PL204864B1 - Pochodne 4-aminopiperydyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne 4-aminopiperydyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL204864B1
PL204864B1 PL356365A PL35636500A PL204864B1 PL 204864 B1 PL204864 B1 PL 204864B1 PL 356365 A PL356365 A PL 356365A PL 35636500 A PL35636500 A PL 35636500A PL 204864 B1 PL204864 B1 PL 204864B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
radical
compound
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
PL356365A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356365A1 (pl
Inventor
Christophe Thurieau
Jèrôme Gonzalez
Christophe Moinet
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL356365A1 publication Critical patent/PL356365A1/pl
Publication of PL204864B1 publication Critical patent/PL204864B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych 4-aminopiperydyny oraz sposobów ich wytwarzania metodami syntezy równoległej w fazie ciekłej i stałej, kompozycji farmaceutycznych je zawierających i ich zastosowania do wytwarzania leków. Związki te mają dobre powinowactwo do pewnych podtypów receptorów somatostatyny, a zatem są szczególnie przydatne do wytwarzania leków leczenia stanów patologicznych lub chorób, w których bierze udział jeden (lub więcej) spośród receptorów somatostatyny.
Somatostatyna (SST) jest cyklicznym tetradekapeptydem, wyodrębnionym po raz pierwszy z podwzgórza jako substancja, która hamuje hormon wzrostu (P. Brazeau i in., Science 1973, 179, 77-79). Działa ona również jako neuroprzekaźnik w mózgu (T. Reisine i in., Neuroscience 1995, 67, 777-790; T. Reisine i in., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Klonowanie molekularne wykazało, że bioaktywność somatostatyny zależy bezpośrednio od rodziny pięciu receptorów związanych z błoną.
Heterogeniczność biologicznych funkcji somatostatyny doprowadziła do badań, w których próbowano zidentyfikować zależności pomiędzy strukturą i aktywnością analogów peptydowych wobec receptorów somatostatyny, co doprowadziło do odkrycia 5 podtypów receptorów (Yamada i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89, 251-255; K. Raynor i in., Mol. Pharmacol. 44, 385-392, 1993). Nadal prowadzi się intensywne badania nad funkcjonalną rolą tych receptorów. Powinowactwa do różnych podtypów receptorów somatostatyny wiązano z leczeniem następujących zaburzeń/chorób. Aktywacji podtypów 2 i 3 przypisywano hamowanie hormonu wzrostu (GH), a bardziej konkretnie gruczolaków wydzielających GH (akromegalia) i hormonów wydzielających hormon TSH. Z aktywacją podtypu-2, ale nie podtypu-5, wiązano leczenie gruczolaków wydzielających prolaktynę. Innymi wskazaniami, z którymi zwią zana jest aktywacja podtypów receptorów somatostatyny, są nawrót stenozy, zahamowanie wydzielania insuliny i/lub glukagonu, zwłaszcza przy cukrzycy, hiperlipidemii i niewrażliwości na insulinę, Zespole X, angiopatii, retinopatii proliferacyjnej, zjawisku Dawna i nefropatii; zahamowanie wydzielania kwasów żołądkowych, zwłaszcza przy wrzodach przewodu pokarmowego, przetoce jelitowo-skórnej, przetoce trzustkowo-skórnej, zespole nadwrażliwego jelita, poresekcyjnym zespole żołądka, zespole biegunki wodnej, zespole biegunki związanej z AIDS, zespole biegunki wywołanej chemioterapią, ostrym i przewlekłym zapaleniu trzustki i guzach wydzielniczych żołądka i jelit; leczenie nowotworów, takich jak wątrobiaki; zahamowanie angiogenezy; leczenie chorób zapalnych, takich jak zapalenie stawów; przewlekłe odrzucanie alloprzeszczepów; angioplastyka; zapobieganie krwawieniu przy przeszczepie naczyń i krwawieniu żołądkowo-jelitowemu. Agoniści somatostatyny są również przydatni do zmniejszania ciężaru ciała pacjenta.
Spośród patologicznych zaburzeń związanych z somatostatyną (J.P. Moreau i in., Life Sciences 1987, 40, 419; A.G. Harris i in., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105) wymienić można, na przykład: akromegalię, gruczolaki przysadki, chorobę Cushinga, nowotwory wydzielające gonadotropinę i nowotwory wydzielające prolaktynę, kataboliczne skutki uboczne działania glukokortykoidów, cukrzyce insulinozależne, retinopatię cukrzycową, nefropatię cukrzycową, nadczynność tarczycy, gigantyzm, endokrynne nowotwory żołądka, jelit i trzustki obejmujące zespół rakowiaka, nowotwory wydzielające VIP, nowotowory wydzielające insulinę, gruczolaki wysepkowatokomórkowe, hiperinsulinemię, nowotwory wydzielające glukagon, nowotwory wydzielające gastrynę, zespół ZollingeraEllisona, nowotwory wydzielające GFR, jak również ostre krwawienie żylaków przełyku, refluks żołądkowo-przełykowy, refluks żołądkowo-dwunastniczy, zapalenie trzustki, przetoki jelitowo-skórne i trzustkowe, jak również biegunki, biegunki oporne przy nabytym zespole niedoboru odpornoś ci, przewlekłe biegunki wydzielnicze, biegunki związane z zespołem nadwrażliwego jelita, zaburzenia związane z peptydem uwalniającym gastrynę, patologie wtórne po przeszczepie jelit, nadciśnienie wrotne, jak również krwotoki z żylaków u pacjentów z marskością wątroby, krwotoki żołądkowo-jelitowe, krwotoki z wrzodów żołądka i dwunastnicy, chorobę Crohna, miażdżycę ogólnoustrojową, poresekcyjny zespół żołądka, zespół jelita cienkiego, niedociśnienie, twardzinę skóry oraz nowotwór rdzeniasty tarczycy, choroby związane z nadmierną proliferacją komórek, takie jak nowotwory, a bardziej konkretnie rak sutka, rak gruczołu krokowego, rak tarczycy, jak również rak trzustki, rak odbytu i okrężnicy, zwłóknienia, a bardziej konkretnie zwłóknienie płuc, zwłóknienie skóry, zwłóknienie ośrodkowego układu nerwowego, zwłóknienie tkanki nosa i zwłóknienia spowodowane chemioterapią, a także zaburzenia z innych obszarów medycyny, takie jak, na przykład, bóle głowy, bóle głowy związane z nowotworami przysadki, bóle, ataki lęku, chemioterapia, bliznowacenie ran, niewydolność nerek spowodowana opóźnionym rozwojem, otyłość i opóźniony rozwój związany z otyłością, opóźniony rozwój maciPL 204 864 B1 cy, dysplazja układu kostnego, zespół Noonana, zespół bezdechu we śnie, choroba Gravesa, zespół policystycznych jajników, torbiele rzekome i puchliny trzustki, białaczka, oponiak, wyniszczenie rakowe, zahamowanie H. pylori, łuszczyca i choroba Alzheimera. Można również wymienić osteoporozę.
Zgłaszający stwierdzili, że związki o podanym tu wzorze ogólnym, pochodne 4-aminopiperydyny, wykazują powinowactwo i selektywność wobec receptorów somatostatyny. Ponieważ somatostatyna i jej analogi peptydowe mają często słabą biodostępność przy podawaniu drogą doustną oraz niską selektywność (C, Robinson, Drugs of the Future, 19, 992; J.C. Reubi i in., TIPS, 1995, 16, 110), opisane związki, będące niepeptydowymi agonistami lub antagonistami somatostatyny, można korzystnie stosować do leczenia wymienionych powyżej stanów patologicznych lub chorób, w które zaangażowany jest jeden lub więcej receptorów somatostatyny. Korzystnie, związki te stosuje się do leczenia akromegalii, gruczolaków przysadki i endrokrynnych nowotworów żołądka, jelit i trzustki, obejmujących zespół rakowiaka.
A zatem, pochodne 4-aminopiperydyny wedł ug wynalazku, w postaci racemicznej, enancjomerycznej lub w kombinacji tych postaci, określone są ogólnym wzorem I:
w którym:
R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C4)alkil, rodnik -(CH2)m-Y-Z11 lub rodnik -(CH2)m-Z12, w których
Z11 oznacza (C1-C4)alkil;
Z12 oznacza bis-fenyl, cykloheksyl, heterocykloalkil, ewentualnie podstawione przez (C1-C4)alkil lub rodnik oksy; albo aryl lub heteroaryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksyl, CF3 i -OCF3, lub
Z12 oznacza
Y oznacza atom tlenu, albo R1 oznacza rodnik o wzorze
R2 oznacza rodnik -C(Y)NHX1, -C(O)X2 lub SO2X3, w których:
X1 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C4)alkil lub rodnik -(CH2)pZ22, w którym
Z22 oznacza cykloheksenyl, bis-fenyl, cykloheksyl, heterocykloalkil, rodnik mono- lub di(C1-C4)alkiloaminowy, -C(O)-O-(C1-C4)alkil, albo aryl lub heteroaryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, (C1-C4)alkilotio, CF3, OCF3, rodnik nitrowy, cyjanowy, azydowy, piperydynosulfonyl, -C(O)-O-(C1-C4)alkil, -C(O)-(C1-C4)alkil lub fenyl, albo Z22 oznacza rodnik o wzorze
PL 204 864 B1
X2 oznacza (C2-C4)alkinyl, rodnik-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 lub rodnik-(CH2)p-U-Z24, w których:
W oznacza SO2,
U oznacza wią zanie kowalencyjne,
Z23 oznacza aryl,
Z24 oznacza cykloheksenyl; cykloheksyl ewentualnie podstawiony przez amino(C1-C4)alkil; albo aryl lub heteroaryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, -CF3-OCF3, hydroksyl, -O-C(O)-(C1-C4)alkil, rodnik aminowy, rodnik mono- lub di(C1-C4)alkiloaminowy, lub
Z24 oznacza rodnik o wzorze
albo X2 oznacza rodnik o wzorze
w których to wzorach grupa ochronna (PG) oznacza H,
X3 oznacza rodnik -(CH2)pZ25, w którym
Z25 oznacza aryl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej (C1-C4)alkoksyl i CF3,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenyl, furylometyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez rodnik nitrowy lub rodnik o wzorze -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 lub SO2X3, w których
Y oznacza atom tlenu lub siarki,
X1 oznacza rodnik -(CH2)pZ22, w którym
Z22 oznacza aryl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, CF3, rodnik nitrowy i fenoksylowy,
X2 oznacza winyl podstawiony przez rodnik fenylowy, który ewentualnie może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów halogenu, albo rodnik -(CH2)m-W-(CH2)qZ23, lub rodnik -(CH2)p-U-Z24, w których:
W oznacza SO2,
U oznacza wią zanie kowalencyjne albo atom tlenu,
PL 204 864 B1
Z23 oznacza aryl,
Z24 oznacza (C1-C4)alkil; cykloheksyl; heterocykloalkil; bisfenyl; rodnik aminowy, mono- lub dialkilo(C1-C4)aminowy; albo aryl lub heteroaryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej (C1-C4)alkoksyl, brom, chlor, fluor, hydroksyl, CF3, rodnik nitrowy, aminowy, mono- i di(C1-C4)alkiloaminowy i pirolilowy, albo X2 oznacza rodnik o wzorze
X3 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C4)alkil, winyl podstawiony przez rodnik fenylowy, CF3, lub -(CH2)pZ25, w którym
Z25 oznacza aryl lub heteroaryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, CF3, rodnik nitrowy, -NH-C(O)-(C1-C4)alkil, rodnik mono- i di(C1-C4)alkiloaminowy;
przy czym
i) rodnik heterocykloalkilowy, określony symbolem Z12, Z22, Z24, jest wybrany z grupy obejmującej, morfolinyl, piperazynyl, piperydyl, pirolidynyl i tetrahydrofuryl;
ii) rodnik arylowy, określony symbolem Z12, Z22, Z23, Z24, Z25, jest wybrany z grupy obejmującej fenyl i naftyl;
iii) heteroaryl, określony symbolem Z12, Z22, Z24, Z25, jest wybrany z grupy obejmującej pirydyl, indolil, furyl, benzotienyl, tienyl, tiazolil i pirazolil;
n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 4; m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; p oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 6; q oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 2, lub ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub organicznymi.
Korzystne są związki, w których R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C4)alkil, rodnik -(CH2)m-Y-Z11 lub rodnik -(CH2)m-Z12, w których
Z11 oznacza (C1-C4)alkil,
Z12 oznacza naftyl, morfolinyl, bis-fenyl, pirolidynyl podstawiony rodnikiem oksy; albo fenyl, piperazynyl, pirydyl i indolil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej brom, fluor, chlor, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, -CF3, -OCF, lub
Z12 oznacza
Y oznacza atom tlenu, albo
R1 oznacza rodnik o poniższym wzorze:
PL 204 864 B1
Korzystne są związki, w których R2 oznacza rodnik -C(Y)NHX1, -C(O)X2 lub SO2X3, w których
X1 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C4)alkil lub -(CH2)pZ22, w którym
Z22 oznacza cykloheksyl, cykloheksenyl, bis-fenyl, morfolinyl, piperydyl, rodnik mono- lub di(C1-C4)alkiloaminowy, -C(O)-O-(C1-C4)alkil; albo fenyl, naftyl lub furyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, (C1-C4)alkilotio, CF3, OCF3, rodnik nitrowy, cyjanowy, azydowy, piperydynosulfonyl, -C(O)-O-(C1-C4)alkil, C(O)-(C1-C4)alkil lub fenyl,
X2 oznacza (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkinyl, rodnik -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 lub rodnik -(CH2)pZ24, w których
W oznacza SO2;
Z23 oznacza fenyl;
Z24 oznacza cykloheksenyl, bis-fenyl, cykloheksyl ewentualnie podstawiony przez amino(C1-C4)alkil; albo fenyl, naftyl, benzotienyl, tienyl lub indolil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, -CF3, -OCF3, SCF3, hydroksyl, -O-C(O)-(C1-C4)alkil, -NH-C(O)-(C1-C4)alkil, rodnik mono- lub di(C1-C4)alkiloaminowy, aminowy, albo
Z24 oznacza rodnik o wzorze
X3 oznacza rodnik -(CH2)pZ25, w którym Z25 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej (C1-C4)alkoksyl i CF3.
PL 204 864 B1
Korzystne są związki, w których R3 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenyl lub turylometyl podstawiony przez jeden lub więcej rodników nitrowych, albo rodnik o wzorze -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 lub SO2X3, w których
X1 oznacza rodnik -(CH2)pZ22, w którym
Z22 oznacza fenyl lub naftyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, CF3, rodnik nitrowy i fenoksylowy,
X2 oznacza winyl podstawiony przez rodnik fenylowy, który sam jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów halogenu, lub rodnik -(CH2)p-U-Z24, w którym
Z24 oznacza (C1-C4)alkil, cykloheksyl, tetrahydrofuryl, bis-fenyl, rodnik aminowy, mono- lub di(C1-C4)alkiloaminowy; albo fenyl, indolil, tienyl, pirydyl, benzotienyl i furyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej (C1-C4)alkoksyl, brom, chlor, fluor, rodnik aminowy, mono- i di(C1-C4)alkiloaminowy, nitrowy, hydroksyl, pirolil, lub
X2 oznacza rodnik o wzorze
X3 oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik (C1-C4)alkilowy, winyl podstawiony przez rodnik fenylowy, CF3, lub rodnik -(CH2)pZ25, w którym
Z25 oznacza rodnik fenyl, naftyl, tienyl, pirazolil lub tiazolil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, CF3, rodnik nitrowy, -NH-C(O)-(C1-C4)alkil, rodnik monoi di(C1-C4)alkiloaminowy.
Bardziej korzystnie, R1 oznacza rodnik -(CH2)mZ12, w którym m = 2, a Z12 oznacza bis-fenyl lub indolil, z których każdy jest podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej rodniki (C1-C4)alkilowe i (C1-C4)alkoksylowe.
Bardziej korzystnie, R2 oznacza rodniki o wzorach -C(Y)NHX1 i -C(O)X2, w których
Y oznacza S,
X1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników azydowych,
X2 oznacza -(CH2)pZ24, w którym p jest równy 1, 2 lub 3,
Z24 oznacza cykloheksyl, albo fenyl lub benzotienyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod lub -CF3.
Bardziej korzystnie, R3 oznacza atom wodoru lub metyl.
W stosowanych powyżej definicjach, okreś lenie „halogen” oznacza fluor, chlor, brom lub jod, a korzystnie chlor, fluor lub brom.
Określenie „alkil”, jeśli nie stwierdzono inaczej, oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl.
Przez określenie „alkenyl”, jeśli nie stwierdzono inaczej, należy rozumieć liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 2 do 4 atomów węgla i co najmniej jedno nienasycenie (podwójne wiązanie), taki jak winyl, allil, propenyl, butenyl.
PL 204 864 B1
Przez określenie „alkinyl”, jeśli nie stwierdzono inaczej, należy rozumieć liniowy lub rozgałęziony rodnik alkinylowy zawierający 2 do 4 atomów węgla i co najmniej jedno podwójne nienasycenie (potrójne wiązanie), taki jak etynyl, propargil lub butynyl.
Określenie „cykloalkil” oznacza monocykliczny układ węglowy zawierający 3 do 7 atomów węgla, a korzystnie pierścień cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy.
Określenie „heterocykloalkil” oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej: rodnik morfolinowy, piperazynyl, pirolidynyl i tetrahydrofuryl.
Rodniki alkoksylowe odpowiadają wskazanym powyżej rodnikom alkilowym i stanowią je na przykład metoksyl, etoksyl, propyloksyl, izopropyloksyl jak również liniowy, drugorzędowy lub trzeciorzędowy butoksyl.
Określenie „rodnik alkilotio” oznacza rodniki, w których rodnik alkilowy ma wyżej podane znaczenie, takie jak na przykład metylotio i etylotio.
Określenie „aryl” oznacza rodnik aromatyczny wybrany z grupy obejmującej fenyl i naftyl.
Określenie „heteroaryl” oznacza rodnik aromatyczny wybrany z grupy obejmującej pirydyl, indolil, furyl, benzotienyl, tienyl, tiazolil i pirazolil.
Określenie „rodnik mono- i dialkiloaminowy” oznacza grupy, w których rodniki alkilowe mają wyżej podane znaczenia, takie jak na przykład rodnik metyloaminowy, etyloaminowy, dimetyloaminowy, dietyloaminowy lub (metylo)(etylo)-aminowy.
Symbol > * oznacza punkt przyłączenia rodnika. Gdy dla danego rodnika punkt przyłączenia nie jest wskazany, oznacza to, że rodnik jest przyłączony w jednym z miejsc, które są dostępne jako punkty przyłączenia dla tego rodnika.
Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania, w fazie ciekłej, pochodnych 4-aminopiperydyny o wzorze I określonym powyżej, obejmuje:
redukcyjne aminowanie następującego N-podstawionego piperydonu:
w którym R oznacza rodnik metylowy lub Boc, w bezwodnym chlorowanym rozpuszczalniku, w obecności czynnika redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu i aminy o wzorze R1NH2, w którym R1 ma znaczenie podane powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze 1
który poddaje się reakcji:
A) albo ze związkiem o wzorze X1NC(Y), w którym X1 i Y mają znaczenia podane powyżej, w aprotonowym rozpuszczalniku podczas mieszania w temperaturze otoczenia i w obecności żywicy aminometylowej, z wytworzeniem związku o wzorze (2)
PL 204 864 B1 stanowiącego odpowiednik związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza Me lub Boc, przy czym gdy R3 oznacza Boc, związek o wzorze (2) można poddać odblokowaniu grupy N-Boc przez działanie kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub chlorowodorowy w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, a nastę pnie tak otrzymany zwią zek o wzorze (I) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze X1NC(Y), X2CO2H lub X3SO2Cl, w których X1, Y, X2 i X3 mają znaczenia podane powyżej, uzyskując odpowiedni związek o wzorze I, w którym R2 oznacza rodnik o wzorze -C(Y)NHX1, a R3 odpowiednio oznacza rodnik -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 lub SO2X3;
B) albo ze związkiem o wzorze X2CO2H, w którym X2 ma znaczenie podane powyżej, w bezwodnym aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (3),
który to związek o wzorze (3) stanowi odpowiednik związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza Me lub Boc, przy czym gdy R3 oznacza Boc, wówczas związek (3) można poddać odblokowaniu grupy N-Boc przez obróbkę kwasem w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, a nastę pnie tak otrzymany zwią zek o wzorze (I) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze X1NC(Y), X2CO2H lub X3SO2Cl, w których X1, Y, X2 i X3 mają znaczenia podane powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R2 oznacza rodnik o wzorze -C(O)X2, a R3 oznacza odpowiednio rodnik -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 lub SO2X3.
Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania, w fazie stałej, pochodnych 4-aminopiperydyny o wzorze I okreś lonym powyż ej, obejmuje:
redukcyjne aminowanie ketonowej żywic
w obecności aminy o wzorze R1NH2, w którym R1 ma znaczenie podane powyżej, w warunkach sonikacji i w obecności kompleksu boran-pirydyna, z wytworzeniem związku o wzorze (4)
który poddaje się reakcji:
A) albo ze związkiem o wzorze X1NC(Y), w którym X1 i Y mają znaczenie podane powyżej, w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (5)
PL 204 864 B1
a nastę pnie, po odszczepieniu ż ywicy, uzyskuje się odpowiedni zwią zek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru,
B) albo ze związkiem o wzorze X3SO2Cl, w którym X3 ma znaczenie podane powyżej, w obecności trietyloaminy podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (6)
a nastę pnie, po odszczepieniu ż ywicy, uzyskuje się odpowiedni zwią zek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru,
C) albo ze związkiem o wzorze X2CO2Cl, w którym X2 ma znaczenia podane powyżej, w obecności trietyloaminy, podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (7)
a nastę pnie, po odszczepieniu ż ywicy, uzyskuje się odpowiedni zwią zek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru,
D) albo ze związkiem o wzorze X2CO2H, w którym X2 ma znaczenie podane w powyżej, w obecności PyBoP i diizopropyloetyloaminy podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (7), zdefiniowanym powyżej, a następnie po odszczepieniu żywicy uzyskuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru.
Również zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania, w fazie stałej, pochodnych 4-aminopiperydyny o wzorze I określonym powyżej, obejmuje redukcyjne aminowanie ketonowej żywicy
PL 204 864 B1
w obecności aminy o wzorze R1NH2, w którym R1 ma znaczenie podane powyżej, w warunkach sonikacji i w obecności kompleksu boran-pirydyna, z wytworzeniem związku o wzorze (8)
który poddaje się reakcji
A) albo ze związkiem o wzorze X1NC(O), w którym X1 ma znaczenie podane powyżej, podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (9)
który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3X, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza Br lub I, a następnie żywicę odszczepia się, uzyskując odpowiedni związek o wzorze (I);
B) albo ze związkiem o wzorze X3SO2Cl, w którym X3 ma znaczenie podane powyżej, w obecności trietyloaminy podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (10)
który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3X, w którym R3 ma znaczenie podane powyżej, a X oznacza Br lub I, a następnie żywicę odszczepia się, uzyskując odpowiedni związek o wzorze (I);
C) albo ze związkiem o wzorze X2CO2Cl, w którym X2 ma znaczenie podane powyżej, w obecności trietyloaminy podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (11)
PL 204 864 B1 który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3X, w którym R3 znaczenie podane powyżej, a X oznacza Br lub I, a następnie żywicę odszczepia się, uzyskując odpowiedni związek o wzorze (I);
D) albo ze związkiem o wzorze X2CO2H, w którym X2 ma znaczenie podane powyżej, w obecności PyBoP i diizopropyloetyloaminy podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o powyższym wzorze (11), który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3X, w którym R3 ma znaczenie podane powyżej, a X oznacza Br lub I, a następnie żywicę odszczepia się, uzyskując odpowiedni związek o wzorze (I).
Wynalazek obejmuje również swym zakresem kompozycje farmaceutyczne, zawierające składnik aktywny w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, które jako składnik aktywny zawierają co najmniej jedną spośród pochodnych 4-aminopiperydyny określonych powyżej, jak również spośród ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi mineralnymi lub organicznymi kwasami.
W zakres wynalazku wchodzi ponadto zastosowanie pochodnych 4-aminopiperydyny, określonych powyżej, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia akromegalii, gruczolaków przysadki lub endokrynnych nowotworów żołądka, jelit i trzustki obejmujących zespół rakowiaka.
Jak wskazano powyżej, związki według wynalazku można wytworzyć w fazie stałej lub w fazie ciekłej.
A) Synteza w fazie ciekłej z zastosowaniem N-podstawionego piperydonu
A1) Redukcyjne aminowanie
Syntezę tę prowadzi się zgodnie z następującym etapem:
gdzie R oznacza metyl lub Boc, a R1 ma wyżej podane znaczenie .
Procedura ogólna jest następująca: redukcyjne aminowanie (A.F. Abdel-Magid; C.A. Maryanoff;
K.G. Carson, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595-5598; A.F. Abdel-Magid; K.G. Carson; B.D. Harris; C.A. Maryanoff; R.D. Shah, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862) N-podstawionego piperydonu prowadzi się w bezwodnych chlorowanych rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, w obecności pierwszorzędowej aminy (1,1 do 1,5 równoważnika), czynnika redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu (1,1 do 1,5 równoważnika) i kwasu octowego (10% wagowych w stosunku do N-podstawionego piperydonu). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 do 4 godzin w temperaturze otoczenia. W pewnych przypadkach dodaje się roztworu sody (0,1M) i mieszaninę miesza się przez 20 do 90 minut. Gdy nie stosuje się sody, mieszaninę reakcyjną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, chlorkiem sodu, suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Żądany produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym.
Wytwarzanie 1: 4-[(3,3-difenylopropylo)amino]-1-piperydynokarboksylan tert-butylu (C25H34N2O2, M = 394,56)
Do 5 g (25 mmoli) N-Boc-piperydonu w 100 ml suchego dichloroetanu dodano 3,3-difenylopropyloaminy (5,8 g, 27,5 mmola), triacetoksyborowodorku sodu (6,36 g, 30 mmoli) i 0,5 ml kwasu octowego. Mętny żółty roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Następnie dodano 50 ml roztworu sody (0,1M) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, chlorkiem sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu,
PL 204 864 B1 przesączono i zatężono, uzyskując 10 g żółtej substancji stałej. Substancję tę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heptan/octan etylu (4/1, 3/1, 2/1, a następnie 1/1), a następnie czystym octanem etylu. Frakcję zatężono pod próżnią i otrzymano 5,6 g (wydajność = 57%) bladożółtej substancji stałej.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,27 (m, 8H); 7,16 (m, 2H); 4 (dd, J = 6,4 i 14 Hz, 3H); 2,73 (m, 2H); 2,55 (m, 3H); 2,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,78 (d, J = 12 Hz, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,15 (qd, J = 4,4 i 12,8 Hz, 2H). MS/LC: m/z = 395,2 (M+H).
Sposobem tym wytworzono serię 4-aminopodstawionych-1-piperydyn, z innymi następującymi grupami R1:
A2) Funkcjonalizowanie piperydyn
A2a) Syntezy moczników i tiomoczników
Moczniki i tiomoczniki syntetyzuje się sposobem opisanym w literaturze (S.W. Kaldor; M.G. Siegel; J.E. Fritz; B.A. Dressman; P.J. Hahn, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7193-7196; S.W. Kaldor; J.E. Fritz; J. Tang; E.R. McKinney. Bioorg. Chem. Lett. 1996, 6, 3041-3044; R.J. Booth; J.C. Hodges, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4882-4886; D.L. Flynn; J.Z. Crich; R.V. Devraj; S.L. Hockerman; J.J. Parlow; M.S. South; S. Woodard, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4874-4881), zgodnie z następującym schematem:
na którym R oznacza metyl lub Boc, a X1 i Y mają wyżej podane znaczenia. Należy zauważyć, że gdy R oznacza Boc, otrzymany produkt końcowy odpowiada wzorowi I według wynalazku, ale może być również stosowany jako związek pośredni w syntezie.
Procedura ogólna jest następująca: Do 4-aminopodstawionej-1-piperydyny w aprotonowych rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, dodaje się izocyjanianu lub izotiocyjanianu (1,1 do 1,5 równoważnika) i mieszaninę miesza się przez 45 minut do 18 godzin w temperaturze otoczenia. Dodaje się żywicy aminometylowej (Novabiochem, 1,33 mmola/g, 0,2 do 1 równoważnika) i mieszaninę miesza się przez 45 minut do 18 godzin. W pewnych przypadkach, można dodać zasadowej żywicy jonowymiennej, takiej jak IRA-68 (L.M. Gayo; M.J. Suto, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 513-516). Żywicę przesącza się i przesącz zatęża. Ewentualnie, oczyszczanie można również prowadzić innymi sposobami, stosując żel krzemionkowy lub wkłady z zasadowym tlenkiem glinu (500 mg, Interchim).
Przykład A2a: {[3-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}amino)-1-piperydynokarboksylan tert-butylo-4-((3,3-difenylopropylu) (C33H38F3N3O3, M = 581,68)
PL 204 864 B1
Do roztworu 4-[(3,3-difenylopropylo)amino]-1-piperydynokarboksylanu tert-butylu (470 mg, 1,2 mmola) w 5 ml dichlorometanu dodano 246 mg (1,32 mmola) izocyjanianu 3-(trifluorometylo)fenylu. Roztwór mieszano przez 45 minut, dodano żywicy aminometylowej (180 mg, 0,36 mmola) i mieszaninę reakcyjną umieszczono w mieszarce obrotowej na 45 minut. Żywicę odsączono i przemyto dichlorometanem. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano 610 mg (wydajność = 87%) białej piany.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,71 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,26 (m, 10H); 7,15 (m, 1H); 4,1 (m, 3H); 3,97 (dd, J = 7,6 i 10 Hz, 1H); 3,17 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 1,65 (d, J = 12 Hz, 2H); 1,46 (s, 9H, grupa t-butylowa); 1,39 (dd, J = 2,4 i 10,8 Hz, 2H); 1,29 (s, 1H). MS/LC: m/z 582 (M+H).
Dla grup R1 zilustrowanych w punkcie A1, do syntezy moczników (Y = O) opisanym powyżej sposobem, można stosować następujące grupy X1:
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
Dla grup R1 zilustrowanych w punkcie A1, do syntezy tiomoczników (Y = S) opisanym powyżej sposobem, można stosować następujące grupy X1:
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
A2b) Synteza amidów z kwasów karboksylowych
Syntezę amidów z kwasów karboksylowych prowadzi się zgodnie z następującym schematem reakcji:
na którym R oznacza metyl lub Boc, a X2 ma wyżej podane znaczenie. Należy zauważyć, że gdy R oznacza Boc, otrzymany produkt końcowy odpowiada wzorowi I według wynalazku, ale może być również stosowany jako związek pośredni w syntezie.
Procedura ogólna jest następująca: kwas karboksylowy (1,1 do 2,5 równoważnika) rozpuszczony w bezwodnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, aktywuje się stosując 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid związany z żywicą (PEDC, Novabiochem, 2,33 mmola/g, 1,3 do 3 równoważników) (M.C, Desai; L.M. Stephens Stramiello, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7685-7688). Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 5 do 30 minut w temperaturze otoczenia. Do mieszaniny dodaje się następnie 4-aminopodstawioną-1-piperydynę, rozpuszczoną uprzednio w bezwodnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 do 18 godzin. W pewnych przypadkach, dodaje się zasadową żywicę jonowymienną (IRA-68, SAX) i mieszaninę ponownie miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 do 18 godzin. Żywicę odsącza się na frycie lub na wkładce z zasadową żywicą jonowymienną (IRA-68, SAX) albo na wkładce z tlenkiem glinu (500 mg, Interchim).
Przykład A2b: 4-{(3,4-dimetoksyfenetylo)[2-(1H-indol-3-ilo)acetylo]amino}-1-piperydynokarboksylan tert-butylu (C35H41N3O3, M = 551,74)
512 mg (1,12 mmola, 1,4 równoważnika) żywicy P-EDC spęczniono w dichlorometanie. Dodano kwasu 2-(1H-indol-3-ilo)octowego (153 mg, 0,875 mmola, 1,1 równoważnika) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano 4-[(3,3-difenylopropylo)amino]-1-piperydynokarboksylanu tert-butylu (292 mg, 0,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano 2 łopatki zasadowej żywicy jonowymiennej IRA-68 i mieszaninę reakcyjną ponownie mieszano przez noc. Żywicę odsączono i przesącz zatężono pod próżnią, uzyskując 250 mg (wydajność = 86%) bladożółtej piany.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,2 (m, 6H); 7,13 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 6,68 (s, 1H); 4-3,75 (m, 4H); 3,65 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,26 (m, 3H); 1,6 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,13 (m, 2H). MS/LC: m/z = 552,4 (M+H).
Sposobem tym wytworzono serię amidów. Stosowano następujące rodniki X2:
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
X.
+
PL 204 864 B1
w których grupa ochronna (PG) oznacza H lub tert-butoksykarbonyl.
A3) Synteza 4-aminodipodstawionych piperydyn
Syntezę 4-aminodipodstawionych piperydyn według wynalazku można prowadzić przez działanie kwasem na opisane powyżej związki N-Boc, zgodnie z następującym schematem reakcji:
Procedura ogólna: Do odblokowania opisanych uprzednio moczników, tiomoczników i amidów w środowisku kwaśnym stosowano dwa sposoby. W pierwszym z nich, związek rozpuszczono w dichlorometanie i dodano kwasu trifluorooctowego (5 do 20 równoważników), zaś w drugim stosowano roztwór rozcieńczonego kwasu solnego w rozpuszczalnikach takich jak octan etylu, dioksan lub eter
PL 204 864 B1 dietylowy (5 do 20 równoważników). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 do 4 godzin w temperaturze otoczenia. W pewnych przypadkach dodawano dichlorometanu i fazę organiczną przemywano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próż nią , z wyodrę bnieniem wolnej zasady.
Przykład A3: N-(3,3-difenylopropylo)-N-(4-piperydynylo)-N'-[3-(trifluorometylo)fenylo]mocznik (C28H30F3N3O, M = 481,57)
Do roztworu 4-((3,3-difenylopropylo){[3-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}amino)-1-piperydynokarboksylanu tert-butylu (600 mg, 1,04 mmola) w dichlorometanie dodano 1,6 ml (21 mmoli, 20 równoważników) kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut, po czym zatężono. Dodano dichlorometanu i fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując 490 mg (wydajność = 98%) białej piany.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,7 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,28 (m, 9H); 7,18 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,11 (d, J = 10,8 Hz, 2H); 2,7 (td, J = 2,4 i 12,4 Hz, 2H); 2,38 (g, J = 8 Hz, 2H); 1,76 (d, J = 10 Hz, 2H); 1,63 (qd, J = 4 i 12,4 Hz, 1H). MS/LC: m/z = 482,2 (M+H).
Sposobem tym wytworzono serię 4-aminopiperydyn. Stosowa no rodniki R1, X1 i X2 wymienione w powyższych punktach A1 i A2.
B) Synteza 4-aminopiperydyn w fazie stałej
4-aminopiperydyny wytworzono metodą syntezy w fazie stałej, wychodząc z żywicy Wanga.
B1 Wytwarzanie żywicy
B1a) Wytwarzanie żywicy Wanga opartej na węglanie p-nitrofenylu
Sposób prowadzono zgodnie z następującym schematem:
Żywicę tę wytworzono z żywicy Wanga (dostarczonej przez Bachem lub Novabiochem), o stopniu obciążenia powyżej 0,89 mmola/g, zgodnie ze sposobem opisanym w literaturze (B.A. Bunin, The
Combinatorial Index, Academic Press, 1998, str. 62-63; B.A. Dressman; L.A. Spangle; S.W. Kaldor, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940; J.R. Hauske; P. Dorff, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; J. Cao; G.D. Cuny; J.R. Hauske, Molecular Diversity 1998, 3, 173-179): Do żywicy Wanga, spęcznionej uprzednio w temperaturze otoczenia w dichlorometanie lub tetrahydrofuranie, dodano kolejno N-metylomorfoliny lub pirydyny i chloromrówczanu 4-nitrofenylu. Mieszaninę mieszano przez noc. Żywicę przemyto tetrahydrofuranem, eterem dietylowym i dichlorometanem, a następnie wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C przez noc.
PL 204 864 B1
B1b) Wytwarzanie żywicy opartej na piperydonokarbaminianie
Reakcję prowadzono zgodnie z następującym schematem:
Do uwodnionego chlorowodorku piperydonu rozcieńczonego w dimetyloformamidzie dodano trietyloaminy (1 równoważnik) i sit molekularnych. Mieszaninę ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia ketonu. Roztwór ten dodano do żywicy Wanga opartej na węglanie p-nitrofenylu (0,05 równoważnika) spęcznionej w dimetyloformamidzie. Całość mieszano przez 24 do 72 godzin w temperaturze otoczenia, po czym żywicę przesączono, a następnie przemyto kilka razy dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, eterem dietylowym i dichlorometanem.
Wytwarzanie 2
2,5 g żywicy Wanga opartej na węglanie p-nitrofenylu (stopień obciążenia 0,88 mmola/g, 2,2 mmola) spęczniono w 100 ml dimetyloformamidu. W tym samym czasie 6,7 g (44 mmole, 20 równoważników) uwodnionego chlorowodorku piperydonu, 4,45 g (44 mole, 20 równoważników) i trzy łopatki sit molekularnych ogrzewano w 100 ml dimetyloformamidu aż do całkowitego rozpuszczenia. Żółtawy ciepły roztwór przelano do żywicy i mieszaninę mieszano przez 40 godzin w temperaturze otoczenia. Żywicę odsączono, a następnie przemyto dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, eterem dietylowym i dichlorometanem (po 3 razy każdym z rozpuszczalników), po czym wysuszono pod próżnią. Wyodrębniono 2,4 g bladożółtej żywicy o stopniu obciążenia 0,88 mmola/g obliczonym po analizie elementarnej azotu.
B2) Redukcyjne aminowanie na stałym nośniku
Reakcję prowadzono zgodnie z następującym schematem:
Procedura ogólna jest następująca: do żywicy ketonowej spęcznionej w ortomrówczanie trimetylu (TMOF) dodano pierwszorzędowej aminy (5 do 10 równoważników), a następnie mieszaninę poddano sonikacji. Następnie dodano kompleksu boran-pirydyna (8M, 5 do 10 równoważników) i mieszaninę mieszano przez 12 do 72 godziny. Żywicę przesączono, przemyto rozpuszczalnikami, takimi jak dichlorometan, dimetyloformamid i tetrahydrofuran, po czym wysuszono pod próżnią (A. Pelter; R.M. Rosser, J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 717-720; M.D. Bomann; IC. Guch; M. DiMare, J. Org. Chem. 1995, 60, 5995-5996; N.M. Khan; V. Arumugam; S. Balasubramanian, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4818-4822).
Wytwarzanie 3
300 mg (stopień obciążenia 0,88 mmola/g, 0,27 mmola) żywicy ketonowej spęczniono w TMOF. Następnie dodano 4-bromofenetyloaminy (540 mg, 420 μ|, 2,7 mmola, 10 równoważników) i kompleksu boran-pirydyna (8M, 338 μ( 2,7 mmola, 10 równoważników). Mieszaninę mieszano przez 56 goPL 204 864 B1 dzin w temperaturze otoczenia. Żywicę przesączono, przepłukano kolejno dichlorometanem, dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem i dichlorometanem, po czym wysuszono pod próżnią. Otrzymano 340 mg bladożółtej żywicy o stopniu obciążenia 0,81 mmola/g, co obliczono po analizie elementarnej azotu.
B3) Funkcjonalizowanie
B3a) Funkcjonalizowanie izocyjanianami lub izotiocyjanianami
Reakcję prowadzono zgodnie z następującym schematem:
Procedura ogólna jest następująca: żywicę z „drugorzędową aminą” spęczniono w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid, a następnie dodano izocyjanianu lub izotiocyjanianu (3 do 10 równoważników). Mieszaninę mieszano przez 1 do 24 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie żywicę przesączono, przemyto rozpuszczalnikami, takim jak dichlorometan, dimetyloformamid i tetrahydrofuran, po czym wysuszono pod próżnią. Żywicę odszczepiono w obecności równomolowej mieszaniny dichlorometanu i kwasu trifluorooctowego i mieszano przez 30 minut do 4 godzin. Żywicę przepłukano dichlorometan, po czym przesącz zatężono pod próżnią. W pewnych przypadkach przesącz rozpuszcza się w dichlorometanie, po czym odsala, stosując nasycony roztwór węglanu sodu. Fazę organiczną odparowano pod próżnią, uzyskując wolną zasadę.
Przykład B3a: N-(4-bromofenetylo)-N-(4-piperydynylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik (C2iH23BrF3NsO, M = 470,3)
mg (50 μmoli) żywicy (patrz Wytwarzanie 3) spęczniono w bezwodnym dichlorometanie. Następnie dodano izocyjanianu 4-trifluorofenylu (28 mg, 150 pmoli, 3 równoważniki) i całość mieszano przez noc. Żywicę przesączono, przepłukano tetrahydrofuranem, dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, a następnie dichlorometanem i wysuszono pod próżnią. Całość mieszano następnie przez 1,5 godziny w obecności 800 μΐ równomolowej mieszaniny dichlorometanu i kwasu trifluorooctowego. Żywicę przesączono i przepłukano dichlorometan, przesącz zatężono, ponownie rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Wyodrębniono 6 mg brązowego oleju (wydajność = 25%).
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,53 (m, 4H); 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,1 (m, 1H); 3,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,12 (d, J = 12,8 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H); 2,7 (m, 2H); 1,73 (m, 4H). MS/LC: m/z = 472,2 (M+H).
PL 204 864 B1
Sposobem tym zsyntetyzowano serię moczników (Y = O) i tiomoczników (Y = S). Stosowano następujące rodniki R1:
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
Jako rodniki X1 można stosować rodniki opisane w powyższym punkcie A.
B3b) Funkcjonalizowanie chlorkami sulfonylu
Reakcję prowadzono zgodnie z następującym schematem:
Procedura ogólna: żywicę z „drugorzędową aminą” spęczniono w rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran. Następnie dodano chlorku sulfonylu (5 do 10 równoważników) i trietyloaminy (6 do 12 równoważników) i mieszaninę mieszano przez 12 do 24 godzin w temperaturze otoczenia. Żywicę przesączono, przemyto rozpuszczalnikami, takimi jak dichlorometan, dimetyloformamid i tetrahydrofuran, po czym wysuszono pod próżnią. Następnie żywicę mieszano przez 1 do 4 godzin w obecności równomolowej mieszaniny dichlorometanu i kwasu trifluorooctowego. Żywicę przepłukano dichlorometan, po czym przesącz zatężono pod próżnią. W pewnych przypadkach przesącz rozpuszcza się w dichlorometanie, po czym odsala stosując nasycony roztwór węglanu sodu. Fazę organiczną odparowano pod próżnią, uzyskując wolną zasadę.
Przykład B3b: N-(4-bromofenetylo)-4-metoksy-N-(4-piperydynylo)fenylosulfonamid (C20H25BrN2O3S, M = 453,4)
mg (50 μmoli) żywicy (patrz Wytwarzanie 3) spęczniono w bezwodnym dichlorometanie. Następnie dodano trietyloaminy (42 pi, 300 μmoli, 6 równoważników) i chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu (51,5 mg, 250 μmola, 5 równoważników) i całość mieszano przez noc. Żywicę przesączono, przepłukano tetrahydrofuranem, dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, a następnie dichlorometanem, po czym wysuszono pod próżnią. Reakcję powtórzono jeszcze raz w celu całkowitego podstawienia. Dodano 800 μl równomolowej mieszaniny dichlorometanu i kwasu trifluorooctowego i całość mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Żywicę przesączono i przepłukano dichlorometanem. Przesącz zatężono, ponownie rozcieńczono w dichlorometanie i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Wyodrębniono 14 mg brązowego oleju (wydajność = 63%).
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,8 (dd, J = 2,8 i 10 Hz, 2H); 7,44 (dd, J = 1,2 i 6,8 Hz, 2H); 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,07 (dd, J = 3,2 i 10 Hz, 2H); 3,87 (s, 3H, OCH3); 3,72 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 3,04 (d, J = 12,8 Hz, 2H); 2,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 2,6 (t, J= 12,4 Hz, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,47 (szeroki d, J = 10 Hz, 2H). MS/LC: m/z = 455 (M+H).
PL 204 864 B1
Sposobem tym zsyntetyzowano serię sulfonamidów. Stosowano rodniki R1 wymieniono w powyższych punktach A i B3a. Jako X3 stosowano następujące rodniki:
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
B3c) Funkcjonalizowanie chlorkami kwasowymi Reakcję prowadzono zgodnie z następującym schematem:
Procedura ogólna: żywicę z „drugorzędową aminą” spęczniono w rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran. Następnie dodano chlorku kwasowego (5 do 10 równoważników) i trietyloaminy (6 do 12 równoważników) i mieszaninę mieszano przez 12 do 24 godzin w temperaturze otoczenia. Żywicę przesączono, przemyto rozpuszczalnikami, takimi jak dichlorometan, dimetyloformamid i tetrahydrofuran, a następnie wysuszono pod próżnią. Żywicę mieszano przez 1 do 4 godzin w obecności równomolowej mieszaniny dichlorometanu i kwasu trifluorooctowego. Następnie żywicę przepłukano dichlorometanem, po czym przesącz zatężono pod próżnią. W pewnych przypadkach przesącz rozpuszcza się w dichlorometanie, po czym odsala stosując nasycony roztwór węglanu sodu. Fazę organiczną odparowano pod próżnią, uzyskując wolną zasadę.
Przykład B3c: N-(4-bromofenetylo)-N-(4-piperydynylo)-2-tiofenokarboksamid
mg (50 pmoli) żywicy (patrz Wytwarzanie 3) spęczniono w bezwodnym tetrahydrofuranie. Następnie dodano trietyloaminy (42 pl, 300 μmoli, 6 równoważników) i chlorku 2-tiofenokarbonylu (37 mg, 250 μmoli, 5 równoważników) i całość mieszano przez noc. Żywicę przesączono, przepłukano tetrahydrofuranem, dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, a następnie dichlorometanem i wysuszono pod próżnią. Dodano 800 μl równomolowej mieszaniny dichlorometanu i kwasu trifluorooctowego i całość mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Żywicę przesączono i przepłukano dichlorometanem. Przesącz zatężono, ponownie rozcieńczono w dichlorometanie i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, uzyskując 10 mg brązowego oleju (wydajność = 50%).
PL 204 864 B1
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,64 (dd, J = 0,8 i 4,8 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,14 (m, 3H); 4,11 (m, 1H); 3,61 (t, J = 8 Hz, 2H); 3,09 (d, J = 12 Hz, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,7 (m, 2H). MS/LC: m/z = 393,1 (M+H).
Sposobem tym zsyntetyzowano serię amidów. Stosowano grupy R1 wymienione w powyższych punktach A i B3. Jako X2 stosowano grupy wymienione poniżej:
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
B3d) Funkcjonalizowanie kwasami karboksylowymi
Reakcję prowadzono sposobem opisanym w literaturze (S. Kobayashi; Y. Aoki, J. Comb. Chem. 1999, 1, 371-372), zgodnie z następującym schematem:
PL 204 864 B1
Procedura ogólna: żywicę z „drugorzędową aminą” spęczniono w rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran. Następnie dodano kwasu karboksylowego (3 do 5 równoważ ników), heksafluorofosforanu benzo-triazol-1-iloksy-tris-pirolidynofosfoniowego ((PyBoP, 3 do 5 równoważ ników) i diizopropyloetyloaminy (6 do 10 równoważ ników) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Żywicę przesączono, przemyto rozpuszczalnikami, takimi jak dichlorometan, dimetyloformamid i tetrahydrofuran, po czym wysuszono pod próżnią. Następnie żywicę mieszano przez 1 do 4 godzin w obecności równomolowej mieszaniny dichlorometanu i kwasu trifluorooctowego. Żywicę przepłukano dichlorometanem, po czym przesącz zatężono pod próżnią. W pewnych przypadkach przesą cz rozpuszcza się w dichlorometanie, po czym odsala stosują c nasycony roztwór węglanu sodu. Fazę organiczną odparowano pod próżnią, uzyskując wolną zasadę.
Przykład B3d: N-[2-(4-bromofenylo)etylo]-N-(4-piperydynylo)-acetamid (Ci5H2iBrN2O, M = 325,25)
mg (50 pmoli) żywicy (patrz Wytwarzanie 3) spęczniono w bezwodnym dimetyloformamidzie. Dodano kwasu octowego (8,8 mg, 150 pmola, 3 równoważniki), PyBoP (76 mg, 150 pmoli, 3 równoważniki), a następnie diizopropyloetyloaminy (38 mg, 300 pmoli, 6 równoważników) i całość mieszano przez noc. Żywicę przesączono, przepłukano dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, a następnie dichlorometanem, po czym wysuszono pod próżnią. Dodano 800 pl równomolowej mieszaniny dichlorometanu i kwasu trifluorooctowego i całość mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Żywicę przesączono i przepłukano dichlorometanem. Przesącz zatężono, rozcieńczono w dichlorometanie i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, uzyskując 11 mg brązowego oleju (wydajność = 68%).
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,44 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 1,73 (m, 4H). MS/LC: m/z = 325,2 (M+H).
Sposobem tym zsyntetyzowano serię amidów. Stosowano grupy R1 wymienione w powyższych punktach A i B3a i grupy X2 wymienione w powyższym punkcie A.
C) Funkcjonalizowanie części piperydynowej w roztworze
C1) Wytworzenie piperydyny z R3 = -C(Y)NHXi
Reakcję prowadzono zgodnie z następujących schematem:
PL 204 864 B1
Procedura ogólna: Do piperydyny w postaci wolnej zasady, rozcieńczonej w dichlorometanie, dodano izocyjanianu lub izotiocyjanianu (1,1 do 1,5 równoważnika). Mieszaninę mieszano przez 1 do 18 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano żywicy aminometylowej (0,2 do 1 równoważnika) i mieszaninę znowu mieszano przez 2 do 18 godzin. W niektórych przypadkach dodaje się żywicy jonowymiennej, takiej jak IR7A68 lub SAX. Żywice przesączono i przesącz zatężono. W pewnych przypadkach produkt rozpuszcza się w dichlorometanie lub octanie etylu, a następnie przesącza się przez wkład z żelem krzemionkowym lub zasadowym tlenkiem glinu (500 mg, Interchim).
Przykład C1: 4-((3,3-difenylopropylo){[3-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}amino)-N-fenylo-1-piperydynokarboksamid (C35H35F3N4O2, M = 600,68)
N-(3,3-difenylopropylo)-N-(4-piperydynylo)-N'-[3-(trifluorometylo)fenylo]mocznik (24 mg, 0,05 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie. Dodano izocyjanianu fenylu (9 mg, 0,075 mmola, 1,4 równoważnika) i mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny. Dodano żywicy aminometylowej (0,02 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Żywicę przesączono, przepłukano dichlorometan i przesącz zatężono. Otrzymany olej przepuszczono przez wkład z żelem krzemionkowym, eluując równomolową mieszaniną heptanu i octanu etylu, i po zatężeniu otrzymano 12 mg (wydajność = 40%) żółtego oleju.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,72 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,29 (m, 12H); 7,12 (m, 2H); 7,07 (m, 1H); 4,2 (d, J = 12,4 Hz, 3H); 3,21 (t, J = 8 Hz, 2H); 2,9 (t, J = 12,4 Hz, 2H); 2,38 (q, J = 8 Hz, 2H); 1,73 (d, J = 10 Hz, 2H); 1,54 (qd, J = 3,6 i 12 Hz, 2H). MS/LC: m/z = 601,4 (M+H).
Sposobem tym zsyntetyzowano serię moczników (Y = O) i tiomoczników (Y = S). Jako R1, X1 i X2 stosowano grupy wymienione w powyższych punktach (A i B3a) A i (A i B3c), odpowiednio.
C2) Funkcjonalizowanie kwasami karboksylowymi
Reakcję prowadzono zgodnie z następującym schematem:
PL 204 864 B1
Procedura ogólna: Żywicę P-EDC (1,3 do 3 równoważników) spęczniono w bezwodnym dichlorometanie. Kwas karboksylowy (1,1 do 2,5 równoważnika) rozpuszczono w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, i dodano do żywicy. Mieszaninę mieszano przez 5 do 30 minut w temperaturze otoczenia. Do otrzymanej mieszaniny dodano 4-aminodipodstawionej piperydyny, w postaci wolnej zasady, w roztworze w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, i całość mieszano przez 1 do 18 godzin w temperaturze otoczenia. W pewnym przypadkach dodawano żywicy jonowymiennej, takiej jak IRA68 lub SAX i mieszaninę znowu mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 do 18 godzin. Żywicę przesączono na frycie, na wkładzie z żywicą jonowymienną SAX (500 mg, Interchim) lub na wkładzie z zasadowym tlenkiem glinu (500 mg, Interchim).
Przykład C2: N-(1 -acetylo-4-piperydynylo)-N-(3,3-difenylopropylo)-N'-[3-(trifluorometylo)fenylo]mocznik (C30H32F3N3O2, M = 523,60)
117 mg (175 pmola, 3,5 równoważnika) żywicy P-EDC spęczniono w 1,5 ml bezwodnego dichlorometanu. Dodano kwasu octowego (7,5 mg, 125 μmola, 2,5 równoważnika) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Następnie dodano N-(3,3-difenylopropylo)-N-(4-piperydynylo)-N'-[3-(trifluorometylo)fenylo]-mocznika (24,3 mg, 50 pmoli) i mieszaninę mieszano przez noc. Żywicę przesączono i przesącz zatężono. Otrzymany olej przepuszczono przez wkład z żelem krzemionkowym, eluując równomolową mieszaninę heptanu i octanu etylu, i po zatężeniu otrzymano 16 mg (wydajność = 62%) białej piany.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,71 (s, 1H); 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,28 (m, 9H); 7,17 (m, 2H); 4,56 (dd, J = 2 i 11,2 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 3,88 (d, J = 12 Hz, 1H); 3,19 (q, J = 4 i 8 Hz, 2H); 3,1 (t, J = 12 Hz, 1H); 2,58 (t, J = 12 Hz, 1H); 2,37 (m, 2H); 2,06 (s, 3H, CH3); 1,72 (t, J = 14,4 Hz, 2H); 1,43 (qd, J = 4 i 12,4 Hz, 2H). MS/LC: m/z = 524,3 (M+H).
Sposobem tym zsyntetyzowano serię amidów. Jako R1, X1 i X2 stosowano grupy wymienione w punktach (A i B3a), A (A i B3c), odpowiednio.
PL 204 864 B1
C3) Funkcjonalizowanie chlorkami sulfonylu
Reakcję prowadzono zgodnie z następującym schematem:
Procedura ogólna: Żywicę morfolinometylową (Novabiochem, 2 do 3 równoważników) spęczniono w bezwodnych rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran. Chlorek sulfonylu (1,1 do 2 równoważników) rozpuszczono w bezwodnych rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, i dodano do żywicy, a następnie dodano 4-aminodipodstawionej piperydyny. Mieszaninę mieszano przez 16 do 48 godzin. Dodano żywicy aminometylowej (0,1 do 1,5 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. W pewnych przypadkach dodawano ż ywicy jonowymiennej, takiej jak IRA68 lub SAX, i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 do 48 godzin. Żywicę przesączono na frycie, na wkładzie z żywicą jonowymienną SAX (500 mg, Interchim) lub na wkładzie z zasadowym tlenkiem glinu (500 mg, Interchim).
Przykład C3: N-(3,3-difenylopropylo)-N-{1-[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]-4-piperydynylo}-N'-[3-(trifluorometylo)fenylo]-mocznik (C35H36F3N3O4S, M = 651,75)
27,5 mg (100 μmoli, 2 równoważniki) żywicy morfolinometylowej spęczniono w bezwodnym tetrahydrofuranie, po czym dodano chlorku 4-metoksyfenylosulfonylu (15,5 mg, 0,075 mmola, 1,5 równoważnika), a następnie N-(3,3-difenylopropylo)-N-(4-piperydynylo)-N'-[3-(trifluorometylo)fenylo]mocznika (24,3 mg, 0,05 mmola). Mieszaninę mieszano przez noc. Dodano żywicy aminometylowej (20 mg) i żywicy jonowymiennej SAX i mieszaninę mieszano przez noc. Żywice przesączono i przepłukano dichlorometanem. Po odparowaniu otrzymano olej, który przepuszczono przez wkład z żelem krzemionkowym (500 mg, Interchim), eluując octanem etylu, i po zatężeniu otrzymano 18 mg (wydajność = 56%) białej substancji stałej.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,29 (m, 9H); 7,20 (m, 2H); 7,11 (dd, J = 1,6 i 6,8 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H, OCH3); 3,77 (d,
PL 204 864 B1
J = 12,4 Hz, 2H); 3,16 (t, J = 8 Hz, 2H); 2,33 (m, 4H); 1,71 (d, J = 10 Hz, 2H); 1,62 (qd, J = 4 i 12 Hz, 2H); 1,3 (m, 2H). MS/LC: m/z = 652,4 (M+H).
Sposobem tym zsyntetyzowano serię sulfonamidów. Jako R1, X1, X2 i X3 stosowano grupy wymienione odpowiednio w punktach (A i B3a), A (A i B3c) i B3b.
D) Synteza tripodstawionych piperydyn w fazie stałej
Syntezę tę prowadzono wychodząc z żywicy winylosulfonowej (F.E.K. Kroll; R. Morphy; D. Rees; D. Gani, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8573-8576; A.R. Brown, J. Comb. Chem. 1999, 1, 283-285), zgodnie z następującym schematem:
D1) Wytwarzanie żywicy
Do uwodnionego chlorowodorku piperydonu, rozcieńczonego w dimetyloformamidzie, dodano trietyloaminy (1 równoważnik). Mieszaninę ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia ketonu. Otrzymany roztwór dodano do żywicy winylosulfonowej (0,05 równoważnika), spęcznionej uprzednio w dimetyloformamidzie. Całość mieszano przez 24 do 72 godzin w temperaturze otoczenia, po czym żywicę przesączono, a następnie przemyto kilka razy dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, eterem dietylowym i dichlorometanem.
Wytwarzanie 4
1,5 g żywicy winylosulfonowej (Novabiochem, stopień obciążenia 1 mmola/g, 1,5 mmola) spęczniono w 50 ml dimetyloformamidu. W tym samym czasie w 100 ml dimetyloformamidu ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia 2,3 g (15 mmoli, 10 równoważników) uwodnionego chlorowodorku piperydonu i 1,8 g (15 mmoli, 10 równoważników) trietyloaminy. Żółtawy roztwór przelano do żywicy i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie żywicę przesączono, po czym przemyto dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, eterem dietylowym i dichlorometanem (po 3 razy każdym z rozpuszczalników) i wysuszono pod próżnią. Wyodrębniono 1,7 g bladożółtej żywicy o stopniu obciążenia 1 mmol/g, co obliczono po analizie elementarnej azotu.
D2) Redukcyjne aminowanie na stałym nośniku
Redukcyjne aminowanie prowadzono sposobem opisanym w literaturze (A. Pelter; R.M. Rosser, J. Chem. Perkin Trans I 1984, 717-720; M.D. Bomann; I.C. Guch; M. DiMare, J. Org. Chem. 1995, 60, 5995-5996; N.M. Khan; V. Arumugam; S. Balasubramanian, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4819-4822), zgodnie z następującym schematem:
Procedura ogólna: Do żywicy ketonowej spęcznionej w ortomrówczanie trimetylu (TMOF) dodano pierwszorzędowej aminy (5 do 10 równoważników), po czym mieszaninę poddano sonikacji. Następnie dodano kompleksu boran-pirydyna (8M, 5 do 10 równoważników) i mieszaninę mieszano przez 12 do 72 godzin. Żywicę przesączono, przemyto rozpuszczalnikami, takimi jak dichlorometan, dimetyloformamid, metanol i tetrahydrofuran, a następnie wysuszono pod próżnią.
Wytwarzanie 5
PL 204 864 B1 g (stopień obciążenia 1 mmol/g) żywicy ketonowej spęczniono w TMOF. Następnie dodano 2-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)etyloaminy (1,01 g, 10 mmoli, 10 równoważników), po czym kompleksu boran-pirydyna (8M, 1,25 ml, 10 mmoli, 10 równoważników). Mieszaninę mieszano przez 48 godzin w temperaturze otoczenia. Żywicę przesączono, przepłukano kolejno dichlorometanem, dimetyloformamidem, metanolem, tetrahydrofuranem i dichlorometan, a następnie wysuszono pod próżnią. Otrzymano 1,05 g bladożółtej żywicy o stopniu obciążenia 0,91 mmola/g, co obliczono po analizie elementarnej azotu.
D3) Funkcjonalizowanie drugorzędowej aminy
Procedura ogólna: żywicę z „drugorzędową aminą” spęczniono w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid, a następnie dodano izocyjanianu (3 do 10 równoważników). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 do 24 godzin. Następnie żywicę przesączono, przemyto rozpuszczalnikami, takimi jak dichlorometan, dimetyloformamid i tetrahydrofuran, po czym wysuszono pod próżnią.
mg (50 μmoli) żywicy (patrz Wytwarzanie 5) spęczniono w bezwodnym dichlorometanie. Następnie dodano izocyjanianu 4-trifluorofenylu (28 mg, 150 pmoli, 3 równoważniki) i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Żywicę przesączono, przepłukano tetrahydrofuranem, dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, a następnie dichlorometanem, po czym wysuszono pod próżnią.
D3b) Funkcjonalizowanie chlorkami sulfonylu
Funkcjonalizowanie prowadzono takim samym sposobem, jak opisany w punkcie B3b.
D3c) Funkcjonalizowanie chlorkami kwasowymi
Funkcjonalizowanie prowadzono takim samym sposobem, jak opisany w punkcie B3c.
D4) Etap odszczepienia
Poniższy etap odszczepienia jest obowiązujący, niezależnie od prowadzonego sposobu funkcjonalizowania drugorzędowej aminy:
PL 204 864 B1
Procedura ogólna: Dipodstawioną żywicę spęczniono w rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, a następnie dodano halogenku o wzorze R3X, w którym R3 ma uprzednio podane znaczenie, a X oznacza atom halogenu (5 równoważników) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze w zakresie 20-60°C. Żywicę przesączono, przepłukano rozpuszczalnikami, takimi jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran, metanol i dichlorometan, a następnie wysuszono pod próżnią. Żywicę znowu spęczniono w dichlorometanie i dodano zasadowej żywicy jonowymiennej (X. Ouyang; R.W. Armstrong; M.M. Murphy, J. Org. Chem. 1998, 63, 1027-1032). Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Żywicę przesączono, przepłukano dichlorometanem i przesącz zatężono pod próżnią.
Przykład D4: N-[2-(1-metylo-1 H-indol-3-ilo)etylo]-N-(1-metylo-4-piperydynylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik (C25H29F3N4O, M = 458,5)
mg (50 μ^ΐϋΝ) żywicy mocznikowej spęczniono w dimetyloformamidzie, a następnie dodano 35 mg (250 μ^ΌΠ, 5 równoważników) jodometanu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Żywicę przesączono, przepłukano dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, metanolem i dichlorometan, a następnie wysuszono pod próżnią. Żywicę znowu spęczniono w dichlorometan, a następnie dodano około 100 mg żywicy Amberlite IRA 68 i mieszaninę mieszano przez 48 godzin. Żywice odsączono, przepłukano dichlorometan i przesącz zatężono, uzyskując 18 mg (wydajność = 78%) bezbarwnego oleju.
NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,64 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,31 (m, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,06 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,04 (t, 2H); 2,94 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,14 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,76 (m, 2H). MS/LC: m/z = 459,3 (M+H).
Dla wymienionych w powyższych punktach A i B grup R1, X1, X2 i X3, do syntezy tripodstawionych 4-aminopiperydyn zgodnie z opisanym powyżej sposobem, przewidziano następujące grupy R3:
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
Jak wskazano powyżej, związki o wzorze I według wynalazku mają użyteczne własności farmakologiczne. Stwierdzono, że związki I według wynalazku mają wysokie powinowactwo wobec jednego (lub więcej) receptora somatostatyny. Związki te mogą być stosowane jako niepeptydowi agoniści lub antagoniści somatostatyny w selektywny lub nieselektywny sposób.
A zatem, związki według wynalazku mogą być przydatne do różnych zastosowań terapeutycznych. Można je korzystnie stosować do leczenia różnych stanów patologicznych lub chorób, jak wymienione powyżej, w które zaangażowany jest jeden (lub więcej) receptor somatostatyny.
Własności farmakologiczne związków według wynalazku zostaną przedstawione w części eksperymentalnej.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być w postaci stałej, na przykład w postaci proszków, granulek, tabletek, kapsułek żelatynowych lub czopków. Jako odpowiednie stałe nośniki można stosować, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktozę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, celulozę, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą być również w postaci ciekłej, na przykład roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednimi ciekłymi nośnikami są, na przykład, woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak gliceryna i glikole, jak również ich mieszaniny, w różnych stosunkach, z wodą, z dodatkiem farmaceutycznie dopuszczalnych olejów lub tłuszczów. Sterylne ciekłe kompozycje można stosować do wstrzyknięć domięśniowych, dootrzewnowych lub podskórnych i można je również podawać dożylnie.
W patencie DE 2751138 tym opisano zwią zki, które antagonizują dział ania dopaminy i endogennych lub egzogennych czynników dopaminergicznych, jak również stymulują mechanizm serotoninergiczny, która to aktywność jest całkowicie różna od działania związków według niniejszego wynalazku.
PL 204 864 B1
Wszystkie stosowane tu terminy techniczne i naukowe mają znaczenia znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Ponadto, wszystkie cytowane patenty (lub zgłoszenia patentowe), jak również inne publikacje bibliograficzne, powołuje się tutaj jako stan techniki.
Część eksperymentalna
W poniższej tablicy przedstawiono inne związki otrzymane sposobami opisanymi powyżej, w przykładach A, B C i D.
Związki charakteryzowano przez ich czas retencji (rt) wyrażony w minutach oraz piki molekularne (M+H+) określone metodą spektroskopii mas (MS).
Do spektroskopii mas stosowano kwadrupolowy spektrometr mas (model Micromass, Platform) wyposażony w źródło jonizacji elektronów o rozdzielczości 0,8 Da, 50% dolina. Warunki w przykładach 1 do 778 były następujące:
Warunki C1 i C2
Eluent: A: Woda + 0,02% kwas trifluorooctowy; B: acetonitryl
Czas (minuty) %A %B
0 100 0
1 100 0
10 15 85
12 15 85
Warunki C1 Warunki C2
Szybkość przepływu: 1,1 ml/min. Wtrysk: 5 μ! Temperatura: 40°C Długość fali (% UV): 210 nm Kolumna: Uptisphere ODS 3 pm 33 * średnica wewnętrzna 4,6 mm Szybkość przepływu: 1,1 ml/min. Wtrysk: 20 pl Temperatura: 40°C Długość fali (% UV): 210 nm Kolumna: Kromasyl ODS 3,5 pm 50 * średnica wewnętrzna 4,6 mm
Warunki C3
Eluent: A: Woda + 0,02% kwas trifluorooctowy; B: acetonitryl
Czas (minuty) %A %B
0 90 10
6 15 85
10 15 85
Szybkość przepływu: 1,1 ml/min.
Wtrysk: 5 μl
Kolumna: Uptisphere ODS 3 μm 50 * średnica wewnętrzna 4,6 mm Temperatura: 40°C Długość fali (% UV): 220 nm
W poszczególnych przykładach stosowano następujące warunki:
Przykłady Warunki
1 do 29 C2
30 do 263 C1
264 do 425 C3
426 do 456 C2
457 do 503 C3
504 do 586 C1
587 do 778 C3
PL 204 864 B1
Przykłady zamieszczono w celu zilustrowania opisanych sposobów i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku.
Prz. R, r2 r3 • czystość (%) rt M+H+
1 CTCk * ζχΛγ· 0 ♦ o 66 7.6 523.3
2 •ł » cr· 94 7.7 5432
3 y rr.· 96 8.1 5572
4 » σ5° 98 8.5 5932
5 M ' 95 7.8 5572
6 ł* .>r° cr 97 8.1 623.1
7 <· 95 8.1 588-2
8 t· 0 '1 ^_y- * FjC-^o 19 8.1 5352
9 K 99 8.5 6222
10 « 0 o~zr · 80 8.4 6112
11 w Ow X % ♦ 99 8.2 5692
12 a» II ' /nN°! ° b,c—( y s^· * λ-/ Q 93 8.9 656.2
PL 204 864 B1
13 » Br2rV*°~ * a-^ks^a 85 9.1 697.0
14 Οτ% FjC * 95 8.7 611,2
15 1» 87 7.8 573.2
16 Y^y 0— 100 SA 653.2
17 - rn 0 ęy^· a 97 8.6 611.1
18 w Oss^rO » .*γ zN\ 99 8.7 636.3
19 ·» X ΧΪ-& 83 7.2 621.2
20 Η « ♦o νΐ**** N^Xa . 98 7.4 595.2
21 Η W ZYn \_/ ^=0 « 84 7.4 536.3
22 Μ *X^O axr 99 8.4 614.3
23 * 63 8.2 570,2
24 Μ A, 92 7.5 5723
PL 204 864 B1
25 η Μ \=χ/ ^>=0 93 8.4 606.4
26 Η —0 < 96 7.4 582.3
27 *1 *1 a-Q>o CFj * 93 8.1 624.2
28 <ΚΟ * 93 7.8 602.2
29 » 1« F-< Τ-Ν łyk 95 7.4 585X2
30 Μ Η * 87-39 4.0 516.4
31 W Η I 92 5.5 560.3
32 η ΚΚΟ ο 90 5.7 563-3
33 « * / ° * 87.73 5.6 625.4
34 Η » 1 ♦ 85.41 6.0 565.4
35 ** ...... 8 / ♦ 98.4 6.4 671.1
36 η CK α * 86 4.9 542.3
PL 204 864 B1
37 η CXX\ * 89 6.1 572.3
38 Μ 77.61 6.8 555.4
39 I» 0 I 89.16 4.2 545.4
40 •r a<o 's a o o 92.32 5.3 599.3
41 Μ jCQ , a 83 6.0 589.2
42 η Μ * 36,3 5.9 531.2
43 w 83.27 5.9 555.3
44 ł« ax/ 82 4.5 564.4
45 I» w ?go 86.75 6.0 577.3
46 »» * 91.95 4.7 501.4
47 Η Μ „r^a··. 88.94 4.5 4753
48 ·» lt -crN ° a. * 73 5.3 542.3
49 /—Z. * 90.96 4.4 486.4
50 « It yŹ> 95.5 5.9 530.4
PL 204 864 B1
51 •r M 0 94.51 61 533.4
52 w II X ? * - 93.64 6.0 595.4
53 » * o_jO / * 96.05 6.5 535.4
54 ri * Br'^__ Β;-'ζΚ^° / * 84.68 6.9 641.1
55 « M σ ♦ 86 5.5 512.3
56 M CXK * 92 6.5 542.4
57 ri 91.29 7.2 525.5
58 I* ri <Ζ~ΎΥ 94.7 4-7 515.4
59 ri •ł Α,,-0 z© o o 94 5.8 5693
60 » M a 89.43 6.6 559.3
61 W % ./=\ 32 6.9 501.5
/ w *
62 H °r^x> 93.53 6.4 525.4
63 .ar1 94.7 4.9 534.4
PL 204 864 B1
64 C>_ i ęO 94.32 6.4 547.3
65 « Q./ * 91,71 5.2 4714
66 •Μ « o 92.47 5.0 445.4
67 o. Γ\„Ο .W^ 58 5.9 51X3
68 W O f * 84.55 3.6 5594
69 » vA> 87.7 4.7 6034
70 *t w 0 90.77 4.8 606.4
71 •Χζ / ? * 72.34 4.8 668.4
72 W » ·_„Ό t * 87.18 5.1 6084
73 M / * 69.52 5.4 714.1
74 W 1» CK α * 63.39 4.2 585.3
75 łr w σο< * 54.46 5.1 6154
76 w >ζ1Ο 87.3 5.7 ί3 >»
PL 204 864 B1
η \ 0 1 96.1 3.8 588.4
78 Μ Ż~,P Αχ 0 o 89.9 4.5 642.3
79 •ł jCQ α 61.5 5.1 632.3
80 « y-o . * 43.65 5.0 574.3
81 w T^O 88.18 5.0 598.3
82 * ΛΧΧ' 88.6 4.0 607.4
83 Η s 90.08 5.1 620.3
84 « CA° * 85.57 4.0 544,3
85 %.ΧΆ° -o- 0 * 4841 4.5 585.3
86 » O 0 PA FjC » 82,68 6.1 589.3
87 x§ 79.99 6.5 611.4
88 w ,ΛΧ 86.07 48 503.4
89 H°~cz^—\ / xo 82 5.1 551.4
90 ·» ’ o \ - 19.44 4.4 502.4
PL 204 864 B1
91 ' « Ν * 86,48 5,1 550,4
92 » * °Λ-7~ν7 80 6.3 567,3
93 :-Λ. CK F3C * 94,62 6,6 559,3
94 « β νψΟ • Ό 57,,01 6$ 581,4
95 η η 92 53 473,4
96 η » ΚΚ_ζ 87,4 5,6 521,4
97 9 ° Ο 20,99 5,0 472,4
98 » IF .CK τ · 88,63 5,7 520,4
99 11 Μ a”CXvV χο 84 6.7 537,3
100 » CK F3C « 89,71 5,2 632,3
101 • η %yO •X 90,25 5,5 654,4
102 «1 1» ,ΛΛ™ 90,09 4,0 546,4
103 Η Η ΚΚχ 0 71 4,4 594,3
PL 204 864 B1
104 w \ 37,19 3,8 545,3
105 w I» ΐ · 76,55 4,5 593,4
106 co * .ZOzk 69,62 5,9 405,2
107 LO <fyN y_/ >=o Fsc Z w 98 7,1 493,2
108 LO -P>· o 1» 80 6,0 467,3
109 LO -s/~yN \=/ Z0 o 88 6,5 471,2
110 0 ZK /X Jł * * 60,04 5,7 427,3
Π1 FjC Z • 78 65 515,2
112 LO 0>° —o < 11 97 6,2 455,2
113 •—O P>· o w 70 5,7 4893
114 \±x=Z >=^o u 90 6,2 493,3
115 LO ZX^.l ζ-χ/χ-χ * * H 62,88 3,6 3053
116 1X3 ΓΥν ^__/ >=o FjC Z « 82,99 4,7 393,2
PL 204 864 B1
117 co ci—Z y_N W ζ=° cf Z tt 74,42 5,0 393,1
11S CO y^A0 o „ 10,53 5,4 367,3
119 ty Ύ-/ V-N W >=o » 74,79 43 3713
120 •Q /...„/..O * H 50,14 3,4 327,3
121 ο>γ * W 70 4,3 415,2
122 co O>o —o < II 84 3,9 3553
123 »r 66 33 3893
124 o* H 94,61 3,9 393,2
125 i o ΡΎΟ N 71 5,5 4623
126 Ό0 F3C Z « 52 6,6 550,2
127 to -ty α Z II 57 6,8 550,1
128 co Py 0 ,ł 60 5,6 524,2
129 cO SO>0 *» 64 6,1 528,2
PL 204 864 B1
130 α° * « 27 5,4 484,3
131 0 51 6,2 572,2
132 w ρ>0 « 73 5,7 512,2
133 Oj f Vn v=/ ^=o O 61 5.4 5463
134 * Ο ^soyN \—/ \=ο »1 43 5,8 550,2
135 to * '·©>-· ? ° 76 5,3 483,3
136 to fO >=/ >=° FjC Z tt 49 6,4 5713
137 to P>· « 63 6,6 571,1
138 co 00”° o rt 79 5,4 545,2
139 co ''S-/-V-N \—/ >=»G 4Γ »1 57 5,9 549,2
140 * w €6,58 5,2 505,3
141 •__o /~V-N >=/ >=O f3c Z V 61 6,0 593,2
142 co -P>· » 67 ............ 5,5 5333
PL 204 864 B1
143 0 -ίΡ>° 0 u 61 5,2 567,3
144 '''S-/ V-N \—/ ^>=ο tt 51 5.6 571,2
145 $ υθ —Λ * no 56 7,0 457,3
146 ΙΌ O>-° FjC * «1 64 8.1 545,2
147 ιο ib- ll 52 83 545,2
148 ΙΟ o tt 69 7.1 519,3
149 ΙΟ 1» 70 7,6 523,3
150 —Λ ♦ tt 63,77 6,7 479,4
151 11 50 7,3 567,3
152 ΙΌ Oa-o —o < H 46 7,3 507,3
153 ·Χ/Ό> Y o n 78 6,7 541,3
154 ·<Ό •x^J® Vf\N \—/ \=o Ił 66 7,0 545,3
PL 204 864 B1
155 ^A ♦ KzO 68 6,0 457,2
156 0>o f3c 3 «1 65 7,1 545,2
157 to ~p>- ir 67 7,3 545,1
158 to n 66 6,1 519,2
159 to X>y w 77 6,6 523,2
160 —A * - 60,49 5,8 479,3
161 .O) £X=o FjC Z 11 60 6,6 5673
162 to »**“-*—* Q>- —o * M 69 6,2 507,2
163 A~ y=o o * W 50 5,8 541,2
164 Ił 49 6,2 545,2
165 to z-^-A « o 67 4,4 466,3
166 w et· FjC Z n 45 5,5 554,2
167 to α-ę yN \_/ \=0 a Z 1» 65,89 5,7 554,1
PL 204 864 B1
168 W 0 Λ X II 5 5,4 5282
169 co Y> \ — / >=o z n 64,08 5,0 532,2
ΠΟ o —A ♦ II 62,51 4,3 488,3
171 ,p> FjC . » 55 5,2 576,3
172 LO X Y o II 50,35 4,7 516β
173 O M 7 52 550,3
174 .,......,..17 Ul 1? 48,63 4,8 554,3
175 LO * 'XV F 53 5,7 459,2
176 to FjC Ił 49 6,9 547,2
177 to «<VNV= ^=o Cl w n 61 7,1 547,1
178 w -P>· o » 57 5,9 521,2
179 to Ά-/ V-N \-/ ^B=SQ II 65 64 525,2
180 ^a ♦ 88,99 5,6 4813
PL 204 864 B1
181 Ο-» a.a II 58 6,4 569,2
182 L0 k Y o » 64 6,0 509,2
183 XX, n 63 6,0 547,2
184 ao 0~Y‘ 0 * 67,83 10,1 516,3
185 oz Η 61,66 6,7 5253
186 * σΎ Η 40,48 9,9 537,3
187 VTC 1 >o->. o 50 6,4 546,3
188 co O—f 1» 42,57 7,4 478,4
189 CO /-CK,. oz 1» 29 4,8 487,3
190 •CQ F 0—f 11 55 10,3 499,3
191 Cp F ><x~ 0 ►» 19,39 6.7 508,3
192 \χ-γθ 0ΚΎ II 67 π,ι 5673
PL 204 864 B1
193 \ηθ Χθ~ν^. oz 11 64,73 7,9 576,3
194 ΡΡ 0—f .5ST*0 92 10,6 586,3
195 ΡΡ 6 >1 85 7,3 595,3
196 onf Ił 96 103 607,3
197 \ZV o •T 8935 73 616,3
198 to cri u 98,24 7,9 548,3
199 to >O~Yr. O tt 94 5,6 557,3
200 ορ F cr~r‘ tt 98 10,8 5693
201 <0 F rr-y,. o w 93,17 7,3 578,2
202 \.χγθ 00' 1» 97,82 11,7 637,3
203 \ JMl ΧΟλ-''· 0 n 88,11 82 646,3
PL 204 864 B1
204 yo ery' zz° ΒΓ''τχ^5Τ* ci-^s^ci 73 11,2 690.0
205 yp >Ο-γ. o » 60,44 7,9 699,0
206 0—f Ił 76 . 11,1 711,0
207 1 x>>. 0 łt 72,2 7.8 720,0
208 ρ u~V w 89,42 8,5 652
209 co \_Z — 0 u 48 6,2 659,0
210 Ύ F ery » 78,2 11,6 673,0
211 \X3 F X>>. o M 66,1 7,9 682,0
212 cri 1» 78 12,6 739,1
213 yy. o łl 88,77 9,1 750,0
214 yp 0—f C4*” 0 73 10,6 604,3
215 yp y0~Y-. 0 t» 67 7,5 613,2
PL 204 864 B1
216 ' cri' n 73 105 625,3
217 1 >O-yz. 0 Ił 83 7,3 634,2
218 LO CTp' » 87,32 7,9 5663
219 LO >-o~^ 0 Ił 79 5,7 575,2
220 •OQ F cm’ u 89 10,7 587,2
221 OQ F ><K- o 41 78,75 7,4 596,2
222 * crf II 95 11,6 6553
223 Ύ o 11 79 8,6 664,3
224 /Z0 N cr^' Λ JT^° s o 58 9,4 614,2
225 /^ζ0 0 11 78 6,4 623,2
226 1 0—L u 75 9,2 635,3
227 'i.·; W- 0 11 88 6,1 6443
PL 204 864 B1
228 1» 86 6,7 576,3
229 to 0 w 80 4,6 585,2
230 F tt 73 9,5 597,2
231 F o M 66 6,2 606,2
232 1» 62 10,5 665,3
233 \ kl \/yV KAy,. Q II 81 7,5 6743
234 •Oy0 0—f ri5^* V 92 8,9 540,3
235 •xOO >-0-y,. o H 86 5,6 5493
236 II 91 8,7 561,3
237 ><O-. o « 9431 5,4 570,2
238 w crY Ił 93,36 6,2 5023
239 to 0 U 97 3,8 511,3
PL 204 864 B1
240 ©X) F crof It 98,13 9,0 523,3
241 F >o->. 0 « 82 5,4 532,2
242 0—( » 99 10,1 591,3
243 \ jO >Oy~ o n 94,74 6,8 600,3
244 ao X°X Χ~Χ“*~ * y q —O 89 9,8 596,3
245 co >o>- O » 81 6,6 605,3
246 * era' M 96 9,7 617,3
247 + v„ 1 o « 85,68 6,4 6263
248 to tl 98,65 7,1 558,3
249 co c> 11 92 4,8 5673
250 ©X) F ' Ił 96 10,0 579,2
251 <X) F XD~\^. Q » 88,12 6,5 588,2
PL 204 864 B1
252 * Γ Ίΐ 0—f » 97 10.9 647,3
253 >O'^· o tt 86 7,8 656,3
254 νο CTAf ..............Z o 0X' F · 79 10,3 572,2
2S5 •'ΧΟ /O~y^. o7 «1 79 7,0 5812
256 0—f 1» 71 10,0 593,3
257 '' YC 1» 72,74 6,6 602,2
258 to crpf » 79,1 7,4 534,3
' 259 to >Ό>· o W 74 4,9 543,2
260 OQ F cmf 41 8417 103 555,2
261 xV F K>>. o 1» 76,16 6,7 564,2
262 crof’ 95 11,1 6233
PL 204 864 B1
263 \χΖθ »» 78,91 8,0 632,3
264 •KO N >r * H 75,26 5,1 430,2
265 N ΧΟ., »1 90,43 5,0 430,3
266 U Z-· O o 11 74,93 4,3 4523
267 '· .ΛΖ0 » 79,62 4,9 3903
268 M tt 92,82 5,6 490,4
269 B o o a lt 68,87 3,6 4213
270 - ΧΚΓ w 79,07 4,9 440,2
271 1* Z'· li 8432 3,0 392,3
272 w ?χο II 67,34 44» 418,2
273 ‘ I» * 1» 81,63 4,4 352,3
274 H * t u 90,11 4,7 3423
PL 204 864 B1
275 <1 °V/\ z° * w 54,36 4,3 438,3
276 u PC Z=\ ,O ΟΛ * II 81,69 4,9 432,2
277 ił * f u 85,62 5,2 3823
278 •<P~ o Ir > 86,19 3,2 377,3
279 1 pc: 1« 94,76 4,9 451,2
280 · oP\dXXCF3 11 99,42 4,7 451,3
281 U 'p>- 1» 90,55 4,0 473,3
282 »· X!t^xdO 1» 93,80 4,6 4113
283 tt . 82,71 5,4 511,4
284 »< 2 O 0 Vx N » 90,85 3,4 442,3
285 tt PC 1» 98,65 4,6 461,2
286 II .ρΛ tt 98,80 2,8 4043
PL 204 864 B1
287 υ .yp w 86,02 4,6 439,3
288 IF « « 97,47 4,1 3733
289 Η * •γ-Λ 1F 99,31 4,4 363,3
290 rt 0 * z *♦ 45,77 4,1 459,3
291 h * W 94,07 4,6 453,3
292 η • ł w 95,65 5,0 403,4
293 NXDy^. o Ił 94,30 2,9 398,3
294 \χγθ X jfjfa oPxzPPa łt 80,64 5,9 481,2
295 IF tt 98,05 5,7 481,3
296 W ! °v_ \=/ V-** ? 0 I» 94,93 5,0 503,4
297 IF tl 96,81 5,6 441,3
298 tl ^i^O> fi 95,00 6,3 541,4
PL 204 864 B1
299 11 9 0 0 Ν w 95,13 4,2 472,4
300 U Ο .....9· Λ 1ϊ 52,68 3,2 452,4
301 1« ΧΧΤ R 98,03 5,6 4912
302 II *» 96,44 3,7 217,9
303 ?χο Β 97,22 5,6 469,3
304 η * II 96,97 5,2 403,3
305 Η * ’ 99,05 5Λ 393,4
306 » χ^< 0 * / ' η 32,67 5,1 489,3
307 11 ΡΑ<Κ * » 84,51 5,6 483,3
308 II * ł ΓΎ^3 »1 98,44 6,0 433,4
309 ι| 0 Μ 97,78 4,0 4283
PL 204 864 B1
310 Ο-—. /OO Ν ζα: 1« 79,54 5,0 460,2
311 η η 78,59 4,9 460,3
312 I» ? 0 II 66,24 4,2 482,3
313 η .JAJO » 70,15 4,8 420,3
314 Μ y w · 57,87 5,5 520,4
315 II 9 ο ο SA Ν * II 71,26 3,6 451,3
316 » κχτ Μ 81,16 4,8 470,2
317 Ił οΑ II 74,96 2,9 413,3
318 Μ Χο 11 5347 4,8 448,3
319 * 11 87,88 4,3 382,3
320 Μ * 1 « 91,41 4,6 37X3
321 η \ _ζθ „ '<Κ ΖΟ * 1» 1,59 5,0 468,3
PL 204 864 B1
322 η F,C /=\ X <Κ * II 77,81 4,8 462,3
323 tt ♦ t Η 76,59 5,1 412,3
324 » ο Η 8335 3,1 4073
325 χχχ: X* αι3 87,42 53 4443
326 η O^^CjLcF, w 98,89 5,1 4443
327 II 1 ĆIK-,. ? ° lt 95,68 43 466,3
328 tl .ΛνΟ w 97,27 4,9 404,3
329 II tt 95,73 5,7 504,4
330 II a. Ν u 8337 3.7 435,3
331 π Ο ν··Λ* \ tt 71,88 33 413,3
332 II \ Γτ o<w tl 98,33 5,0 454,2
PL 204 864 B1
333 Η -χΛ 83,73 3,0 397,3
334 ' It 94,77 5,0 4323
335 τι * II 95,88 4,5 366,3
336 » * 19 98,9 V 356,3
337 1» <h ζ° * Ił 50,74 4523
338 It χχ * Ił 95,39 5,0 4463
339 η * t Η 983 5,3 3963
340 «1 α tl 9235 33 3913
341 •'co / V Γϊα Z*' * Η 90,41 5,1 4443
342 u Ił 87,41 5,0 444,3
343 Μ Ο Ο • II 8737 4,3 4663
344 η .C-O Ił 83,01 4,9 404,3
345 *1 χο/· u 89,47 5,6 504,4
PL 204 864 B1
346 II aa X o w N II 77,55 3,6 435,3
347 Ił A. A tl 49,49 2,4 414,3
348 Ił xxr (1 85,63 4,9 454,2
349 w A'-· Ił 88,12 2,9 397,3
350 Ił tl 87,73 4,9 4323
351 II * * 84,48 4,4 366,3
352 » * tl 82,03 4.7 356,3
353 w χχ * w 82,93 4,9 446,3
354 11 * I w 72,6 53 396,3
355 11 0 11 86,75 3,2 391,3
356 OQ F XXC n 93,75 4,7 413,1
357 w XV, »» 96,13 4,6 4133
PL 204 864 B1
358 1 kd— o 0 n 98,3 3,8 435,2
359 11 .PO JI 96,45 4,5 373,2
360 tt u 97,9 5,3 473,4
361 1» P. N tt 97,57 3,0 404,3
362 Μ X· 7ł lAjł tt 78,0 2,5 383,2
363 tt PO* tt 98,96 4,5 423,1
364 · PO· « 93,98 2,4 366,3
365 ·· op 1» 97,98 4,5 401,2 .
366 n » tt 93,33 4,0 335,2
367 tt o * _ 11 ' 95,73 4,3 325,3
368 11 ^ck z° * tt 1,21 3,9 421,3
PL 204 864 B1
369 11 F!C'<K * 11 88,55 4,6 415,2
370 II . * t B 95,93 4,9 365,3
371 tt oz <1 99,1 2,6 360,2
372 W xxx II 90,59 3,4 392,1
373 H xxx, II 93,57 3,3 3922
374 « 'Κ· ? ° II 97,23 2,6 414,2
375 « ir 93,83 3,1 352,3
376 I* )ęrY II 96,81 4,0 452,4
377 II 2 o o N u 97,7 2,2 383,3
378 H ν·-γΑκ V Λ II 53,69 23 362,2
379 1» ΧΚΓ II 97,1 3,1 402,1
PL 204 864 B1
380 II 70,3 2,5 345,3
381 Μ .yo . If 97,59 3,1 380,2
382 U * n 86,74 2,4 3143
383 ll * -γ^Λ· 1» 87,28 2,6 3043
384 η z° * » 10,27 3,1 400,2
385 tt XX * w 9338 3,1 394,2
386 »♦ * 1 II 88,99 3,4 344,3
387 -Ο-γ. o 11 89,43 2,5 3393
388 H^‘ 86,18 4,2 458.3
389 tl lt 37,01 3,9 404,3
390 w 11 57,02 2,7 437,4
391 11 -tx,N AX> * « Ił 78,70 4,3 441,3
392 « F . ργ^γρ ^fj-kjAp F u 67,94 4,6 490,3
PL 204 864 B1
393 II ΛΧΧο 0 1» 39,75 4,5 479,3
394 w .Λ„αΟ » 94,48 2,8 435,4
395 » Α w 83,7 3,4 432,3
396 A Λ~Ο M 96,5 4,7 464,4
397 - O W 43,75 4,5 547,3
398 to •aAX> w 86,87 3,3 399,3
399 w »« 47,77 2,9 345.3
400 W .ΑΧΟ* »1 82 3.4 38X3
401 oA F 1ł 97,10 3,8 431,2
402 * AU!· O 11 76,92 3,8 420,2
403 II c^zX^N m 97,3 2,8 373,3
404 : - 11 95,9 4,0 405,3
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
417 II ·· 68,52 4,1 413,3
418 tt 11 98,76 2,8 446,4
419 II .ΛΧΧ tt 73,21 4,4 4503
420 tl .V: F II 76,94 4,7 499,2
421 « ΑΧΧ. 0 tt 85,12 4,6 4883
422 n tt 98,15 2,9 444,4
423 w X^sS w 58 5,1 4773
424 tl w 25 3,6 4103
425 Ił θΧ 69,90 4,6 556,3
426 \zJ0 o ,AX 90,11 8,2 5563
427 « ΪΎΟ tr lt 95,30 9,7 552,3
428 n w· 0 0 II 89,35 9,6 5733
PL 204 864 B1
429 « σΎ H 97,48 11,8 547,4
430 Μ / π ο *Ο ił 91,35 9,6 591,3
431 Η » 66,60 9,7 557,3
432 Μ 1—0 tt 97,25 10,5 547,3
433 ιι F * 11 98,20 10,2 549,3
434 ΧΙΧγ^. 0 II 88,28 4,7 489,3
435 1* H 94,30 5,8 485,3
436 łt W? ° II 92,92 5,6 506,3
437 w cm* łł 95,73 7,1 480,4
438 κ Ć.O 0 O Ił 89.80 5,6 524,3
439 « JI 69.38 5,6 490,3
440 Μ ro u 95,21 6,2 480,3
441 1» F-m° F\_ę\ II 96,98 6,0 482,3
PL 204 864 B1
442 * X) iA o o H 85,00 5,4 4563
443 II Ά » 94,40 6,5 452,3
444 n Ά1 ° Ił 91,10 6.3 4733
445 Ił σΎ tl 96,60 7,7 ' 447,3
446 » t.X) °?ę • U 92,80 63 4913
447 II H 85,40 6,3 457,2
448 II ΪΧ) II 96,70 6.9 447,2
449 łł fl 98 6,7 4493
450 A? ,ł 38,17 3,6 3853
451 »1 Ά- ? ° <1 92,70 3,4 4063
452 M crV tl 89,50 4,7 3803
453 n AG 0 o « 86,24 3,4 424,2
454 »1 0=rG^\ « 7130 3,3 390,2
PL 204 864 B1
455 lł ΟΊ0 » 88,60 3,8 380,2 1
456 w <x F *. « 8936 3,5 382,2
457 /TO N / FjC-tyN \_—7-/ >=Q * II 9635 4,9 445,3
458 tł Br-/ V-N —G » 94,46 4,8 455,2
459 II αΟ>ο « » 95,6 4,7 411,3
460 w ρ3ο>/~Λ-ν \_/ >=o « « 98,1 5,0 461,3
461 w >o>, * H 93,31 5,1 419,4
462 II n X=s >>=o n 97,08 4,2 402,3
463 » F7yN + « 94.61 4,4 395,3
464 <1 * M 97,05 4,9 503,2
465 Ił u 95,13 5,1 453,4
466 'CO' i * » 9331 43 475,3
467 w -Οχ tł 94,08 4,7 485,2
468 N α-Α-κ \=y ^=o * U . 93,QB 4,6 441,3
PL 204 864 B1
469 « II 95,17 4,9 491,3
470 « >O>> * w 89,99 5,0 449,4
471 Η Χ0ο «1 92 4,1 432,3
472 U O>, * tt 94,71 43 4253
473 W -0->o * Τ» 953 4,8 5332
474 1« OOy, w 94,13 5,0 483,4
475 KO ... ..... . f3c-/ Vn “0° * ll 95 5,1 4593
476 Ił βηΓΆ-ν YsssZ ^>=0 «1 94,69 5,0 469,2
477 αΖΥκ \=/ £=a * B 94,44 43 4253
478 w FjCO-/ y-N >=t0 ♦ n 98 52 4753
479 Ił ><yN z 0/ ^=0 * w 96,2 53 433,4
4S0 tt &—\ 7--Ν \=J Z=o n 93 4.4 416,3
481 ·' P-< V-N \=/ ^=O * 11 94,59 4,6 4093
482 n ./Y . * 11 95,22 5,1 517,2
PL 204 864 B1
483 tl ΟΟγ I» 95.7 5,3 467.4
484 Ν' BXZk^s * ~tt 94,8 4,6 457,2
485 Η * tl 86,7 4,5 420,3
486 Η f’cXZXvc * u 88,5 4,8 447.3
487 II A N * tt 96,9 5,1 483,4
488 « O-y -* tt 92,3 4,7 505,2
489 rty> 1 -Ον, * II 65,4 4,9 471,2
490 *1 * tt 62,6 4.7 434,3
491 łł F3C—Z w * H 579 5,0 461,3
492 ·' A W 94,2 5,3 497,4
493 w -O-y, * II 54.0 5,0 519,2
494 yp 1 Br~Ck\ * II 54,6 4,8 501,3
PL 204 864 B1
495 ,ł *· n 643 4,7 464,3
496 1» * w 70,4 4,9 491,3
497 II cAo w 96,5 52 527,4
498 Ή * w 55,7 4,9 5492
499 'to X Βτ-θ-Ν^ * « 57,4 5,1 485,3
500 11 * 59,3 4,9 448,4
501 w * n 53,6 5.2 4753
502 11 A. OX) w 97,8 5,4 511,4
503 M -Oy * 11 10 +36,87 5,2 533,2
504 \z^0 cnf 0%. * 96,33 11,2 * 6463
505 » „Ż^O ° ZA o o lt 92,67 9,4 690,1
PL 204 864 B1
506 » N 41,11 .93 656,2
507 w '>—0 II 97,65 10,1 646,2
508 η tt 96,29 9,9 648,2
509 /yo •>A> .aa 90,89 83 5013
510 η n >r * 61,04 5,8 401,2
511 η cm' 99,16 10,5 496,4
512 η M * BP 95,73 7,1 3963
513 w mo .AA 66 9,3 4963
514 n tt H^ 95,00 8,9 396,2
515 tt *O-> O .AA 96,61 93 5303
516 tt tt A 94,05 63 430,3
517 Η —O 0 o 1 /A 87 8,6 5363
518 η II A' 91,59 5,6 436,3
519 1 A> .aa 86,84 8,4 522,3
520 η » 94,18 5,4 4223
100
PL 204 864 B1
521 » o 1 .ΑΧ 99.75 10,4 517,4
522 11 «1 96,8 6,8 417/4
523 h X<X 70,34 9,1 517,3
524 tt tt * 93,49 5,8 417,3
525 tt o XX 93,03 9,3 551,3
526 Ił tt >r * n 97,13 6,1 451,3
527 1 \ /X 7 £>'$_χκ4 —O O .XX 74,37 8,4 557,3
528 > u H^' 92,92 5,3 457,3
529 H * tt 0<!^-X V-/ XX 92,92 8,8 484,3
530 ·· tt ,x * H 92,68 53 384,2
531 tt XX 98,29 10,8 479,3
532 ir tt X* * H 96,39 7,0 379,3
533 tt ★ . jry XX 99 9,5 479,2
534 n tt /T * H 99,76 6,0 379,2
535 ♦i Kk. ϋ XX 99,17 9,7 513,2
PL 204 864 B1
101
536 11 łl A* Hr 99,74 6,3 413,2
537 « -“0 o o 1 Λλ 68,71 8,7 519,3
538 η 11 H 90,09 5.4 4193
539 •yA> ZA 91,37 9,8 5523
540 w « 95,39 6,6 452,3
541 I* o—f o 1 ZA 98.71 11.7 547,4
542 Η łł . 99,02 7,9 447,4
543 11 O [ 79,38 103 5473
544 «1 » . A 95,46 7,1 447,3
545 «1 AZA- o .λα 953 10,6 5813
546 11 łf A 95,45 7,3 481,3
547 11 —o O ZA 80,92 9,8 5B7.3
548 Ił 11 A 92,06 6,5 487,3
549 /70 7r 0—f AZy^. 0 63 7,7 529,4
102
PL 204 864 B1
550 II H ♦ 79 7,1 495,4
551 η * r—\ x jcy ęjNZSZ*^ Νθχ. o . 70 6,7 529,3
552 tl It • 0 * 77 6,3 495,3
553 ·· o N_O~y^· o 61 6,9 563,3
554 w N o * 69 63 529,3
555 It ''“OO© —0 o N-0X^. ΰ 69 6>1. 569,3
556 « Π o * 76 5,8 535,3
557 * •>A> BOK,· 0 79 5,9 555,3
558 w It * 88 5,6 521,3
559 « Ό>. 0 90,81 7,4 550,4
560 H <1 * 95,6 <& 516,4
561 K i \ jry O-y^. 80,85 6A 5503
562 11 II * 85,8 6,0 5163
PL 204 864 B1
103
563 1» Άγ. 0 Ν^-γ. 0 92,92 6,6 5843
564 u II * 97,26 6,3 550,3
565 » ΜΟγ. ' o 82,91 5,8 590,3
566 w 11 * 87,77 5,5 556,3
567 F ΝΟ-γ. o 86 6,0 5173
568 11 ' o * 83,41 5,7 483,3
569 H C/Ύ k>>. o 95 7,6 512,3
570 » I» * 94,08 7,1 478,4
571 » •<y. o 87,39 6,5 512,3
572 tt tt p * 90,06 6,1 478,3
573 (I FiC^yr. 0 θΥ· 0 85,61 6,8 546,2
574 11 H * 83,51 6,4 512,3
575 lt P/Y— / σΎζΗγ_/ —o % Όγ· 0 78,63 5,9 552,3
104
PL 204 864 B1
576 κ U 0 * 79,58 5,6 518,3
577 \yO K C—* 0 84 7,1 5853
578 ir II o ♦ 91 6,7 551,3
579 η ery Ό>· 0 89,59 8.6 580,4
580 w « o * 97,13 7.9 546,4
581 1» Ν-Ο-γ,. 0 83 7.6 580,3
582 ii II o * 92,05 7,1 546,3
583 n 0 MAy^. o 86 7,8 614,3
584 lt w * 95,49 7,3 580,3
585 11 AM —O xo <H- 0 77 7,0 620,3
586 « n * 91.1 6,6 . 586,4
587 * * H 95 4,6 435
588 M CM„„ ^===0 * w 90 4.4 3913
PL 204 864 B1
105
589 . f · tt 88 . 5,1 4353
590 * łl 92 4,9 447,3
591 II * · 20,32 5,1 399,4
592 /” V-NH $ \~J £b=Q rr 85 5,3 4863
593 tt CK, ^=o * u 97 5,1 442,3
594 tt ^_7“O>=o M 92 5,7 486,4
595 0 ?Ay * tt 79 5,5 4983
596 pp •Axo tt 93,4 4,68 45139
597 tt ·ΛηχΡ tt 94,9 4,86 425,27
598 tt ΆχΖ W 97,9 5,37 475,22
599 tt Α-χ2 tt 97,1 5,20 457,32
600 łl I łi 95,1 5,10 441,24
106
PL 204 864 B1
601 ι •Ληζχ> II 91,1 4,61 481,29
602 Η -Sa, Μ 97,5 4,78 455,29
603 Β Αχχ. Η 98,0 5,28 505,22
604 W s 1» 95,4 5,12 487,33
605 1» ·ΛΑΧα 11 94,0 5,03 471,27
606 0 •'Αχ* 1» 89,8 4,86 46539
607 Ρ ·λαχ, Μ 98,2 5,03 439,29
608 1» W 97,6 5,53 489,24
609 η Λ0 η 933 5,36 471,34
610 Ił •'‘κχ »♦ 91,4 5,27 455,26
611 /ΑΟ Ν' / ν-Ο^ο * * >< ch3 94 4,9 4593
612 11 -CH-o ♦ π 92,95 4,8 4693
613 11 α~\ / Ν \—/ ^Τ5θ * II 91,61 4,7 425,3
PL 204 864 B1
107
614 łt F,eo-v Yn \=/ ^>=0 ♦ Ił 92 5,0 475,3 1
615 U >O>. * 1» 85,2 5,1 433,4
616 II /iZy0 rt 83 4,2 416,3
617 łł Oy-o * II 94,11 4,4 409,3
618 Μ O>=o * II 93,85 5,0 5173
639 Μ OZy « 92,74 5,1 467,4
620 /pcf Ν J FjC-ZP-N * li 91 4,8 4893
621 •O>o * Ił 91,9 4,7 4993
622 rt o/y, * Ił 89,71 4,6 455,3
623 Μ FaCO-ę y-N \_/ ^>=o * Ił 90 4,9 505,3
624 u >0%, * w 83,96 5,0 463,4
625 « „Oy Ił 87 4,1 446,3
626 Ił F-/ Yn \sS5t/ * II 93,1 43 4393
627 π i-\ Vn \—/ ^=o ♦ tl 93,21 4,8 547,2
108
PL 204 864 B1
628 rt ΟΌκ Tt 90,67 5,0 497,4
629 V <y_ + tt 79,6 4,9 4853
630 tt KIK* ♦ tt 72,8 4,8 448,3
631 tt KIK * Tł 78,7 5,1 4753
632 tt Λ tt 97,3 5.4 511,4
633 tt KK * 1» 51,5 5,1 533,2
634 ΊΚ * lt 76,1 4,9 515,3
635 1» * n 74,2 47 478,3
636 w KIK. * tt 76,5 5,0 505,3
637 tt s ΝΧχ N * W 97,7 5,3 541,4
638 II Oy * W 71,4 5,0 563,2
PL 204 864 B1
109
639 (1 82,54 44 451,3
640 w Η 93,42 4,2 397,3
641 Μ *1 98,93 2,9 4304
642 η ΛΡ tt 8146 4,5 434,3
643 η αΆ F 96,41 4,9 483,3
644 ' χχχ w 9135 4,7 4723
645 Η Α-0 « 97,96 2,9 4284
646 *» 5 ΡΆ 11 96,9 5,0 425,3
647 ’· w 95.8 4,9 457,3
648 1« ΑΧΤο tt 9141 4,6 540,3
649 ΡΡ / •Λνχε:> η 88,0 4.75 465,3
650 • «1 •Άχ, η 99,0 4,89 4393
651 η •Άχ; η 98,5 5,42 4893
110
PL 204 864 B1
PL 204 864 B1
111
664 ty F,C 0 w 92,79 5,55 526,2
665 «I tl 93,78 5,02 502,1
666 tl k/y' 0 1» 963 4,75 408,2
667 H clCXx_4’ 0 lt 81,2 5,02 408,2
668 •yp y- 0 »1 90,79 4,74 440,2
669 » GOkA tt 78,93 4,88 4563
670 Μ zBr \=Y y>F·* 0 » 91,87 4,69 484,2
671 U O>. o 1* 91,19 4,51 424,2
672 11 ky \sae=/ \>F-* 0 ·» 95,27 4,79 484,2
673 I» °0-y( f3c o w 89,5 5,46 542,2
674 » y~ o II 90,77 4,92 532,1
675 lt <y o lt 95,1 4,66 438,2
112
PL 204 864 B1
676 II αΟχ Π 88,7 4,92 524,2
677 •ΧΡ J 0 tl 81,65 4,99 424,2
678 ii ooc n 70,32 5,11 440,3
679 II o© O » 90,06 4,96 4683
680 n ri-......------- l.imnr- r \=/ O w 94,11 4,74 4083
681 n Br. O~y^* o » 93,96 5,04 4683
682 H ’Oo f3c 0 It 93,3 5,66 540,2
683 Ił o « 94,79 5,16 516,1
684 Ił f“CZXa_/ o 0 963 4,9 422,3
685 1.1 o IT 88,2 5,19 4383
686 'pO -<o~ o X* CIV 87,93 4,86 4243
687 « coc. «1 84,74 5 440,2
PL 204 864 B1
113
688 Μ Br tt 95,34 4,82 468,2
C > y*'* 0
689 Ν Α > 0 1» 89,78 4,6 408,2
690 η > y* ο II 95,16 4,9 468,163 3
691 f3c > Α u 95,6 536 540,2
692 Α Α > Ά ο li 95,24 5,05 5163
693 W > * \_/ tl 96,6 4,8 4223
694 II °Α > X 0 * 1» 90,4 5,04 4383
695 α— > Ή' 11 93,12 4,78 4543
696 Μ Ο 0 i il 86,11 4,92 470,3
697 <* C y 0 II 94,89 4,73 498,2
698 Η > Μ 1| 94,1 4,54 438,3
699 » “i > y* 0 » 95,66 4,81 4983
114
PL 204 864 B1
700 Η Ζχχ F,C O tł 94,8 5,48 570,2
701 O>. o II 93,63 4,96 546,1
702 lf ΌΧ_/ w 96,7 4,7 452,3
703 tł Οχ o w 85,6 4,96 4683
704 s, ΌΚ —O X * H 7836 3,14 359,1
705 o^·· »1 47,4 3,9 367,1
706 y-=r\ /θ S°y_/ 3ST* —θ <r 69,72 438 385,2
707 . o OKst 1» 34,86 4,96 3933
708 ζ? w 37,54 4,91 4493
709 .^λΟΒγ * łoi........ ft —o Ił 81,57 4,46 483,1
710 .,23 F3chQhs<^* I» 55,98 5,12 491,1
711 * Zyyi-Ca, SX~ —o tt 73,74 3,09 441,2
712 * * ^-γκ-ΟΗ3 _ o H 40,19 2,85 4493
PL 204 864 B1
115
713 / 0 Κ5 Ά>-<7’ —o tt 90,07 3,18 426,2
714 / z=\ ° tt 74,98 3,84 434,2
715 'χ-ο —oz rt 78,14 4,24 3973
716 'm 04· tt 39,87 4,92 4053
717 Afj 'oq-4—0 IV 57,34 4,45 477,2
718 x-£b CF> tt 37,75 5,01 485,1
719 a~f Vn α * 70,3 5,2 412,1
720 »» tt z* ch3 70,7 5,0 386,1
721 n łt A 61,9 6,3 600,3
722 « O>o ·» n 49,3 6,1 538,4
723 tzxJ< a-/ V», \=/ ^=0 a * 65,0 5.1 412,2
724 fł H X* ch3 44,3 4,9 386,2
116
PL 204 864 B1
725 •1 « 49,2 6,2 600,3
72ζ u O>o * fl 37,5 6,0 538,4
727 XA° α v 87,1 5,1 468,1
728 II II A* CHA 84,4 4,9 442,1
729 » « A 82,3 6,2 656,3
730 n o> * 93,8 4,7 406,3
731 n » „ Ά CHj 80,7 4,6 380,3
732 u 1» A 84,1 5,9 594,3
733 « xx> aA>° *K>S*X**>X*^ * 67,9 4,7 462,1
734 u H X chA 66,9 4,6 436,1
735 ' « φά 56,8 5,9 650,2
736 II o>, * 88,1 4,3 400,3
737 tl I» y‘ chA 82,8 4,1 374,3
PL 204 864 B1
117
738 tt H a 51,4 5,6 588,3
739 γ-. Cl-ΖΛ-Ν \—/ y=O α y αχ 77,7 5,1 446,2
740 li « x ch3 76,1 4,9 420,2
741 II tt 674 6,2 6343
742 ir \_f ^=o ' * 88,9 4,7 384,3
743 η n X ch3 793 4,5 3583
744 II »1 a* 65,1 5,9 572,4
745 --C, G® 80,0 4,0 398,3
746 w (1 A* «V 76,9 3,8 372,3
747 II M a 42,7 5,8 586,4
748 11 1« + ♦ 64,6 4,4 483,3
749 łl * 1 ca 87,4 53 4093
118
PL 204 864 B1
750 ki tt * ch/ 71,0 5,1 383,3
751 tt tt pY 59,8 6,7 597,4
752 tt Π r\ Noz^cr^ * 84,4 5,6 494,3
753 ttP 80,1 3,9 398,3
754 tt OT X’ ch3 63,1 3,7 372,3
755 tt « ΓΛ 1 * 64.4 4,3 483,3
756 w a? 84,6 5,3 409,3
757 » tt y * cn3 59,6 5,0 3833
758 tt tt pcó 52,9 6,6 597,4
759 tt tt /Ά ΝΟ/^-οΥΡ i * 81.6 53 4943
760 X * tt 75,3 5,3 465,3
761 I» II av 60,3 5,1 439,3
PL 204 864 B1
119
762 II tt χΛ 61,8 6,6 653,4
763 11 n ΓΛ νοΑ^ο'Μ 1 * 74,4 5,6 550,3
764 ęf O o op 74,5 3,6 448,2
765 11 tl CH3^ 51,3 3,4 4223
766 » 11 »/X( * 58,8 3.9 533,2
767 » * 1 — 863 4,8 459,3
768 * S' Ciy 633 4,6 433,3
769 »1 tt 60,1 63 647Λ
770 Ił M r\ KoAo J, T * 83,5 5,1 544,2
771 yy-'· * 68,1 4,1 432,3
772 Ił Ił χ*'* CHj 63,8 3,9 406,2
120
PL 204 864 B1
773 • Π ©0 41,1 5,8 620,4
774 n • /k T * 62,8 4,4 517,2
775 ' « O? 85,5 5,4 4433
776 u Ił χ’ ca© 62,5 5,2 417,3
777 · w poó 66,0 6,7 631,4
778 U » /k NO/^ O © 1 * 87,7 5,6 5283
Badania farmakologiczne
Związki według wynalazku można badać i były badane pod kątem ich powinowactwa wobec różnych podtypów receptorów somatostatyny, zgodnie z opisanymi powyżej metodami.
Badanie powinowactwa wobec podtypów ludzkich receptorów somatostatyny:
Powinowactwo związków według wynalazku wobec podtypów ludzkich receptorów somatostatyny 1 do 5 (odpowiednio sst1, sst2, sst3, sst4 i sst5) oznaczono przez pomiar hamowania wiązania [125I-Tyr11]SRIF-14 z transfekowanymi komórkami CHO-K1.
Gen receptora sst1 ludzkiej somatostatyny sklonowano w postaci fragmentu genomowego. Segment PstI-Xmnl o 1,5 Kb, zawierający 100 par zasad nietranskrybowanego regionu 5', region kodujący obejmujący łącznie 1,17 Kb oraz 230 par zasad nietranskrybowanego regionu 3' zmodyfikowano przez dodanie łącznika Bg1ll. W celu uzyskania plazmidu ekspresyjnego u ssaków (dostarczonego przez Dr Graeme Bell, Uniwersytet Chicago), otrzymany fragment DNA subklonuje się w miejscu BamHl pCMV-81. Sklonowaną linię komórkową wyrażająca w trwały sposób receptor sst1 uzyskano przez transfekcję w komórkach CHO-K1 (ATCC), stosując metodę koprecypitacji fosforanem wapnia. Jako marker selekcyjny stosowano plazmid pRSV-neo (ATCC). Sklonowane linie komórkowe selekcjonowano w pożywce RPMI 1640 zawierającej 0,5 mg/ml G418 (Gibco), a następnie poddano kolistemu klonowaniu i namnażano w hodowli.
Gen receptora sst2 ludzkiej somatostatyny wyizolowany w postaci fragmentu genomowego DNA BamHI-HindIII o 1,7 Kb i subklonowany do wektora plazmidowego pGEM3Z (Promega), był dostarczony przez Dr G. Bell (Uniwersytet Chicago). Skonstruowano wektor ekspresyjny dla komórek ssaczych przez wstawienie fragmentu BamHI-Hindlll o 1,7 Kb w miejsca restrykcyjne endonukleazy kompatybilne z plazmidem pCMV5. Sklonowaną linię komórkową otrzymano przez transfekcję w komórkach CHO-K1, stosując metodą koprecypitacji fosforanem wapnia. Jako marker selekcyjny stosowano plazmid pRSV-neo.
Receptor sst3 wyizolowano jako fragment genomowy, a kompletna sekwencja kodująca jest zawarta we fragmencie BamHl/Hindlll o 2,4 Kb. Skonstruowano plazmid ekspresyjny dla ssaków, pCMV-h3, przez wstawienie fragmentu Ncol-HindIII o 2,0 Kb w miejsce EcoR1 wektora pCMV po modyfikacji
PL 204 864 B1
121 końców i dodaniu łącznika EcoR1. Sklonowaną linię komórkową wyrażającą w stabilny sposób receptor sst3 otrzymano przez transfekcję w komórkach CHO-K1 (ATCC) metodą koprecypitacji fosforanem wapnia. Jako marker selekcyjny stosowano plazmid pRSV-neo (ATCC). Sklonowane linie komórkowe selekcjonowano w pożywce RPMI 1640 zawierającej 0,5 mg/ml G418 (Gibco), a następnie poddano cyrkulacyjnemu klonowaniu i namnażano w hodowli.
Plazmid ekspresyjny ludzkiego receptora sst4, pCMV-HX był dostarczony przez Dr Graeme Bell (Uniwersytet Chicago). Wektor ten zawierał fragment genomowy kodujący dla ludzkiego receptora sst4 o 1,4 Kb Nhel-Nhel, 456 par zasad nietranskrybowanego regionu 5' oraz 200 par zasad nietranskrybowanego regionu 3', wklonowane w miejsca XbaI/BcoRI PCMV-HX. Sklonowaną linię komórkową wyrażającą w stabilny sposób receptor sst4 otrzymano przez transfekcję w komórkach CHO-K1 (ATCC) metodą koprecypitacji fosforanem wapnia. Jako marker selekcyjny stosowano plazmid pRSVneo (ATCC). Sklonowane linie komórkowe selekcjonowano w pożywce RPMI 1640 zawierającej 0,5 mg/ml G418 (Gibco), a następnie poddano cyrkulacyjnemu klonowaniu i namnażano w hodowli.
Gen odpowiadający ludzkiemu receptorowi sst5, otrzymany metodą PCR przy użyciu jako sondy genomowego klonu λ został dostarczony przez Dr Graeme Bell (Uniwersytet Chicago). Fragment otrzymany metodą PCR o 1,2 Kb zawiera 21 par zasad nietranskrybowanego regionu 5', całkowity region kodujący, i 55 par zasad nietranskrybowanego regionu 3'. Klon wstawiono w miejsce EcoRI plazmidu pBSSK(+). Wstawkę odzyskano w postaci fragmentu HindIII-XbaI o 1,2 Kb do subklonowania do wektora ekspresyjnego dla ssaków, pCMV5. Sklonowane linie komórkowe wyrażające w stabilny sposób receptor sst5 otrzymano przez transfekcję w komórkach CHO-K1 (ATCC) metodą koprecypitacji fosforanem wapnia. Jako marker selekcyjny stosowano plazmid pRSV-neo (ATCC). Sklonowane linie komórkowe selekcjonowano w pożywce RPMI 1640 zawierającej 0,5 mg/ml G418 (Gibco), a następnie poddano cyrkulacyjnemu klonowaniu i namnaż ano w hodowli.
Komórki CHO-K1, które w stabilny sposób wyrażają jeden ludzkich receptorów sst, hodowano w poż ywce RPMI 1640 zawierają cej 10% pł odową surowicę cielęc ą i 0,4 mg/ml genetycyny. Komórki zebrano z EDTA przy 0,5 mM i odwirowano przy 500 g przez około 5 minut w temperaturze około 4°C. Osady zawieszono w 50 mM pożywki buforowanej Tris przy pH 7,4 i odwirowano dwa razy przy 500 g przez około 5 minut w temperaturze około 4°C. Komórki poddano lizie przez sonikację, a następnie odwirowano przy 39000 przez około 10 minut w temperaturze 4°C. Osady zawieszono w tym samym buforze i odwirowano przy 50000 g przez około 10 minut w temperaturze około 4°C i otrzymane osadzie błony komórkowe przechowywano w temperaturze -80°C.
Badania kompetycyjnego hamowania wiązania z [125I-Tyr11]SRIF-14 prowadzono w dwukrotnym powtórzeniu na 96-studzienkowych płytkach z polipropylenu. Błony komórkowe (10 μg białka/studzienkę) inkubowano z [125I-Tyr11]SRIF-14 (0,05) przez około 60 minut w temperaturze około 37°C w 50 mM buforu HEPES (pH 7,4) zawierającego 0,2% BSA, 5 mM MgCl2, 200 KlU/ml Trazylolu, 0,02 mg/ml bacytracyny i 0,02 mg/ml fluorku fenylometylosulfonylu.
Związany [125I-Tyr11]SRIF-14 oddzielono od wolnego [125I-Tyr11]SRIF-14 przez natychmiastowe przesączenie przez płytki z włóknem szklanym GF/C (Unifilter, Packard), impregnowane wstępnie 0,1% polietylenoiminy (P.E.I), przy użyciu Filtermate 196 (Packard). Filtry przemyto 50 mM buforu HEPES w temperaturze około 0-4°C przez około 4 sekundy, a radioaktywność oznaczono stosując licznik (Packard Top Count).
Wiązanie swoiste otrzymano po odjęciu wiązania nieswoistego (określonego w obecności 0,1 μΜ SRIF-14) od całkowitego wiązania. Dane dla wiązania analizowano metodą komputerowej analizy nieliniowej regresji (MDL) i oznaczono stałe hamowania (Ki).
Agonistyczny lub antagonistyczny charakter związku według wynalazku określono stosując opisane poniżej badania.
Badanie funkcjonalne: Hamowanie wytwarzania międzykomórkowego cAMP:
Komórki CHO-K1 wyrażające podtypy ludzkich receptorów somatostatyny (SRIF-14) hodowano na 24-studzienkowych płytkach w pożywce RPMI 1640 z 10% płodową surowicą cielęcą i 0,4 mg/ml genetycyny. W dniu poprzedzającym badanie pożywkę zmieniono.
Komórki w ilości 105 komórek/studzienkę przemyto dwukrotnie 0,5 ml nowej pożywki RPMI zawierającej 0,2% BSA i uzupełnionej 0,5 mM 3-izobutylo-1-metyloksantyny (IBMX) i inkubowano przez około 5 minut w temperaturze około 37°C.
• wytwarzanie cyklicznego AMP stymulowano przez dodawanie 1 mM forskoliny (FSK) przez 15-30 minut w temperaturze około 37°C.
122
PL 204 864 B1 • działanie hamujące związku, agonisty somatostatyny, zmierzono przez jednoczesne dodawanie FSK (1 μΜ), SRIF-14 (10-12 M do 10-6 M) i badanego związku (10-10 M do 10-5 M).
• działanie antagonistyczne związku zmierzono przez jednoczesne dodawanie FSK (1 μM), SRIF-14 (1 do 10 pM) i badanego związku (10-10 M do 10-5 M).
Pożywkę reakcyjną usunięto i dodano 200 ml 0,1N HCl. Ilość cAMP zmierzono stosując test radioimmunologiczny (zestaw FlashPlate SM1001A, New England Nuclear).
Wyniki:
Badania prowadzone zgodnie z opisanym powyżej protokołem wykazały, że związki o ogólnym wzorze (I), opisane w niniejszym zgłoszeniu, mają dobre powinowactwo wobec co najmniej jednego podtypu receptora somatostatyny, a dla niektórych opisanych związków wartości stałej hamowania są niższe od mikromolowych.

Claims (12)

1. Pochodne 4-aminopiperydyny o ogólnym wzorze I w postaci racemicznej, enancjomerycznej lub w kombinacji tych postaci, w którym to wzorze:
R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C4)alkil, rodnik -(CH2)m-Y-Z11 lub rodnik -(CH2)m-Z12, w których
Z11 oznacza (C1-C4)alkil,
Z12 oznacza bis-fenyl; cykloheksyl; heterocykloalkil ewentualnie podstawiony przez (C1-C4)alkil lub rodnik oksy; albo aryl lub heteroaryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksyl, CF3 i -OCF3, albo
Z12 oznacza
Y oznacza atom tlenu, albo R1 oznacza rodnik o wzorze
R2 oznacza rodnik o wzorze -C(Y)NHX1, -C(O)X2 lub SO2X3, w których
X1 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C4)alkil lub rodnik -(CH2)pZ22, w którym
Z22 oznacza cykloheksenyl; bis-fenyl; cykloheksyl; heterocykloalkil; rodnik mono- lub di(C1-C4)alkiloaminowy, -C(O)-O-(C1-C4)alkil; albo aryl lub heteroaryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, (C1-C4)alkilotio, CF3, OCF3, rodnik nitrowy, cyjanowy, azydowy, piperydynosulfonyl, -C(O)-O-(C1-C4)alkil, -C(O)-(C1-C4)alkil lub fenyl, lub Z22 oznacza rodnik o wzorze
PL 204 864 B1
123
Y oznacza atom tlenu lub siarki;
X2 oznacza (C2-C4)alkinyl, rodnik -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 lub rodnik -(CH2)p-U-Z24, w których
W oznacza SO2,
U oznacza wią zanie kowalencyjne,
Z23 oznacza aryl,
Z24 oznacza cykloheksenyl; cykloheksyl ewentualnie podstawiony przez amino (C1-C4)alkil; albo aryl lub heteroaryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, -CF3, -OCF3, hydroksyl, -O-C(O)-(C1-C4)alkil, rodnik aminowy, rodnik mono- lub di(C1-C4)alkiloaminowy, albo Z24 oznacza rodnik o wzorze albo X2 oznacza rodnik o wzorze w których grupa ochronna (PG) oznacza H;
X3 oznacza rodnik -(CH2)pZ25, w którym
Z25 oznacza aryl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej (C1-C4)alkoksyl i CF3,
R3 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenyl, furylometyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez rodnik nitrowy lub rodnik o wzorze -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 lub SO2X3, w których
Y oznacza atom tlenu lub siarki;
X1 oznacza rodnik -(CH2)pZ22, w którym
Z22 oznacza aryl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, CF3, rodnik nitrowy i fenoksylowy;
X2 oznacza winyl podstawiony przez fenyl, który sam może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów halogenu, albo rodnik -(CH2)m-W-(CH2)qZ23, lub rodnik -(CH2)p-U-Z24, w których:
W oznacza SO2;
U oznacza wią zanie kowalencyjne albo atom tlenu;
124
PL 204 864 B1
Z23 oznacza aryl;
Z24 oznacza (C1-C4)alkil; cykloheksyl; heterocykloalkil; bis-fenyl; rodnik aminowy, mono- lub dialkilo(C1-C4)aminowy; albo aryl lub heteroaryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej (C1-C4)alkoksyl, brom, chlor, fluor, hydroksyl, CF3, rodnik nitrowy, aminowy, mono- i di(C1-C4)alkiloaminowy i pirolilowy, albo X2 oznacza rodnik o wzorze
X3 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C4)alkil, winyl podstawiony przez rodnik fenylowy, CF3, lub -(CH2)pZ25, w którym
Z25 oznacza aryl lub heteroaryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, CF3, rodnik nitrowy, -NH-C(O)-(C1-C4)alkil, rodnik mono- i di(C1-C4)alkiloaminowy; przy czym
i) rodnik heterocykloalkilowy, określony symbolem Z12, Z22, Z24, jest wybrany z grupy obejmującej morfolinyl, piperazynyl, piperydyl, pirolidynyl i tetrahydrofuryl;
ii) rodnik arylowy, określony symbolem Z12, Z22, Z23, Z24, Z25, jest wybrany z grupy obejmującej fenyl i naftyl;
iii) heteroaryl, określony symbolem Z12, Z22, Z24, Z25, jest wybrany z grupy obejmującej pirydyl, indolil, furyl, benzotienyl, tienyl, tiazolil i pirazolil;
n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 4; m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; p oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 6; q oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 2, lub ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub organicznymi.
2. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w których R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C4)alkil, rodnik -(CH2)m-Y-Z11 lub rodnik -(CH2)m-Z12, w których
Z11 oznacza (C1-C4)alkil,
Z12 oznacza naftyl, morfolinyl, bis-fenyl, pirolidynyl podstawiony rodnikiem oksy; albo fenyl, piperazynyl, pirydyl i indolil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej brom, fluor, chlor, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, -CF3, -OCF3;
albo Z12 oznacza
Y oznacza atom tlenu, albo R1 oznacza rodnik o poniższym wzorze:
PL 204 864 B1
125
3. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w których R2 oznacza rodnik o wzorze -C(Y)NHX1, -C(O)X2 lub SO2X3, w których
X1 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C4)alkil lub rodnik -(CH2)pZ22, w którym
Z22 oznacza cykloheksyl, cykloheksenyl, bis-fenyl, morfolinyl, piperydyl, rodnik mono- lub di(C1-C4)alkiloaminowy, -C(O)-O-(C1-C4)alkil; albo fenyl, naftyl lub furyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, (C1-C4)alkilotio, CF3, OCF3, rodnik nitrowy, cyjanowy, azydowy, piperydynosulfonyl, -C(O)-O-(C1-C4)alkil, C(O)-(C1-C4)alkil lub fenyl, albo Z22 oznacza rodnik o wzorze
X2 oznacza (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkinyl, rodnik -(CH2)m-W-(CH2)q-Z23 lub rodnik -(CH2)pZ24, w których
W oznacza SO2;
Z23 oznacza fenyl;
Z24 oznacza cykloheksenyl, bis-fenyl, cykloheksyl ewentualnie podstawiony przez amino(C1-C4)alkil; albo fenyl, naftyl, benzotienyl, tienyl lub indolil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, -CF3, -OCF3, SCF3, hydroksyl, -O-C(O)-(C1-C4)alkil, -NH-C(O)-(C1-C4)alkil, rodnik mono- lub di (C1-C4)alkiloaminowy, aminowy, albo
Z24 oznacza rodnik o wzorze
X3 oznacza rodnik -(CH2)pZ25, w którym Z25 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej (C1-C4)alkoksyl i CF3.
126
PL 204 864 B1
4. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w których R3 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenyl lub furylo-metyl podstawiony przez jeden lub więcej rodników nitrowych, albo rodnik o wzorze -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 lub SO2X3, w których
X1 oznacza rodnik -(CH2)pZ22, w którym
Z22 oznacza fenyl lub naftyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, CF3, rodnik nitrowy i fenoksylowy,
X2 oznacza winyl podstawiony przez rodnik fenylowy, który sam jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów halogenu, lub rodnik -(CH2)p-U-Z24, w którym
Z24 oznacza (C1-C4)alkil, cykloheksyl, tetrahydrofuryl, bis-fenyl, rodnik aminowy, mono- lub di(C1-C4)alkiloaminowy; albo fenyl, indolil, tienyl, pirydyl, benzotienyl i furyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej (C1-C4)alkoksyl, brom, chlor, fluor, rodnik aminowy, mono- i di(C1-C4)alkiloaminowy, nitrowy, hydroksyl, pirolil, albo X2 oznacza rodnik o wzorze
X3 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C4)alkil, winyl podstawiony przez rodnik fenylowy, CF3, lub rodnik -(CH2)pZ25, w którym
Z25 oznacza fenyl, naftyl, tienyl, pirazolil lub tiazolil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, CF3, rodnik nitrowy, -NH-C(O)-(C1-C4)alkil, rodnik mono- i di(C1-C4)alkiloaminowy.
5. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w których R1 oznacza rodnik -(CH2)mZ12, w którym m = 2, a Z12 oznacza bis-fenyl lub indolil, z których każdy jest podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej rodniki (C1-C4)alkilowe i (C1-C4)alkoksylowe.
6. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w których R2 oznacza rodniki o wzorach -C(Y)NHX1 i -C(O)X2, w których
Y oznacza S;
X1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników azydowych;
X2 oznacza -(CH2)pZ24, w którym p jest równy 1, 2 lub 3,
Z24 oznacza cykloheksyl, albo fenyl lub benzotienyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod lub -CF3.
7. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w których R3 oznacza atom wodoru lub metyl.
8. Sposób wytwarzania w fazie ciekłej pochodnych 4-aminopiperydyny o wzorze I określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:
redukcyjne aminowanie następującego N-podstawionego piperydonu:
PL 204 864 B1
127 w którym R oznacza rodnik metylowy lub Boc, w bezwodnym chlorowanym rozpuszczalniku, w obecności czynnika redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu i aminy o wzorze R1NH2, w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, z wytworzeniem zwią zku o wzorze 1 który poddaje się reakcji:
A) albo ze związkiem o wzorze X1NC(Y), w którym X1 i Y mają znaczenia podane w zastrz. 1, w aprotonowym rozpuszczalniku podczas mieszania w temperaturze otoczenia i w obecności żywicy aminometylowej, z wytworzeniem związku o wzorze (2) stanowiącego odpowiednik związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza Me lub Boc, przy czym gdy R3 oznacza Boc, związek o wzorze (2) można poddać odblokowaniu grupy N-Boc przez działanie kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub chlorowodorowy w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, a nastę pnie tak otrzymany zwią zek o wzorze (I) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze X1NC(Y), X2CO2H lub X3SO2Cl, w których X1, Y, X2 i X3 mają znaczenia podane w zastrz. 1, uzyskując odpowiedni związek o wzorze I, w którym R2 oznacza rodnik o wzorze -C(Y)NHX1, a R3 odpowiednio oznacza rodnik -C(Y)-NHX1 -C(O)X2 lub SO2X3;
B) albo ze związkiem o wzorze X2CO2H, w którym X2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w bezwodnym aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (3), który to związek o wzorze (3) stanowi odpowiednik związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza Me lub Boc, przy czym gdy R3 oznacza Boc, wówczas związek (3) można poddać odblokowaniu grupy N-Boc przez obróbkę kwasem w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, a nastę pnie tak otrzymany zwią zek o wzorze (I) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze X1NC(Y), X2CO2H lub X3SO2Cl, w których X, Y, X2 i X3 mają znaczenia podane w zastrz. 1, z wytwo128
PL 204 864 B1 rzeniem odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R2 oznacza rodnik o wzorze -C(O)X2, a R3 oznacza odpowiednio rodnik -C(Y)-NHX1, -C(O)X2 lub SO2X3.
9. Sposób wytwarzania, w fazie stałej, pochodnych 4-aminopiperydyny o wzorze I określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:
redukcyjne aminowanie ketonowej żywicy w obecności aminy o wzorze R1NH2, w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w warunkach sonikacji i w obecności kompleksu boran-pirydyna, z wytworzeniem związku o wzorze (4) który poddaje się reakcji:
A) albo ze związkiem o wzorze X1NC(Y), w którym X2 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1, w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (5) a następnie po odszczepieniu żywicy uzyskuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru,
B) albo ze związkiem o wzorze X3SO2Cl, w którym X3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w obecności trietyloaminy podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (6)
PL 204 864 B1
129 a następnie po odszczepieniu żywicy uzyskuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru,
C) albo ze związkiem o wzorze X2CO2Cl, w którym X2 ma znaczenia podane w zastrz. 1, w obecnoś ci trietyloaminy podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (7) a następnie po odszczepieniu żywicy uzyskuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru,
D) albo ze związkiem o wzorze X2CO2H, w którym X2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w obecności PyBoP i diizopropyloetyloaminy podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (7), zdefiniowanym powyżej, a następnie po odszczepieniu żywicy uzyskuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru.
10. Sposób wytwarzania w fazie stałej pochodnych 4-aminopiperydyny o wzorze I określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje redukcyjne aminowanie ketonowej żywicy w obecności aminy o wzorze R1NH2, w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w warunkach sonikacji i w obecności kompleksu boran-pirydyna, z wytworzeniem związku o wzorze (8) który poddaje się reakcji
A) albo ze związkiem o wzorze X1NC(O), w którym X1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (9) który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3X, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza Br lub I, a następnie żywicę odszczepia się, uzyskując odpowiedni związek o wzorze (I);
130
PL 204 864 B1 (B) albo ze związkiem o wzorze X3SO2Cl, w którym X3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w obecnoś ci trietyloaminy podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem zwią zku o wzorze który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3X, w którym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza Br lub I, a następnie żywicę odszczepia się, uzyskując odpowiedni związek o wzorze (I);
C) albo ze związkiem o wzorze X2CO2Cl, w którym X2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w obecnoś ci trietyloaminy podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (11) który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3X, w którym R3 znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza Br lub I, a następnie żywicę odszczepia się, uzyskując odpowiedni związek o wzorze (I);
D) albo ze związkiem o wzorze X2CO2H, w którym X2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w obecności PyBoP i diizopropyloetyloaminy podczas mieszania w temperaturze otoczenia, z wytworzeniem związku o powyższym wzorze (11), który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3X, w którym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza Br lub I, a nastę pnie ż ywicę odszczepia się, uzyskując odpowiedni związek o wzorze (I).
11. Kompozycje farmaceutyczne, zawierające składnik aktywny w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienne tym, że jako składnik aktywny zawierają co najmniej jedną spośród pochodnych 4-aminopiperydyny określonych w zastrz. 1, jak również spośród ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi mineralnymi lub organicznymi kwasami.
12. Zastosowanie pochodnych 4-aminopiperydyny określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia akromegalii, gruczolaków przysadki lub endokrynnych nowotworów żołądka, jelit i trzustki obejmujących zespół rakowiaka.
PL356365A 1999-12-14 2000-12-13 Pochodne 4-aminopiperydyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie PL204864B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9915724A FR2802206B1 (fr) 1999-12-14 1999-12-14 Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
PCT/FR2000/003497 WO2001044191A1 (fr) 1999-12-14 2000-12-13 Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356365A1 PL356365A1 (pl) 2004-06-28
PL204864B1 true PL204864B1 (pl) 2010-02-26

Family

ID=9553215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356365A PL204864B1 (pl) 1999-12-14 2000-12-13 Pochodne 4-aminopiperydyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7115634B2 (pl)
EP (1) EP1286966B1 (pl)
JP (2) JP4838474B2 (pl)
KR (2) KR100725190B1 (pl)
CN (1) CN1207283C (pl)
AR (1) AR034244A1 (pl)
AT (1) ATE401308T1 (pl)
AU (1) AU779341B2 (pl)
CA (1) CA2394086C (pl)
CY (1) CY1108415T1 (pl)
CZ (1) CZ305360B6 (pl)
DE (1) DE60039539D1 (pl)
DK (1) DK1286966T3 (pl)
ES (1) ES2310529T3 (pl)
FR (1) FR2802206B1 (pl)
HU (1) HU227838B1 (pl)
MY (1) MY126973A (pl)
NZ (1) NZ520071A (pl)
PL (1) PL204864B1 (pl)
PT (1) PT1286966E (pl)
RU (1) RU2266282C2 (pl)
WO (1) WO2001044191A1 (pl)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
RU2002126554A (ru) * 2000-03-06 2004-03-20 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. (Us) Азациклические соединения для применения при лечении опосредованных серотонином заболеваний
AU2001279958A1 (en) * 2000-08-17 2002-03-04 Celltech R And D Limited Bicyclic heteroaromatic derivatives for the treatment of immune and inflammatorydisorders
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
US7122675B2 (en) * 2001-08-03 2006-10-17 Schering Corporation Gamma secretase inhibitors
ATE479655T1 (de) 2001-09-14 2010-09-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
EP1434765B1 (en) * 2001-09-14 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines with selective binding to histamine h3-receptor
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
NZ533397A (en) * 2001-11-28 2005-12-23 Sod Conseils Rech Applic 5-sulphanyl-4H-1,2,4-triazole derivatives and their use as a medicament
FR2832710B1 (fr) * 2001-11-28 2004-09-03 Sod Conseils Rech Applic Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicaments
WO2003057698A2 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
CN1625554A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 诺沃挪第克公司 氨基烷基－取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶与氮杂环庚烷的酰胺
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
EP1483283A4 (en) 2002-03-13 2007-04-11 Signum Biosciences Inc MODULATION OF PROTEIN METHYLATION AND PHOSPHOPROTEIN PHOSPHATE
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
CN100509804C (zh) * 2002-06-24 2009-07-08 阿卡蒂亚药品公司 N-取代哌啶衍生物作为血清素受体试剂
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
WO2004009549A2 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
HRP20050053A2 (en) * 2002-09-19 2005-04-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1 h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
PT1587789E (pt) 2003-01-16 2008-12-16 Acadia Pharm Inc Agonistas inversos selectivos para receptores 2a/2c da serotonina como agentes terapêuticos para doenças neurodegenerativas
GB0314054D0 (en) * 2003-06-17 2003-07-23 Pfizer Ltd Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
MXPA05013960A (es) * 2003-06-17 2006-02-24 Pfizer Nuevos compuestos.
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
PE20060481A1 (es) 2004-06-30 2006-06-19 Schering Corp N-arilsulfonilaminas heterociclicas sustituidas como inhibidores de gamma-secretasas
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
JP4996467B2 (ja) 2004-09-27 2012-08-08 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、並びにその酒石酸塩及び結晶形態の合成
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
CA2601777A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
ES2330788T3 (es) * 2005-06-02 2009-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de piperidin-4-il-amida y su uso como antagonistas del subtipo 5 del receptor sst.
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
US7855194B2 (en) * 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2402324A1 (en) * 2006-05-29 2012-01-04 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzodioxolylcyclopropylpiperazinylpyridazines
US7674804B2 (en) 2006-06-29 2010-03-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine and quinazoline derivatives as SST5 modulators
HRP20130713T1 (en) 2007-03-19 2013-09-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
AU2008234017B2 (en) * 2007-03-30 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolidinone derivatives
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
JP2010540454A (ja) * 2007-09-21 2010-12-24 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ピマバンセリンと他の薬剤との併用投与
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2060564A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-20 Ludwig-Maximilians-Universität München Non-peptidic promoters of apoptosis
AU2009239430B2 (en) 2008-04-21 2015-01-22 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
ES2352398B1 (es) 2009-06-25 2011-09-29 Institut Univ. De Ciencia I Tecnologia S.A. N-fenetilsulfonamidas-n-sustituidas para la identificacion de actividad biologica y farmacologica.
US10066228B2 (en) 2011-11-30 2018-09-04 Sarepta Therapeutics, Inc. Oligonucleotides for treating expanded repeat diseases
JP6496549B2 (ja) * 2011-11-30 2019-04-03 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症における誘発されたエクソン包含
WO2014007228A1 (ja) 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
EP2986599A1 (en) * 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
US9643951B2 (en) 2013-09-30 2017-05-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
KR101541647B1 (ko) 2014-04-24 2015-08-03 고려대학교 산학협력단 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
PL3325444T3 (pl) 2015-07-20 2021-12-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Sposoby wytwarzania N-(4-fluorobenzylo)-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-N'-(4-(2-metylopropyloksy)fenylometylo)karbamidu oraz jego soli winianowej i postaci polimorficznej C
US10905709B2 (en) 2015-08-28 2021-02-02 Sarepta Therapeutics, Inc. Modified antisense oligomers for exon inclusion in spinal muscular atrophy
CA2998753A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions of inhibiting dcn1-ubc12 interaction
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
IL264178B2 (en) 2016-07-14 2024-05-01 Crinetics Pharmaceuticals Inc Somatostatin modulators and uses thereof
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
EP3596062A4 (en) 2017-03-16 2020-08-26 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTATIN MODULATORS AND THEIR USES
WO2018200977A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
SG11202001062XA (en) * 2017-08-21 2020-03-30 Acadia Pharm Inc Compounds, salts thereof and methods for treatment of diseases
WO2019040104A2 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS, RELATED SALTS AND METHODS OF TREATING DISEASES
WO2019046167A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. PIMAVANSERIN FORMULATIONS
PT3740475T (pt) 2018-01-17 2022-07-18 Crinetics Pharmaceuticals Inc Processo de produção de moduladores da somatostatina
MA51840A (fr) 2018-02-12 2021-05-19 Crinetics Pharmaceuticals Inc Modulateurs de somatostatine et leurs utilisations
SMT202500155T1 (it) 2018-09-18 2025-05-12 Crinetics Pharmaceuticals Inc Modulatori della somatostatina e loro usi
KR20220044479A (ko) 2019-06-20 2022-04-08 유니버시티 오브 켄터키 리서치 파운데이션 Dcn1/2-매개된 큐린 네딜화의 약학적 활성 피라졸로-피리돈 조절제
TWI841768B (zh) 2019-08-14 2024-05-11 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途
EP4055014B1 (en) 2019-11-06 2025-04-30 Yuhan Corporation PYRROLIDINE AND PIPERIDINE COMPOUNDS
CN115605202B (zh) * 2020-03-26 2025-10-28 盐野义制药株式会社 具有血清素受体结合活性的芳香族杂环衍生物
WO2022017440A1 (zh) * 2020-07-22 2022-01-27 山东绿叶制药有限公司 5-ht 2a受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用
CA3191084A1 (en) 2020-09-09 2022-03-17 Gerald Burke Formulations of a somatostatin modulator
JP2024506715A (ja) 2021-02-17 2024-02-14 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチンモジュレーターの結晶形態
TW202440164A (zh) 2022-12-13 2024-10-16 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 生長抑素亞型-2受體（sst2r）靶向治療劑及其用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1425354A (en) 1973-10-10 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
JPS5152176A (pl) * 1974-10-12 1976-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical
JPS5285174A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel urea or thiourea derivatives
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US6057338A (en) * 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1999022735A1 (en) * 1997-10-30 1999-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
JP2002501898A (ja) * 1998-02-02 2002-01-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤
DE60023492T2 (de) * 1999-05-17 2006-07-20 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonisten/inverse agonisten
US6344358B1 (en) 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
RU2002126554A (ru) * 2000-03-06 2004-03-20 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. (Us) Азациклические соединения для применения при лечении опосредованных серотонином заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
AU2856001A (en) 2001-06-25
AR034244A1 (es) 2004-02-18
US7115634B2 (en) 2006-10-03
JP4838474B2 (ja) 2011-12-14
KR20020062331A (ko) 2002-07-25
HUP0204515A3 (en) 2005-04-28
JP2011121982A (ja) 2011-06-23
HUP0204515A2 (hu) 2003-04-28
PT1286966E (pt) 2008-10-27
US8110574B2 (en) 2012-02-07
CA2394086C (fr) 2012-07-03
NZ520071A (en) 2003-06-30
DK1286966T3 (da) 2008-11-10
US20040006089A1 (en) 2004-01-08
WO2001044191A1 (fr) 2001-06-21
CZ305360B6 (cs) 2015-08-19
HU227838B1 (en) 2012-05-02
MY126973A (en) 2006-11-30
US7393861B2 (en) 2008-07-01
PL356365A1 (pl) 2004-06-28
ATE401308T1 (de) 2008-08-15
JP2003516965A (ja) 2003-05-20
KR20070014235A (ko) 2007-01-31
CA2394086A1 (fr) 2001-06-21
FR2802206A1 (fr) 2001-06-15
EP1286966B1 (fr) 2008-07-16
CN1207283C (zh) 2005-06-22
FR2802206B1 (fr) 2005-04-22
US7858789B2 (en) 2010-12-28
EP1286966A1 (fr) 2003-03-05
US20110059971A1 (en) 2011-03-10
DE60039539D1 (de) 2008-08-28
US20090149652A1 (en) 2009-06-11
KR100725190B1 (ko) 2007-06-07
AU779341B2 (en) 2005-01-20
CN1409703A (zh) 2003-04-09
CY1108415T1 (el) 2014-02-12
ES2310529T3 (es) 2009-01-16
RU2002118705A (ru) 2004-01-10
HK1054029A1 (zh) 2003-11-14
RU2266282C2 (ru) 2005-12-20
US20050239796A1 (en) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204864B1 (pl) Pochodne 4-aminopiperydyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie
CA2440559C (en) Novel non-imidazole compounds
US6693202B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
KR100692352B1 (ko) 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸 및 그의 소마토스타틴수용체 리간드로서의 용도
KR20010043032A (ko) 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체
EP1027342B1 (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
AU2660300A (en) Substituted benzo(DE)isoquinoline-1,3-diones
NO309813B1 (no) Nye 1-acylpiperidinforbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse, samt anvendelse derav til behandling av sykdommer som viser respons pÕ antagonisering av NK1-reseptoren
CN100534988C (zh) 2-芳基亚氨基-2,3-二氢噻唑衍生物、它们的制备方法及治疗应用
WO2001068621A1 (en) Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
CN101107231A (zh) 用作组胺h3拮抗剂的咪唑和苯并咪唑衍生物
US7262195B2 (en) Compounds useful as motilin agonists and method
JP2001122784A (ja) １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
HK1054029B (en) 4-aminopiperidine derivatives and their use as medicine
WO2003010160A2 (en) 1-glycinyl-4 (methylpiperidin-4-yl) piperazines and -piperridines as factor xa antagonists
HK1028399B (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification