisie pogrubiona stożkowata linia ( ) wskazuje podstawnik, który jest powyżej płaszczyzny pierścienia, do którego należy asymetryczny atom węgla, a linia punktowa ( ) wskazuje podstawnik, który jest poniżej płaszczyzny pierścienia, do którego należy asymetryczny atom węgla.
Związki o wzorze I wykazują stereoizomeryzm. Związek może stanowić dowolny izomer związku o wzorze I lub mieszaninę tych izomerów. Związki i związki pośrednie według wynalazku mające jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla można otrzymać jako mieszaniny racemiczne stereoizomerów, które można rozdzielać.
PL 204 741 B1
Związki o wzorze I wykazują tautomerię, co oznacza, że związki według wynalazku mogą istnieć jako dwa lub większa liczba związków chemicznych, które mogą łatwo przechodzić jeden w drugi. W wielu przypadkach oznacza to jedynie wymianę atomu wodoru między dwoma innymi atomami, z którymi tworzy on wiązania kowalencyjne. Związki tautomeryczne istnieją w mobilnej równowadze ze sobą, tak że przy próbie otrzymywania odrębnych substancji zazwyczaj powstaje mieszanina, która wykazuje wszystkie właściwości chemiczne i fizyczne oczekiwane na podstawie budowy składników.
Najzwyklejszy rodzaj tautomerii obejmuje związki karbonylowe czyli ketonowe oraz nienasycone związki hydroksylowe, czyli enole. Strukturalną zmianę stanowi przesunięcie atomu wodoru pomiędzy atomem węgla i tlenu, z przegrupowaniem wiązań. Przykładowo, w przypadku wielu alifatycznych aldehydów i ketonów, takich jak aldehyd octowy, postać keto jest dominująca; w przypadku fenoli postać enolowa jest głównym składnikiem.
Związki o wzorze I, które mają charakter zasadowy, mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwasy chlorowcowodorowe (np. kwas chlorowodorowy i kwas bromowodorowy), kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy, itp. oraz z kwasami organicznymi (np. z kwasem octowym, kwasem winowym, kwasem bursztynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym, kwasem jabłkowym, kwasem salicylowym, kwasem cytrynowym, kwasem metanosulfonowym i kwasem p-toluenosulfonowym, itp.). Wytwarzanie i wyodrębnianie takich soli można prowadzić zgodnie ze znanymi sposobami.
Korzystne jest zastosowanie związków o wzorze I
w którym
R oznacza atom wodoru;
R1 oznacza C1-12-alkil, C2-7-alkenyl, C2-7-alkinyl, chlorowcoalkil, alkilokarbonyl, alkoksyl, hydroksymetyl, grupę cyjanową, grupę azydo, alkoksyiminometyl, grupę alkilokarbonyloaminową, alkiloaminometyl lub dialkiloaminometyl;
2
R oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl lub atom chlorowca;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl, atom chlorowca lub hydroksyalkil, z tym, że co najmniej jeden z R3 i R4 oznacza atom wodoru; lub R3 i R4 oznaczają atomy fluoru; a B oznacza 9-purynyl B1 lub 1-pirymidyl B2 jak okreś lono wyż e]
Przykładami korzystnych związków są te przedstawione poniżej
PL 204 741 B1
Nr związku Budowa Nazwa
związek 6 nh7 6 ηολ°^ν 0 HO-Ą 7 HO OH 4’-C-(Hydroksymetylo)cytydy- na
związek 7 ho^v7 ° HO-7 Ho' OH 5 -Fluoro-4 ’ -C-(hydroksymetylo)urydyna
związek 8 ά HO'' OH 4 ’ -C-Metoksyurydyna
związek 10 ^OH N ĆtH HO kN HO'' OH 4-Oksym [E klub Z)-4’-C-azydourydyny
związek 11 Nil, Λ ho— ho'' 'oh 4’-C- (Trifluorometylo)cytydyna
związek 12 nh7 Yx HO—\/θχϊ 0 \ / HO'OH 4 ’ -C-(T rifluorometylo)-5 -metylocytydyna
PL 204 741 B1
związek 14 NH, Gj HO—\_/ ho' oh 4’-C-(Hydroksymetylo)adeno- zyna
związek 15 SH <G, ΗΟΛ/°^ N HO—G' \_/ ho'' OH 9-[4-C-(Hydroksymetylo)-betaD-rybofuranozylo] -6-merkaptopuryna
związek 16 <Λη HO—N NH2 HOOH 4 ’ -C-Azydoguanozy na
związek 16-1 <NlóH ho' oh 4’-C-Azydoinosine 9-(5-Azydo-3,4-dihydroksy-5hydroksymetylotetrahydrofuran-2-ylo)-1,9-dihydropuryn-6on)
związek 17 nh2 gT HO—\^Oy N NHj HO'' OH 2-Amino-4’-C-azydoadenozy- na
związek 18 NH, ?;G ho' oh 4’-C-Azydoadenozyna
związek 19 HO—< 0 V N NH, _j ' ho'' oh 4’ -C-( 1 -Propynylo)guanozyna
PL 204 741 B1
związek 20 NH, H(Y (,ϊ N NH= HO '' OH 2-Amino-4’-C-(l -propynylo)adenozyna
związek 21 NH, CÓ ΧΠ N IIO' OH 4 ’ -C-( 1 -Propyny lo)adenozyna
Szczególnie korzystne jest zastosowanie związków o wzorze la
w którym 1
R1 oznacza C1-12-alkil, C2-7-alkenyl, C2-7-alkinyl, chlorowcoalkil, alkilokarbonyl, alkoksyl, hydroksymetyl, grupę cyjanową, grupę azydo, alkoksyiminometyl, grupę alkilokarbonyloaminową, alkiloaminometyl lub dialkiloaminometyl;
2
R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl lub atom chlorowca;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl, atom chlorowca lub hydroksyalkil, z tym, że co najmniej jeden z R3 i R4 oznacza atom wodoru; lub R3 i R4 oznaczają atomy fluoru,
R11 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, hydroksyl, hydroksyalkil, alkoksyalkil, chlorowcoalkil lub atom chlorowca; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Przykłady takich szczególnie korzystnych związków podano poniżej
PL 204 741 B1
Nr związku Budowa Nazwa
związek 9 NH, ά Ho 4'o ho' 'oh 4’ -C-Metoksycytydyna
związek 22 γ HOZ 'OH 4'-C-(Fluorometylo)cytydyna
związek 23 NH, γ HO—V°Y HOZ 'OH 4'-C-Metylocytydyna
związek 24 NH, o,, .......γ Ύ HO f 4 ’ -C-Azydo-2'-deoksy-2 ’ ,2 ’ -difluorocytydyna
związek 25 NH, Y, HO.....O HO*' F F 2'-Deoksy-4 ’ -C-fluoro-2 ’ ,2 ’ -difluorocytydyna
związek 26 NH, Λ» υλο .......\Y YHf χΥ ' Γ HO f 2'-Deoksy-4 ’ -C-etyny lo-2 ’ ,2 ’ -difluorocytydyna
PL 204 741 B1
związek 27 NHj HO—< 0 \Z/ MeOA 'OH 4’-C-Azydo-3ł-O'inetylocytydyna
związek 28 NHL. A Trz% .............. HO~% Oi 'oh 4’-C-Az5?do-3’-deoksycytydyna
związek 29 NH, ól HO—< o | υ A’ )_( tA F OH 4'-C-Azydo-3 ‘-deoksy-3 ’-fuorocytydyna
związek 30 NH, A HO-< ΧΎ %Ά„ HO OH 4 ’ -C-( 1 -Propynylo)cytydyna
związek 31 NH, HO—< o | no %h 4 ’-C-( 1 -Butynylo)cyty dyna
związek 32 nh2 H0—< θ N^O HO%H 4’-C-Winylocytydpia
związek 33 NH, ± nn....... nYi HO-—< θ « Ho' Z/OH (E)-4’-C-( 1 -Propenylo)cytydyna
PL 204 741 B1
związek 34 NH, (Z)-4 ’ -C-( 1 -Propenylo)cvtydyna
HO OH
związek 35 NH, i - 4 ’ -C-Etylocytydyna
ΓΧ HO^. oA
_/
HO Zz OH
związek 36 NH, 1 2 4’ -C-Propylocytydyna
c H^/° -\_ N N^O /
HO '' OH
związek 37 NH, 4 ’ -C-Acetamidocytydyna
i HO^O AcNH^ \_ Ύ nA
HO '' OH
związek 38 NH, 1 - (E)-4’-C-(Metoksyimino)cytydyna
HO—< cx
ν=α'Ά Me°Z HO '''/ OH
związek 39 NH, 1 2 (E)-4 ’ -C-(Etoksyimino)cytydyna
HO—< ( ' X
N=^'Y_ Et°Z HO'' OH
związek 40 NH, i - 4’-C-[(Metyloamino)metylo]cytydy-
HOY/° N^O na
^N^'Y_ H X— HO OH
PL 204 741 B1
związek 41 HO— H HO NH, 5 ° ' 'OH 4’-C-[(Etyloamino)metylo]cytydyna
związek 42 HO—< NH, ft ΧΛ° 4’ -C- [(Dimetyloamino)metylo] cytydyna
^N—\
1 HO ZZOH
związek 43 NH, 4’ -C-Azydo-5-metylocytydyna
HO—< /Λ
HO '' 'OH
związek 43-1 0 II 4’-C-Azydo-5-metylourydyna
HO—< A /°
N?\
HO '' OH
związek 44 nh2 4 ’ -C-Azy do-5-fluorocyty dyna
HO OH
związek 44-1 K HO—\ ( NH, fS } N^X) 4’ -C-Azydo-5-fluorourydyna
ν0'Λ-
\'x HO OH
związek 45 HO\ HO—< ( NH, 4 ’ -C-Azydo-5 -hydroksycytydyna
rS ^ΝΛΟ
n3 V
HO OH
PL 204 741 B1
związek 46 nh2 <Y HO 4’ -Azydo-2’ -deoksyadenozyna
związek 47 oó HO '' 4’-C-Azydo-2’-deoksyinozyna
związek 48 O HO¥yoy Y° HO'' 4 ’ -C-Azy do-5 -metyloury dyna
Najkorzystniejsze związki do leczenia HCV zestawiono poniżej:
Nr związku Budowa Nazwa
związek 1 (przykład 1) HO—< NH, Ća oY° 4’-C-Azydocytydyna
HO '' oh
związek 2 (przykład 2) HO—< NH, oY° 4’-C-Cyjanocytydyna
NC' V
HO OH
związek 3 (przykład 3) [ HOY/° NH, Y Y^o Chlorowodorek 4’-Cetynylocytydy-ny (1:1)
HO ' J HCl A OH
PL 204 741 B1
związek 4 NH, 6. HOkvk 0 EtO'' \_] 4’-C-Etoksycytydyna
HO ''s OH
związek 5 T 4’-Acetylocytydyna
ri
“po
Me ΙΤΛ <' ZV/
HO OH
Związki o wzorze I można wytwarzać ogólnie różnymi sposobami znanymi ogólnie w chemii organicznej, a zwłaszcza w syntezie analogów nukleozydowych. Związki wyjściowe do syntez są albo łatwo dostępne ze źródeł handlowych albo są znane lub można je wytwarzać znanymi technikami. Ogólny przegląd wytwarzania analogów nukleozydowych zawarto w następujących publikacjach:
A M Michelson „The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides Academic Press, New York
1963.
L Goodman „Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry red. POP Ts'O, Academic Press, New York 1974, tom 1, rozdział 2.
„Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry red. W W Zorbach i R S Tipson, Wiley, New York, 1973, tom 1 i 2.
Przegląd dotyczący syntezy karbocyklicznych nukleozydów podali L Agrofoglio i in., w Tetrahedron, 1994, 50, 10611.
Dostępne strategie wytwarzania związków o wzorze I obejmują:
1. modyfikację lub wzajemne przemiany wytworzonych nukleozydów; lub
2. budowę heterocyklicznej zasady po glikozylacji; lub
3. kondensację zabezpieczonej furanozy z zasadą pirymidynową (B2) lub purynową (B1).
Sposoby te zostaną dokładniej przedstawione poniżej:
1. Modyfikacja lub wzajemna przemiana wytworzonych nukleozydów.
Takie sposoby polegają z jednej strony na modyfikacji 9-purynylu lub 1-pirymidylu albo, z drugiej strony, na modyfikacji ugrupowania węglowodanu.
A. Modyfikacja ugrupowania purynylu lub pirymidylu:
a) Odaminowanie nukleozydów aminopurynowych lub aminopirymidynowych w sposób opisany w J. R. Tittensor i R. T. Walker, European Polymer J., 1968, 4, 39 oraz H. Hayatsu, Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology 1976, tom 16, str. 75.
b) Przemiana grupy 4-hydroksylowej w nukleozydach 4-hydroksypirymidynowych w grupę odszczepiającą się i podstawienie reagentami nukleofiłowymi. Takie grupy odszczepiające obejmują atom chlorowca, jak opisano w J. Brokes i J. Beranek, Col. Czech. Chem. Comm., 1974, 39, 3100 lub 1,2,4-triazol, jak opisano w K. J. Divakar i C. B. Reece, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 1171.
c) 5-Podstawienie nukleozydów pirymidynowych osiągnięto poprzez stosowanie 5-metalopochodnych, takich jak pochodna 5-rtęciowa lub 5-palladowa, np. jako opisano przez D. E. Bergstrom i J. L. Ruth J. Amer. Chem. Soc, 1976, 98, 1587. Wprowadzenie atomu fluoru do pozycji 5 nukleozydów pirymidynowych można osiągnąć z użyciem reagentów, takich jak podfluoryn trifluorometylu jak opisano w M. J. Robins, Ann New York Acad. Sci. 1975, 255, 104.
d) Modyfikowane nukleozydy purynowe można wytwarzać z odpowiednich pochodnych nukleozydów purynowych, w których podstawnik w pozycji 2, 6 lub 8 stanowi odpowiednia grupa odszczepiająca, taka jak atom chlorowca lub sulfonian albo 1,3,4-triazol. 6-Podstawione nukleozydy purynowe można otrzymać poprzez potraktowanie odpowiednich pochodnych nukleozydów, 6-chlorowcopuryny lub 6-(1,2,4-triazol-4-ilo)puryny odpowiednim reagentem nukleofilowym jak opisano w V Nair i A. J.
PL 204 741 B1
Fassbender Tetrahedron, 1993, 49, 2169 i w V. Samano, R. W. Miles i M. J. Robins, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9331. Podobnie 8-podstawione nukleozydy purynowe można wytwarzać poprzez potraktowanie odpowiedniego nukleozydu 8-chlorowcopurynowego odpowiednim reagentem nukleofilowym jak opisano w L. Tai-Shun, C. Jia-Chong, I. Kimiko i A. C. Sartorelli, J. Med. Chem., 1985, 28, 1481; Nandanan i in., J. Med. Chem., 1999, 42, 1625; J. Jansons, Y. Maurinsh, i M. Lidaks, Nucleosides Nucleotides, 1995, 14, 1709. Wprowadzenie podstawnika 8-cyjano można osiągnąć poprzez podstawienie z użyciem cyjanku metalu jak opisano w L-L. Gundersen, Acta. Chem. Scand. 1996, 50, 58. 2-Modyfikowany nukleozyd purynowy można otrzymać podobnym sposobem jak opisano w T. Steinbrecher, C. Wamelung, F. Oesch i A. Seidl, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 404.
e) Gdy podstawnik występujący w pozycji 2 lub 8 nukleozydu purynowego jest przyłączony poprzez wiązanie węgiel-węgiel, np. jest alkilem, wtedy można stosować procedury sprzęgania krzyżowego katalizowane metalem, z użyciem jako związku wyjściowego odpowiedniego 2 lub 8-chlorowcopodstawionego analogu nukleozydu purynowego jak opisano w A. A. Van Aerschott, i in., J. Med. Chem., 1993, 36, 2938; V. Nair i G. S. Buenger, J. Am. Chem. Soc, 1989, 111(22), 8502; C. Tu, C. Keane i B. E. Eaton Nucleosides Nucleotides, 1995, 14, 1631.
B. Modyfikacja ugrupowania węglowodanowego:
Po wprowadzeniu grup zabezpieczających, które są zgodne z charakterem chemicznym pozostałych grup:
- Azydek można wprowadzać w pozycję 4' poprzez potraktowanie 4',5'-didehydronukleozydu azydkiem jodu. jak przedstawiono w H. Maag i in., J. Med. Chem., 1992, 35, 1440. Alkoholan można wprowadzać w pozycję 4' poprzez potraktowanie 4',5'-didehydronukleozydu jodem, a następnie alkoholem i węglanem ołowiu jak przedstawiono w J. P. Verheyden i J. G. Moffatt, J. Am. Chem. Soc,
1975, 97(15), 4386. Fluorek można wprowadzać w pozycję 4' poprzez potraktowanie 4',5'-didehydronukleozydu jodem, a następnie fluorkiem srebra (I) jak opisano w G. R. Owen i in., J. Org. Chem.,
1976, 41(8), 3010 lub A. Maguire i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 1(15), 1795. Wprowadzić można grupę 4'-formylową, a następnie przeprowadzać ją w wiele różnych podstawników w tym, ale nie wyłącznie, w 4'-chlorowcoalkil, 4'-etynyl, 4'-oksyminometyl i 4'-cyjano jak przedstawiono w M. Nomura i in., J. Med. Chem., 1999, 42, 2901.
- Możliwa jest modyfikacja albo podstawnika 2'-hydroksylowego albo 3'-hydroksylowego w analogu nukleozydowym.
- W wyniku przeprowadzenia 3-hydroksylu w grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, drogą reakcji np. z trifenylofosfiną i tetrachlorowcoalkanem, jak opisano np. w L. De Napoli i in., Nucleosides Nucleotides, 1993, 12, 981, a następnie redukcji otrzymuje się pochodne 3-deoksycukrowe jak opisano w D. G. Norman i C. B. Reese, Synthesis 1983, 304.
- Derywatyzację 3-hydroksylu poprzez przeprowadzenie w grupę triflanową, a następnie redukcję z użyciem borowodorku sodu opisano w S. A. Surzhykov i in., Nucleosides Nucleotides, 1994, 13(10), 2283. Bezpośrednie wprowadzenie podstawnika fluorowego można osiągnąć z użyciem środków fluorujących, takich jak trifluorek dietyloaminosiarki, jak opisano w P. Herdewijn, A. Van Aerschot i L. Kerremans, Nucleosides Nucleotides, 1989, 8, 65.
- Przeprowadzenie podstawnika hydroksylowego w grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca lub sulfonian, także pozwala na podstawienie z użyciem reagentów nukleofilowych, takich jak fluorek tetrabutyloamoniowy, azydek litu lub cyjanki metali jak przedstawiono w H. Hrebabecky,
A. Holy i E. de Clercq, Collect. Czech. Chem. Comm. 1990, 55, 1800; K. E. B. Parkes i K. Taylor, Tet. Lett., 1988, 29, 2995; H. M. Pfundheller i in., Helv. Chim. Acta, 2000, 83, 128.
- Reakcję 2'-keto nukleozydów ze środkami fluorującymi, takimi jak trifluorek dietyloaminosiarki można stosować do wytworzenia 2',2'-difluoronukleozydów, jak opisano w D. Bergstrom, E. Romo i P. Shum, Nudeosides Nudeotides, 1987, 6, 53.
2. Budowa heterocyklicznej zasady po glikozylacji.
a) rozwiązanie, w którym np. stosuje się pochodne furanozyloaminy jak opisano w N. J. Cusack,
B. J. Hildick, D. H. Robinson, P. W. Rugg i G. Shaw J. Chem. Soc. Perkin Trans., I 1973, 1720 lub G. Shaw, R. N. Warrener, M. H. Maguire i R. K. Ralph, J. Chem. Soc, 1958, 2294.
b) rozwiązanie, w którym np. stosuje się furanozylomoczniki do syntezy nukleozydu pirymidynowego, jak opisano w J. Śmejkal, J. Farkas, i F. Śorm, Coll. Czech. Chem. Comm., 1966, 31,291.
c) wytwarzanie nukleozydów purynowych z nukleozydów imidazolowych jak opisano w L. B.
Townsend, Chem. Rev., 1967, 67, 533.
3. Kondensacja zabezpieczonej pochodnej furanozy z pochodnej puryny lub pirymidyny.
PL 204 741 B1
Reakcję kondensacji zabezpieczonej pochodnej furanozy z odpowiednią pochodną puryny lub pirymidyny można prowadzić zwykłymi sposobami, w tym z użyciem katalizatora w postaci kwasu Lewisa, takiego jak bromek rtęciowy lub chlorek cynowy albo trifluorometanosulfonian trimetylosililu w rozpuszczalnikach, takich jak acetonitryl, 1,2-dichloroetan, dichlorometan, chloroform lub toluen, w temperaturze obniż onej, otoczenia lub podwyż szonej. Przykł ady reakcji kondensacji zabezpieczonej furanozy
- z pochodnymi puryn lub pirymidyn z metalami ciężkimi (np. pochodnymi chlorortę ciowymi) opisano w J. Davoll i B. A. Lowry, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1650; J. J. Fox, N. Yung, J. Davoll i G. B. Brown, J. Am. Chem. Soc, 1956, 78, 2117.
- z alkoksypirymidynami opisano w K. A. Watanabe, D. H. Hollenberg i J. J. Fox., Carbohydrates. Nucleosides and Nucleotides. 1974, 1, 1.
- z pochodnymi sililowymi puryn lub pirymidyn opisano w U. Niedballa i H. Vorbruggen, J. Org. Chem., 1976, 41, 2084; U. Niedballa i H. Vorbruggen, J. Org. Chem., 1974, 39, 3672. A. J. Hubbard, A. S. Jones i R. T. Walker, Nucleic Acids Res., 1984, 12, 6827.
Ponadto
- stopienie peracylowanych cukrów z purynami pod próżnią w obecności kwasu p-toluenosulfonowego opisano w T. Simadate, Y. Ishudo i T. Sato, Chem. Abs., 1962, 56, 11 692 i W. Pfleiderer, R. K. Robins, Chem. Ber. 1965, 98, 1511.
- reakcje kondensacji opisano w K. A. Watanabe, D. H. Hollenberg i J. J. Fox, Carbohydrates Nucleosides and Nucleotides, 1974, 1, 1.
Takimi sposobami często otrzymuje się mieszaniny anomerycznych pochodnych nukleozydowych, które można oddzielić zwykłymi znanymi technikami, takimi jak rekrystalizacja, chromatografia kolumnowa, wysokosprawna chromatografia cieczowa lub chromatografia w płynie nadkrytycznym.
Pochodne puryny i pochodne pirymidyn do stosowania w powyższych reakcjach kondensacji można otrzymać w handlu lub można wytworzyć znanymi sposobami.
Wytwarzanie pochodnych puryny opisano w G. Shaw w „Comprehensive Heterocyclic Chemistry publ. Pergamon Press tom 5 rozdział 4.09, str. 499 i „Comprehensive Heterocyclic Chemistry II publ. Pergamon Press, tom 7, rozdział 7.11, str. 397.
Wytwarzanie pochodnych pirymidyn opisano w D. J. Brown „The Chemistry of Heterocyclic Compounds - The Pyrimidines 1962 i Supplement 1, 1970, publ. John Wiley and Sons, New York, w D. J. Brown „Comprehensive Heterocyclic Chemistry publ. Pergamon Press tom 5 rozdział 4.09, str. 499 i w K. Unheim i T. Benneche, „Comprehensive Heterocydic Chemistry II publ. Pergamon Press tom 6 rozdział 6.02 str. 93.
Pochodne furanozy można wytwarzać z dostępnych w handlu węglowodanowych związków wyjściowych, takich jak postacie D rybozy, arabinozy, ksylozy lub liksozy, po wprowadzeniu grup zabezpieczających, które są zgodne z charakterem chemicznym pozostałych grup.
4-Podstawione furanozy z podstawnikiem zawierającym atom węgla przyłączony w pozycji 4 furanozy, takim jak np. alkil, alkenyl, alkinyl, chlorowcoalkil, acyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkil, alkoksyalkil, grupa cyjanowa, oksiminometyl, alkoksyiminometyl, alkiloaminokarbonyl i acyl, można wytwarzać z odpowiedniej 4-formylofuranozy. Wytwarzanie takiej 4-formylofuranozy opisano w H. Ohrui i in., J. Med. Chem., 2000, 43, 5416. 4-Chlorowcoalkilofuranozy można wytwarzać z odpowiednich 4-hydroksymetylofuranoz (np. K. Kitano i in., Tetrahedron, 1997, 53(39), 13315). 4-Metylofuranozy można wytwarzać sposobem opisanym w T. Waga i in., Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 19(7), 408.
Pochodne 2,2-difluorofuranozy można wytwarzać z D-glukozy lub D-mannozy jak opisano w R. Fernandez, M.I. Mateu, R. Echarri i S. Castillon, Tetrahedron, 1998, 54, 3523.
Sposoby przedstawione powyżej opisano bardziej szczegółowo poniżej:
Związki o wzorze I, w którym R1 oznacza N3, R2 i R3 oznaczają hydroksyl, a B oznacza B2, można wytwarzać zgodnie ze schematem reakcji A:
PL 204 741 B1
Schemat A
Związki o wzorze II można poddać jodowaniu z użyciem mieszaniny trifenylofosfiny, jodu i pirydyny jak przedstawiono w H. Maag i in., J. Med. Chem., 1992, 35, 1440. Acetonidową grupę zabezpieczającą można usunąć poprzez podziałanie kwasem, np. kwasem octowym, jak opisano w J. P. Verheyden i in., J. Org. Chem., 1970, 35 (7), 2319, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze III. Po zabezpieczeniu 2' i 3' hydroksyli z użyciem bezwodnika octowego i pirydyny, eliminacji jodowodoru, z użyciem np. fluorku srebra w pirydynie i usunięciu acetylowych grup zabezpieczających z użyciem metanolowego roztworu amoniaku, jak opisano w J. P. Verheyden i in., J. Org. Chem., 1974, 39(24), 3573, otrzymuje się 4',5'-didehydronukleozydy o wzorze V. Addycję azydku jodu do podwójnego wiązania można przeprowadzić poprzez podziałanie na V mieszaniną chlorku jodu i azydku sodu w N,N-dimetyloformamidzie jak opisano w H. Maag i in., J. Med. Chem., 1992, 35, 1440, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze VI. Zabezpieczenie grup hydroksylowych w VI można prowadzić poprzez podziałanie na VI chlorkiem benzoilu w pirydynie, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze VII, które można następnie przeprowadzić w 5'-benzoilonukleozydy o wzorze VIII poprzez podziałanie kwasem m-chloronadbenzoesowym w dichlorometanie, które można następnie odbezpieczyć z użyciem zasady np. metanolanu sodu, w metanolu, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze IX, wszystkie przejścia opisane w H. Maag i in., J. Med. Chem., 1992, 35, 1440. W przypadku, gdy B2 w związku o wzorze VIII oznacza uracyl lub 5'-podstawiony uracyl, po zabezpieczaniu grupy 3'-hydroksylowej z użyciem bezwodnika octowego i pirydyny, można przeprowadzić przemianę w odpowiednią cytydynę o wzorze XII można prowadzić sposobami opisanymi w A. D. Borthwick i in., J. Med. Chem., 1990, 33(1), 179, po czym nukleozydy o wzorze X można potraktować dichlorofosforanem 4-chlorofenylu i triazolem,
PL 204 741 B1 z wytworzeniem 4-triazolilonukleozydów o wzorze XI, a następnie poprzez podziałanie na nukleozydy XI wodnym roztworem amoniaku otrzymuje się 5-podstawione cytydyny o wzorze XII.
Związki o wzorze I, w którym R1 oznacza -ChCH, -CH=CHCl, -CH=N-OH, -CN, R2 i R3 oznaczają hydroksyl, a B oznacza B1 lub B2, można wytwarzać zgodnie ze schematem reakcji B.
Schemat B
Związki o wzorze XIII można poddać sililowaniu z użyciem chlorku t-butylodimetylosililu (TBSCI) i imidazolu, z wytworzeniem związków tri-t-butylodimetylosililowych o wzorze XIV. Eter 5'-t-butylodimetylosililowy można odbezpieczać z użyciem 80% kwasu octowego i otrzymać 5-hydroksynukleozydy XV, które można następnie utlenić do 5'-formylonukleozydów XVI z użyciem mieszaniny chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDAC) i dimetylosulfotlenku (DMSO) w odpowiednim rozpuszczalniku np. benzenie. W wyniku alkilowania XVI z użyciem formaldehydu i wodorotlenku sodu otrzymuje się związki 4'-hydroksymetylowe XVII, które można zredukować do związków 4'-dihydroksymetylowych XVIII. Po selektywnym zabezpieczeniu hydroksymetylu na powierzchni α nukleozydu z użyciem chlorku tritylu w pirydynie otrzymuje się związki 4'-tritylowe XIX, a następnie po zabezpieczeniu hydroksymetylu na powierzchni β nukleozydu z użyciem chlorku t-butylodimetylosililu (TBSCl) i imidazolu otrzymuje się związki o wzorze XX. W wyniku odbezpiecza20
PL 204 741 B1 nia tritylu z użyciem bromokatecholoboranu otrzymuje się związek 4'-hydroksymetylowy XXI, który można utlenić bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym i dimetylosulfotlenkiem, z wytworzeniem związku 4'-formylowego o wzorze XXII.
Aldehyd o wzorze XXII można stosować jako związek wyjściowy dla szeregu 4'-podstawionych nukleozydów jak przedstawiono na schemacie C:
Schemat C
W wyniku podziałania na aldehyd XXII chlorowodorkiem hydroksyloaminy i pirydyną otrzymuje się 4'-hydroksyiminę o wzorze XXIII. W wyniku eliminacji wody ze związku XXIII otrzymuje się 4'-cyjanozwiązki o wzorze XXIV. Po potraktowaniu 4'-formylo-związków o wzorze XXII chlorkiem chlorometylofosfoniowym i butylolitem otrzymuje się 4'-(2-chloroetenylo)-związki XXVI. W wyniku podziałania na związki XXVI butylolitem, co powoduje eliminację chlorowodoru, otrzymuje się związki 4'-etynylowe o wzorze XXVII. Usuwanie sililowych grup zabezpieczających ze związków XXIII, XXVII i XXIV zabezpieczonych chlorkiem tri-t-butylodimetylosililu można prowadzić z użyciem źródła fluorku, takiego jak fluorek amoniowy w metanolu lub fluorek tetrabutyloamoniowy zaadsorbowany na krzePL 204 741 B1 mionce w tetrahydrofuranie, z wytworzeniem odpowiednich 4'-podstawionych nukleozydów XXV, XXVIII i XXIX.
Odpowiednio zabezpieczone 4'-podstawione urydyny (np. XXIV i XXVII) można przeprowadzić w odpowiednie 4'-podstawione cytydyny, zgodnie ze schematem reakcji D.
Schemat D
Urydyny o wzorze XXX zabezpieczone tri-t-butylodimetylosililem (TBS) można potraktować chlorkiem triizopropylobenzenosulfonylu, trietyloaminą i dimetyloaminopirydyną, z wytworzeniem 4-triazolilonukleozydów XXXI. 4-Triazolilozwiązki XXXI można przeprowadzić w 4-aminozwiązki XXXII z użyciem wody amoniakalnej. W wyniku odbezpieczenia grup sililowych z uż yciem mieszaniny metanolu i kwasu chlorowodorowego w dioksanie otrzymuje się pochodne cytydyny XXXIII.
Związki o wzorze I, w którym R1 oznacza alkoksyl, R2 i R3 oznaczają hydroksyl, a B oznacza 9-purynyl B1 lub 1-pirymidyl B2 można wytwarzać zgodnie z procedurą opisaną przez J. P. Verheyden i in. opis patentowy US nr 3910885.
1
Związki o wzorze I, w którym R1 oznacza trifluorometyl, metyl lub etynyl można wytwarzać jak pokazano na schemacie reakcji E:
Schemat E
PL 204 741 B1 np. przez sprzęganie odpowiednio zabezpieczonego 4'-podstawionego rybofuranozydu XXXIV z użyciem sililowanej zasady w obecności kwasu Lewisa, np. trifluorometanosulfonianu trimetylosililu (TMSOTf) lub tetrachlorku cyny, w odpowiednim rozpuszczalniku np. acetonitrylu lub 1,2-dichloroetanie, z wytworzeniem związku o wzorze XXXV. Grupy zabezpieczające można usunąć poprzez potraktowanie związku XXXV zasadą np. metanolanem sodu, w zgodnym rozpuszczalniku, np. w metanolu, z wytworzeniem zwią zków o wzorze XXXVI.
Sposoby monofosforylowania związków organicznych, w tym nukleozydów opisano w L A Slotin, Synthesis, 1977, 737. Ostatnio inne procedury fosforylowania nukleozydów opisano w M Uchiyama i in. J. Org. Chem., 1993, 58, 373; R Caputo i in., Synlett., 1997, 739 oraz M Taktakishvili i V Nair. Tet. Lett. 2000, 41, 7173. Inne procedury monofosforylowania, które mogą być użyteczne w przypadku nukleozydów, opisali C E McKenna i J Schmidhauser w J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1979, 739 oraz J K Stowell i T S Widlanski w Tet. Lett., 1995, 1825. Syntezę pochodnych di- i trifosforanowych opisano w K H Scheit, Nucleotide Analogues, 1980, Wiley Interscience i K Burgess oraz D Cook, Chemical Reviews, 2000, 100, 2047.
Następujące przykładu ilustrują sposoby wytwarzania związków o wzorze I:
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związku 1, zgodnie ze sposobem ze schematów 1 i 1a
Schemat 1
Związek (i) zakupiono z Lancaster (Nr kat.: 206-647-7, CAS 362-43-6) 1.2. Związek (ii)
Do związku (i) (1,14 g, 4,0 mmole) w dioksanie (20 ml) zawierającym pirydynę (0,65 mmola, 8,0 mmoli) dodano trifenylofosfiny (1,57 g, 6,0 mmoli) i jodu (1,52 g, 6,0 mmoli). Mieszaninę mieszano przez noc i zadano metanolem (1 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml), przemyto wodą (100 ml), 10% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu (100 ml), solanką (100 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 1:1 octan etylu/benzyna) i otrzymano
PL 204 741 B1 związek (ii) w postaci bezbarwnego oleju, który powoli zestalił się jako bezbarwna woskowata substancja stała (1,5 g); widmo masowe (CI) m/z 395 [M+H]+.
1.3. Związek (iii)
Związek (iii) wytworzono ze związku (ii) jak opisano przez J. P. Verheyden i in., J. Org. Chem., 1970, 35(7), 2319.
1.4. Związek (iv)
Związek (iv) wytworzono ze związku (iii) jak opisano w J. P. Verheyden i in., J. Org. Chem., 1974, 39(24), 3573.
1.5. Związek (v)
Związek (v) wytworzono ze związku (iv) jak opisano w H. Maag i in., J. Med. Chem., 1992, 35, 1440-1451.
1.6. Związek (vi)
Do roztworu związku (v) (482 mg, 0,80 mmola) w dichlorometanie nasyconym wodą (10 ml) dodano 55% kwasu m-chloronadbenzoesowego (1,0 g, 4,95 mmola). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano więcej kwasu m-chloronadbenzoesowego (0,50 g) i mieszaninę mieszano przez kolejne 3 godziny. Dodano octanu etylu (100 ml) i roztwór przemyto 10% roztworem pirosiarczynu sodu (50 ml), a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml). Warstwę octanu etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną 1:1 octan etylu/benzyna 1:1 i otrzymano związek (vi) w postaci bezbarwnego szkła (200 mg); widmo masowe (ESI) m/z 535 [M+H+CH3CN]+
1.7. Związek (vii)
Do roztworu związku (vi) (170 mg, 0,35 mmola) w metanolu (2 ml) dodano roztworu metanolanu sodu w metanolu (0,5M, 0,5 ml). Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór zobojętniono żywicą jonowymienną (Amberlite IRC 50 (H+), Aldrich, nr kat. 42,883-3) i mieszano przez 10 minut. Żywicę odsączono. Przesącz odparowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną 1:1 octan etylu/aceton), w wyniku czego otrzymano bezbarwny olej. W wyniku roztarcia z octanem etylu uzyskano związek (vii) w postaci bezbarwnej substancji stałej (35 mg); widmo masowe (CI) m/z 286 [M+H]+.
Przeprowadzanie pochodnej azydourydyny w odpowiednią pochodną azydocytydyny (związek 1) i jej chlorowodorek przedstawiono na schemacie 1a
Schemat 1a
PL 204 741 B1
1.8. Związek (viii)
Do roztworu związku (vi) (460 mg, 0,93 mmola) w pirydynie (3 ml) dodano bezwodnika octowego (1 ml) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Dodano octanu etylu (100 ml) i mieszaninę przemyto 2N HCl (50 ml), następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml). Roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną 1:1 octan etylu/benzyna i otrzymano zwią zek (viii) w postaci bezbarwnej ż ywicy (350 mg); widmo masowe (ESI) m/z 536 [M+H]+
1.9. Związek 1
Do roztworu związku (viii) (1,5 g, 2,8 mmola) w pirydynie (20 ml) dodano 1,2,4-triazolu (0,97 g, 14 mmoli). Następnie w trakcie mieszania wkroplono dichlorofosforan 4-chlorofenylu (1,36 ml, 8,4 mmola). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Dodano octanu etylu (300 ml) i mieszaninę przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml). Roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną 2:1 octan etylu/benzyna i otrzymano żółtą pianę (850 mg). Pianę potraktowano dioksanem (8 ml), a następnie wodą amoniakalną (16 ml) i mieszano przez 16 godzin. Przesącz odparowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną 90:18:3:2 dichlorometan/metanol/kwas octowy/woda i otrzymano związek 1 w postaci jasnobrą zowej piany (350 mg); widmo masowe (FAB) m/z 285 [M+H]+
1.10. Chlorowodorek związku 1
Związek 1 (0,40 g) rozpuszczono w metanolu i potraktowano roztworem chlorowodoru w octanie etylu. Produkt wydzielony w postaci mikrokrystalicznej substancji stałej odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek związku 1 (0,22 g); widmo masowe (ESI) m/z 285 [M+H]+
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie związku 2 zgodnie ze sposobem ze schematu 2
PL 204 741 B1
2.1. Związek (ix)
Związek (ix) wytworzono ze związku (xiv), patrz przykład 3, jak opisano w M. Nomura i in., J. Med. Chem., 1999, 42, 2901-2908.
2.2. Związek (x)
Mieszaninę (ix) (600 mg, 0,98 mmola) i chlorowodorku hydroksyloaminy (140 mg, 1,95 mmola) w pirydynie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (30 ml) i wodę (30 ml). Warstwę octanu etylu oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono; przesącz odparowano pod próżnią i otrzymano związek (x) w postaci białej piany (615 mg); widmo masowe (ESI) m/z 630 [M+H]+.
2.3. Związek (xi)
Mieszaninę związku (x) (550 mg, 0,87 mmola) i octanu sodu (720 mg, 5,25 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w bezwodniku octowym, następnie ogrzewano w 130°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (30 ml) i nasycony wodorowęglan sodu (30 ml). Warstwę octanu etylu oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 1:2 eter dietylowy/heksan. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek (xi) w postaci bezbarwnej substancji stałej (285 mg), widmo masowe (ESI) m/z 612 [M+H]+.
2.4. Związek (xii)
Dichlorofosforan 4-chlorofenylu (160 μ|, 0,98 mmola) wkroplono do roztworu związku (xi) (200 mg, 0,33 mmola) i 1,2,4-triazolu (115 mg, 1,63 mmola) w bezwodnej pirydynie (5 ml), następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (30 ml) i 2M kwas chlorowodorowy (30 ml). Warstwę octanu etylu oddzielono, przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu (30 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 1:1 eter dietylowy/heksan, następnie 2:1 eter dietylowy/heksan. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano (xii) w postaci kremowej substancji stałej (65 mg), widmo masowe (ESI) m/z 663 [M+H]+.
2.5. Związek (xiii)
Roztwór związku (xii) (60 mg, 0,09 mmola) i wodę amoniakalną (2 ml) w acetonitrylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (10 ml) i 2M kwas chlorowodorowy (10 ml). Warstwę octanu etylu oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i odparowano pod próżnią i uzyskano związek (xiii) w postaci bladożółtej substancji stałej (45 mg); widmo masowe (ESI) m/z 611 [M+H]+
2.6. Związek 2
Fluorek tetrabutyloamoniowy (IM roztwór w THF, 0,3 ml) dodano w trakcie mieszania do roztworu związku (xiii) (40 mg, 0,06 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto poprzez odparowanie pod próżnią. Pozostałość potraktowano pirydyną (1 ml), następnie bezwodnikiem octowym (0,3 ml) i mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto poprzez odparowanie pod próżnią. Pozostałość potraktowano octanem etylu (50 ml) i przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym (30 ml), a następnie 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę octanu etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano rzutowej chromatografii kolumnowej z elucją mieszaniną octan etylu i otrzymano olej. Olej rozpuszczono w metanolu (1 ml) i potraktowano metanolanem sodu (0,5M roztwór w metanolu, 0,05 ml) i odstawiono w temperaturze pokojowej na 3 godziny. Mieszaninę zobojętniono żywicą jonowymienną (Amberlite IRC50 (H+). Żywicę odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano związek 2 w postaci amorficznej substancji stałej (7 mg).
2.7. Odpowiednią 4'-cyjanourydynę można wytwarzać poprzez odbezpieczenie związku (xi).
Odbezpieczenie można prowadzić następująco: Związek (xi) (50 mg, 82 μmole) rozpuszczono w tetrahydrofuranie, potraktowano fluorkiem tetrabutyloamoniowym na krzemionce, następnie mie26
PL 204 741 B1 szano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Hyflo Super Cel (Fluka, nr kat. 56678), odparowano pod próżnią, następnie oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną dichlorometan/metanol/kwas octowy/woda (240:24:3:2), a następnie dichlorometan/metanol/kwas octowy/woda (90:18:3:2). Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu/wodzie (5:1), potraktowano żywicą jonowymienną Duolite C225 (postać H+, BDH, nr kat. 56678) i mieszano przez 15 minut. Żywicę odsączono i przesącz odparowano pod próżnią do małej objętości. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią i uzyskano 4'-cyjanourydynę w postaci białej krystalicznej substancji stałej (15 mg); widmo masowe m/z (ESI) 270 [M+H]+.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku 3 zgodnie ze sposobem ze schematu 3
3.1. Związek (xiv)
Związek ten wytworzono jak opisano w M. Nomura i in., J. Med. Chem., 1999, 42, 2901-2908.
3.2. Związek (xv)
Do roztworu związku (xiv) (3,0 g, 6,0 mmola) w pirydynie (20 ml) dodano chlorku tritylu (3,2 g; 11,5 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i 2M kwas chlorowodorowy (50 ml). Warstwę octanu etylu oddzielono, przemyto solanką (50 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 2:1 eter dietylowy/heksan. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią i uzyskano związek (xv) w postaci białej substancji stałej (2,75 g); widmo masowe (ESI) m/z 767 [M+H]+.
3.3. Związek (xvi)
Chlorek t-butylodimetylosililu (0,67 g, 4,4 mmola) i imidazol (0,91 g, 13,3 mmola) dodano w trakcie mieszania do roztworu zwią zku (xv) (2,75 g, 3,7 mmola) w dimetyloformamidzie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 45°C przez 16 godzin. Dodano więcej chlorku t-butylodimetylosililu (0,67 g, 4,4 mmola) i imidazolu (0,91 g, 13,3 mmola) i mieszaninę ogrzewano w 60°C w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik usunięto poprzez odparowanie pod próż nią i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i solankę. Warstwę octanu etylu oddzielono i przemyto większą ilością solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Otrzymana bezbarwną pianę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 1:2 eter dietylowy/heksan. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią i uzyskano związek (xvi) w postaci białej substancji stałej (3,1 g).
PL 204 741 B1
3.4. Związek (xvii)
Bromokatecholoboran (355 mg, 1,77 mmola) w trakcie mieszania dodano do roztworu związku (xvi) (1,5 g, 1,77 mmola) w suchym dichlorometanie (50 ml), w atmosferze azotu w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, rozcieńczono dichlorometanem (50 ml), następnie przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu (100 ml) i solanką (100 ml). Dichlorometan wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 1:1 eter dietylowy/heksan. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią i uzyskano związek (xvii) w postaci białej substancji stałej (930 mg).
3.5. Związek 3 wytworzono ze związku (xvii) jak opisano w M. Nomura i in., J. Med. Chem., 1999, 42, 2901-2908.
Kolejne związki można wytwarzać zgodnie ze sposobami opisanymi w stanie techniki, np.:
Nr związku Budowa Nazwa i sposób wytwarzania
związek 6 NH, 1 - 4’-C-(Hydroksymetylo)cytydyna
G. H. Jones i in., J. Org. Chem., 1979,
„° .0¼ 44(8), 1309.
HO- \ u
ho' OH
związek 7 O II 5-F1 uoro-4 ’ -C-(hydroksymetylo)urydyna
Ρ-Λνη Youssefyeh i in., J Org. Chem., 1979,44,
HO-^ ,oU 1301
HO—Ą
ho' OH
związek 8 O || 4’-C-Metoksyurydyna
J. A. Cook i J. L. Secrist, J. Am. Chem. Soc.,
HO— oCA, 1979,101,1554
-oĄ
ho' OH
związek 9 NH, 1 ‘ 4 ’ -C -Metoksycytydyna
J. G. Moffatt i J. P. Verheyden, opis patento-
k Λ wy US nr 3910885
ho-\.
—° \
no' Oli
związek 22 NIL i 2 4 ’ -C-(Fluorometylo)cytydyna
K. Kitano i in., Tetrahedron, 1997, 53(39),
η A 13315.
ΐιο-Λ,
F—Ą
ho' OH
związek 23 NH, 1 * 4’-C-Metylocytydyna
Λ T. Waga i in., J. Biosci. Biotechnol. Bio-
6 x chem., 1993,57(9), 1433
H0-\,0 N O
HO' OH
PL 204 741 B1
Dodatkowe związki o wzorze I można wytwarzać analogicznie do sposobu opisanego w stanie techniki wymienionym poniżej:
ά ΗΟρ^>Αο HCf OH 4’-C-Alilourydyna J. Secrist i in., J. Am. Chem. Soc., 1978,100,2554
SH 1 9-[4-C-(Hydroksymetylo)-beta-D-rybofuranozylo]-6-
N-. O N Pn merkaptopuryna
Youssefyeh i in., J. Org. Chem., 1979,44,1301
HO-VO . HO- \_/
ho' oh
NH, I 2 4’-C-(Hydroksymetylo)adenozyna
V o A. Rosenthal i M. Ratcliffe, Carbohydr. Res., 1977,54,61.
ho^\.o » HO-\_J
ho' OH
0 v ^NH 4’-C-(Trifluorometylo)-5-metylourydyna J. Kozak i C. R. Johnson 1998,17(12), 2221.
HO'v°vN ^o
HO^ OH
O V ^NH 4’ -C-(Etynylo)-5 -metylourydyna R. Yamaguchi i in., J. Biosci. Biotechnol. Biochem., 1999,
Λ 63(4), 736
ho^A/°\>*n kvi
HO' OH
nh2 4 ’ -C-Metoksyadenozyna
C. M. Richards i in., Carbohydr. Res., 1982,100,315.
< J V
HOd N
ho'' OH
PL 204 741 B1
ο l-[4-C-(Hydroksymetylo)-beta-D-ksylofuranozylo]uracyl G. H. Jones i in, J Org. Chem., 1979,44(8), 1309-1317
HO HO- Ca YY 0
ho' oh
nh2 1 - [4-C-(Hydroksymetylo)-beta-D-arabinofuranozylo] -
cytozyna
HO ζθγΝ^Ο T. Waga i in, Nucleosides Nucleotides, 1996,15(1-3) 287304
HO —A' \
ho' OH
O II 4’-C-(Hydroksymetylo)guanozyna
Υαγ'ν J. C. Martin i J. P. Verheyden, Nucleosides Nucleotides
IA A 1988,7(3),365
HO—> Ν N NH,
HO- A \
ho' OH
NH, | 2 9- [4-C-(Hydroksymetylo)-beta-D-ksylofuranozylo] -
Aj adenina D. L. Leland i Μ. P. Kotick, Carbohydr. Res., 1974,38, C9-
HO ° N N Cli
HO- —\
ho' OH
Ca x°C>Xo 3 ’ - Azydo-3 ’ -deoksy-4 ’ -C-(hydroksymetylo)-5 -metylourydyna A. G. Olsen i in, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,2000,21,
HO-< 3610
HO- —Ύ
C OH
NH, A '°\>N^o l-(4-C-etynylo-beta-D-arabinofuranozylo)cytozyna H. Ohrui i in, J. Med. Chem., 2000,43(23), 4516 lub S. Kohgo i in, Biosci. Biotechnol. Biochem., 1999, 63(6),
HO — 1146
<y'\ _Z
ho OH
NHCOPh [T^N 0 N^O N4-Benzoilo-1 [4-C-metylo-beta-D-arabinofuranozylo] cytozyna T. Yamaguchi i in, Nucleosides Nucleotides, 1997,16(7),
HO— 1347
ho OH
PL 204 741 B1
Α» HO—\_[ oh 3 ’ - Azydo-3 ’ -deoksy-4 ’ -C-(hydroksymetylo)urydyna S. A. Surzhikov i N. B. Dyatkina Russ. J. Biorg. Chem. (Erigl. Transl.\ 1993,19(7), 408
<Y O ΗΟ-^νΥ ho' Wytwarzanie 2 ’ -deoksy-4 ’ -azydonukleozydów H. Maag, i in., EP 371366 Al
Następująca metoda badania przedstawia zdolność związków o wzorze I do hamowania replikacji RNA HCV, a zatem ich potencjalną użyteczność w leczeniu zakażeń HCV.
Badanie z lucyferazą Renilla
Badanie to oparto na idei stosowania reportera jako prostego wskaźnika wewnątrzkomórkowego poziomu RNA replikonu HCV. W tym celu gen lucyferazy Renilla wprowadzono do pierwszej otwartej ramki odczytu konstruktu NK5.1 replikonu (Krieger i in., J. Virol. 75:4614), bezpośrednio po sekwencji wewnętrznego miejsca wejścia rybosomu (IRES) i wykonano fuzję z genem fosfotransferazy neomycyny (NPTII) poprzez samorozszczepialny peptyd 2A z wirusa pryszczycy (Ryan & Drew, EMBO tom 13: 928-933). Po transkrypcji in vitro wykonano elektroporację RNA w ludzkich komórkach wątrobiaka Huh7, i kolonie odpornie na G418 wyizolowano i ekspandowano. Stwierdzono, że wybrane trwałe linie komórkowe 2209-23 zawierają zdolny do replikacji podgenomowy RNA HCV, a aktywność lucyferazy Renilla wyrażona poprzez replikon odzwierciedla jego poziom RNA w komórkach.
Dla procedury badania, komórki replikonu HCV z lucyferazą Renilla (2209-23), które hodowano w Dulbecco MEM (GibcoBRL nr kat. 31966-021) z 5% pł odowej surowicy cielę cej (FCS, GibcoBRL nr kat. 10106-169) umieszczono na 96-studzienkowych płytkach po 5000 komórek na studzienkę, i inkubowano przez noc. Po 24 godzinach związki chemiczne w róż nym rozcieńczeniu w poż ywce wzrostowej dodano do komórek, które następnie ponownie inkubowano w 37°C przez 3 dni. Badanie prowadzono na dwóch płytkach, jednej nieprzezroczystej białej i jednej przezroczyste, w celu zmierzenia równolegle aktywności i cytotoksyczności związku chemicznego dla zapewnienia, że obserwowana aktywność nie wynika ze zmniejszenia proliferacji komórek.
Po zakończeniu okresu inkubacji komórki w białych płytkach zebrano i aktywność lucyferazy zmierzono poprzez zastosowanie układu badania reportera Dual-Luciferase (Promega nr kat. E1960) Wszystkie reagenty opisane w poniższym akapicie zawarte były w zestawie producenta, a przy przygotowywaniu reagentów postępowano zgodnie z instrukcjami producenta. W skrócie, komórki przemyto dwukrotnie 200 μΙ soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (pH 7,0) (PBS) na studzienkę i wykonano lizę z użyciem 25 μl 1x biernego buforu do lizy przed inkubacją w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut. Do każdej studzienki dodano 100 μ reagenta LAR II. Płytki następnie wstawiono do luminometru mikropłytkowego LB 96V (MicroLumatPlus, Berthold), i 100 μl reagenta Stop & Glo wstrzyknięto do każdej studzienki z użyciem aparatu i sygnał zmierzono w programie 2-sekundowe opóźnienia i pomiar 10-sekundowy. Wartości IC50, stężenie leku wymaganego do zmniejszenia poziomu replikonu o 50% w stosunku do kontrolnej wartości dla nietraktowanych komórek, można obliczyć z wykresu procentowego zmniejszania aktywności lucyferazy w funkcji stężenia leku. Wyniki zestawiono poniżej.
Do badania cytotoksyczności użyto reagenta WST-1 z Roche Diagnostic (nr kat. 1644807). 10 μl reagenta WST-1 dodano do każdej studzienki, w tym studzienek, które zawierają tylko ośrodek jako materiały wyjściowe (ślepe próby). Komórki następnie inkubowano przez 1-1,5 godziny w 37°C
PL 204 741 B1 i wartość OD zmierzono z uż yciem czytnika 96-studzienkowych płytek przy 450 nm (filtr wzorcowy przy 650 nm). Wartości CC50, stężenie leku wymagane do zmniejszania proliferacji komórek o 50% w stosunku do kontrolnej wartości nietraktowanych komórek, można obliczyć z wykresu procentowego zmniejszania wartości WST-1 w funkcji stężenia leku.
Nr związku Budowa Nazwa IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) WST-1
związek 1 NH- Λ A HO'' OH 4 ’ -C - Azy docytydy na E2 0% (100 μΜ)
związek 2 NH, tf,, n N 0 ηο-'Ύ-'Ύ NC '' \_l HO '' ' OH 4’-C-Cyjanocytydyna 99% (20 μΜ) 100% (20 μΜ)
związek 3 NH, fi, h,-v7 HC! HO ' OH Chlorowodorek 4’-Cetynylocytydyny (1:1) ' 3% (20 μΜ) 0% (20 μΜ)
związek 4 NH, Ći ΗΟ^θΤ ° EtO ''' \_/ HO OH 4 ’ -C-Etoksycytydyna 11% (20 μΜ) 0% (20 μΜ)
związek 6 NH, HO-^O A° HO-Y_/ HO '' OH 4 ’ -C -(Hydroksymetylo)cytydyna 13% (20 μΜ) 2% (20 μΜ)
związek 16-1 A H°Yy IIO' OH 4’ -C -Azydoinozyna >500 μΜ
PL 204 741 B1
związek 18 NH, HO' OH 4 ’ -C-Azydoadenozyna 57
związek 30 NH, AA HO OH 4’-C-( 1 -Propynylo)cytydyna 15% (20 μΜ) 2% (20 μΜ)
związek 44 NH, An no^^Y y HO '' OH 4’-C-Azydo-5-fluorocy- tydyna
związek 46 nh, <zXJ . 0 Γν mA_/ HO' 4-Azydo-2-deoksyadenozyna 13 0% (20 μΜ)
związek 47 <‘Y n? v_y S>' HO 4’ -C-Azydo-2 ’ -deoksyinozyna 37 12% (20 μΜ)
związek 48 0 Χ·'ζΛ''ΝΗ AA HO 4’ -C-Azydo-5-metylourydyna 8 0% (20 μΜ)
PL 204 741 B1
Jak to wynika z powyższej tabeli związki o wzorze I mają potencjalną skuteczność jako leki przeciwwirusowe do leczenia zakażeń HCV u ludzi.
Substancję czynną albo jej sól można podawać w połączeniu z innym środkiem przeciwwirusowym, takim jak środek przeciw zapaleniu wątroby, w tymi o wzorze I. Gdy substancję czynną albo jej sól podaje się w połączeniu z innym środkiem przeciwwirusowym, aktywność może zwiększyć się w stosunku do zwią zku macierzystego. Moż e być to ł atwo ocenione poprzez wytworzenie pochodnej i badanie jej aktywności przeciw-HCV zgodnie ze sposobem tu opisanym.
Podawanie substancji czynnej może obejmować zakres od ciągłego (wlew dożylny) do kilkukrotnego podawania doustnego na dzień (np. Q.I.D) i może obejmować wśród innych dróg podawania podawanie doustne, miejscowe, pozajelitowe, domięśniowe, dożylne, podskórne, przezskórne (które może obejmować stosowanie środka wzmagającego penetrację), podpoliczkowe i podawanie czopków.
4'-Podstawione pochodne nukleozydowe, jak również ich farmaceutycznie użyteczne sole, można stosować jak środki lecznicze w postaci dowolnego środka farmaceutycznego. Środek farmaceutyczny można podawać dojelitowo czyli doustnie, np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji, syropów lub zawiesin, albo doodbytniczo np. w postaci czopków. Preparaty można również podawać pozajelitowo (technikami iniekcji lub infuzji domięśniowej, dożylnej, podskórnej lub domostkowej), np. w postaci roztworów do iniekcji, donosowo np. w postaci sprejów do nosa lub sprejów do inhalacji, miejscowo itd.
Do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, 4'-podstawione pochodne nukleozydowe, jak również ich farmaceutycznie użyteczne sole, można formułować z terapeutycznie obojętną, nieorganiczną lub organiczną zaróbką w celu wytworzenia tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i mię kkich kapsuł ek ż elatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin.
Związki o wzorze I można formułować w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Przykładowo związki według wynalazku można podawać doustnie jako farmakologicznie dopuszczalne sole. Ponieważ związki według wynalazku są najczęściej rozpuszczalne w wodzie, można je podawać dożylnie w fizjologicznym roztworze soli (np. buforowanym do pH około 7,2 - 7.5). W tym celu można stosować znane bufory, takie jak fosforanowy, wodorowęglanowy lub cytrynianowy. Oczywiście, fachowiec może modyfikować środek w zakresie technik użytych w opisie, w celu otrzymania różnych środków do konkretnej drogi podawania bez powodowania nietrwałości kompozycji według wynalazku lub pogorszenia ich działania terapeutycznego. W szczególności modyfikacje związków według wynalazku w celu nadania im większej rozpuszczalności w wodzie lub innym ośrodku, np. można łatwo osiągnąć poprzez nieznaczne modyfikacje (tworzenie soli, estryfikacja itp.), również znane fachowcom. Jest również znane fachowcom modyfikowanie drogi podawania i trybu dawkowania konkretnego związku w celu sterowania farmakokinetyką związków według wynalazku dla maksymalnego korzystnego efektu u pacjentów.
W środkach do podawania pozajelitowego, nośnik będzie zwykle stanowić jałowa woda lub wodny roztwór chlorku sodu, chociaż inne składniki, w tym te, które pomagają przy dyspersji, mogą być obecne. Oczywiście, gdy jałowa woda jest stosowana i utrzymywana jako sterylna, środki i nośniki muszą również być wyjałowione. Można również wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w przypadku których można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące itp.
Odpowiednimi zaróbkami dla tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek są np. laktoza, skrobia kukurydziana i jej pochodne, talk, oraz kwas stearynowy lub jego sole.
W razie potrzeby tabletki lub kapsułki można powlekać otoczką jelitową lub zapewnić ich przedłużone uwalnianie znanymi technikami.
Odpowiednimi zaróbkami w miękkich kapsułkach żelatynowych są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole.
Odpowiednimi zaróbkami do roztworów do iniekcji są np. woda, fizjologiczny roztwór soli, alkohole, poliole, gliceryna i oleje roślinne.
Odpowiednimi zaróbkami do czopków są np. naturalne i utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole.
Odpowiednimi zaróbkami do wytwarzania roztworów i syropów do stosowania dojelitowego są np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany i glukoza.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można także dostarczać jako środki o przedłużonym uwalnianiu lub inne odpowiednie środki.
PL 204 741 B1
Preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać środki konserwujące, solubilizatory, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, bufory, środki maskujące lub przeciwutleniacze.
Preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać inne znane terapeutycznie czynne środki.
Dawkowanie może wahać się w szerokim zakresie i oczywiście będzie dostosowywane do indywidualnych potrzeb w każdym konkretnym przypadku. Na ogół w przypadku podawania doustnego odpowiednia dzienna dawka powinna wynosić około 0,01 - 100 mg/kg masy ciała na dzień, w przypadku monoterapii i terapii skojarzonej. Korzystna dzienna dawka wynosi około 0,1 - 500, korzystniej 0,1 - 100, a najkorzystniej 1,0 - 100 mg/kg masy ciała na dzień. Zwykły preparat będzie zawierał około 5 - 95% substancji czynnej (wag./wag.). Dzienną dawkę można podawać jako dawkę pojedynczą lub w postaci dawek podzielonych, zwykle 1 - 5 dawek dziennie.
Pochodne nukleozydowe lub zawierające je środki lecznicze można stosować w monoterapii lub w terapii skojarzonej, czyli leczenie może być prowadzone w połączeniu z podawaniem jednej lub większej liczby dodatkowych terapeutycznie czynnych substancji, np. modulatora układu immunologicznego, takiego jak interferon, interleukina, czynnik martwicy nowotworu lub czynnik stymulujący wzrost kolonii; środek przeciwwirusowy lub środek przeciwzapalny. Gdy leczenie stanowi terapię skojarzoną, takie podawanie może być równoczesne lub następcze w odniesieniu do tych 4'-podstawionych pochodnych nukleozydowych. Stosowane w tym opisie określenie „podawanie równoczesne obejmuje zatem podawanie środków w tym samym czasie lub w różnym czasie.
Należy zdawać sobie sprawę, że w opisie odniesienia do leczenia dotyczą zarówno profilaktyki jak i leczenia istniejących stanów, oraz że leczenie istot żywych dotyczy leczenia ludzi jak również innych ssaków. Ponadto w opisie leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), dotyczy również leczenia lub profilaktyki chorób lub stanów związanych z lub pośredniczonych przez zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), albo ich klinicznych objawów.
W obecnym opisie „zawiera oznacza obejmuje lub składa się z oraz „zawierający oznacza „obejmujący lub składający się z.
Cechy ujawnione w opisie lub w poniższych zastrzeżeniach albo na dołączonych rysunkach, wyrażone w ich konkretnych postaciach lub w określeniach środków do realizacji ujawnionego działania, albo sposób lub proces osiągania ujawnionego efektu, jako właściwe, mogą, oddzielnie, lub w dowolnym połączeniu takich cech, być używane do realizowania wynalazku w różnych jego postaciach.

Claims (6)

1. Zastosowanie pochodnych nukleozydowych o wzorze I w którym
R oznacza atom wodoru lub -[P(O)(OH)-O]nH, gdzie n oznacza 1, 2 lub 3;
1
R1 oznacza C1-12-alkil, C2-7-alkenyl, C2-7-alkinyl, chlorowcoalkil, alkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkil, alkoksyalkil, alkoksyl, grupę cyjanową, grupę azydo, hydroksyiminometyl, alkoksyiminometyl, atom chlorowca, grupę alkilokarbonyloaminową, alkiloaminokarbonyl, azydoalkil, aminometyl, alkiloaminometyl, dialkiloaminometyl lub heterocyklil;
R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę aminową, C1-12-alkil, hydroksyalkil, alkoksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową lub grupę azydo;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl, atom chlorowca lub hydroksyalkil, z tym, że co najmniej jeden z R3 i R4 oznacza atom wodoru; lub
R3 i R4 razem oznaczają =CH2 lub =N-OH, lub R3 i R4 obydwa oznaczają atomy fluoru;
B oznacza 9-purynyl B1 o wzorze
PL 204 741 B1 w którym
R5 oznacza atom wodoru, hydroksyl, C1-12-alkil, alkoksyl, grupę alkilotio, NHR8, atom chlorowca lub SH;
R6 oznacza hydroksyl, NHR8, NHOR9, NHNR8, -NHC(O)OR9' lub SH;
R oznacza atom wodoru, hydroksyl, C1-12-alkil, alkoksyl, grupę alkilotio, NHR, atom chlorowca, SH lub grupę cyjanową;
R8 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, hydroksyalkil, arylokarbonyl lub alkilokarbonyl;
R9 oznacza atom wodoru lub C1-12-alkil,
R 9' oznacza C1-12-alkil; albo B oznacza 1-pirymidyl B2 o wzorze w którym
Z oznacza O lub S;
R10 oznacza hydroksyl, NHR8, NHOR9, NHNR8, -NHC(O)OR9' lub SH;
R11 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, hydroksyl, hydroksyalkil, alkoksyalkil, chlorowcoalkil lub atom chlorowca;
R8, R9 i R9' mają wyżej podane znaczenia;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; do wytwarzania leku do leczenia chorób pośredniczonych przez wirus zapalenia wątroby typu C (HCV).
2. Zastosowanie według zastrz. 1 związków o wzorze I w którym
R oznacza atom wodoru;
1
R1 oznacza C1-12-alkil, C2-7-alkenyl, C2-7-alkinyl, chlorowcoalkil, alkilokarbonyl, alkoksyl, hydroksymetyl, grupę cyjanową, grupę azydo, alkoksyiminometyl, grupę alkilokarbonyloaminową, alkiloaminometyl lub dialkiloaminometyl;
2
R oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl lub atom chlorowca;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl, atom chlorowca lub hydroksyalkil, z tym, że co najmniej jeden z R3 i R4 oznacza atom wodoru; lub
R3 i R4 oznaczają atomy fluoru; a
B oznacza 9-purynyl B1 lub 1-pirymidyl B2 jak okreś lono w zastrz. 1.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo zastrz. 2 związków o wzorze
PL 204 741 B1
NH,
HO
Λ
Ν
R
O
R ?
I-a w którym 1
R1 oznacza C1-12-alkil, C2-7-alkenyl, C2-7-alkinyl, chlorowcoalkil, alkilokarbonyl, alkoksyl, hydroksymetyl, grupę cyjanową, grupę azydo, alkoksyiminometyl, grupę alkilokarbonyloaminową, alkiloaminometyl lub dialkiloaminometyl;
2
R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl lub atom chlorowca;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl, atom chlorowca lub hydroksyalkil, z tym, że co najmniej jeden z R3 i R4 oznacza atom wodoru; lub
R3 i R4 oznaczają atomy fluoru,
R11 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, hydroksyl, hydroksyalkil, alkoksyalkil, chlorowcoalkil lub atom chlorowca; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
4. Zastosowanie związków według zastrz. 3, w którym związkami są chlorowodorek 4'-C-etynylocytydyny (1:1)
4'-C-etoksycytydyna
4'-C-acetylocytydyna
5. Zastosowanie związku według zastrz. 3, w którym związkiem jest 4'-C-azydocytydyna.
6. Zastosowanie środka farmaceutycznego na bazie farmaceutycznie skutecznej ilości pochodnej nukleozydowej o wzorze I lub I-a albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, określonych w którymkolwiek z zastrz. 1 - 5 do wytwarzania leku do leczenia chorób pośredniczonych przez wirus zapalenia wątroby typu C (HCV).
PL366726A 2001-06-12 2002-06-07 Zastosowanie pochodnych nukleozydowych i zastosowanie środka farmaceutycznego na bazie tej pochodnej nukleozydowej PL204741B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0114286.8A GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-06-12 Nucleoside Derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366726A1 PL366726A1 (pl) 2005-02-07
PL204741B1 true PL204741B1 (pl) 2010-02-26

Family

ID=9916416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366726A PL204741B1 (pl) 2001-06-12 2002-06-07 Zastosowanie pochodnych nukleozydowych i zastosowanie środka farmaceutycznego na bazie tej pochodnej nukleozydowej

Country Status (39)

Country Link
US (6) US6784166B2 (pl)
EP (1) EP1404347B1 (pl)
JP (1) JP4265969B2 (pl)
KR (1) KR100587747B1 (pl)
CN (1) CN100528173C (pl)
AR (1) AR034448A1 (pl)
AT (1) ATE315938T1 (pl)
AU (1) AU2002317782B2 (pl)
BG (1) BG66355B1 (pl)
BR (1) BR0210350A (pl)
CA (1) CA2449572C (pl)
CZ (1) CZ306042B6 (pl)
DE (1) DE60208794T2 (pl)
DK (1) DK1404347T3 (pl)
EC (1) ECSP034897A (pl)
ES (1) ES2256494T3 (pl)
GB (1) GB0114286D0 (pl)
GT (1) GT200200117A (pl)
HR (1) HRPK20031003B3 (pl)
HU (1) HU230321B1 (pl)
IL (2) IL159023A0 (pl)
JO (1) JO2399B1 (pl)
MA (1) MA27040A1 (pl)
ME (1) ME00195B (pl)
MX (1) MXPA03011192A (pl)
NO (1) NO334255B1 (pl)
NZ (1) NZ529695A (pl)
PA (1) PA8547701A1 (pl)
PE (1) PE20030256A1 (pl)
PL (1) PL204741B1 (pl)
PT (1) PT1404347E (pl)
RS (1) RS51871B (pl)
RU (1) RU2322989C2 (pl)
SI (1) SI1404347T1 (pl)
SK (1) SK287875B6 (pl)
TW (1) TWI313176B (pl)
UY (1) UY27333A1 (pl)
WO (1) WO2002100415A2 (pl)
ZA (1) ZA200309169B (pl)

Families Citing this family (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1964569A3 (en) 2000-04-13 2009-07-22 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US20040006002A1 (en) * 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
EP1435974A4 (en) * 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES
AU2003211483A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-04 Yamasa Corporation 4'-c-cyano-2'-deoxypurine nucleosides
WO2003091264A2 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
CN1678326A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
AU2003261231A1 (en) 2002-07-26 2004-02-16 Chiron Corporation Modified small interfering rna molecules and methods of use
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004013300A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
LT1576138T (lt) 2002-11-15 2017-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
TWI294882B (en) * 2002-12-09 2008-03-21 Hoffmann La Roche Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
NZ540913A (en) * 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
AU2003300544A1 (en) * 2003-01-09 2004-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag -modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
CN102174038A (zh) * 2003-02-19 2011-09-07 耶鲁大学 用于治疗病毒感染的抗病毒核苷
US7294877B2 (en) * 2003-03-28 2007-11-13 Nantero, Inc. Nanotube-on-gate FET structures and applications
WO2004084796A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmasset Ltd. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7300924B2 (en) 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
HUE029877T2 (en) 2003-05-30 2017-04-28 Gilead Pharmasset Llc Modified fluorinated nucleoside analogues
JP2006527719A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ４’−アジドヌクレオシド誘導体の調製方法
US20050075309A1 (en) 2003-07-25 2005-04-07 Richard Storer Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005042773A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
BRPI0417988A (pt) 2003-12-22 2007-04-27 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato antivirais
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CN102911161A (zh) 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2571079A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
WO2006021341A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral 4’-azido-nucleosides
US8492539B2 (en) 2004-09-14 2013-07-23 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
WO2007022073A2 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives
WO2007020193A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4 ' -substituted pronucleotides
ES2422290T3 (es) 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7906518B2 (en) * 2006-06-27 2011-03-15 Cbt Development Limited Therapeutic compounds
AP2009004812A0 (en) 2006-10-10 2009-04-30 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CN101583372A (zh) 2006-10-24 2009-11-18 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
WO2008057209A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007318164B2 (en) 2006-10-27 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CN101541818B (zh) * 2006-12-11 2012-03-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 4'-叠氮基胞苷衍生物的制备方法
CN103224506A (zh) 2006-12-20 2013-07-31 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 抗病毒的吲哚
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080261913A1 (en) * 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
JP2010515680A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
AR065372A1 (es) * 2007-02-19 2009-06-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de purina
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
JP2010520200A (ja) 2007-02-28 2010-06-10 クオナトウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 特定のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤を使用する肝疾患を治療する方法
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20100279969A1 (en) * 2007-05-14 2010-11-04 Rfs Pharma, Llc Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
AU2008277440A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
AR069740A1 (es) * 2007-11-29 2010-02-17 Metabasis Therapeutics Inc Compuestos nucleosidos antivirales
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AR072428A1 (es) 2008-07-01 2010-08-25 Medivir Ab Derivados de pirimidin nucleotidos inhibidores de polimerasas del virus de la hepatitis c (vhc), composiciones farmaceuticas que los contienen y metodo para prepararlos.
TW201004632A (en) 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
US20100029655A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Martin Robert Leivers Processes For The Preparation Of Anti-Viral Compounds And Compositions Containing Them
PT2540350E (pt) 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
BRPI0917013A2 (pt) * 2008-08-11 2016-02-16 Glaxosmithkline Llc métodos para tratar doenças alérgicas e outras condições inflamatórias, e para tratar ou prevenir doença, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
BRPI0917458A2 (pt) * 2008-08-11 2015-12-01 Glaxosmithkline Llc composto, método de tratamento de doenças e condições, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir doença, e, uso de um composto
UA103195C2 (uk) * 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
EP2326646B1 (en) * 2008-08-11 2013-07-31 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
WO2010068708A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Rfs Pharma, Llc 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2393815A4 (en) 2009-02-06 2012-11-21 Rfs Pharma Llc PURIN NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND VIRUS INFECTIONS
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
EP2459211A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
WO2011092158A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 4 ' - azido - nucleosides as anti - hcv compunds
WO2011098451A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
SG184324A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2619215B1 (en) 2010-09-22 2018-09-05 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
NZ607996A (en) 2010-09-22 2014-07-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
BR112013026345A2 (pt) 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
WO2012142093A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013009735A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
HRP20181667T1 (hr) 2011-07-22 2018-12-14 Glaxosmithkline Llc Pripravak
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
CA2847892A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
WO2013090420A2 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
MX350810B (es) * 2011-12-20 2017-09-20 Riboscience Llc Derivados de los nucleosidos sustituidos en 4 '-azido, 3 '-fluoro como inhibidores de la replicacion del rna del vhc.
SG10201913554YA (en) * 2011-12-22 2020-03-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
HK1206362A1 (zh) 2012-03-21 2016-01-08 Alios Biopharma, Inc. 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
MX2014014323A (es) 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
KR20170001722A (ko) * 2012-08-13 2017-01-04 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법
EA026354B1 (ru) 2012-08-24 2017-03-31 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Пиразолопиримидиновые соединения
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
EP2906579B1 (en) 2012-10-08 2018-04-18 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
EA028480B1 (ru) 2012-11-20 2017-11-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Новые соединения
AU2013348217B2 (en) 2012-11-20 2016-10-06 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
BR112015011439A2 (pt) 2012-11-20 2017-07-11 Glaxosmithkline Llc composto, composição farmacêutica, composição de vacina, e, uso de um composto
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
BR112015014457A2 (pt) 2012-12-21 2017-11-21 Alios Biopharma Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica e respectivos usos e processos para melhorar ou tratar infecção de hcv, para inibir a atividade da ns5b polimerase do vírus da hepatite c e a replicação de vírus da hepatite c
EP2950786B1 (en) 2013-01-31 2019-11-27 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) * 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9447132B2 (en) 2013-04-12 2016-09-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Highly active nucleoside derivative for the treatment of HCV
MA38678A1 (fr) * 2013-05-16 2017-07-31 Riboscience Llc Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
MX2015017556A (es) 2013-06-26 2016-05-09 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos.
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015054465A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
EA033866B1 (ru) * 2014-02-06 2019-12-03 Рибосайенс Ллк 4'-дифторметилзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гриппа
AU2015217221A1 (en) 2014-02-13 2016-08-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
AU2015320511B2 (en) * 2014-09-26 2020-11-12 Riboscience Llc 4'-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of Respiratory Syncytial Virus RNA replication
MA41213A (fr) * 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
US20160237106A1 (en) * 2015-01-14 2016-08-18 Riboscience Llc 4'-azido substituted nucleoside derivatives as inhibitors of ebola virus rna replication
CA3182565A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
KR101747314B1 (ko) 2015-07-01 2017-06-15 건국대학교 산학협력단 이중형광마커 형질전환 마우스를 이용한 만능줄기세포 구별방법
JP6767011B2 (ja) * 2015-09-18 2020-10-14 ヤマサ醤油株式会社 抗ｄｎａウィルス活性などの生理活性を有するヌクレオシド誘導体
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
WO2018048937A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
IL288737B (en) 2017-02-01 2022-09-01 Atea Pharmaceuticals Inc Hemisulfate nucleotide salt for treatment of hepatitis c virus
SI3661937T1 (sl) 2017-08-01 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Kristalinične oblike etil((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-IL)-4- fluoro-2,5-dihidrofuran-2-IL)oksi)metil)(fenoksi)fosforil)-L-alaninata (GS-9131) za zdravljenje virusnih okužb
PT3706762T (pt) 2017-12-07 2024-12-05 Univ Emory N4-hidroxicitidina e derivados e utilizações antivirais relacionadas com os mesmos
CA3087932A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
KR102073566B1 (ko) 2018-07-19 2020-02-05 한밭대학교 산학협력단 C형 간염 치료 및 예방용 조성물
CN109385459A (zh) * 2018-10-18 2019-02-26 大连理工大学 一种细胞分裂素通过抑制dna聚合酶活性抑制细胞增殖的方法
KR20240113860A (ko) * 2019-04-05 2024-07-23 가부시기가이샤 닛뽕쇼꾸바이 가교형 인공 뉴클레오시드의 제조
WO2021108624A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 Medtg, Llc Infusion and blood collection devices and methods
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI883391B (zh) 2020-02-18 2025-05-11 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
KR20250133471A (ko) 2020-02-18 2025-09-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
IL308921A (en) 2021-06-17 2024-01-01 Atea Pharmaceuticals Inc Combination anti-HCV therapy is beneficial
AU2022328698B2 (en) 2021-08-18 2025-02-20 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
CN113735927B (zh) * 2021-10-18 2024-06-28 厦门蔚扬药业有限公司 一种核苷酸类似物及其制备方法和用途
US20250032527A1 (en) 2021-11-01 2025-01-30 Immunic Ag Medical use of n4-hydroxy citicoline compounds
IL315480A (en) 2022-03-15 2024-11-01 Rome Therapeutics Inc Compounds and methods for treating disease
WO2024015916A2 (en) * 2022-07-13 2024-01-18 Thomas Jefferson University 4'-alkyne-2'-deoxycytidine-based compounds and anti-cancer uses thereof

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910885A (en) * 1974-03-12 1975-10-07 Syntex Inc 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore
US4666892A (en) * 1984-03-06 1987-05-19 Sloan-Kettering Memorial Cancer Center Method and composition for hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds
US5155112A (en) * 1988-06-03 1992-10-13 Glaxo Group Limited Cyclopentane derivatives
US5449664A (en) * 1988-11-21 1995-09-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
AU4479189A (en) * 1988-11-21 1990-06-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
JPH0720741B2 (ja) 1988-11-28 1995-03-08 株式会社東京機械製作所 ダンプニングローラー、ダンプニングローラーの製造方法および印刷機の湿し水供給装置
IE902574A1 (en) * 1989-07-17 1991-02-27 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
AU7623991A (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
US5192749A (en) * 1990-05-21 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. 4'-substituted nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
CA2444071C (en) * 1991-02-08 2008-10-07 Wellstat Therapeutics Corporation Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis
JP2924207B2 (ja) * 1991-02-14 1999-07-26 松下電器産業株式会社 ディスク再生装置
JPH05230058A (ja) * 1992-02-24 1993-09-07 Yamasa Shoyu Co Ltd ４’−炭素置換ピリミジンヌクレオシド及びその製造法
DE4207363A1 (de) 1992-03-04 1993-09-09 Max Delbrueck Centrum Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
JP2545174B2 (ja) * 1992-04-20 1996-10-16 羽田コンクリート工業株式会社 表面板の先付方法
JPH0660688A (ja) 1992-05-18 1994-03-04 Nec Corp サンプル・ホールド回路
AU4508493A (en) * 1992-07-02 1994-01-31 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic nucleosides
JPH0680688A (ja) * 1992-09-03 1994-03-22 Asahi Breweries Ltd ４’−メチルヌクレオシド誘導体
US5496546A (en) * 1993-02-24 1996-03-05 Jui H. Wang Compositions and methods of application of reactive antiviral polyadenylic acid derivatives
DK0705263T3 (da) * 1993-06-21 1997-05-05 Merrell Pharma Inc Carbocycliske nukleoside midler anvendelige som selektive inhibitorer af proinflammatoriske cytokiner
JPH07126282A (ja) * 1993-11-01 1995-05-16 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なチオヌクレオシド誘導体
US5681940A (en) * 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
US5717095A (en) * 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
BR9714349A (pt) * 1996-10-16 2000-11-14 Icn Pharmaceuticals L-nucleosìdeos purina, seus análogos e utilizacões dos mesmos
WO1999043691A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
JP4211901B2 (ja) * 1998-06-08 2009-01-21 ヤマサ醤油株式会社 ４’−メチルヌクレオシド化合物
ATE250622T1 (de) * 1999-05-12 2003-10-15 Yamasa Corp 4'-c-ethynyl-pyrimidine nukleoside
US6566365B1 (en) * 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
BR0016415A (pt) 1999-12-16 2002-12-24 Alcon Inc Inibidores de adenosina cinase para o tratamento de dano retinal e de nervo ótico
KR20030005197A (ko) * 2000-02-18 2003-01-17 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법
EP1964569A3 (en) * 2000-04-13 2009-07-22 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) * 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1435974A4 (en) * 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES
US20040006002A1 (en) * 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
WO2003039523A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Exiqon A/S OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES
EP1572705A2 (en) * 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20031003A2 (en) 2004-06-30
CA2449572C (en) 2009-10-13
DK1404347T3 (da) 2006-05-29
RU2322989C2 (ru) 2008-04-27
GT200200117A (es) 2003-06-19
PT1404347E (pt) 2006-05-31
PE20030256A1 (es) 2003-03-19
WO2002100415A3 (en) 2003-08-07
DE60208794T2 (de) 2006-08-31
YU98103A (sh) 2006-05-25
EP1404347B1 (en) 2006-01-18
US20100004192A1 (en) 2010-01-07
AU2002317782B2 (en) 2007-11-22
ES2256494T3 (es) 2006-07-16
CN100528173C (zh) 2009-08-19
KR100587747B1 (ko) 2006-06-09
ZA200309169B (en) 2005-05-25
AR034448A1 (es) 2004-02-25
UY27333A1 (es) 2003-03-31
PL366726A1 (pl) 2005-02-07
HK1065707A1 (zh) 2005-03-04
CZ20033543A3 (cs) 2004-09-15
BG108439A (en) 2005-03-31
BG66355B1 (bg) 2013-09-30
SI1404347T1 (sl) 2006-04-30
DE60208794D1 (de) 2006-04-06
NZ529695A (en) 2006-08-31
SK287875B6 (sk) 2012-02-03
US7608601B2 (en) 2009-10-27
ECSP034897A (es) 2004-01-28
JP2004536817A (ja) 2004-12-09
US20030236216A1 (en) 2003-12-25
ATE315938T1 (de) 2006-02-15
EP1404347A2 (en) 2004-04-07
GB0114286D0 (en) 2001-08-01
US7915232B2 (en) 2011-03-29
HUP0401291A2 (hu) 2004-10-28
NO334255B1 (no) 2014-01-20
MEP26208A (en) 2010-10-10
SK16222003A3 (sk) 2004-12-01
US8648054B2 (en) 2014-02-11
IL159023A0 (en) 2004-05-12
PA8547701A1 (es) 2003-07-28
HUP0401291A3 (en) 2007-05-29
KR20040018267A (ko) 2004-03-02
CZ306042B6 (cs) 2016-07-13
MXPA03011192A (es) 2004-02-26
HU230321B1 (hu) 2016-01-28
IL159023A (en) 2010-04-29
JO2399B1 (en) 2007-06-17
US20120034184A1 (en) 2012-02-09
US20100003213A1 (en) 2010-01-07
ME00195B (me) 2010-10-10
RS51871B (sr) 2012-02-29
US6784166B2 (en) 2004-08-31
BR0210350A (pt) 2004-07-20
RU2003137561A (ru) 2005-06-10
JP4265969B2 (ja) 2009-05-20
US20040266722A1 (en) 2004-12-30
MA27040A1 (fr) 2004-12-20
WO2002100415A2 (en) 2002-12-19
NO20035524D0 (no) 2003-12-11
CA2449572A1 (en) 2002-12-19
TWI313176B (en) 2009-08-11
US20130237491A1 (en) 2013-09-12
HRPK20031003B3 (en) 2006-02-28
CN1516590A (zh) 2004-07-28
US8071567B2 (en) 2011-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100587747B1 (ko) Ｃ형 간염 바이러스에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한4&#39;-치환된 뉴클레오시드
AU2002317782A1 (en) 4&#39;-substituted nucleosides for the treatment of diseases mediated by the hepatitis C virus
US20040110718A1 (en) Anti-HCV nucleoside derivatives
HK1065707B (en) 4--substituted nucleosides
CN1911237B (zh) 用于治疗乙型肝炎的β-L-2＇-脱氧-核苷
CA2599597A1 (en) .beta.-l-2&#39;-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis b

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification