PL205057B1 - Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat - Google Patents

Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat

Info

Publication number
PL205057B1
PL205057B1 PL366585A PL36658502A PL205057B1 PL 205057 B1 PL205057 B1 PL 205057B1 PL 366585 A PL366585 A PL 366585A PL 36658502 A PL36658502 A PL 36658502A PL 205057 B1 PL205057 B1 PL 205057B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
bile
fatty acid
general formula
compound
Prior art date
Application number
PL366585A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366585A1 (pl
Inventor
Tuvia Gilat
Original Assignee
Galmed Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galmed Int Ltd filed Critical Galmed Int Ltd
Publication of PL366585A1 publication Critical patent/PL366585A1/pl
Publication of PL205057B1 publication Critical patent/PL205057B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat do wytwarzania leku do leczenia otłuszczenia wątroby.
Z izraelskiego zgłoszenia patentowego nr IL-A-123 998 znane są koniugaty kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym (BAFAC I) o wzorze ogólnym:
W - X - G w którym G oznacza kwas ż ó łciowy albo rodnik soli kwasu ż ó ł ciowego, który jest w razie potrzeby sprzężony z odpowiednim aminokwasem w położeniu 24, W oznacza jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego zawierające 18-22 atomów węgla oraz X oznacza grupę NH jako połączenie między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi).
Z wymienionego opisu znane jest zastosowanie zwią zków o wzorze ogólnym I oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki do rozpuszczania kamieni żółciowych w żółci, zapobiegania pojawianiu się albo ponownemu pojawianiu się kamieni żółciowych oraz redukcji albo zapobiegania arteriosklerozie. Istnieją również znane sposoby leczenia tych chorób.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że BAFAC oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, w których W stanowi jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego posiadające 14 - 22 atomów węgla i X stanowi odpowiedni człon wiążący albo wiązanie bezpośrednie C=C między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(i) (stanowiące związki o wzorze ogólnym II; okreś lane tu jako BAFAC II) oraz kompozycje farmaceutyczne zawierają ce te związki mają dodatkowe zastosowanie, mianowicie mogą być stosowane do leczenia otłuszczenia wątroby.
Wymienione BAFAC i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki mogą być również stosowane do wytwarzania leków do leczenia wymienionych chorób.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym o ogólnym wzorze II:
W - X - G, w którym G oznacza kwas żółciowy albo rodnik soli kwasu żółciowego, który jest w razie potrzeby sprzężony w położeniu 24 z aminokwasem, W oznacza jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego zawierające 14-22 atomów węgla oraz X oznacza człon wiążący wybrany spośród NH, S, P i O(eterowego) albo bezpośrednie wiązanie C=C między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi), pod warunkiem, że człon wiążący X nie jest wiązaniem estrowym, do wytwarzania leku do leczenia otłuszczenia wątroby.
Korzystnie w związku o ogólnym wzorze II członem wiążącym jest grupa NH.
Korzystnie w związku o ogólnym wzorze II kwas tłuszczowy jest wybrany spośród kwasu behenylowego, arachidylowego i stearynowego.
Korzystnie związkiem o ogólnym wzorze II jest kwas 3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej koniugat kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym o ogólnym wzorze II:
W - X - G, w którym G oznacza kwas żółciowy albo rodnik soli kwasu żółciowego, który jest w razie potrzeby sprzężony w położeniu 24 z aminokwasem, W oznacza jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego zawierające 14-22 atomów węgla oraz X oznacza człon wiążący wybrany spośród NH, S, P i O(eterowego) albo bezpośrednie wiązanie C=C między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi), pod warunkiem, że człon wiążący X nie jest wiązaniem estrowym, do wytwarzania leku do leczenia otłuszczenia wątroby.
Korzystnie w związku o ogólnym wzorze II członem wiążącym jest grupa NH.
Korzystnie w związku o ogólnym wzorze II kwas tłuszczowy jest wybrany spośród kwasu behenylowego, arachidylowego i stearynowego.
Korzystnie związkiem o ogólnym wzorze II jest kwas 3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy.
PL 205 057 B1
Wiązanie musi być wiązaniem stałym, które zasadniczo nie ulega dekoniugacji pod wpływem enzymów jelitowych i/albo bakteryjnych podczas procesu absorpcji. Wiązanie estrowe dlatego jest nieodpowiednie, ponieważ łatwo ulega dekoniugacji. Wiązanie stanowi w szczególności grupa NH, lecz mogą je również stanowić inne odpowiednie człony wiążące, np. S, P, O-eterowy itd.
Wiązanie może być w położeniu alfa albo beta i może być przyłączone w innych pozycjach cząsteczki kwasu żółciowego, przy czym korzystne są położenia 3, 6, 7, 12 i 24.
Poniżej przedstawione są choroby będące przedmiotem zainteresowania, historia ich leczenia, oraz nowe zastosowanie w leczeniu tych chorób.
Leczenie otłuszczenia wątroby
Otłuszczenie wątroby jest obecnie jedną z najbardziej powszechnych chorób wątroby. Jest ono spowodowane nadmierną akumulacją tłuszczu w wątrobie. Jest to wykazane histologicznie przez obecność różnych ilości mikro i/albo makro pęcherzykowatych kropelek tłuszczu w tkance wątrobowej. Otłuszczenie wątroby może być spowodowane przez narkotyki, chemikalia, choroby, bakterie itd., lecz główną przyczyną jest przyjmowanie nadmiernej ilości pożywienia prowadzące do otyłości (głównie tułowiowej).
Z powodu wzrastającego występowania nadwagi w bogatych społeczeństwach wzrasta występowanie otłuszczenia wątroby. Otłuszczenie wątroby może postępować do tłuszczowego zapalenia wątroby (steatohepatitis) i marskości z towarzyszącą chorobliwością i śmiertelnością.
Najlepszym sposobem leczenia otłuszczenia wątroby wywołanego dietą jest trwała utrata wagi. Jednak jak dodrze wiadomo jest ona osiągana rzadko.
Obecnie stwierdzono, że BAFAC II mogą redukować i zapobiegać otłuszczeniu wątroby. Zostało to również wykazane podczas kontynuowania przyjmowania nadmiernej diety u szeregu gatunków zwierząt.
Wynalazek będzie poniżej opisany z powołaniem się na następujące przykłady i figurę.
Stosowana w przykładach prawidłowa dieta posiada następujący skład:
Węglowodany 50%, białko 21%, tłuszcz 4%, z uzupełnieniem minerałami, włóknem i witaminami (produkt firmy Koffolk, Petach Tiqwa, Izrael).
Na figurze:
Figura 1 przedstawia stosunek lipidy/białko w wątrobie myszy - szczep wsobny C57J/L karmionej wysokotłuszczową dietą +/- BAFAC (150 mg/kg/dzień) przez pięć tygodni.
P r z y k ł a d I
Sposób badania histologicznego
Istnienie otłuszczenia wątroby oceniane było przez patologa nieświadomego rodzaju działań, przez oznaczenie zakodowanych preparatów na szkiełku ślepą metodą.
System oznaczania był następujący:
- brak otł uszczenia wą troby
- minimalne otł uszczenie wą troby:
- umiarkowane otłuszczenie wątroby:
- znaczne otł uszczenie wą troby:
- poważ ne otł uszczenie wą troby:
1. Chomiki
Użyto 4-6 letnich samców złotych syryjskich chomików (Anilab, Rehovot, Izrael) ważących 90-110 g.
Podawano im dietę litogeniczną (nr 1). Połowie zwierząt podawano dodatkowo 150 mg/kg/dzień kwasu
3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego. Związek ten podawano zawieszony w roztworze soli fizjologicznej, przez wprowadzanie dożołądkowe za pomocą zgłębnika. Zwierzętom kontrolnym podawano w podobny sposób tylko roztwór soli fizjologicznej. Po 10 tygodniach zwierzęta znieczulano i uśmiercano. Wątrobę i inne organy usuwano i umieszczano w formalinie w celu badania histologicznego.
zajęte < 5% powierzchni wątroby zajęte 5 - < 25% powierzchni wątroby zajęte 25 - 50% powierzchni wątroby zajęte > 50% powierzchni wątroby
2. Myszy
Używano 4-6 tygodniowych samców myszy wsobnych C57 (Jackson Lab, Maine, USA) ważących 20-25 g. Karmiono je zgodnie z dietą zachodnią (George et.al.Circulation, 102, 1822-7 [2000]) zawierającą 1,5 g/kg cholesterolu, 42% tłuszczu, 43% węglowodanów i 15% białka (jako % kalorii). Połowie zwierząt dodatkowo podawano 150 mg/kg/dzień kwasu 3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego w postaci zawiesiny w roztworze soli fizjologicznej przez wprowadzanie dożołądkowe zgłębnikiem. Drugiej połowie w podobny sposób podawano tylko roztwór soli
PL 205 057 B1 fizjologicznej. Po 4 tygodniach zwierzęta znieczulano i uśmiercano. Wątrobę i inne organy usuwano i umieszczano w formalinie przed badaniem histologicznym.
Ilość zwierząt w każdej grupie i wyniki badania histologicznego podano w następującej tabeli 1.
T a b e l a 1
Oznaczenia otłuszczenia wątroby u badanych zwierząt
Zwierzęta Dieta Czas trwania (tygodnie) n Kontrola (oznaczenia) n +BAFAC (oznaczenia)
0 1 2 3 4 średnia 0 1 2 3 4 średnia
Chomiki, złote syryjskie Fitogeniczna 1 10 7 7 4a 7 6 1 0,28
Myszy szczep wsobny C57 J/L Zachodnia 4 10 1 3 6 1,5b 14 12 1 1 0,35
a - tł uszcz mikropę cherzykowy b - tł uszcz mieszany (mikro i makropę cherzykowy)
Dane w tabeli 1 pokazują, że BAFAC redukują i/lub zapobiegają otłuszczeniu wątroby.
P r z y k ł a d II
Używano czterotygodniowych myszy wsobnych C57J/L ważących około 20 g (Jackson Lab. Maine, USA). Przez 5 tygodni karmiono je wysokotłuszczową dietą litogeniczną składającą się z 1% cholesterolu, 0,5% kwasu cholowego, 10% smalcu, 6% masła, 1,2% kwasu palmitynowego i 2% oleju kukurydzianego dodanych (w/w) do ich prawidłowej diety. Jako dodatek do diety zwierzęta otrzymywały codziennie, przez zgłębnik albo BAFAC (150 mg/kg) jako zawiesinę w roztworze soli fizjologicznej albo tylko równą ilość roztworu soli fizjologicznej. BAFAC były koniugatami kwasu cholowego (w położeniu 3) z kwasem albo palmitynowym (C-16) albo z arachidowym (C-20) albo behenowym (C-22) za pomocą wiązania amidowego. Zwierzęta kontrolne (n=5) otrzymywały roztwór soli fizjologicznej, zwierzęta badane otrzymywały albo koniugat z C-16 (n=5), albo koniugat z C-20 (n=5) albo koniugat z C-22 (n=3). Po 5 tygodniach, odstawiono ż ywienie przez noc, a nastę pnie zwierzę ta znieczulano za pomocą ketaminy, usuwano wątrobę i uśmiercano zwierzęta poprzez przedawkowanie ketaminy. 0,5 g próbki wątroby homogenizowano w 5 ml buforowanego roztworu soli fizjologicznej. Z homogenizatu ekstrahowano lipidy wątrobowe metodą Folcha za pomocą mieszaniny chloroform : metanol (stosunek objętościowy 2:1). Połowę ilości ml homogenizatu ekstrahowano 5 ml roztworu Folcha. Po odparowaniu rozpuszczalnika roztwory ważono i odparowywano ponownie kilka razy aż do osiągnięcia stałej masy. Obliczano ilość białka w innej porcji homogenizatu zgodnie z metodą Bradforda (Bradford M.M., Annal. Biochem. 72, 248 [1976]).
Obliczano stosunek lipidów do białka (mg/mg). Wyniki dla każdej grupy podawano jako średnie (+St. Dev.). Wartości dla poszczególnych grup wynosiły:
Kontrolna 7,9+/-2,32, C-16 BAFAC 2,25+/-1,20, C-20 BAFAC 1,44+/-1,18 oraz C-22 BAFAC 3,00+/-1,08.
Wyniki przedstawiono na fig. 1.
Dane pokazują, że zastrzeżone efekty wykazuje szereg koniugatów, niektóre z nich są prawie tak skuteczne jak koniugat C-20 stosowany w przykładzie I.

Claims (8)

1. Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym o ogólnym wzorze II:
W - X - G, w którym G oznacza kwas ż ó łciowy albo rodnik soli kwasu ż ó ł ciowego, który jest w razie potrzeby sprzężony w położeniu 24 z aminokwasem, W oznacza jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego zawierające 14-22 atomów węgla oraz X oznacza człon wiążący wybrany spośród NH, S, P i O(eterowego) albo bezpośrednie wiązanie C=C między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi), pod warunkiem, że człon wiążący X nie jest wiązaniem estrowym, do wytwarzania leku do leczenia otłuszczenia wątroby.
PL 205 057 B1
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że w związku o ogólnym wzorze II członem wiążącym jest grupa NH.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że w związku o ogólnym wzorze II kwas tłuszczowy jest wybrany spośród kwasu behenylowego, arachidylowego i stearynowego.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem o ogólnym wzorze II jest kwas 3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy.
5. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej koniugat kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym o ogólnym wzorze II:
W - X - G, w którym G oznacza kwas żółciowy albo rodnik soli kwasu żółciowego, który jest w razie potrzeby sprzężony w położeniu 24 z aminokwasem, W oznacza jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego zawierające 14-22 atomów węgla oraz X oznacza człon wiążący wybrany spośród NH, S, P i O(eterowego) albo bezpośrednie wiązanie C=C między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi), pod warunkiem, że człon wiążący X nie jest wiązaniem estrowym, do wytwarzania leku do leczenia otłuszczenia wątroby.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że w związku o ogólnym wzorze II członem wiążącym jest grupa NH.
7. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że w związku o ogólnym wzorze II kwas tłuszczowy jest wybrany spośród kwasu behenylowego, arachidylowego i stearynowego.
8. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że związkiem o ogólnym wzorze II jest kwas 3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy.
PL366585A 2001-04-17 2002-04-15 Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat PL205057B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL142650A IL142650A (en) 1998-04-08 2001-04-17 Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366585A1 PL366585A1 (pl) 2005-02-07
PL205057B1 true PL205057B1 (pl) 2010-03-31

Family

ID=11075322

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366585A PL205057B1 (pl) 2001-04-17 2002-04-15 Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat
PL387458A PL211438B1 (pl) 2001-04-17 2002-04-15 Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat do obniżania poziomu cholesterolu we krwi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL387458A PL211438B1 (pl) 2001-04-17 2002-04-15 Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat do obniżania poziomu cholesterolu we krwi

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7501403B2 (pl)
EP (2) EP1379254B1 (pl)
JP (1) JP4324706B2 (pl)
KR (1) KR100883080B1 (pl)
CN (1) CN1259918C (pl)
AT (2) ATE432705T1 (pl)
AU (2) AU2002307771B2 (pl)
BR (1) BR0208924A (pl)
CA (2) CA2703688C (pl)
CY (1) CY1106853T1 (pl)
CZ (2) CZ309042B6 (pl)
DE (2) DE60220775T2 (pl)
DK (2) DK1790346T3 (pl)
EA (1) EA007565B1 (pl)
ES (2) ES2328966T3 (pl)
HU (1) HU230548B1 (pl)
IL (1) IL142650A (pl)
MX (1) MXPA03009553A (pl)
NO (2) NO333910B1 (pl)
NZ (1) NZ528868A (pl)
PL (2) PL205057B1 (pl)
PT (2) PT1790346E (pl)
UA (1) UA78699C2 (pl)
WO (1) WO2002083147A1 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL142650A (en) 1998-04-08 2007-06-03 Galmed Int Ltd Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
US8975246B2 (en) 2001-04-17 2015-03-10 Galmed Research And Development Ltd. Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
ES2709489T3 (es) * 2007-07-25 2019-04-16 Univ Graz Medizinische Uso de ácidos nor-biliares en el tratamiento de arteriosclerosis
US8470885B2 (en) 2009-01-12 2013-06-25 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
EP2391370B1 (en) 2009-02-02 2015-06-03 Galmed Research and Development Ltd. Methods and compositions for treating alzheimer's disease
US20120202890A1 (en) 2011-02-08 2012-08-09 Nian Wu Polymer-carbohydrate-lipid conjugates
KR20150004894A (ko) * 2012-05-01 2015-01-13 카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 스타틴 및 ｆｘｒ 작용제의 지방산 컨쥬게이트들； 조성물 및 이용 방법
CN103571617A (zh) * 2012-07-26 2014-02-12 丰益(上海)生物技术研发中心有限公司 改进的动物油脂加工工艺
KR101702251B1 (ko) 2012-11-29 2017-02-02 에스티팜 주식회사 신규한 소포 수송에 이용하기 위한 담즙산 올리고머 결합체 및 이의 용도
IL227890A0 (en) * 2013-08-08 2014-01-30 Galderm Therapeutics Ltd Antiaging compounds containing bile acid and fatty acid conjugates
US11571431B2 (en) 2013-12-04 2023-02-07 Galmed Research And Development Ltd Aramchol salts
CN110437298A (zh) * 2013-12-04 2019-11-12 盖尔梅德研究与发展有限公司 Aramchol盐
CN106413719A (zh) * 2014-06-01 2017-02-15 盖尔梅德研究与发展有限公司 用于治疗脂肪营养不良的脂肪酸胆汁酸缀合物
US10849911B2 (en) 2015-06-10 2020-12-01 Galmed Research And Development Ltd. Low dose compositions of Aramachol salts
IL243707A0 (en) 2016-01-20 2016-05-01 Galmed Res And Dev Ltd Treatment to regulate the microbiota in the intestine
US11197870B2 (en) 2016-11-10 2021-12-14 Galmed Research And Development Ltd Treatment for hepatic fibrosis
CN116687850A (zh) 2022-02-24 2023-09-05 甘莱制药有限公司 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859437A (en) * 1972-06-02 1975-01-07 Intellectual Property Dev Corp Reducing cholesterol levels
US3856953A (en) * 1973-05-15 1974-12-24 Intellectual Property Dev Corp Method of treating fatty liver
IT1167479B (it) * 1981-07-24 1987-05-13 Carlo Scolastico Derivati dell'acido chenodesossicolico
IT1167478B (it) * 1981-07-24 1987-05-13 Carlo Scolastico Derivati dell'acido ursodesossicolico
JPS6164701A (ja) * 1984-09-06 1986-04-03 Meito Sangyo Kk カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
US5278320A (en) 1992-09-11 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis
DE4432708A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US20030153541A1 (en) * 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
WO1999022728A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 Arch Development Corporation Methods and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
IL123998A (en) * 1998-04-08 2004-09-27 Galmed Int Ltd Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them
IL142650A (en) * 1998-04-08 2007-06-03 Galmed Int Ltd Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
US6620821B2 (en) * 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP2006306800A (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kirin Brewery Co Ltd ファルネソイドｘ受容体活性化剤

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400801A2 (hu) 2004-08-30
EP1379254A1 (en) 2004-01-14
CN1259918C (zh) 2006-06-21
JP2004525962A (ja) 2004-08-26
CZ300489B6 (cs) 2009-06-03
DE60220775T2 (de) 2008-03-06
CZ2008296A3 (pl) 2004-04-14
US20090149537A1 (en) 2009-06-11
WO2002083147A1 (en) 2002-10-24
BR0208924A (pt) 2004-04-20
PL366585A1 (pl) 2005-02-07
AU2007200191A1 (en) 2007-02-08
CA2444266C (en) 2010-07-27
US20040121993A1 (en) 2004-06-24
DK1790346T3 (da) 2009-10-12
DK1379254T3 (da) 2007-10-15
NO20034609D0 (no) 2003-10-15
EA200301017A1 (ru) 2005-04-28
HU230548B1 (hu) 2016-11-28
HUP0400801A3 (en) 2012-09-28
ATE432705T1 (de) 2009-06-15
CN1529603A (zh) 2004-09-15
IL142650A0 (en) 2002-03-10
CY1106853T1 (el) 2012-05-23
PT1790346E (pt) 2009-09-04
EP1790346A2 (en) 2007-05-30
CA2444266A1 (en) 2002-10-24
ATE365044T1 (de) 2007-07-15
DE60220775D1 (de) 2007-08-02
IL142650A (en) 2007-06-03
EA007565B1 (ru) 2006-12-29
CA2703688C (en) 2012-07-31
NO20131219L (no) 2003-11-28
KR20030092063A (ko) 2003-12-03
NO20034609L (no) 2003-11-28
KR100883080B1 (ko) 2009-02-10
CZ309042B6 (cs) 2021-12-22
NO333910B1 (no) 2013-10-14
NZ528868A (en) 2005-09-30
DE60232559D1 (de) 2009-07-16
PT1379254E (pt) 2007-07-10
US8110564B2 (en) 2012-02-07
AU2002307771B2 (en) 2006-10-19
JP4324706B2 (ja) 2009-09-02
PL211438B1 (pl) 2012-05-31
UA78699C2 (en) 2007-04-25
ES2328966T3 (es) 2009-11-19
MXPA03009553A (es) 2004-05-24
EP1379254B1 (en) 2007-06-20
CZ20032710A3 (cs) 2004-04-14
NO335087B1 (no) 2014-09-08
US7501403B2 (en) 2009-03-10
EP1790346B1 (en) 2009-06-03
ES2289137T3 (es) 2008-02-01
AU2007200191B2 (en) 2008-09-04
CA2703688A1 (en) 2002-10-24
EP1790346A3 (en) 2007-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8110564B2 (en) Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
KR101358078B1 (ko) 근위축성 측삭 경화증의 신경퇴행을 감소시키기 위한 방법및 조성물
Okediran et al. Alterations in the lipid profile and liver enzymes of rats treated with monosodium glutamate
JP2023518973A (ja) 抗炎症性および成長促進活性を有するデスアセチルグルコサミンムラミルジペプチドの親油性エナンチオマー
JP2009542226A (ja) 強化乳児用調乳
AU2002307771A1 (en) Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates
US20120214872A1 (en) Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
JPWO2002030418A1 (ja) 脂質代謝改善用組成物
JP4958339B2 (ja) 脂質代謝改善剤
ES2317309T3 (es) Complemento alimentario para animales de cria.
AU2008249537A1 (en) Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates
WO2023069475A1 (en) Chondroprotective nutraceutical composition and method of using same
ITMI991458A1 (it) Biopolimeri non digeribili e/o non assorbibili chimicamente derivatizzati quali antagonisti competitivi dell&#39;assorbimento intestinale di nut
Duff et al. Arginine and immune function.
ES2239541B1 (es) Potenciacion de las acciones anabolizantes de los compuestos esteroideos por suplementos de arginina y/o sus precursores.
WO2013132092A1 (en) Use of monounsaturated fatty acid compounds for controlling the body weight of a dog or a cat
PL207684B1 (pl) Preparat dietetyczny wspomagający odchudzanie