ES2310529T3

ES2310529T3 - Derivados de 4-aminopiperidina y su utilizacion como medicamento.

Info

Publication number: ES2310529T3
Application number: ES00993405T
Authority: ES
Inventors: Christophe Thurieau; Jerome Gonzalez; Christophe Moinet
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1999-12-14
Filing date: 2000-12-13
Publication date: 2009-01-16
Anticipated expiration: 2020-12-13
Also published as: AU2856001A; AR034244A1; US7115634B2; JP4838474B2; KR20020062331A; HUP0204515A3; JP2011121982A; HUP0204515A2; PT1286966E; US8110574B2; CA2394086C; NZ520071A; DK1286966T3; US20040006089A1; WO2001044191A1; CZ305360B6; HU227838B1; MY126973A; US7393861B2; PL356365A1

Abstract

Compuestos de fórmula general I (Ver fórmula) en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la que bien R1 representa un radical alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, el radical -(CH2)m-Y-Z11 o -(CH2)m -Z12 en el que: Z11 representa un alquilo (C1-C6), Z12 representa bis-fenilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales oxi y alquilo, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo o alcoxi, o bien Z12 representa (Ver fórmula) Y representa el átomo de oxígeno, o bien R1 representa un radical de fórmula (Ver fórmula) R2 representa un radical de fórmula -C(Y)NHX1, -C(O)X2 o SO2X3 en la que Y representa un átomo de oxígeno o de azufre; X1 representa un radical alquilo (C1-C15) lineal o ramificado o -(CH2)pZ22 en el que Z22 representa ciclohexenilo, bis-fenilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), mono- o di-alquilamino, -C(O)-O-alquilo o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF3, OCF3, nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-alquilo o fenilo, o bien...

Description

Derivados de 4-aminopiperidina y su utilización como medicamento.

La presente solicitud tiene como objetivo nuevos derivados de 4-aminopiperidinas y sus procedimientos de preparación mediante métodos de síntesis en paralelo en fase líquida y sólida. Estos productos tienen una buena afinidad con algunos subtipos de receptores de la somatostatina, son especialmente interesantes para tratar los estados patológicos o las enfermedades en las que está(n) implicado(s) uno (o varios) de los receptores de la somatostatina.

La somatostatina (SST) es un tetradecapéptido cíclico que se ha aislado por primera vez del hipotálamo como sustancia inhibidora de la hormona del crecimiento (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Interviene también como neurotransmisor en el cerebro (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). La clonación molecular ha permitido mostrar que la bioactividad de la somatostatina depende directamente de una familia de cinco receptores unidos a la membrana.

La heterogeneidad de las funciones biológicas de la somatostatina ha conducido a estudios para intentar identificar las relaciones estructura-actividad de los análogos peptídicos en los receptores de la somatostatina, lo que ha llevado al descubrimiento de 5 subtipos de receptores (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Las implicaciones funcionales de estos receptores se están estudiando en la actualidad de forma activa. Las afinidades por los diferentes subtipos de receptores de la somatostatina se han asociado al tratamiento de los siguientes trastornos/enfermedades. La activación de los subtipos 2 y 5 se ha asociado a la supresión de la hormona de crecimiento (GH) y más particularmente a la de los adenomas secretores de GH (acromegalia) y de los secretores de la hormona TSH. La activación del subtipo 2 pero no del subtipo 5 se ha asociado al tratamiento de los adenomas secretores de la prolactina. Otras indicaciones asociadas con la activación de los subtipos de receptores de la somatostatina son la restenosis, la inhibición de la secreción de insulina y/o del glucagón y en particular la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la insensibilidad a la insulina, el Síndrome X, la angiopatía, la retinopatía proliferativa, el fenómeno de Dawn y la nefropatía; la inhibición de la secreción de ácido gástrico y en particular de las úlceras pépticas, las fístulas enterocutáneas y pancreaticocutáneas, el síndrome del colon irritable, el síndrome de Dumping, el síndrome de las diarreas acuosas, las diarreas relacionadas con el SIDA, las diarreas inducidas por la quimioterapia, la pancreatitis aguda o crónica y los tumores gastrointestinales secretores; el tratamiento del cáncer como los hepatomas; la inhibición de la angiogénesis, el tratamiento de los trastornos inflamatorios como la artritis; el rechazo crónico de los homoinjertos; la angioplastia; la prevención del sangrado de los vasos injertados y del sangrado gastrointestinal. Los agonistas de la somatostatina también se pueden utilizar para disminuir el peso de un paciente.

Entre los trastornos patológicos asociados a la somatostatina (Moreau J. P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), se pueden por lo tanto citar como ejemplo: la acromegalia, los adenomas hipofisarios, la enfermedad de Cushing, los gonadotrofinomas y los prolactinomas, los efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides, la diabetes insulinodependiente, la retinopatía diabética, la nefropatía diabética, el hipertiroidismo, el gigantismo, los tumores gastroenteropancreáticos endocrinos entre ellos el síndrome carcinoide, el VIPoma, el insulinoma, la nesidioblastosa, la hiperinsulinemia, el glucagonoma, el gastrinoma y el síndrome de Zollinger-Ellison, el GRFoma, así como el sangrado agudo de las varices esofágicas, el reflujo gastroesofágico, el reflujo gastroduodenal, la pancreatitis, las fístulas enterocutáneas y pancreáticas pero también las diarreas, las diarreas refractarias del síndrome inmunodepresivo adquirido, la diarrea crónica secretoria, la diarrea asociada con el síndrome del intestino irritado, los trastornos relacionados con el péptido liberador de gastrina, las patologías secundarias de los transplantes intestinales, la hipertensión portal, así como las hemorragias de las varices en los enfermos de cirrosis, la hemorragia gastrointestinal, la hemorragia de la úlcera gastroduodenal, la enfermedad de Crohn, las esclerosis sistémicas, el síndrome de dumping, el síndrome del intestino pequeño, la hipotensión, la esclerodermia y el carcinoma tiroideo medular, las enfermedades relacionadas con la hiperproliferación celular como los cánceres y más particularmente el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de tiroides, así como el cáncer pancreático y el cáncer colorrectal, las fibrosis y más particularmente la fibrosis de riñón, la fibrosis de hígado, la fibrosis de pulmón, la fibrosis de la piel, igualmente la fibrosis del sistema nervioso central así como la de la nariz y la fibrosis inducida por quimioterapia y otros dominios terapéuticos como por ejemplo las cefaleas, incluidas las cefaleas asociadas con los tumores hipofisarios, los dolores, los ataques de pánico, la quimioterapia, la cicatrización de las heridas, la insuficiencia renal producida por un retraso del crecimiento, la obesidad y el retraso del crecimiento relacionado con la obesidad, la displasia del esqueleto, el síndrome de Noonan, el síndrome de la apnea del sueño, la enfermedad de Graves, la enfermedad poliquística de los ovarios, los pseudoquistes pancreáticos y la ascitis, la leucemia, el meningioma, la caquexia cancerosa, la inhibición de los H. pylori, la psoriasis, así como la enfermedad de Alzheimer. Igualmente se puede citar la osteoporosis.

Los solicitantes han encontrado que los compuestos de fórmula general descritos anteriormente presentaban una afinidad y una selectividad por los receptores de la somatostatina. Como la somatostatina y sus análogos peptídicos presentan a menudo una mala biodisponiblidad por vía oral y una selectividad pequeña (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J. C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), dichos compuestos agonistas o antagonistas no peptídicos de la somatostatina, se pueden usar ventajosamente para tratar los estados patológicos o las enfermedades tales como las presentadas anteriormente y en los que está(n) implicado(s) uno (o varios) de los receptores de a somatostatina. De forma preferente, dichos compuestos se pueden usar para el tratamiento de la acromegalia, de los adenomas hipofisarios o de los tumores gastroenteropancreáticos endocrinos entre ellos el síndrome carcinoide.

En los documentos WO 99/22735 y WO 98/44921 se describen derivados de la piperidina agonistas de la somatostatina. Estos derivados presentan radicales en posición 1 y 4 del ciclo piperidina muy diferentes de los radicales de los compuestos de la presente invención.

La presente invención tiene por lo tanto como objetivo compuestos de fórmula general

1

en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la que:

bien

R_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical -(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11} o -(CH_{2})_{m}-Z_{12} en el que

Z_{11} representa un alquilo (C_{1}-C_{6}),

Z_{12} representa bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales oxi y alquilo, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo o alcoxi,

o bien Z_{12} representa

2

Y representa el átomo de oxígeno,

o bien R_{1} representa un radical de fórmula

3

R_{2} representa un radical de fórmula -C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que

Y representa un átomo de oxígeno o de azufre;

X_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{15}) lineal o ramificado, o -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que

Z_{22} representa ciclohexenilo, bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), mono- o di-alquilamino,
-C(O)-O-alquilo, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-alquilo o fenilo,

o bien Z_{22} representa un radical de fórmula

4

X_{2} representa un radical alquinilo, -(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23} o -(CH_{2})_{p}-U-Z_{24} en el que

W representa SO_{2},

U representa un enlace covalente,

Z_{23} representa un radical arilo;

Z_{24} representa ciclohexenilo, bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con un radical aminoalquilo o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, hidroxi, -O-C(O)-alquilo, mono- o di-alquilamino o amino

o Z_{24} representa un radical de fórmula

5

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o bien X_{2} representa

6

X_{3} representa un radical-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que Z_{25} representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alcoxi y CF_{3},

R_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido o un radical de fórmula -C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que

Y representa un átomo de oxígeno o de azufre;

X_{1} representa un radical -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que

Z_{22} representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro o fenoxi;

X_{2} representa el radical vinilo sustituido con un fenilo, estando el mismo radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo, o -(CH_{2})_{p}-U-Z_{24} en el que

U representa un enlace covalente o el átomo de oxígeno;

Z_{24} representa alquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), bis-fenilo, amino, mono- o di-alquilamino, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre alcoxi, bromo, cloro, fluoro, hidroxi, CF_{3}, nitro, amino, mono- y di-alquilamino o pirrol,

o bien X_{2} representa un radical de fórmula

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8

X_{3} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, el radical vinilo sustituido con un radical (estando el mismo radical fenilo opcionalmente sustituido), CF_{3}, o -(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que

Z_{25} representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro, -NH-C(O)-alquilo o mono- y di-alquilamino;

n es un número entero de 0 a 4;

m es un número entero de 1 a 6;

p es un número entero de 0 a 6;

q es un número entero de 0 a 2;

o bien los radicales R_{1}, R_{2} y R_{3} representan respectivamente los siguientes radicales:

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o sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.

En las definiciones indicadas anteriormente, la expresión halo representa el radical fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro, fluoro o bromo. La expresión alquilo (cuando no se indica con más precisión) representa preferentemente un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, tales como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo, hexilo o isohexilo. Entre los radicales alquilo que contienen de 1 a 15 átomos de carbono, se pueden citar los alquilos tales como los definidos anteriormente, pero también los radicales heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tridecilo o pentadecilo.

Por alquenilo, cuando no se indica con más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una insaturación (doble enlace), como por ejemplo vinilo, alilo, propenilo, butenilo o pentenilo. Por alquinilo, cuando no se indica con más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una doble insaturación (triple enlace), como por ejemplo un radical etinilo, propargilo, butinilo o pentinilo.

El término cicloalquilo designa un sistema monocíclico carbonado que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, y preferentemente los ciclos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. La expresión heterocicloalquilo designa un cicloalquilo saturado que contiene de 2 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios heteroátomos idénticos o diferentes. Preferentemente, los heteroátomos se eligen entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno. Como ejemplos de heterocicloalquilo, se pueden citar el ciclo pirrolidina, pirrolidinona, imidazolidina, pirrazolidina, isotiazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina o morfolina.

Los radicales alcoxi pueden corresponder a los radicales alquilo indicados anteriormente, como por ejemplo los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero también al butoxi lineal, secundario o terciario o al pentiloxi. El término alquiltio inferior designa preferentemente los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente, como por ejemplo metiltio o etiltio. El término alquilsulfonilo designa preferentemente a los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente.

La expresión arilo representa un radical aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, como por ejemplo el radical fenilo o naftilo. La expresión heteroarilo designa a un radical aromático constituido por un ciclo o ciclos condensados conteniendo al menos un ciclo uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes elegidos entre el azufre, el nitrógeno o el oxígeno. Como ejemplo de radical heteroarilo se pueden citar los radicales tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo y benzoxadiazoilo.

Los términos mono- y di-alquilamino designan preferentemente a los radicales en los que los radicales alquilo son tales como se han definido anteriormente, como por ejemplo metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino o (metil)(etil)amino.

El símbolo -> * corresponde al punto de unión del radical. Cuando no se precisa el sitio de unión sobre el radical, esto significa que la unión se realiza en uno de los sitios disponibles de este radical para dicha unión.

De forma preferente, R_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical -(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11} o
-(CH_{2})_{m}>-Z_{12} en el que

Z_{11} representa un alquilo (C_{1}-C_{6}),

Z_{12} representa naftilo, morfolino, bis-fenilo, pirrolidinilo sustituido con el radical oxi, o bien los radicales fenilo, piperazinilo, piridinilo e indolilo que están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales bromo, fluoro, cloro, alquilo, alcoxi, -CF_{3} o -OCF_{3};

o bien Z_{12} representa

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Y representa el átomo de oxígeno,

o bien R_{1} representa un radical de la siguiente fórmula:

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De forma preferente, R_{2} representa un radical de fórmula -C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que

X_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado o -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que

Z_{22} representa ciclohexilo, ciclohexenilo, bis-fenilo, morfolino, piperidino, mono- o di-alquilamino, -C(O)-O-alquilo o fenilo, naftilo o furilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo,-C(O)-O-alquilo, -C(O)-alquilo o fenilo,

o bien Z_{22} representa un radical de fórmula

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X_{2} representa un radical alquinilo, -(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23} o -(CH_{2})_{p}-Z_{24} en el que

W representa SO_{2};

Z_{23} representa el radical fenilo;

Z_{24} representa ciclohexenilo, bis-fenilo, ciclohexilo opcionalmente sustituido con un radical aminoalquilo o fenilo, naftilo, benzotienilo, tienilo o indolilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, SCF_{3}, hidroxi, -O-C(O)-alquilo, -NH-C(O)-alquilo, mono- o di-alquilamino, amino, o

Z_{24} representa un radical de fórmula

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o bien X_{2} representa

14

X_{3} representa un radical-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que Z_{25} representa el radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alcoxi y CF_{3}.

De forma preferente, R_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o furil-metilo sustituido con uno o varios radicales nitro, o un radical de fórmula -C(Y)-NHXt, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que

X_{1} representa un radical -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que

Z_{22} representa el radical fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro o fenoxi,

X_{2} representa el radical vinilo sustituido con un radical fenilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo, o -(CH_{2})_{p}-U-Z_{24} en el que

Z_{24} representa alquilo, ciclohexilo, tetrahidrofurilo, bis-fenilo, amino, mono- o di-alquilamino, o fenilo, indolilo, tienilo, piridinilo, benzotienilo y furilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre alcoxi, bromo, cloro, fluoro, amino, mono- y di-alquilamino, nitro, hidroxi o pirrolilo

o bien X_{2} representa un radical de fórmula

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X_{3} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, el radical vinilo sustituido con un radical fenilo, CF_{3}, o -(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que

Z_{25} representa un radical fenilo, naftilo, tienilo, pirazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro, -NH-C(O)-alquilo o mono- y di-alquilamino.

De forma preferente, R_{1} representa el radical -(CH_{2})_{m}Z_{12} en el que m = 2 y Z_{12} representa bis-fenilo o bien el radical indolilo sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales alquilo y alcoxi.

De forma muy preferente, R_{2} representa los radicales de fórmula -C(Y)NHX_{1} y -C(O)X_{2} en la que

Y representa S;

X_{1} representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales azido,

X_{2} representa -(CH_{2})_{p}Z_{24} en el que

p es igual a 1, 2 ó 3,

Z_{24} representa ciclohexilo o fenilo o benzotienilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo o -CF_{3}.

De forma muy preferente, R_{3} representa el átomo de hidrógeno o el radical metilo.

Los compuestos según la invención se pueden preparar en fase sólida o líquida.

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A) Síntesis en fase líquida a través de la piperidona N-sustituida A1) Aminación reductora

Se realiza según la etapa siguiente:

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en la que R representa metilo o Boc y R_{1} tiene el significado indicado anteriormente.

El procedimiento general es el siguiente: la aminación reductora (Abdel-Magid, A. F.; Maryanoff, C. A.; Carson, K. G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595-5598; Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862) de la piperidona N-sustituida se realiza en disolventes anhidros clorados, tales como el dicloroetano en presencia de una amina primaria (1,1 a 1,5 eq.), de un agente reductor tal como el triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 a 1,5 eq.) y de ácido acético (10% en peso con respecto a la piperidona N-sustituida). Se agita la mezcla de reacción durante 1 a 4 horas a temperatura ambiente. En algunos casos, se añade una disolución de sosa (0,1M) y se agita la mezcla durante 20 a 90 minutos. En caso contrario, la mezcla de reacción se lava con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto deseado se purifica por cromatografía ultra-rápida sobre gel de
sílice.

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Preparación 1

Carboxilato de terc-butil-4-[(3,3-difenilpropil)amino]-1-piperidina (C_{25}H_{34}N_{2}O_{2}, M = 394,56)

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A 5 g (25 mmoles) de N-Boc-piperidona en 100 ml de dicloroetano seco se le añade 3,3-difenilpropilamina (5,8 g, 27,5 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (6,36 g, 30 mmoles) y 0,5 ml de ácido acético. La disolución amarilla turbia se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añaden 50 ml de una disolución de sosa (0,1M) y la mezcla se agita durante 30 minutos. La fase orgánica se lava con una disolución de bicarbonato de sodio y con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar 10 g de un sólido amarillo. Este sólido se purifica por cromatografía ultra-rápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo (4/1, 3/1, 2/1 y después 1/1) y a continuación con acetato de etilo puro. Se concentran las fracciones a vacío para dar 5,6 g (rdto = 57%) de un sólido amarillo pálido.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,27 (m, 8H); 7,16 (m, 2H); 4 (dd, J = 6,4 y 14 Hz, 3H); 2,73 (m, 2H); 2,55 (m, 3H); 2,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,78 (d, J = 12 Hz, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,15 (qd, J = 4,4 y 12,8 Hz, 2H); SM/CL: m/z = 395,2 (M+H).

Según este procedimiento se prepara una serie de 1-piperidina 4-aminosustituida con los otros grupos R_{1} siguientes:

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A2) Funcionalización de las piperidinas A2a) Síntesis de las ureas y de las tioureas

Las síntesis de las ureas y tioureas se realizan según el procedimiento descrito en la bibliografía (Kaldor, S. W.; Siegel, M. G.; Fritz, J. E.; Dressman, B. A.; Hahn, P. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7193-7196; Kaldor, S. W.; Fritz, J. E.; Tang, J.; McKinney, E. R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 3041-3044; Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4882-4886; Flynn, D. L.; Crich, J. Z.; Devraj, R. V.; Hockerman, S. L.; Parlow, J. J.; South, M. S.; Woodard, S. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4874-4881) siguiendo el esquema siguiente:

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en la que R representa metilo o Boc y X_{1} e Y tienen el significado indicado anteriormente. Hay que señalar que en el caso en el que R representa Boc, el producto así obtenido es un producto final que responde a la fórmula 1 según la invención pero que puede usarse igualmente como intermedio de la síntesis.

El procedimiento general es el siguiente: se añade isocianato o isotiocianato (1,1 a 1,5 eq.) a la 1-piperidina 4-aminosustituida en disolventes apróticos tales como el diclorometano, el tetrahidrofurano o la dimetilformamida y se agita la mezcla durante 45 minutos a 18 horas a temperatura ambiente. Se añade resina de aminometilo (Novabiochem, 1,33 mmoles/g, 0,2 a 1 eq.) y se agita la mezcla durante 45 minutos a 18 horas. En algunos casos, se puede añadir resina básica de intercambio de iones, tal como la IRA-68 (Gayo, L. M.; Suto, M. J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 513-516). Se filtran las resinas y se concentra el filtrado. Opcionalmente se pueden realizar otras purificaciones sobre cartucho de gel de sílice o de alúmina básica (500 mg, Interchim).

Ejemplo A2a

Carboxilato de terc-butil-4-((3,3-difenilpropil){[3-(trifluoro metil)anilino]carbonil}amino)-1-piperidina (C_{33}H_{38}F_{3} N_{3}O_{3}, M = 581,68)

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A una disolución de carboxilato de terc-butil-4-[(3,3-difenilpropil)amino]-1-piperidina (470 mg, 1,2 mmoles) en 5 ml de diclorometano se le añaden 246 mg (1,32 mmoles) de isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo. Se agita la disolución durante 45 minutos y se añade la resina de aminometilo (180 mg, 0,36 mmoles) y se vuelve a poner la mezcla de reacción en agitador orbital durante 45 minutos. Se filtra la resina y se lava con diclorometano. Se concentra el filtrado a vacío para dar 610 mg (rdto = 87%) de una espuma blanca.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,71 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,26 (m, 10H); 7,15 (m, 1H); 4,1 (m, 3H); 3,97 (dd, J = 7,6 y 10 Hz, 1H); 3,17 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 1,65 (d, J = 12 Hz, 2H); 1,46 (s, 9H, grupo t-butilo); 1,39 (dd, J = 2,4 y 10,8 Hz, 2H); 1,29 (s, 1H); SM/CL: m/z = 582 (M+H).

Para los grupos R_{1} tales como los indicados en el punto A1 anterior, los grupos X_{1} que se pueden contemplar para la síntesis de ureas (Y = O) según el procedimiento anterior son los siguientes:

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Para los grupos R_{1} tales como los indicados en el punto A1 anterior, los grupos X_{1} que se pueden contemplar para la síntesis de tioureas (Y = S) según el procedimiento anterior son los siguientes:

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A2b) Síntesis de amidas a partir de ácidos carboxílicos

Las síntesis de amidas a partir de ácidos carboxílicos se realizan según el esquema de reacción siguiente:

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en la que R representa metilo o Boc y X_{2} tiene el significado indicado anteriormente. Hay que señalar que en el caso en el que R representa Boc, el producto así obtenido es un producto final que responde a la fórmula I según la invención pero que puede usarse igualmente como intermedio de la síntesis.

El procedimiento general es el siguiente: el ácido carboxílico (1,1 a 2,5 eq.) disuelto en un disolvente aprótico anhidro, tal como el diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano se activa con 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida injertada sobre resina (P-EDC, Novabiochem, 2,33 mmoles/g, 1,3 a 3 eq.) (Desai, M. C.; Stephens Stramiello, L. M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7685-7688). Esta mezcla se agita durante 5 a 30 minutos a temperatura ambiente. Se añade entonces la 1-piperidina 4-aminosustituida disuelta previamente en un disolvente aprótico anhidro tal como el diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 a 18 horas. En algunos casos, se añade resina básica de intercambio de iones (IRA-68, SAX) y se agita de nuevo la mezcla a temperatura ambiente durante 1 a 18 horas. Las resinas se filtran sobre frita o sobre cartucho de resina básica de intercambio de iones (IRA-68, SAX) o sobre cartucho de alúmina básica (500 mg, Interchim).

Ejemplo A2b

Carboxilato de terc-butil-4-{(3,4-dimetoxifenetil)[2-(1H-indol-3-il)acetil]amino}-1-piperidina (C_{35}H_{41}N_{3}O_{3}, M = 551,74)

60

512 mg (1,12 mmoles, 1,4 eq.) de resina P-EDC se hinchan previamente en diclorometano. Se añade ácido 2-(1H-indol-3-il)acético (153 mg, 0,875 mmoles, 1,1 eq.) y se agita la mezcla durante 10 minutos. Se añade el carboxilato de terc-butil-4-[(3,3-difenilpropil)amino]-1-piperidina (292 mg, 0,8 mmoles) en tetrahidrofurano y se agita la mezcla de reacción durante toda la noche. Se añaden 2 espátulas de resina básica de intercambio de iones IRA-68 y se agita la mezcla de reacción de nuevo durante toda la noche. Se filtran las resinas y el filtrado se concentra a vacío para dar 250 mg (rdto = 86%) de una espuma amarillo pálido.

RMN H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,26 (d,
J = 8 Hz, 1H); 7,2 (m, 6H); 7,13 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 6,68 (s, 1H); 4 -3,75 (m, 4H); 3,65 (s, 1H); 3,2 (m, 1H); 3 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,26 (m, 3H); 1,6 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,13 (m, 2H); SM/CL: m/z = 552,4 (M+H).

Según este procedimiento se ha sintetizado una serie de amidas. Los radicales X_{2} que se pueden contemplar son los siguientes:

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donde el grupo protector (GP) representa H o terc-butiloxicarbonilo.

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A3) Síntesis de piperidinas 4-aminodisustituidas

La síntesis de las piperidinas 4-aminodisustituidas según la invención se puede realizar por tratamiento ácido de los compuestos N-Boc descritos anteriormente, siguiendo el esquema de reacción siguiente:

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Procedimiento general: se han usado dos métodos para realizar la desprotección en medio ácido de las ureas, tioureas y amidas descritas anteriormente. El primero consiste en disolver el compuesto en diclorometano y añadir ácido trifluoroacético (5 a 20 eq.), mientras que en el segundo se usa una disolución de ácido clorhídrico diluido en disolventes tales como el acetato de etilo, el dioxano o el dietil éter (5 a 20 eq.). La reacción se agita durante 1 a 4 horas a temperatura ambiente. En algunos casos, se añade diclorometano y la fase orgánica se lava con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío para aislar la base libre.

Ejemplo A3

N-(3,3-difenilpropil)-N-(4-piperidinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]-urea (C_{28}H_{30}F_{3}N_{3}O, M = 481,57)

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A una disolución de carboxilato de terc-butil-4-((3,3-difenilpropil) {[3-(trifluorometil)anilino]carbonil}amino)-1-piperidina (600 mg, 1,04 mmoles) en diclorometano se le añaden 1,6 ml (21 mmoles, 20 eq.) de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita durante 90 minutos y después se concentra. Se añade diclorometano y la fase orgánica se lava con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío para aislar 490 mg (rdto = 98%) de una espuma blanca.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,7 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,28 (m, 9H); 7,18 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,11 (d, J = 10,8 Hz, 2H); 2,7 (td, J = 2,4 y 12,4 Hz, 2H); 2,38 (q, J = 8 Hz, 2H); 1,76 (d, J = 10 Hz, 2H); 1,63 (qd, J = 4 y 12,4 Hz, 2H); SM/CL: m/z = 482,2 (M+H).

Según este procedimiento se ha sintetizado una serie de 4-aminopiperidinas. Los radicales R_{1}, X_{1} y X_{2} que se pueden contemplar son los ilustrados anteriormente en los puntos A1 y A2.

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B) Síntesis en fase sólida de las 4-aminopiperidinas

Se han preparado 4-aminopiperidinas por síntesis en fase sólida a partir de la resina de Wang.

B1) Preparación de la resina B1a) Preparación de la resina de carbonato de p-nitrofenilo de Wang

Se realiza según el esquema siguiente:

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Esta resina se ha preparado a partir de la resina de Wang (suministrada por Bachem o Novabiochem) con tasas de carga superiores a 0,89 mmoles/g, según el procedimiento descrito en la bibliografía (Bunin, B. A. The Combinatorial Index, Academic Press, 1998, p. 62-63; Dressman, B. A.; Spangle, L. A.; Kaldor, S. W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940; Hauske, J. R.; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; Cao, J.; Cuny, G. D.; Hauske, J. R. Molecular Diversity 1998, 3, 173-179): se añaden sucesivamente N-metilmorfolina o piridina y cloroformiato de 4-nitrofenilo a la resina de Wang hinchada previamente en diclorometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante toda la noche. La resina se lava con tetrahidrofurano, dietil éter y diclorometano y se seca a vacío a 50ºC durante toda la noche.

B1b) Preparación de la resina de carbamato de piperidona

Se realiza según el esquema siguiente:

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Al hidrocloruro hidratado de piperidona diluido en dimetilformamida se le añade trietilamina (1 eq.) y tamiz molecular. Se calienta la mezcla hasta la disolución completa de la cetona. Esta disolución se le añade a la resina de carbonato de p-nitrofenilo de Wang (0,05 eq.) hinchada previamente en dimetilformamida. Después de 24 a 72 horas de agitación a temperatura ambiente, la resina se filtra y luego se lava varias veces con dimetilformamida, tetrahidrofurano, dietil éter y diclorometano.

Preparación 2

Se hinchan previamente 2,5 g de la resina de carbonato de p-nitrofenilo de Wang (tasa de carga de 0,88 mmoles/g, 2,2 mmoles) en 100 ml de dimetilformamida. Al mismo tiempo se calientan 6,7 g (44 mmoles, 20 eq.) de hidrocloruro hidratado de piperidona, 4,45 g (44 mmoles, 20 eq.) de trietilamina y tres espátulas de tamiz molecular en 100 ml de dimetilformamida hasta disolución completa. La disolución amarillenta se vierte caliente sobre la resina y la mezcla se agita durante 40 horas a temperatura ambiente. Se filtra la resina y después se lava con dimetilformamida, tetrahidrofurano, dietil éter y diclorometano (3 veces cada disolvente) y a continuación se seca a vacío. Se aíslan 2,4 g de resina amarillo pálido con una tasa de carga de 0,88 mmoles/g calculado según el análisis elemental de
nitrógeno.

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B2) Aminación reductora sobre soporte sólido

Se realiza según el esquema siguiente:

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El procedimiento general es el siguiente: a la resina cetónica hinchada previamente en trimetilortoformiato (TMOF) se le añade la amina primaria (5 a 10 eq.) y a continuación se somete la mezcla a ultrasonidos. A continuación se le añade el complejo de borano piridina (8M, 5 a 10 eq.) y la mezcla se agita durante 12 a 72 horas. Se filtra la resina, se lava con disolventes tales como el diclorometano, la dimetilformamida y el tetrahidrofurano y a continuación se seca a vacío (Pelter, A.; Rosser, R. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 717-720; Bomann, M. D.; Guch, L. C.; DiMare, M. J. Org. Chem. 1995, 60, 5995-5996; Khan, N. M.; Arumugam, V.; Balasubramanian, S. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4819-4822).

Preparación 3

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300 mg (tasa de carga de 0,88 mmoles/g, 0,27 mmoles) de la resina cetónica se hinchan previamente en TMOF. A continuación se añade 4-bromofenetilamina (540 mg, 420 \mul, 2,7 mmoles, 10 eq.) y luego el complejo de borano piridina (8M, 338 \mul, 2,7 mmoles, 10 eq.). La mezcla se agita durante 56 horas a temperatura ambiente. Se filtra la resina, se lava sucesivamente con diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano y diclorometano y luego se seca a vacío. Se obtienen así 340 g de resina amarillo pálido con una tasa de carga de 0,81 mmoles/g calculado según el análisis elemental de nitrógeno.

B3) Funcionalización B3a) Funcionalización con isocianatos o isotiocianatos

Se realiza según el esquema:

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El procedimiento general es el siguiente: la resina de "amina secundaria" se hincha previamente en un disolvente tal como el diclorometano o la dimetilformamida con adición de isocianato o isotiocianato (3 a 10 eq.). La mezcla se agita durante 1 a 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se filtra la resina, se lava con disolventes tales como el diclorometano, la dimetilformamida y el tetrahidrofurano y después se seca a vacío. Se realiza la escisión de la resina en presencia de una mezcla equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético y con agitación durante 30 minutos a 4 horas. Se lava la resina con diclorometano y luego se concentra el filtrado a vacío. En algunos casos el filtrado se vuelve a disolver en diclorometano y después se desalifica con una disolución saturada de carbonato de sodio. Se evapora la fase orgánica a vacío para dar la base libre.

Ejemplo B3a

N-(4-bromofenetil)-N-(4-piperidinil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]-urea (C_{21}H_{23}BrF_{3}N_{3}O, M = 470,3)

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55 mg (50 \mumoles) de la resina (véase la preparación 3) se hinchan previamente en diclorometano anhidro. A continuación se añade el 4-trifluorofenilisocianato (28 mg, 150 \mumoles, 3 eq.) y se agita el conjunto durante toda la noche. Se filtra la resina, se lava con tetrahidrofurano, con dimetilformamida, con tetrahidrofurano y después con diclorometano antes de secarlo a vacío. A continuación se agita durante 1,5 horas en presencia de 800 \mul de una mezcla equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético. Se filtra la resina con diclorometano, se concentra el filtrado, se vuelve a disolver en diclorometano y se lava con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se aíslan así 6 mg de un aceite pardo (rdto = 25%).

RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,53 (m, 4H); 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,1 (t, 1H); 3,53 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 3,12 (d, J = 12,8 Hz, 2H); 2,89 (d, J = 8 Hz, 2H); 2,7 (m, 2H); 1,73 (m, 4H); SM/CL: m/z = 472,2 (M+H).

Según este procedimiento se sintetiza una serie de ureas (Y = O) y de tioureas (Y = S). Los radicales R_{1} que se pueden contemplar son los siguientes:

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Los radicales X_{1} que se pueden contemplar son los ilustrados en el punto A anterior.

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B3b) Funcionalización con cloruros de sulfonilo

Se realiza según el esquema siguiente:

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Procedimiento general: la resina de "amina secundaria" se hincha previamente en disolventes tales como diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano. Después se añaden cloruro de sulfonilo (5 a 10 eq.) y trietilamina (6 a 12 eq.) y la mezcla se agita durante 12 a 24 horas a temperatura ambiente. La resina se filtra, se lava con disolventes tales como el diclorometano, la dimetilformamida y el tetrahidrofurano y después se seca a vacío. A continuación se agita la resina durante 1 a 4 horas en presencia de una mezcla equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético. Se lava la resina con diclorometano y luego se concentra el filtrado a vacío. En algunos casos el filtrado se vuelve a disolver en diclorometano y después se desalifica con una disolución saturada de carbonato de sodio. Se evapora la fase orgánica a vacío para dar la base libre.

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Ejemplo B3b

Sulfonamida de N-(4-bromofenetil)-4-metoxi-N-(4-piperidinil)fenilo (C_{21}H_{23}BrF_{3}N_{3}O, M = 453,4)

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55 mg (50 \mumoles) de la resina (véase la preparación 3) se hinchan previamente en diclorometano anhidro. A continuación se añaden trietilamina (42 \mul, 300 \mumoles, 6 eq.) y después cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (51,5 mg, 250 \mumoles, 5 eq.) y el conjunto se agita durante toda la noche. Se filtra la resina, se lava con tetrahidrofurano, con dimetilformamida, con tetrahidrofurano y después con diclorometano antes de secarlo a vacío. Se repite la reacción una segunda vez para obtener una sustitución completa. Se añaden 800 \mul de una mezcla equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético y se agita durante 1,5 hora a temperatura ambiente. Se filtra la resina y se lava con diclorometano. Se concentra el filtrado, se vuelve a disolver en diclorometano y se lava con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se aíslan así 14 mg de un aceite pardo (rdto = 63%).

RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,8 (dd, J = 2,8 y 10 Hz, 2H); 7,44 (dd, J = 1,2 y 6,8 Hz, 2H); 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,07 (dd, J = 3,2 y 10 Hz, 2H); 3,87 (s, 3H, OCH_{3}); 3,72 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 3,04 (d, J = 12,8 Hz, 2H); 2,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,6 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,47 (d ancho, J = 10 Hz, 2H); SM/CL: m/z = 455 (M+H).

Según este procedimiento se ha sintetizado una serie de sulfonamidas. Los radicales R_{1} que se pueden contemplar son los ilustrados en los puntos A y B3a anteriores. Los radicales X_{3} que se pueden contemplar son los siguientes:

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B3c) Funcionalización con cloruros de ácido

Se realiza según el esquema siguiente:

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Procedimiento general: la resina de "amina secundaria" se hincha previamente en disolventes tales como diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano. Después se añaden cloruro de ácido (5 a 10 eq.) y trietilamina (6 a 12 eq.) y la mezcla se agita durante 12 a 24 horas a temperatura ambiente. La resina se filtra, se lava con disolventes tales como el diclorometano, la dimetilformamida y el tetrahidrofurano y después se seca a vacío. A continuación se agita la resina durante 1 a 4 horas en presencia de una mezcla equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético. Se lava la resina con diclorometano y luego se concentra el filtrado a vacío. En algunos casos el filtrado se vuelve a disolver en diclorometano y después se desalifica con una disolución saturada de carbonato de sodio. Se evapora la fase orgánica a vacío para dar la base libre.

Ejemplo B3c

N-(4-bromofenetil)-N-(4-piperidinil)-2-tiofeno-carboxamida (C_{18}H_{21}BrN_{2}OS, M = 393,3)

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55 mg (50 \mumol) de la resina (véase la preparación 3) se hinchan previamente en tetrahidrofurano anhidro. A continuación se añaden trietilamina (42 \mul, 300 \mumoles, 6 eq.) y después cloruro de 2-tiofencarbonilo (37 mg, 250 \mumoles, 5 eq.) y el conjunto se agita durante toda la noche. Se filtra la resina, se lava con tetrahidrofurano, con dimetilformamida, con tetrahidrofurano y después con diclorometano antes de secarlo a vacío. Se añaden 800 \mul de una mezcla equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético y se agita durante 1,5 hora a temperatura ambiente. Se filtra la resina y se lava con diclorometano. El filtrado se concentra, se vuelve a diluir con diclorometano y se lava con una disolución saturada de bicarbonato de sodio para obtener 10 mg de un aceite pardo (rdto = 50%).

RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,64 (dd, J = 0,8 y 4,8 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,14 (m, 3H); 4,11 (m, 1H); 3,61 (d, J = 8 Hz, 2H); 3,09 (d, J = 12 Hz, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); SM/CL: m/z = 393,1 (M+H).

Según este procedimiento se ha sintetizado una serie de amidas. Los grupos R_{1} contemplados son los ilustrados en los puntos A y B3a anteriores. Los grupos X_{2} se ilustran a continuación.

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B3d) Funcionalización con ácidos carboxílicos

Se realiza según el procedimiento descrito en la bibliografía (Kobayashi, S.; Aoki, Y., J. Comb. Chem. 1999,1,371-372) siguiendo el esquema siguiente:

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172

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Procedimiento general: la resina de "amina secundaria" se hincha previamente en disolventes tales como diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano. A continuación se añaden ácido carboxílico (3 a 5 eq.), hexafluorofosfato de benzo-triazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino fosfonio (PyBoP, 3 a 5 eq.) y diisopropiletilamina (6 a 10 eq.) y la mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La resina se filtra, se lava con disolventes tales como el diclorometano, la dimetilformamida y el tetrahidrofurano y después se seca a vacío. A continuación se agita la resina durante 1 a 4 horas en presencia de una mezcla equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético. Se lava la resina con diclorometano y luego se concentra el filtrado a vacío. En algunos casos el filtrado se vuelve a disolver en diclorometano y después se desalifica con una disolución saturada de carbonato de sodio. Se evapora la fase orgánica a vacío para dar la base libre.

\newpage

Ejemplo B3d

N-[2(4-bromofenetil)etil]-N-(4-piperidinil)-acetamida (C_{15}H_{21}BrN_{2}OS, M = 325,25)

173

55 mg (50 \mumol) de la resina (véase la preparación 3) se hinchan previamente en dimetilformamida anhidra. A continuación se añaden ácido acético (8,8 mg, 150 \mumoles, 3 eq.), PyBoP (76 mg,150 \mumoles, 3 eq.) y después diisopropiletilamina (38 mg, 300 \mumoles, 6 eq.) y el conjunto se agita durante toda la noche. Se filtra la resina, se lava con dimetilformamida, con tetrahidrofurano y después con diclorometano antes de secarlo a vacío. Se añaden 800 \mul de una mezcla equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético y se agita durante 1,5 hora a temperatura ambiente. Se filtra la resina y se lava con diclorometano. El filtrado se concentra, se vuelve a diluir con diclorometano y se lava con una disolución saturada de bicarbonato de sodio para obtener 11 mg de un aceite pardo (rdto = 68%).

RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,44 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 1,73 (m, 4H); SM/CL: m/z = 325,2 (M+H).

Según este procedimiento se ha sintetizado una serie de amidas. Los grupos R_{1} contemplados son los ilustrados en los puntos A y B3a anteriores. Los grupos X_{2} se ilustran en el punto A anterior.

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C) Funcionalización de la parte piperidina en disolución C1) Obtención de piperidina con R_{3} = -C(Y)NHX_{1}

Se realiza según el esquema:

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174

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Procedimiento general: a la piperidina en forma de base libre diluida en diclorometano se le añade isocianato o isotiocianato (1,1 a 1,5 eq.). La mezcla se agita durante 1 a 18 horas a temperatura ambiente. Se añade resina de aminometilo (0,2 a 1 eq.) y se agita la mezcla de nuevo durante 2 a 18 horas. En algunos casos, se añade resina intercambiadora de iones tal como IRA68 o SAX. Se filtran las resinas y se concentra el filtrado. En algunos casos, el producto se disuelve en diclorometano o en acetato de etilo y luego se filtra sobre un cartucho de gel de sílice o de alúmina básica (500 mg, Interchim).

\newpage

Ejemplo C1

4-((3,3-difenilpropil){[3-(trifluorometil)anilino]carbonil}amino)-N-fenil-1-piperidina-carboxamida (C_{35}H_{35}F_{3}N_{4} O_{2}, M = 600,68)

175

Se disuelve N-(3,3-difenilpropil)-N-(4-piperidinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]-urea (24 mg, 0,05 mmoles) en diclorometano. Se añade fenilisocianato (9 mg, 0,075 mmoles, 1,5 eq.) y se agita la mezcla durante 2,5 horas. Se añade resina de aminometilo (0,02 mmoles) y la mezcla de reacción se agita de nuevo durante toda la noche. Se filtra la resina, se lava con diclorometano y se concentra el filtrado. El aceite obtenido se pasa sobre un cartucho de gel de sílice eluyendo con una mezcla equimolar de heptano y acetato de etilo para obtener después de concentrar 12 mg (rdto = 40%) de un aceite amarillo.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,72 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,29 (m, 12H); 7,12 (m, 2H); 7,07 (m, 1H); 4,2 (d, J = 12,4 Hz, 3H); 3,21 (d, J = 8 Hz, 2H); 2,9 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 2,38 (q, J = 8 Hz, 2H); 1,73 (d, J = 10 Hz, 2H); 1,54 (qd, J = 3,6 y 12 Hz, 2H); SM/CL: m/z = 601,4 (M+H).

Según este procedimiento se sintetiza una serie de ureas (Y = O) y de tioureas (Y = S). Los grupos R_{1}, X_{1} y X_{2} que se pueden contemplar son los ilustrados en los puntos anteriores (A y B3a), A y (A y B3c) respectivamente.

C2) Funcionalización con ácidos carboxílicos

Se realiza según el esquema siguiente:

176

Procedimiento general: la resina P-EDC (1,3 a 3 eq.) se hincha previamente en diclorometano anhidro. Se disuelve el ácido carboxílico (1,1 a 2,5 eq.) en un disolvente anhidro tal como diclorometano, dimetilformamida o tetrahidrofurano y se añade a la resina. Esta mezcla se agita durante 5 a 30 minutos a temperatura ambiente. Entonces se añade a esta mezcla piperidina 4-aminodisustituida, en forma de base libre, en disolución en un disolvente anhidro tal como diclorometano, dimetilformamida o tetrahidrofurano y se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 1 a 18 horas. En algunos casos, se añade resina de intercambio de iones, tal como IRA68 o SAX, y se agita de nuevo la mezcla a temperatura ambiente durante 1 a 18 horas. Las resinas se filtran sobre frita o sobre cartucho de resina de intercambio de iones SAX (500 mg, Interchim) o sobre cartucho de alúmina básica (500 mg, Interchim).

Ejemplo C2

N-(1-acetil-4-piperidinil)-N-(3,3-difenilpropil)-N'-[3-(trifluorometil) fenil]-urea (C_{30}H_{32}F_{3}N_{3}O_{2}, M = 523,60)

177

117 mg (175 \mumoles, 3,5 eq.) de resina P-EDC se hinchan previamente en 1,5 ml de diclorometano anhidro. Se añade ácido acético (7,5 mg, 125 mmoles, 2,5 eq.) y se agita la mezcla durante 10 minutos. Después se añade a su vez N-(3,3-difenilpropil)-N-(4-piperidinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]-urea (24,3 mg, 50 \mumoles) y la mezcla se agita durante toda la noche. Se filtra la resina y el filtrado se concentra. El aceite obtenido se pasa sobre un cartucho de gel de sílice eluyendo con una mezcla equimolar de heptano y acetato de etilo para obtener después de concentrar 16 mg (rdto = 62%) de una espuma blanca.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,71 (s, 1H); 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,28 (m, 9H); 7,17 (m, 2H); 4,56 (dd, J = 2 y 11,2 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 3,88 (q, J = 12 Hz, 1H); 3,19 (qd, J = 4 y 8 Hz, 2H); 3,1 (d, J = 12 Hz, 1H); 2,58 (d, J = 12 Hz, 1H); 2,37 (m, 2H); 2,06 (s, 3H, CH_{3}); 1,72 (d, J = 14,4 Hz, 2H); 1,43 (qd, J = 4 y 12,4 Hz, 2H); SM/CL: m/z = 524,3 (M+H).

Según este procedimiento se ha sintetizado una serie de amidas. Los grupos R_{1}, X_{1} y X_{2} que se pueden contemplar son los ilustrados en los puntos (A y B3a), A y (A y B3c) respectivamente.

C3) Funcionalización con cloruros de sulfonilo

Se realiza según el esquema siguiente:

178

Procedimiento general: la resina de morfolinometilo (Novabiochem, 2 a 3 eq.) se hincha previamente en disolventes anhidros, tales como el diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano. Se añade cloruro de sulfonilo (1,1 a 2 eq.) disuelto en disolventes anhidros, tales como el diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano, seguido por piperidina 4-aminodisustituida. La mezcla se agita durante 16 48 horas. Se añade resina de aminometilo (0,1 a 1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agita durante toda la noche. En algunos casos, se añade resina de intercambio de iones, tal como IRA68 o SAX, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 a 18 horas. Las resinas se filtran sobre frita o sobre cartucho de resina de intercambio de iones SAX (500 mg, Interchim) o sobre cartucho de alúmina básica (500 mg, Interchim).

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Ejemplo C3

N-(3,3-difenilpropil)-N-{1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4-piperidinil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]-urea (C_{35}H_{36}F_{3}N_{3} O_{4}S, M = 651,75)

179

27,5 mg (100 \mumol, 2 eq.) de resina de morfolinometilo se hinchan previamente en tetrahidrofurano anhidro, a continuación se añade cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (15,5 mg, 0,075 mmoles, 1,5 eq.) y después N-(3,3-difenilpropil)-N-(4-piperidinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]-urea (24,3 mg, 0,05 mmoles). Se agita la mezcla durante toda la noche. Se añaden resinas de aminometilo (20 mg) e intercambiadora de iones SAX y se agita la mezcla durante toda la noche. Se filtran las resinas y se lavan con diclorometano. El aceite obtenido después de evaporación se pasa sobre un cartucho de gel de sílice (500 mg, Interchim) eluyendo con acetato de etilo para obtener después de concentrar 18 mg (rdto = 56%) de un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,29 (m, 9H); 7,20 (m, 2H); 7,11 (dd, J = 1,6 y 6,8 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H, OCH_{3}); 3,77 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 3,16 (d, J = 8 Hz, 2H); 2,33 (m, 4H); 1,71 (d, J = 10 Hz, 2H); 1,62 (qd, J = 4 y 12 Hz, 2H); 1,3 (m, 2H); SM/CL: m/z = 652,4 (M+H).

Según este procedimiento se ha sintetizado una serie de sulfonamidas. Los grupos R_{1}, X_{1}, X_{2} y X_{3} que se pueden contemplar son los ilustrados en los puntos anteriores (A y B3a), A, (A y B3c) y B3b respectivamente.

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D) Síntesis de piperidinas tri-sustituidas en fase sólida

Se realiza a partir de la resina de vinilsulfona (Kroll, F. E. K.; Morphy, R.; Rees, D.; Gani, D. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8573-8576; Brown, A. R. J. Comb. Chem. 1999, 1, 283-285) según el esquema siguiente:

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D1) Preparación de la resina

Se realiza según el esquema siguiente:

180

Se añade trietilamina (1 eq.) al hidrocloruro hidratado de piperidona diluido en dimetilformamida. Se calienta la mezcla hasta la disolución completa de la cetona. Esta disolución se añade a la resina de vinilsulfona (0,05 eq.) hinchada previamente en dimetilformamida. Después de 24 a 72 horas de agitación a temperatura ambiente, la resina se filtra y luego se lava varias veces con dimetilformamida, tetrahidrofurano, dietil éter y diclorometano.

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Preparación 4

1,5 g de la resina de vinilsulfona (Novabiochem, tasa de carga de 1 mmol/g, 1,5 mmoles) se hinchan previamente en 50 ml de dimetilformamida. Al mismo tiempo se calientan 2,3 g (15 mmoles, 10 eq.) de hidrocloruro hidratado de piperidona y 1,8 g (15 mmoles, 10 eq.) de trietilamina en 100 ml de dimetilformamida hasta disolución completa. La disolución amarillenta se vierte caliente sobre la resina y la mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Se filtra la resina y después se lava con dimetilformamida, tetrahidrofurano, dietil éter y diclorometano (3 veces cada disolvente) y a continuación se seca a vacío. Se aíslan 1,7 g de resina amarillo pálido con una tasa de carga de 1 mmol/g calculado según el análisis elemental de nitrógeno.

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D2) Aminación reductora sobre soporte sólido

Se realiza según el procedimiento descrito en la bibliografía (Pelter, A.; Rosser, R. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 717-720; Bomann, M. D.; Guch, I. C.; DiMare, M. J. Org. Chem. 1995, 60, 5995-5996; Khan, N. M.; Arumugam, V.; Balasubramanian, S. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4819-4822) según el esquema:

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181

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Procedimiento general: a la resina cetónica hinchada previamente en trimetilortoformiato (TMOF) se le añade la amina primaria (5 a 10 eq.) y a continuación se somete la mezcla a ultrasonidos. A continuación se le añade el complejo de borano-piridina (8M, 5 a 10 eq.) y la mezcla se agita durante 12 a 72 horas. Se filtra la resina, se lava con disolventes tales como el diclorometano, la dimetilformamida, el metanol y el tetrahidrofurano y a continuación se seca a vacío.

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Preparación 5

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182

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1 g (tasa de carga de 1 mmol/g, 1 mmol) de la resina cetónica se hincha previamente en TMOF. A continuación se añade 2-(1-metil-1H-indol-3-il)etilamina (1,01 g, 10 mmoles, 10 eq.) y después el complejo de borano-piridina (8M, 1,25 ml, 10 mmoles, 10 eq.). La mezcla se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Se filtra la resina, se lava sucesivamente con diclorometano, dimetilformamida, metanol, tetrahidrofurano y diclorometano y luego se seca a vacío. Se obtienen así 1,05 g de resina amarillo pálido con una tasa de carga de 0,91 mmoles/g calculado según el análisis elemental de nitrógeno.

D3) Funcionalización de la amina secundaria D3a) Funcionalización con isocianatos

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183

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Procedimiento general: la resina de "amina secundaria" se hincha previamente en un disolvente tal como el diclorometano o la dimetilformamida con adición de isocianato (3 a 10 eq.). La mezcla se agita durante 1 a 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se filtra la resina, se lava con disolventes tales como el diclorometano, la dimetilformamida y el tetrahidrofurano y después se seca a vacío.

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Preparación 6

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184

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55 mg (50 \mumol) de la resina (véase la preparación 5) se hinchan previamente en diclorometano anhidro. A continuación se añade el 4-trifluorofenilisocianato (28 mg, 150 \mumoles, 3 eq.) y se agita el conjunto durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtra la resina, se lava con tetrahidrofurano, con dimetilformamida, con tetrahidrofurano y después con diclorometano antes de secarlo a vacío.

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D3b) Funcionalización con cloruros de sulfonilo

El modo de operación para la funcionalización es idéntico al expuesto en el punto B3b.

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D3c) Funcionalización con cloruros de ácido

El modo de operación para la funcionalización es idéntico al expuesto en el punto B3c.

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D3d) Funcionalización con ácidos carboxílicos

El modo de operación para la funcionalización es idéntico al expuesto en el punto B3d.

\newpage

D4) Etapa de escisión

La etapa de escisión descrita a continuación es válida cualquiera que sea la funcionalización operada anteriormente sobre la amina secundaria:

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185

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Procedimiento general: la resina disustituida se hincha previamente en disolventes tales como el diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano y después se añade el halogenuro R_{3}X en el que R_{3} tiene el significado indicado anteriormente y X representa un átomo de halógeno (5 eq.) y la mezcla se agita durante toda la noche a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC. Se filtra la resina, se lava con disolventes tales como el diclorometano, la dimetilformamida, el metanol y el tetrahidrofurano y a continuación se seca a vacío. La resina se vuelve a hinchar en diclorometano y se añade resina intercambiadora de iones básicos (Ouyang, X.; Armstrong, R. W.; Murphy, M. M. J. Org. Chem. 1998, 63, 1027-1032). El conjunto se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Las resinas se filtran, se lavan con diclorometano y el filtrado se concentra a vacío.

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Ejemplo D4

N-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]-N-(1-metil-4-piperidinil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]-urea (C_{25}H_{29}F_{3}N_{4}O, M = 458,5)

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186

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55 mg (50 \mumol) de la resina de urea se hincha previamente en dimetilformamida y a continuación se añaden 35 mg (250 \mumoles, 5 eq.) de yodometano y la mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se filtra la resina, se lava con dimetilformamida, con tetrahidrofurano, con metanol y con diclorometano y luego se seca a vacío. La resina se vuelve a hinchar en diclorometano y luego se añaden aproximadamente 100 mg de resina de amberlita IRA68 y la mezcla se agita durante 48 horas. Se filtran las resinas, se lavan con diclorometano y el filtrado se concentra a vacío para dar 18 mg (rdto = 78%) de un aceite incoloro.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,65 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,31 (m, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,06 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,04 (t, 2H); 2,94 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,14 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); SM/CL: m/z = 459,3 (M+H).

\newpage

Para los grupos R_{1}, X_{1}, X_{2} y X_{3} tales como los ilustrados en los puntos A y B anteriores, los grupos R_{3} que se pueden contemplar para la síntesis de las 4-aminopiperidinas trisustituidas según el procedimiento anterior son los siguientes:

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212

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213

La invención tiene igualmente como objetivo los procedimientos de preparación de los compuestos I según la invención, en fase sólida o líquida, tales como los descritos anteriormente.

La invención tiene más particularmente como objetivo un procedimiento de preparación, en fase líquida, de los compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque comprende:

\newpage

la aminación reductora de la piperidona N-sustituida siguiente:

214

en la que R representa el radical metilo o Boc, en presencia de una amina de fórmula R_{1}NH_{2} en la que R_{1} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula 1:

215

compuesto de fórmula (1) que se hace reaccionar

A): bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y) en la que X_{1} e Y tienen el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (2)

216

\quad: compuesto de fórmula (2) que representa el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{3} representa Me o Boc y que, cuando R_{3} representa Boc, se puede someter a un tratamiento con ácido para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno, compuesto de fórmula (I) así obtenido que se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y), X_{2}CO_{2}H o bien X_{3}SO_{2}Cl en las que X_{1}, Y, X_{2} y X_{3} tienen los significados indicados anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula I correspondiente en la que R_{2} representa un radical de fórmula -C(Y)NHX_{1} y R_{3} el radical-C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} respectivamente;

B): o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (3)

217

\quad: compuesto de fórmula (3) que representa el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{3} representa Me o Boc y que, cuando R_{3} representa Boc, se puede someter a un tratamiento con ácido para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno, compuesto de fórmula (I) así obtenido que se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y), X_{2}CO_{2}H o bien X_{3}SO_{2}Cl en las que X_{1}, Y, X_{2} y X_{3} tienen los significados indicados anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula I correspondiente en la que R_{2} representa un radical de fórmula -C(O)HX_{2} y R_{3} el radical-C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} respectivamente.

La invención tiene más particularmente como objetivo igualmente un procedimiento de preparación, en fase sólida, de los compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque comprende:

la aminación reductora de la resina cetónica

218

en presencia de una amina de fórmula R_{1}NH_{2} en la que R_{1} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula (4)

219

compuesto de fórmula (4) que se hace reaccionar

A): bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y) en la que X_{1} e Y tienen el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (5)

220

\quad: seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno,

B): bien con un compuesto de fórmula X_{3}SO_{2}Cl en la que X_{3} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (6)

221

C): bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}Cl en la que X_{2} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (7)

222

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\quad: seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno;

D): o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (7) tal como se ha definido anteriormente, seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno.

Por último, la invención tiene más particularmente como objetivo un procedimiento de preparación, en fase sólida, de los compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque comprende:

la aminación reductora de la resina cetónica

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223

en presencia de una amina de fórmula R_{1}NH_{2} en la que R_{1} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula (8)

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224

compuesto de fórmula (8) que se hace reaccionar

A): bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(O) en la que X_{1} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (9)

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225

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\quad: compuesto (9) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido anteriormente y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;

B): bien con un compuesto de fórmula X_{3}SO_{2}Cl en la que X_{3} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (10)

226

\quad: compuesto (10) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido anteriormente y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;

C): bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}Cl en la que X_{2} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (11)

227

\quad: compuesto (11) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido anteriormente y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;

D): o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (11) tal como se ha definido anteriormente, compuesto (11) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido anteriormente y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente.

Los compuestos de la presente invención presentan propiedades farmacológicas interesantes. Así se ha descubierto que los compuestos I de la presente invención tienen una afinidad elevada por uno (o varios) de los receptores de la somatostatina. Se pueden usar como agonistas o antagonistas no peptídicos de la somatostatina de forma selectiva o no.

Los compuestos de la presente invención pueden así ser utilizados en diferentes aplicaciones terapéuticas. Pueden ser utilizados ventajosamente para tratar los estados patológicos o enfermedades tales como las presentadas anteriormente y en las que esté(n) implicado(s) uno (o varios) de los receptores de la somatostatina.

A continuación se encontrará en la parte experimental una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención.

La presente solicitud tiene igualmente como objetivo, como medicamentos, los productos de fórmula 1 tal como se ha definido anteriormente, así como las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula I, así como las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos tal como se han definido anteriormente con un soporte farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica puede estar en forma sólida, por ejemplo polvos, gránulos, tabletas, cápsulas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el fosfato de calcio, al estearato de magnesio, el talco, los azúcares, la lactosa, la dextrina, el almidón, la gelatina, la celulosa, la metilcelulosa, la celulosa-carboximetilo de sodio, la polivinilpirrolidina y la cera.

Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como el glicerol o los glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en agua, añadidas a aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas estériles se pueden utilizar para inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas y las composiciones estériles también se pueden administrar por vía intravenosa.

Algunos compuestos de la fórmula general I descrita anteriormente están incluidos en la solicitud DE 2751138. Esta solicitud alemana describe los compuestos que antagonizan los efectos de la dopamina y de los agentes dopaminérgicos endógenos o exógenos y que activan el mecanismo serotoninérgico, actividades muy diferentes a la descrita en la presente solicitud.

La presente invención tiene por lo tanto como objetivo igualmente la utilización de compuestos de fórmula general:

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228

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R_{1a} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical -(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11} o -(CH_{2})_{m}-Z_{12} en el que

Z_{11} representa un alquilo (C_{1}-C_{6}),

o bien Z_{12} representa

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229

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Y representa el átomo de oxígeno,

o bien Z_{1a} representa un radical de fórmula

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230

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R_{2a} representa un radical de fórmula -C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que

Y representa un átomo de oxígeno o de azufre;

X_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{15}) lineal o ramificado o -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que Z_{22} representa ciclohexenilo, bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), mono- o di-alquilamino, -C(O)-O-alquilo o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-alquilo o fenilo,

\newpage

o bien Z_{22} representa un radical de fórmula

231

X_{2} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, alquinilo, -(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23} o -(CH_{2})_{p}-U-Z_{24} en el que:

W representa SO_{2},

U representa un enlace covalente,

Z_{23} representa un radical arilo;

Z_{24} representa ciclohexenilo, bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con un radical aminoalquilo o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, hidroxi, -O-C(O)-alquilo, mono- o di-alquilamino, amino

o Z_{24} representa un radical de fórmula

232

o bien X_{2} representa

233

R_{3a} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido o un radical de fórmula -C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que:

Y representa un átomo de oxígeno o de azufre;

X_{1} representa un radical -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que

U representa un enlace covalente o el átomo de oxígeno;

o bien X_{2} representa un radical de fórmula

234

235

n es un número entero de 0 a 4;

m es un número entero de 1 a 6;

p es un número entero de 0 a 6;

q es un número entero de 0 a 2;

o sus sales de adición con ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento destinado a tratar los estados patológicos o las enfermedades en las que está(n) implicado(s) uno (o varios) de los receptores de la somatostatina.

De forma preferente, R_{1a} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical -(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11} o -(CH_{2})_{m}-Z_{12} en el que

Z_{11} representa un alquilo (C_{1}-C_{6}),

o bien Z_{12} representa

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236

Y representa el átomo de oxígeno,

o bien R_{1a} representa un radical de la siguiente fórmula:

237

De forma preferente, R_{2a} representa un radical de fórmula -C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que

Z_{22} representa ciclohexilo, ciclohexenilo, bis-fenilo, morfolino, piperidino, mono- o di-alquilamino, -C(O)-O-alquilo o fenilo, naftilo o furilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-alquilo o fenilo,

o bien Z_{22} representa un radical de fórmula

238

X_{2} representa un radical alquilo, alquinilo, -(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23} o -(CH_{2})_{p}-Z_{24} en el que

W representa SO_{2};

Z_{23} representa el radical fenilo;

Z_{24} representa un radical de fórmula

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239

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o bien X_{2} representa

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240

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De forma preferente, R_{3a} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o furil-metilo sustituido con uno o varios radicales nitro, o un radical de fórmula -C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que:

X_{1} representa un radical -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que

o bien X_{2} representa un radical de fórmula

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241

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242

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De forma preferente, R_{1a} representa el radical -(CH_{2})_{m}Z_{12} en el que m = 2 y Z_{12} representa bis-fenilo o bien el radical indolilo sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales alquilo y alcoxi.

De forma muy preferente, R_{2a} representa los radicales de fórmula -C(Y)NHX_{1} y -C(O)X_{2} en la que

Y representa S;

X_{2} representa -(CH_{2})_{p}Z_{24} en el que

p es igual a 1, 2 ó 3,

De forma muy preferente, R_{3a} representa el átomo de hidrógeno o el radical metilo.

Todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el significado conocido por el experto. Además, todas las patentes (o solicitudes de patente) así como las otras referencias bibliográficas se incorporan como referencia.

Parte experimental

Otros compuestos según la invención obtenidos según los procedimientos de los ejemplos A, B, C y D descritos anteriormente se resumen en la siguiente tabla.

Los compuestos se han caracterizado por su tiempo de retención (tr), expresado en minutos y su pico molecular (M+H^{+}) determinado por espectroscopia de masas (EM).

Para la espectroscopia de masas se ha utilizado un espectrómetro de masas sencillo cuadrupolar (Micromass, modelo Platform) equipado con una fuente de electropulverización, con una resolución de 0,8 Da a 50% del valle. Las condiciones para los ejemplos 1 a 778 siguientes son las siguientes:

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Condiciones C1 y C2

Eluyente: A: Agua + 0,02% de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo

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Condiciones C3

Eluyente: A: Agua + 0,02% de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo

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246

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Caudal: 1 ml/min

Inyección: 5 \mul

Columna: Uptisphere ODS 3 \mum 50 * 4,6 mm i.d.

Temp: 40ºC

Longitud de onda (% UV): 220 nm

\newpage

Las condiciones según los ejemplos son las siguientes:

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247

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Estos ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y en ningún caso deben ser considerados como un límite al alcance de la invención.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Estudio farmacológico

Los compuestos de la presente invención han sido ensayados en lo que se refiere a su afinidad por diferentes sub-tipos de receptores de la somatostatina según los procedimientos descritos a continuación.

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Estudio de la afinidad por los sub-tipos de receptores de la somatostatina humana

La afinidad de un compuesto de la invención por los sub-tipos de receptores de la somatostatina 1 a 5 (sst_{1}, sst_{2}, sst_{3}, sst_{4} y sst_{5}, respectivamente) ha sido determinada mediante la medida de la inhibición de la unión del [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 a células transfectadas CHO-K1.

Se ha clonado el gen del receptor sst_{1} de la somatostatina humana en forma de un fragmento genómico. Un segmento PstI-XmnI de 1,5 Kb que contenía 100 pb de la región 5' no transcrita, 1,17 Kb de la región codificadora en la totalidad y 230 bp de la región 3' no transcrita ha sido modificado por adición de la unión BglII. El fragmento de ADN resultante ha sido subclonado en el sitio BamHI de un pCMV-81 para dar el plásmido de expresión en mamíferos (suministrado por el Dr. Graeme Bell, Univ. de Chicago). Se ha obtenido una línea de células clonadas que expresa de forma estable el receptor sst_{1} por transfección en células CHO-K1 (ATCC) mediante el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) ha sido incluido como marcador de selección. Se han elegido líneas de células clonadas en un medio de RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se han clonado en círculo y se han multiplicado en cultivo.

El gen del receptor sst_{2} de la somatostatina humana, aislado en forma de un fragmento genómico de ADN de 1,7 Kb BamHI-HindIII y sub-clonado en un vector plasmídico pGEM3Z (Promega), ha sido suministrado por el Dr. G. Bell (Univ. de Chicago). El vector de expresión de las células de mamíferos ha sido construido insertando el fragmento BamHI-HindII de 1,7 Kb en sitios de restricción de endonucleasa compatibles del plásmido pCMV5. Se ha obtenido una línea de células clonadas por transfección en células CHO-K1 mediante el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo ha sido incluido como marcador de selección.

El receptor sst_{3} ha sido aislado como fragmento genómico y la secuencia codificadora completa está contenida en un fragmento BamHI/HindIII de 2,4 Kb. Se ha construido el plásmido de expresión en mamíferos, pCMV-h3, por inserción del fragmento NcoI-HindIII de 2,0 Kb en el sitio EcoR1 del vector pCMV después de modificación de las terminaciones y adición de uniones EcoR1. Se ha obtenido una línea de células clonadas que expresa de forma estable el receptor sst_{3} por transfección en células CHO-K1 (ATCC) mediante el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) ha sido incluido como marcador de selección. Se han elegido líneas de células clonadas en un medio de RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se han clonado en círculo y se han multiplicado en cultivo.

El plásmido de expresión del receptor sst_{4} humano, pCMV-HX, ha sido suministrado por el Dr. Graeme Bell (Univ. de Chicago). Este vector contiene el fragmento genómico que codifica para el receptor sst_{4} humano de 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb de la región 5' no transcrita y 200 pb de la región 3' no transcrita, clonado en los sitios XhaI/EcoR1 de PCMV-HX. Se ha obtenido una línea de células clonadas que expresa de forma estable el receptor sst_{4} por transfección en células CHO-K1 (ATCC) mediante el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) ha sido incluido como marcador de selección. Se han elegido líneas de células clonadas en un medio de RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se han clonado en círculo y se han multiplicado en cultivo.

El gen correspondiente al receptor sst_{5} humano, obtenido por el método PCR usando un clon genómico \lambda como sonda, ha sido suministrado por el Dr. Graeme Bell (Univ. de Chicago). El fragmento PCR resultante de 1,2 Kb contiene 21 pares de bases de la región 5' no transcrita, la región codificadora en totalidad y 55 pb de la región 3' no transcrita. Se inserta el clon en un sitio EcoR1 del plásmido pBSSK(+). El inserto se recupera en forma de un fragmento HindIII-XbaI de 1,2 Kb por sub-clonación en un vector de expresión en mamíferos, pCVM5. Se ha obtenido una línea de células clonadas que expresa de forma estable el receptor sst_{5} por transfección en células CHO-K1 (ATCC) mediante el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) ha sido incluido como marcador de selección. Se han elegido líneas de células clonadas en un medio de RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se han clonado en círculo y se han multiplicado en cul-
tivo.

Las células CHO-K1 que expresan de forma estable uno de los receptores sst humanos se cultivan en un medio de RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal de ternera y 0,4 mg/ml de geneticina. Las células se recogen con EDTA 0,5 mM y se centrifugan a 500 g durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4ºC. El centrifugado se vuelve a poner en suspensión en un medio tampón de 50 mM de Tris a pH 7,4 y se centrifuga dos veces a 500 g durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4ºC. Se produce la lísis de las células por sonicación y se centrifugan a 39000 g durante aproximadamente 10 minutos a 4ºC. El centrifugado se vuelve a poner en suspensión en el mismo medio tampón y se centrifuga a 50000 g durante 10 minutos a aproximadamente 4ºC y las membranas en el centrifugado obtenido se almacenan a -80ºC.

\newpage

Se realizan ensayos de inhibición del enlace con [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 por duplicado mediante placas de polipropileno de 96 pozos. Las membranas celulares (10 \mug proteína/pozo) se incuban con [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 (0,05 nM) durante aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 37ºC en un medio tampón de HEPES 50 mM (pH 7,4) que comprende 0,2% de BSA, 5 mM de MgCl_{2}, 200 KIU/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de bacitracina y 0,02 mg/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo.

La [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 enlazada se separa de la [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 libre por filtración inmediata a través de placas filtro en fibra de vidrio GF/C (Unifilter, Packard) impregnadas previamente con 0,1% de polietilenimina (P.E.I.), usando un Filtermate 196 (Packard). Los filtros se lavan con disolución tampón de HEPES 50 mM a aproximadamente 0-4ºC durante aproximadamente 4 segundos y se determina su radiactividad mediante un contador (Packard Top Count).

El enlace específico se obtiene sustrayendo el enlace no específico (determinado en presencia de 0,1 \muM de SRIF-14) del enlace total. Los datos relativos al enlace se analizan por análisis en regresión no lineal asistida por ordenador (MDL) y se determinan los valores de las constantes de inhibición.

La determinación del carácter agonista o antagonista de un compuesto de la presente invención se realiza mediante el ensayo descrito a continuación.

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Ensayo funcional: Inhibición de la producción del AMPc intracelular

Se cultivan células CHO-K1 que expresan los sub-tipos de receptores de la somatostatina humana (SRIF-14) en placas de 24 pozos en un medio RPMI 1640 con 10% de suero fetal de ternera y 0,4 mg/ml de geneticina. El medio se cambia el día anterior a la experiencia.

Las células, a razón de 10^{5} células/pozo, se lavan 2 veces con 0,5 ml de medio RPMI recién preparado que comprende 0,2% de BSA completado con 0,5 mM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) y se lavan durante 5 minutos a aproximadamente 37ºC.

-: la producción de AMP cíclico se estimula por adición de 1 mM de forscolina (FSK) durante 15-30 minutos a aproximadamente 37ºC.

-: el efecto inhibidor de la somatostatina de un compuesto agonista se mide mediante la adición simultánea de FSK (1 \muM), SRIF-14 (10^{-12}M a 10^{-6}M) y del compuesto que se va a ensayar (10^{-10}M a 10^{-5}M).

-: el efecto antagonista de un compuesto se mide mediante la adición simultánea de FSK (1 \muM), SRIF-14 (1 a 10 nM) y del compuesto que se va a ensayar (10^{-10}M a 10^{-5}M).

Se elimina el medio de reacción y se añaden 200 ml de HCI 0,1N. Se mide la cantidad de AMPc mediante un ensayo radioinmunológico (Kit FlashPlate SMP001 A, New England Nuclear).

Resultados

Los ensayos realizados según los protocolos descritos anteriormente han permitido mostrar que los productos de fórmula general (I) definida en la presente solicitud tienen una buena afinidad por al menos uno de los sub-tipos de receptores de la somatostatina, siendo la constante de inhibición K_{i} inferior al micromol para algunos de los compuestos ejemplificados.

Claims

1. Compuestos de fórmula general I

366

en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la que

bien

R_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical -(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11} o -(CH_{2})_{m} -Z_{12} en el que:

Z_{11} representa un alquilo (C_{1}-C_{6}),

o bien Z_{12} representa

367

Y representa el átomo de oxígeno,

o bien R_{1} representa un radical de fórmula

368

Y representa un átomo de oxígeno o de azufre;

X_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{15}) lineal o ramificado o -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que

Z_{22} representa ciclohexenilo, bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), mono- o di-alquilamino, -C(O)-O-alquilo o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-alquilo o fenilo,

o bien Z_{22} representa un radical de fórmula

369

W representa SO_{2},

U representa un enlace covalente,

Z_{23} representa un radical arilo;

o Z_{24} representa un radical de fórmula

370

o bien X_{2} representa

371

donde el grupo protector (GP) representa H o terc-butiloxicarbonilo;

Y representa un átomo de oxígeno o de azufre;

X_{1} representa un radical -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que

U representa un enlace covalente o el átomo de oxígeno;

o bien X_{2} representa un radical de fórmula

372

373

m es un número entero de 1 a 6;

p es un número entero de 0 a 6;

q es un número entero de 0 a 2;

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374

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2. Compuestos de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizada porque R_{1} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical -(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11} o -(CH_{2})_{m}-Z_{12} en el que

Z_{11} representa un alquilo (C_{1}-C_{6}),

o bien Z_{12} representa

376

Y representa el átomo de oxígeno,

o bien R_{1} representa un radical de fórmula:

377

3. Compuestos de fórmula I tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque R_{2} representa un radical de fórmula -C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que

o bien Z_{22} representa un radical de fórmula

378

W representa SO_{2};

Z_{23} representa el radical fenilo;

Z_{24} representa ciclohexenilo, bis-fenilo, ciclohexilo opcionalmente sustituido con un radical aminoalquilo o fenilo, naftilo, benzotienilo, tienilo o indolilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, SCF_{3}, hidroxi, -O-C(O)-alquilo, -NH-C(O)-alquilo, mono- o di-alquilamino o amino, o

Z_{24} representa un radical de fórmula

379

\newpage

o bien X_{2} representa

380

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X_{3} representa un radical -(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que Z_{25} representa el radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alcoxi y CF_{3}.

4. Compuestos de fórmula I tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque R_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo

o furil-metilo sustituido con uno o varios radicales nitro, o un radical de fórmula -C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que:

X_{1} representa un radical -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que

o bien X_{2} representa un radical de fórmula

381

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382

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5. Compuestos de fórmula I tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque R_{1} representa el radical -(CH_{2})_{m}Z_{12} en el que m = 2 y Z_{12} representa bis-fenilo o bien el radical indolilo sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales alquilo y alcoxi.

6. Compuestos de fórmula I tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque R_{2} representa los radicales de fórmula -C(Y)NHX_{1} y -C(O)X_{2} en la que

Y representa S;

X_{2} representa -(CH_{2})_{p}Z_{24} en el que

p es igual a 1, 2 ó 3,

7. Compuestos de fórmula I tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque R_{3} representa el átomo de hidrógeno o el radical metilo.

8. Procedimiento de preparación, en fase líquida, de compuestos de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende:

la aminación reductora de la piperidona N-sustituida siguiente:

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383

en la que R representa el radical metilo o Boc, en presencia de una amina de fórmula R_{1}NH_{2} en la que R_{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula 1

384

compuesto de fórmula (1) que se hace reaccionar

A): bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y) en la que X_{1} e Y tienen el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (2)

385

\quad: compuesto de fórmula (2) que representa el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{3} representa Me o Boc y que, cuando R_{3} representa Boc, se puede someter a un tratamiento ácido para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno,

\quad: compuesto de fórmula (I) así obtenido que se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y), X_{2}CO_{2}H o bien X_{3}SO_{2}Cl en la que X_{1}, Y, X_{2} y X_{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula I correspondiente en la que R_{2} representa un radical de fórmula -C(Y)NHX_{1} y R_{3} el radical -C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} respectivamente;

B): o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (3)

386

\quad: compuesto de fórmula (3) que representa el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{3} representa Me o Boc y que, cuando R_{3} representa Boc, se puede someter a un tratamiento ácido para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno,

\quad: compuesto de fórmula (I) así obtenido que se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y), X_{2}CO_{2}H o bien X_{3}SO_{2}Cl en la que X_{1}, Y, X_{2} y X_{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula I correspondiente en la que R_{2} representa un radical de fórmula -C(O)X_{2} y R_{3} el radical -C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} respectivamente.

9. Procedimiento de preparación, en fase sólida, de compuestos de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende:

la aminación reductora de la resina cetónica

387

en presencia de una amina de fórmula R_{1}NH_{2} en la que R_{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (4)

388

compuesto de fórmula (4) que se hace reaccionar

A): bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y) en la que X_{1} e Y tienen el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (5)

389

B): bien con un compuesto de fórmula X_{2}SO_{2}Cl en la que X_{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (6)

390

C): o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}Cl en la que X_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (7)

391

D): o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (7) tal como se ha definido anteriormente, seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno.

10. Procedimiento de preparación, en fase sólida, de compuestos de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende:

la aminación reductora de la resina cetónica

392

en presencia de una amina de fórmula R_{1}NH_{2} en la que R_{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (8)

393

compuesto de fórmula (8) que se hace reaccionar

A): bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(O) en la que X_{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (9)

394

\quad: compuesto (9) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;

B): bien con un compuesto de fórmula X_{2}SO_{2}Cl en la que X_{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (10)

395

\quad: compuesto (10) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;

C): bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}Cl en la que X_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (11)

396

\quad: compuesto (11) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;

D): o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (11) tal como se ha definido anteriormente,

\quad: compuesto (11) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente.

11. Como medicamentos, los productos de fórmula I tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 7, así como las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula I.

12. Composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos uno de los medicamentos tales como se han definido en la reivindicación 11, asociado con un soporte farmacéuticamente aceptable.

13. Utilización de un compuesto de fórmula general I_{a}

397

R_{1a} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical -(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11}

o -(CH_{2})_{m} -Z_{12} en el que

Z_{11} representa un alquilo (C_{1}-C_{6}),

Z_{12} representa bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales oxi y alquilo;

o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo o alcoxi o bien Z_{12} representa

398

Y representa el átomo de oxígeno,

o bien R_{1a} representa un radical de fórmula

399

Y representa un átomo de oxígeno o de azufre;

o bien Z_{22} representa un radical de fórmula

400

X_{2} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, alquinilo, -(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23} o -(CH_{2})_{p}-U-Z_{24} en el que

W representa SO_{2},

U representa un enlace covalente,

Z_{23} representa un radical arilo;

o Z_{24} representa un radical de fórmula

401

o bien X_{2} representa

402

donde el grupo protector (GP) representa H o terc-butiloxicarbonilo;

R_{3a} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido o un radical de fórmula -C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que

Y representa un átomo de oxígeno o de azufre;

X_{1} representa un radical -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que

U representa un enlace covalente o el átomo de oxígeno;

o bien X_{2} representa un radical de fórmula

403

404

Z_{25} representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro, -NH-C(O)-alquilo o mono- y di-alquilamino

m es un número entero de 1 a 6;

p es un número entero de 0 a 6;

q es un número entero de 0 a 2;

14. Utilización de los productos de fórmula general I_{a} según la reivindicación 13, caracterizada porque R_{1a} representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical -(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11} o -(CH_{2})_{m}-Z_{12} en el que

Z_{11} representa un alquilo (C_{1}-C_{6}),

o bien Z_{12} representa

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405

\vskip1.000000\baselineskip

Y representa el átomo de oxígeno,

o bien R_{1a} representa un radical de la fórmula siguiente:

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406

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15. Utilización de los productos de fórmula general I_{a} según una de las reivindicaciones 13 a 14, caracterizada porque R_{2a} representa un radical de fórmula -C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que

o bien Z_{22} representa un radical de fórmula

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407

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W representa SO_{2};

Z_{23} representa el radical fenilo;

Z_{24} representa un radical de fórmula

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408

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o bien X_{2} representa

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409

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16. Utilización de los productos de fórmula general I_{a} según una de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque R_{3a} representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o furil-metilo sustituido con uno o varios radicales nitro, o un radical de fórmula -C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que

X_{1} representa un radical -(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que

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o bien X_{2} representa un radical de fórmula

410

411

17. Utilización de los productos de fórmula general I_{a} según una de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada porque R_{1a} representa el radical -(CH_{2})_{m}Z_{12} en el que m = 2 y Z_{12} representa bis-fenilo o bien el radical indolilo sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales alquilo y alcoxi.

18. Utilización de los productos de fórmula general I_{a} según una de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizada porque R_{2a} representa un radical de fórmula -C(Y)NHX_{1} y -C(O)X_{2} en la que

Y representa S;

X_{2} representa -(CH_{2})_{p}Z_{24} en el que

p es igual a 1, 2 ó 3,

19. Utilización de los productos de fórmula general I_{a} según una de las reivindicaciones 13 a 18, caracterizada porque R_{3a} representa el átomo de hidrógeno o el radical metilo.

20. Utilización según una de las reivindicaciones 13 a 19 para la preparación de un medicamento destinado a tratar la acromegalia, adenomas hipofisarios o tumores gastroenteropancreáticos endocrinos, entre ellos el síndrome carcinoide.