PL205145B1

PL205145B1 - Trwała kompozycja stała zawierająca pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL205145B1
Application number: PL344219A
Authority: PL
Inventors: Akira Aomatsu
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2010-03-31
Also published as: BR9910494A; NO20005765D0; JP4564607B2; HU228772B1; IS2983B; GT199900068A; JP2004043506A; HK1072729A1; WO1999059572A1; CO5060516A1; CN1575817A; WO1999059572A8; PE20000542A1; JP3944150B2; AU4073399A; JP2000034227A; IS5647A; HUP0101791A2; AU769038B2; US8623407B2

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest trwała kompozycja stała zawierająca pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego i sposób jej wytwarzania.

Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy trwałego stałego preparatu farmaceutycznego zawierającego pregabalinę jako pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, w postaciach dawkowania takich jak tabletki, proszki, granulki i kapsułki, jak również sposobu jego wytwarzania.

Stan techniki

Kwas 1-(aminometylo)cykloheksanooctowy, będący jedną z pochodnych 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego o niżej podanym wzorze strukturalnym, przedstawiono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4024175 i 4087544 i nazwano „gabapentyną” z powodu podobieństwa strukturalnego do kwasu γ-aminobutanowego (GABA)

Gabapentyna łatwo przechodzi przez barierę mózgową, dlatego związek ten stosowany jest w medycynie do leczenia pewnych chorób mózgu takich jak pewne postaci epilepsji, omdlenia i hipokinezja, jak również urazy czaszki, a także do poprawy funkcji mózgowych u starszych pacjentów.

Ponadto patent US 5 084 479 ujawnia, że gabapentyna jest stosowana do leczenia zaburzeń neurodegeneratywnych, takich jak choroba Alzheimera, pląsawica Huntigtona lub choroba Parkinsona oraz stwardnienie zanikowe boczne.

Patent US 5 025 035 ujawnia, że gabapentyna jest stosowana do leczenia depresji.

Patent US 5 510 381 ujawnia, że związek ten stosowany jest do leczenia manii i zaburzeń dwubiegunowych. Następnie związek ten, mając aktywność analgetyczną, może być stosowany jako analgetyk. W tych okolicznościach jest znacznie ulepszona użyteczność gabapentyny jako środków terapeutycznych w wyżej wymienionych chorobach, zaburzeniach i stanach chorobowych, oprócz chorób mózgu takich jak epilepsja itp.

Jak stwierdzono wyżej, gabapentyna jest bardzo skutecznym lekiem w chorobach mózgu takich jak epilepsja itp. i ma wyjątkowo niską toksyczność. Jednakże w celu utrzymania oczekiwanego skutku, zwykle podawana jest dorosłym w pojedynczej dawce dziennej 900-1800 mg lub w pewnych przypadkach do 2400 mg, w trzech dawkach podzielonych. Tak więc pojedyncza dawka będzie sięgała 300-600 mg lub czasem do 800 mg.

Następnie, gabapentyna wykazuje taką niedogodność, że jest lekiem o bardzo silnie gorzkim smaku i bardzo małej sypkości oraz wymaga stosowania bardzo wysokich dawek w przypadku podawania jej w postaci proszków. Ponieważ gabapentyna jest bardzo trudna do formowania z powodu swej nietrwałości, kapsułki gabapentyny dostępne obecnie na zagranicznych rynkach, są wytwarzane przez zwykłe zmieszanie na sucho gabapentyny z niezbędnymi substancjami pomocniczymi, a następnie kapsułkowanie w twarde kapsułki.

Jednakże pojedyncza dawka wynosi od 300 mg do 600 mg, a czasami do 800 mg, co wymaga kapsułek o dużych rozmiarach; przykładowo kapsułka nr O powinna być zastosowana do kapsułek o zawartości 400 mg. W konsekwencji przyjęcie takich kapsułek jest trudne nawet dla dorosłych, a jeszcze bardziej dla dzieci.

Chociaż kapsułki gabapentyny są już dostępne na rynku, wciąż jeszcze wymagają one ulepszenia w celu łatwiejszego podawania gabapentyny i w dziedzinie klinicystyki istnieje popyt na preparaty gabapentyny o małych rozmiarach.

Sama gabapentyna stanowi proszek o bardzo niskiej zdolności do formowania przez wytłaczanie i o bardzo niskiej sypkości. Formowanie przez wytłaczanie lub granulowanie jest zwykle stosowane do drobnego sortowania lub fluidyzowania leków o takich właściwościach w stanie proszkowym, dlatego właściwości formowania powinny być ulepszone przy pomocy farmaceutycznych substancji pomocniczych. Wiele z takich substancji stosowanych do formowania przez prasowanie, wchodzi w reakcję z gabapentyną w miarę upływu czasu, do utworzenia 4-cykloheksylopirolidonu (odpowiednia forma laktamu), drogą przyspieszenia reakcji odwodnienia między grupą aminową i grupą karboksyPL 205 145 B1 lową w cząsteczce gabapentyny. Ta reakcja odwodnienia byłaby tym bardziej przyspieszona im mocniej proszek gabapentyny jest wytłaczany.

Ponadto reakcja między gabapentyną i takimi substancjami pomocniczymi w miarę upływu czasu byłaby jeszcze bardziej przyspieszana przez zastosowanie wody lub rozpuszczalnika organicznego przy wytwarzaniu preparatu farmaceutycznego.

W handlowo dostępnych kapsułkach gabapentyny znormalizowane jest, że dopuszczalna zawartość laktamu do końca daty przydatności dla bezpieczeństwa nie powinna być większa niż 1,0%. Stosownie do tego, przy wytwarzaniu preparatu farmaceutycznego gabapentyny, niezbędne jest powstrzymanie tworzenia laktamu drogą opóźnienia reakcji odwodnienia między grupą aminową i grupą karboksylową w cząsteczce gabapentyny.

Z drugiej strony pożądana jest postać dawkowania o małych rozmiarach dla łatwiejszego przyjmowania, jak wspomniano wyżej.

W tych okolicznoś ciach przez lata próbowano róż nych metod. Jednakż e ż adna z tych prób nie powiodła się, ponieważ postaci dawkowania o małych rozmiarach wymagały dodania dużej ilości substancji dodatkowych lub ilość tworzącego się laktamu wzrastała, albo z obu tych powodów.

Taka nietrwałość jaką spotyka się przy wytwarzaniu gabapentyny, obserwuje się również dla innych pochodnych 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, które są strukturalnie analogiczne z gabapentyną i mają strukturalnie duż y podstawnik w pozycji 3, podobnie jak gabapentyna.

Przykładowo kwas 4-amino-3-p-chlorofenylobutanowy, reprezentowany poniższym wzorem strukturalnym

i nazywany zwyczajowo „baklofen” oraz kwas 5-metylo-3-aminometylo-heksanowy o poniż szym wzorze strukturalnym <jH₂-CH(CH₃)₂

H₂N-H₂C-CH-CH₂-COOH który jest zwyczajowo zwany „pregabaliną”, są również lekami, które mają bardzo niską zdolność do wytłaczania i sypkość jak gabapentyna. Wytłaczanie lub granulowanie stosowane do drobnego sortowania lub fluidyzowania leku powinno być ulepszone za pomocą farmaceutycznych substancji pomocniczych. Jednakże wiele z substancji pomocniczych stosowanych do wytłaczania ma tendencje do wchodzenia w reakcję z gabapentyną w miarę upływu czasu, z utworzeniem 4-cyklo-heksylopirolidonu (odpowiednia forma laktamu) drogą przyspieszenia reakcji odwodnienia między grupą aminową, a grupą karboksylową w cząsteczce związku. Ta reakcja odwodnienia byłaby jeszcze bardziej przyspieszona wraz z silniejszym wytłaczaniem, a jeszcze bardziej przez zastosowanie wody lub rozpuszczalnika organicznego podczas wytwarzania preparatu farmaceutycznego, jak to zachodzi w przypadku gabapentyny. Można powiedzieć, że mechanizm degradacji przez autokondensację jest właściwością pochodnych 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, mających strukturalnie duży podstawnik w pozycji 3.

W przeciwieństwie do tego, w pochodnych kwasu γ-aminobutanowego nie mających podstawnika w pozycji 3, lub gdy podstawnik jest mniejszy, takich jak kwas γ-aminobutanowy lub 4-amino-3-hydroksybutanowy, reakcja odwodnienia nie zachodzi, nawet gdy utrzymywane są w bezwodnych warunkach, takich jak temperatura 105°C w okresie 2-3 h i tworzenie 4-cykloheksylopirolidonu (odpowiednia forma laktamu).

Innymi słowy, w pochodnych 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego mających duży podstawnik strukturalny w pozycji 3, reakcja odwodnienia między grupą aminową a grupą karboksylową w cząsteczce nie mogłaby łatwo zachodzić.

PL 205 145 B1

W ś wietle powyż szego, dla leków stanowią cych pochodne 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, włącznie z gabapentyną, mających strukturalnie duży podstawnik w pozycji 3, jest pożądane opracowane nowego preparatu zawierającego te leki, które mogą być drobno sortowane lub fluidyzowane, w postaciach dawkowania takich jak tabletki lub granulki i mogą mieć porównywalną trwałość podczas przechowywania, do komercyjnie dostępnych preparatów farmaceutycznych, włącznie z komercyjnie dostępnymi kapsułkami gabapentyny, jak również pożądane jest opracowanie sposobu ich wytwarzania.

Streszczenie wynalazku

Prowadzono poważne badania nad rozwiązaniem powyższego problemu i w rezultacie stwierdzono, że degradacja pochodnych 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, spowodowana tworzeniem laktamu podczas wytwarzania i przechowywania, może być powstrzymana przez hamowanie odparowania i przemieszczania bardzo małej ilości wody pozostałej w stałej kompozycji zawierającej pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego wytworzonej bez względu na stosowane metody wytwarzania, że jest skuteczne dodawanie środka utrzymującego wilgoć jako stabilizatora zapobiegającego degradacji, oraz że stała kompozycja zawierająca pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego stabilizowana przez środek utrzymujący wilgoć i stały preparat farmaceutyczny zawierający tę kompozycję, taki jak tabletki, granulki lub tym podobne, mają znakomitą trwałość w czasie przechowywania.

Szczegółowy opis wynalazku

Przedmiotem obecnego wynalazku jest trwała kompozycja stała, zawierająca pregabalinę jako pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego; i jako środek utrzymujący wilgoć - glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol butylenowy i glicerol oraz ewentualnie, środek pomocniczy do wytworzenia preparatu farmaceutycznego.

Korzystnie środkiem utrzymującym wilgoć jest glikol etylenowy, albo glikol propylenowy, albo glikol butylenowy.

Korzystnie środkiem utrzymującym wilgoć jest glicerol lub jego ester z kwasem alifatycznym.

Korzystnie całkowita ilość środka utrzymującego wilgoć wynosi 0,01-25% wagowych w stosunku do pregabaliny.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera 0,01-25% wagowych środka utrzymującego wilgoć w stosunku pregabaliny i środka pomocniczego do wytwarzania preparatu farmaceutycznego.

Korzystnie kompozycja według wynalazku obejmuje stały preparat farmaceutyczny w postaci dawkowania takiej jak tabletki, proszki, granulki lub kapsułki.

Korzystnie kompozycja według wynalazku dodatkowo jest połączona z obojętnym aminokwasem.

Korzystnie obojętnym aminokwasem jest jeden lub więcej aminokwasów obojętnych takich jak L-leucyna, L-izoleucyna, L-walina, L-alanina, D-leucyna, D-izoleucyna, D-walina, D-alanina, DL-leucyna, DL-izoleucyna, DL-walina, DL-alanina i glicyna.

Przedmiotem obecnego wynalazku jest także sposób wytwarzania stałej kompozycji zawierającej pregabalinę jako pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, oraz środek utrzymujący wilgoć i w razie potrzeby środek pomocniczy do wytworzenia preparatu farmaceutycznego, który obejmuje połączenie pregabaliny ze środkiem utrzymującym wilgoć, takim jak glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol butylenowy i glicerol, oraz w razie potrzeby ze środkiem pomocniczym do wytworzenia preparatu farmaceutycznego.

Korzystnie preparat farmaceutyczny jest preparatem o postaci dawkowania tabletek, proszków, granulek lub kapsułek.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania stałej kompozycji zawierającej pregabalinę jako pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, która stanowi stały preparat farmaceutyczny w postaci dawkowania tabletek, proszków, granulek lub kapsułek.

Wynalazek dotyczy też stabilizowanej kompozycji zawierającej pregabalinę jako pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, która zawiera także obojętny aminokwas.

Obecny wynalazek zapewnia szczególnie skuteczne środki stabilizujące w wytwarzaniu preparatu farmaceutycznego zawierającego pregabalinę jako pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, posiadającą duży podstawnik w pozycji 3 jak wyjaśniono wyżej, a środek według wynalazku jest szczególnie skuteczny przy wytwarzaniu preparatu farmaceutycznego.

Środek utrzymujący wilgoć, który może być stosowany według wynalazku w połączeniu z pregabaliną, wybiera się spośród glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, glikolu butylenowego i gliPL 205 145 B1 cerolu oraz jego estru z kwasem alifatycznym, samych lub w dowolnej kombinacji dwóch lub większej ilości z nich.

Ilustratywne przykłady estru kwasu alifatycznego i glicerolu mogą obejmować estry glicerolu i niższego kwasu alkilowego takie jak monoacetylogliceryd, diacetylogliceryd, triacetylogliceryd (triacetin), monogliceryd kwasu alifatycznego o średniej długości łańcucha taki jak monoheksanoilogliceryd, monooktanoilogliceryd, monodekanoilogliceryd, oraz ester poliglicerolu i kwasu alifatycznego o średniej długości łańcucha taki jak poligliceryd kwasu monolaurylowego lub poligliceryd kwasu monomirystynowego itp.

Stały preparat farmaceutyczny według obecnego wynalazku można otrzymać w zwykłej postaci dawkowania, typowo w postaci proszków, granulek, granulek powlekanych, kapsułek, tabletek lub tabletek powlekanych, drogą prowadzenia końcowego etapu granulowania, w którym środek utrzymujący wilgoć jako stabilizator i jeśli to niezbędne, środek pomocniczy do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, dodawane są do masy sproszkowanej pregabaliny po czym uzyskaną mieszaninę granuluje się w granulatorze, następnie wytwarza się kapsułki w etapie kapsułkowania, w którym uzyskane wyżej proszki kapsułkuje się przez prasowanie za pomocą urządzenia napełniającego tabletki, lub tabletkuje się w tabletkarce, po czym, jeśli to konieczne, prowadzi się etap powlekania, w którym granulowane proszki, tabletki lub granulki otrzymane w poprzednich etapach, poddaje się procesowi powlekania. Granulowanie pregabaliny podczas procesu wytwarzania preparatów farmaceutycznych jak podano wyżej, takich jak gabapentyna, można prowadzić każdą znaną metodą granulowania przykładowo, metodą granulowania fluidyzacyjnego, metodą szybkiego mieszania, metodą wytłaczania itp. Dla skutecznego zlepiania stabilizatora z proszkami pregabaliny, korzystnie można prowadzić etap granulowania fluidyzacyjnego, w którym proszki związku poddaje się fluidyzacji natryskując stabilizator na fluidyzowane proszki.

W tym etapie granulowania fluidyzacyjnego stabilizator dodaje się w postaci roztworu rozpuszczonego w wodzie, lub rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohole itp., dzięki temu mała ilość stabilizatora może być odpowiednia do jednolitego przylegania do powierzchni proszków pochodnej 4-amino-3-postawionego kwasu butanowego.

W etapie granulowania metodą fluidyzacyjną można prowadzić granulowanie dodając przedstawiony wyżej roztwór stabilizatora do proszków pregabaliny i jeśli to niezbędne, środek wiążący taki jak skrobia kukurydziana, pochodna celulozy (przykładowo hydroksypropyloceluloza), alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon (przykładowo Kollidon-K30 lub Kollidon-K25), kopolividon (np. Kollidon-VA64) itp. w postaci ich roztworu lub zawiesiny.

Wyżej wymieniony roztwór stabilizatora można dodać do proszków pregabaliny przed etapem granulowania z zastosowaniem środka wiążącego lub innych środków pomocniczych do wytworzenia preparatu farmaceutycznego. W tym etapie granulowania można również włączyć, ewentualnie, środek słodzący taki jak mannitol, sorbitol, ksylitol lub podobne oraz inne środki pomocnicze do wytworzenia preparatu farmaceutycznego.

Tak uzyskane proszki granulowane można stosować jako preparat farmaceutyczny pregabaliny jako taki, lub mogą one być także kapsułkowane przez prasowanie do kapsułek zawierających pregabalinę. Również mogą być one prasowane w tabletki.

Bardziej szczegółowo proszki granulowane pregabaliny mogą być wytłaczane do tabletki w tabletkarce. W etapie wytłaczania zasadnicze jest stosowanie środka poślizgowego zwykle stosowanego do wytwarzania preparatu farmaceutycznego. Stwierdzono, że pewne konwencjonalne środki poślizgowe stosowane do leków w etapie wytłaczania, w miarę upływu czasu mogą wpływać na trwałość preparatów farmaceutycznych pregabaliny i dalej mogą powodować opóźnienie rozpuszczania leków tak, że w pewnych przypadkach te środki poślizgowe są niekorzystne.

Stwierdzono także, że pewne obojętne aminokwasy, które chyba nie są stosowane jako środki poślizgowe w lekach prasowanych, takie jak L-lecytyna, L-izoleucyna, L-walina, D-leucyna, D-izoleucyna, D-walina, DL-leucyna, DL-izoleucyna lub DL-walina lub ich mieszaniny, mogą wywierać znaczny wpływ jako środek poślizgowy podczas wytłaczania tabletek zawierających związki takie jak gabapentyna, oraz, że w tak uzyskanych tabletkach nie mają szkodliwego wpływu na trwałość w czasie i na właściwość rozpuszczania jeśli zastosuje się stabilizator.

Tak więc w etapie prasowania uzyskane granulki mogą być zwykle mieszane z L-leucyną, L-izoleucyną, L-waliną, D-leucyną, D-izoleucyną, D-waliną, DL-leucyną, DL-izoleucyną, DL-waliną, oraz ich mieszanin jako środek poślizgowy i ewentualnie środek pomocniczy do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, przykładowo środek wiążący lub dezintegrator taki jak pochodne celulozy (jak hydroksy6

PL 205 145 B1 propyloceluloza), celuloza krystaliczna, skrobia kukurydziana i częściowo żelatynowana skrobia, laktoza lub tym podobne, albo inne substancje pomocnicze za pomocą odpowiedniego mieszalnika takiego jak mieszalnik suchy, przykładowo V-blender lub podobny, a następnie uzyskaną mieszaninę prasuje się w tabletki za pomocą odpowiedniej tabletkarki.

Tak uzyskane proszki granulowane, granulki lub tabletki w razie potrzeby mogą być powlekane. Etap powlekania powierzchni tabletek nie jest zasadniczy i może być etapem ewentualnym. Przykładowo w przypadku gabapentyny o silnie gorzkim smaku, dla łatwiejszego spożycia może być pożądane powleczenie powierzchni tabletek. W etapie powlekania można zastosować materiał tworzący błonę na bazie polimeru, taki jak pochodna celuloza, przykładowo hydroksypropyloceluloza (HPC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), itp. poliwinylopirolidon, Kollidon-VA64, Eudragit itp. oraz jako środek słodzący mannitol, sorbitol, ksylitol, aspartam itp.

Do takiego materiału tworzącego błonę, w razie potrzeby można dodać środek utrzymujący wilgoć, taki jak propylenoglikol, glicerol, triacetin lub podobne, oraz neutralny aminokwas taki jak L-leucyna, L-izoleucyna, L-walina, L-alanina, D-leucyna, D-izoleucyna, D-walina, D-anilina, DL-leucyna, DL-izoleucyna, DL-walina, DL-alanina lub glicyna. Wśród nich glikol propylenowy, glicerol i triacetin może wykazywać nie tylko aktywność jako środek utrzymujący wilgoć, ale również aktywność jako plastyfikator do pokrywania błoną, podczas gdy L-leucyna, L-izoleucyna, L-walina, D-leucyna, D-izoleucyna, D-walina, DL-leucyna, DL-izoleucyna i DL-walina, mogą wykazywać aktywność jako modyfikatory do błony powlekającej.

Powlekanie granulowanych proszków, granulek lub tabletek można stosować na powierzchnię proszków granulowanych, granulek lub tabletek, zgodnie ze znanymi metodami z zastosowaniem złoża fluidalnego lub urządzenia obrotowego.

W stałej kompozycji według wynalazku zawierającej pregabalinę, środek utrzymujący wilgoć może być stosowany w ilości 0,01-25% wagowych w stosunku do pregabaliny, lub w ilości 0,01-25% wagowych w stosunku do całkowitej ilości pregabaliny i środka pomocniczego dodanego przy wytwarzaniu preparatu farmaceutycznego.

Stosowana całkowita ilość może zmieniać się w zależności od rodzaju stosowanego środka utrzymującego wilgoć, specyficznej formy podawania stałej kompozycji zawierającej pregabalinę, takiej jak tabletki, proszki, granulki lub kapsułki, a także od rodzaju oraz ilości dodanego środka pomocniczego. W każ dym przypadku ś rodek utrzymują cy wilgoć powinien być stosowany w ilo ś ci skutecznej do stabilizowania pregabaliny poprzez zabezpieczenie przed zatrzymaniem wody w preparacie farmaceutycznym i, w wielu przypadkach, całkowita ilość środka utrzymującego wilgoć może mieścić się w zakresie 0,02-20% wagowych w stosunku do pochodnej 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, lub w zakresie 0,02-20% wagowych w stosunku do cał kowitej iloś ci pregabaliny i ś rodka pomocniczego dodawanego przy wytwarzaniu preparatu farmaceutycznego. Gdy stosuje się sorbitol wraz z innymi środkami utrzymującymi wilgoć, ich ilość nie jest ograniczona do wyżej podanych zakresów.

W przygotowaniu powlekanych tabletek pochodnej 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego ilość środka utrzymującego wilgoć stosowana w etapie powlekania zwykle może mieścić się w zakresie 0,1-50% wagowych w stosunku do całkowitej ilości materiałów powlekających.

Ponadto stwierdzono, że w przygotowaniu preparatu farmaceutycznego pregabaliny zastosowanie pewnych obojętnych aminokwasów takich jak L-leucyna, L-izoleucyna, L-walina, L-alanina, D-leucyna, D-izoleucyna, D-walina, D-alanina, DL-leucyna, DL-izoleucyna, DL-walina, DL-alanina i glicyna zamiast zwykle stosowanego środka pomocniczego w wytwarzaniu preparatu farmaceutycznego, może przynieść pożądany efekt w postaci preparatu farmaceutycznego bez jakiegokolwiek zapobiegania efektowi zatrzymywania wody przez środek utrzymujący wilgoć, jako stabilizator według wynalazku. Innymi słowy obojętny aminokwas może wykazywać skuteczność jako środki pomocnicze do stabilizowania.

Obojętny aminokwas może być zmieszany w każdym ewentualnym etapie wytwarzania preparatu farmaceutycznego pregabaliny, włącznie z etapem granulowania. Całkowita ilość obojętnego aminokwasu przykładowo w stałym preparacie gabapentyny, mieści się w zakresie 0,05-40% wagowych w stosunku do gabapentyny.

Sposób wytwarzania stałego preparatu pregabaliny według wynalazku, obejmuje przykładowo etap granulowania w którym środek utrzymujący wodę czyli stabilizator, środek wiążący, oraz środek pomocniczy do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, dodaje się do proszków powyższego związku, po czym uzyskaną mieszaninę granuluje się przykładowo w granulatorze; etap tabletkowania w którym dodaje się ś rodki pomocnicze jak ś rodek smarują cy do uzyskanych granulowanych proszPL 205 145 B1 ków, a następnie granulki prasuje się przykładowo w tabletkarce; i jeśli to konieczne, etap powlekania w którym pokrywa się powierzchnię tabletek. Proszki granulowane otrzymane w etapie granulowania, można stosować jako takie w postaci proszków lub granulek, jako kompozycja farmaceutyczna pregabaliny bez prowadzenia etapu tabletkowania, lub granule uzyskane w etapie granulowania można dalej poddać etapowi powlekania jako podano wyżej.

Alternatywnie granulki wytworzone w etapie granulowania można zmieszać ze środkiem poślizgowym lub podobnym, a uzyskaną mieszaniną można napełnić żelatynowe twarde kapsułki, przez urządzenia do napełniania. W tak wytworzonym stałym preparacie pregabaliny, jest ona w stanie sprasowanym lub fluidalnym, tak że stały preparat może być łatwo przyjęty jeśli jest podany doustnie ludziom.

Wynalazek będzie bardziej szczegółowo objaśniony za pomocą poniższych przykładów, ale bez jakiegokolwiek ograniczenia zakresu ochrony.

P r z y k ł a d 1

1) Wytwarzanie próbki I proszku pregabaliny.

g krystalicznej pregabaliny zwilżono 0,1 ml wody i mieszaninę przekształcono w granulowany proszek za pomocą moździerza, po czym suszono uzyskując proszek pregabaliny - próbka I.

2) Wytwarzanie próbki J proszku pregabaliny.

g krystalicznej pregabaliny zwilżono 0,1 ml 1% roztworu monolaurynianu dekaglicerylu i mieszaninę sproszkowano w moździerzu uzyskując próbkę J proszku pregabaliny.

3) Wytwarzanie próbki proszku pregabaliny K.

g krystalicznej pregabaliny zwilżono 0,1 ml 10% wodnego roztworu glikolu butylenowego i mieszaninę sproszkowano w moździerzu, po czym suszono uzyskując próbkę K proszku pregabaliny.

Próbki I, J, K uzyskano jak wyżej oraz nietraktowaną pregabalinę krystaliczną przechowywano w warunkach podanych w tabeli 1, po czym metodą HPLC określano zawartość odwodnionego kondensatu utworzonego w każdej próbce. W obecnym przykładzie i następnym przykładzie 2 zawartość odwodnionego kondensatu wyrażono w % wagowych w stosunku do pregabaliny.

T a b e l a 1

Warunki przechowywania	Próbki
Nietraktowana pregabalina	I	J	K
Na początku doświadczenia	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001
60°C/1 tydz. (zamknięte)	0,001	0,009	0,001	0,001
60°C/2 tyg. (zamknięte)	0,001	0,10	0,002	0,002

Powyższa tabela wskazuje, że granulowana pregabalina zużywając wodę ulega degradacji w miarę upływu czasu (kondensacja z odwodnieniem) i że degradacji tej można zapobiec przez dodanie monolaurynianu dekaglicerylu lub glikolu butylenowego jako środka utrzymującego wodę.

P r z y k ł a d 2

1) Wytwarzanie próbki L proszku pregabaliny.

g krystalicznej pregabaliny zwilżono 0,1 ml 10% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy i mieszaninę sproszkowano w moździerzu, po czym suszono uzyskując próbkę proszku pregabaliny L.

2) Wytwarzanie próbki proszku pregabaliny M.

g krystalicznej pregabaliny zwilżono 0,1 ml wodnego roztworu zawierającego 10% hydroksypropylocelulozy i 10% glikolu propylenowego, po czym mieszaninę sproszkowano w moździerzu i suszono uzyskując próbkę proszku pregabaliny M.

Próbki L i M uzyskane jak wyżej przechowywano w warunkach określonych w tabeli 10, a zawartość odwodnionego kondensatu utworzonego w każdej z nich określono metodą HPLC.

T a b e l a 2

Warunki przechowywania	Próbki
L	M
1	2	3
Na początku doświadczenia	<0,001	<0,001
60°C/1 tydz. (zamknięte)	0,005	0,001

PL 205 145 B1 cd. tabeli 2

1	2	3
60°C/2 tyg. (zamknięte)	0,010	0,002
60°C/4 tyg. (zamknięte)	0,014	0,004

Powyższa tabela wskazuje, że degradacji w miarę upływu czasu (kondensacja z odwodnieniem) można zapobiegać przez dodanie hydroksypropylocelulozy i glikolu propylenowego jako środków zatrzymujących wodę.

Wydaje się, że nadmiar wody pozostający zwykle w stałych preparatach włącznie z preparatem pregabaliny byłby niepożądany, ponieważ można powodować odbarwienie, degradację, trudności w tabletkowaniu itp. Najbardziej znaczącą cechą wynalazku jest to, że nieoczekiwanie trwałość stałego preparatu pregabaliny można znacznie polepszyć dodając środek utrzymujący wodę, który ma właściwość zatrzymywania wody, oraz uważany jest za środek wywołujący niekorzystne zakłócenia w preparatach, jak stwierdzono wyżej. Tak więc obecny wynalazek dostarcza środków stabilizujących farmaceutycznie nietrwałej pregabaliny, a także wyjaśnia zasady tej stabilizacji, które uważane są za problemy do rozwiązania w technice przez wiele lat. Znaczący efekt tego wynalazku jest taki, że wilgotne granulowanie z zastosowaniem wody, które jest szeroko stosowane do preparatów farmaceutycznych o drobnych rozmiarach łatwo przyjmowanych przez pacjentów, może być zastosowane do gabapentyny charakteryzującej się skrajnie niską zdolnością do wytłaczania bez powodowania degradacji gabapentyny.

Claims

1, znamienna tym, że środkiem utrzymującym wilgoć 1, znamienna tym, że środkiem utrzymującym wilgoć

1. Trwała kompozycja stała, zawierająca pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, znamienna tym, że zawiera pregabalinę jako pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego oraz jako środek utrzymujący wilgoć glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol butylenowy i glicerol oraz ewentualnie, środek pomocniczy do wytworzenia preparatu farmaceutycznego.

2. Trwał a kompozycja wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e ś rodkiem utrzymują cym wilgoć jest glikol etylenowy.

3. Trwał a kompozycja wedł ug zastrz. jest glikol propylenowy.

4. Trwała kompozycja według zastrz. jest glikol butylenowy.

5. Trwała kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem utrzymującym wilgoć jest glicerol lub jego ester z kwasem alifatycznym.

6. Trwała kompozycja stała według zastrz. 1, znamienna tym, że całkowita ilość środka utrzymującego wilgoć wynosi 0,01-25% wagowych w stosunku do pregabaliny.

7. Trwała kompozycja stała według zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera 0,01-25% wagowych środka utrzymującego wilgoć w stosunku do pregabaliny i środka pomocniczego do wytwarzania preparatu farmaceutycznego.

8. Trwał a kompozycja stała wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje stały preparat farmaceutyczny w postaci dawkowania takiej jak tabletki, proszki, granulki lub kapsułki.

9. Trwała kompozycja stała według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo jest połączona z oboję tnym aminokwasem.

10. Trwała kompozycja stała według zastrz. 9, znamienna tym, że obojętnym aminokwasem jest jeden lub więcej aminokwasów obojętnych takich jak L-leucyna, L-izoleucyna, L-walina, L-alanina, D-leucyna, D-izoleucyna, D-walina, D-alanina, DL-leucyna, DL-izoleucyna, DL-walina, DL-alanina i glicyna.

11. Sposób wytwarzania stałej kompozycji zawierającej pochodną 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego oraz środek utrzymujący wilgoć i w razie potrzeby środek pomocniczy do wytworzenia preparatu farmaceutycznego, znamienny tym, że obejmuje połączenie pregabaliny jako poPL 205 145 B1 chodnej 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, ze środkiem utrzymującym wilgoć, takim jak glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol butylenowy i glicerol oraz w razie potrzeby ze środkiem pomocniczym do wytworzenia preparatu farmaceutycznego.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stały preparat farmaceutyczny jest preparatem o postaci dawkowania tabletek, proszków, granulek lub kapsułek.