PL205168B1 - Nowe pochodne 6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe pochodne 6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL205168B1 PL205168B1 PL353415A PL35341502A PL205168B1 PL 205168 B1 PL205168 B1 PL 205168B1 PL 353415 A PL353415 A PL 353415A PL 35341502 A PL35341502 A PL 35341502A PL 205168 B1 PL205168 B1 PL 205168B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dioxo
- nitrobenzoyl
- chloro
- cyanomethanide
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- CIRYCJBXVINWPU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1lambda6,4,2-benzodithiazine 1,1-dioxide Chemical compound S1C=NS(=O)(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 CIRYCJBXVINWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- -1 N-substituted carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-O n,n-dimethylpyridin-1-ium-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=[NH+]C=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- QBRVBKMQNJQVGK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-methylsulfanyl-1$l^{6},4,2-benzodithiazine 1,1-dioxide Chemical class C1=C(Cl)C=C2SC(SC)=NS(=O)(=O)C2=C1 QBRVBKMQNJQVGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 5
- QWKKYJLAUWFPDB-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QWKKYJLAUWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YAYTYCFOMPKBLT-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethenylideneazanide Chemical compound N#C[CH-]C#N YAYTYCFOMPKBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGJVMOPWJILVLF-UHFFFAOYSA-N O=C1[CH-]C(=O)NC(=S)N1 Chemical compound O=C1[CH-]C(=O)NC(=S)N1 CGJVMOPWJILVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 22
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- KLIVHFZFNPOWMI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-3-methylsulfanyl-1$l^{6},4,2-benzodithiazine 1,1-dioxide Chemical compound CC1=C(Cl)C=C2SC(SC)=NS(=O)(=O)C2=C1 KLIVHFZFNPOWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- JYOUFPNYTOFCSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CC#N)C=C1 JYOUFPNYTOFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- FXYIHYYBWNFWNN-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6},4,2-benzodithiazine 1,1-dioxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)N=CSC2=C1 FXYIHYYBWNFWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 3
- ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N benzoylacetonitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- CYWQWIIZXDPAFX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=CC2=C(SC(=NS2(=O)=O)SC)C=C1Cl Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=CC2=C(SC(=NS2(=O)=O)SC)C=C1Cl CYWQWIIZXDPAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- BJHJQYAOKVCTBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)NC(=O)CC1=O BJHJQYAOKVCTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQKISCVZMIFEF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorothiophene-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl BUQKISCVZMIFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WYSCNTLHDCUQQY-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC2=C(SC(=NS2(=O)=O)SC)C=1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC=1C(=CC2=C(SC(=NS2(=O)=O)SC)C=1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 WYSCNTLHDCUQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YCJFXELMURCMIX-UHFFFAOYSA-N O=S1C=NS(C2=C1C=CC=C2)=O Chemical class O=S1C=NS(C2=C1C=CC=C2)=O YCJFXELMURCMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QWCXSOKEHIWGMR-UHFFFAOYSA-O [2-[6-chloro-7-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]-1,1-dioxo-1lambda6,4,2-benzodithiazin-3-yl]-3-oxo-3-phenylprop-1-enylidene]azanide N,N-dimethylpyridin-1-ium-4-amine Chemical compound CN(C)c1cc[nH+]cc1.Clc1ccc(NC(=O)c2cc3c(SC(=NS3(=O)=O)C(=C=[N-])C(=O)c3ccccc3)cc2Cl)cc1 QWCXSOKEHIWGMR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGRXSVFCLHVGKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NGRXSVFCLHVGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical class C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100001224 moderate toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową lub N-podstawioną grupę karbamoilową, taką na przykład jak fenylokarbamoilowa, 4-chlorofenylokarbamoilowa lub benzo-2,1,3-tiadiazol-6-ylokarbamoilowa, WΘ jest anionem arylo- lub heteroarylosulfonamidanowym, takim na przykład jak fenylosulfonamidan, 4-metylofenylosulfonamidan, 4-chlorofenylosulfonamidan, 4-nitrofenylosulfonamidan lub 2,5-dichloro-3-tienylosulfonamidan, względnie karboanionem pochodzącym od związku z aktywną grupą metylenową, takim na przykład jak dicyjanometanid, cyjanoetoksykarbonylometanid, benzoilocyjanometanid, 4-chlorobenzoilocyjanometanid, 4-nitrobenzoilocyjanometanid, 4-nitrobenzoiloetoksykarbonylometanid, 2,4,6-trioksoperhydro-5-pirymidynid, 1-(4-chlorofenylo)-2,4,6-trioksoperhydro-5-pirymidynid lub 4,6-diokso-2-tioksoperhydro-5-pirymidynid, a [HZ]® jest kationem 4-dimetyloaminopirydyniowym lub trietyloaminiowym, a także sposób ich otrzymywania.
Znane są pochodne 1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny, które w pozycji 3 posiadają grupę aminową, alkiloaminową, alliloaminową, aryloaminową, heteroaryloaminową, aminoalkiloaminową, dialkoksyalkiloaminową lub karboksyalkiloaminową, względnie wolną lub podstawioną grupę tiolową, hydrazynową lub guanidynową. Związki te z reguły charakteryzują się niską lub umiarkowaną toksycznością oraz zależnymi od podstawników kierunkami działania farmakologicznego, na przykład żółciopędnego, diuretycznego, hipotensyjnego, hipertensyjnego, przeciwarytmicznego, przeciwnowotworowego i przeciw-HIV.
Znane są również liczne przykłady wykorzystania pochodnych 1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny jako półproduktów do syntezy wielu szeregów nowych sulfonamidów o interesującym działaniu farmakologicznym, zwłaszcza przeciw-HIV, przeciwarytmicznym i przeciwnowotworowym.
Dotychczas nie znane były pochodne 1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny, które w pozycji 3 mają ugrupowanie aminosulfonylowe, wolną lub podstawioną grupę metylową, a w szczególności nie znane były pochodne 6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1, WΘ i [HZ]® mają określone wyżej znaczenia.
Sposób otrzymywania tych nowych pochodnych o wzorze ogólnym 1 charakteryzuje się według wynalazku tym, że pochodne 6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową lub N-podstawioną grupę karbamoilową, taką jak na przykład fenylokarbamoilowa, 4-chlorofenylokarbamoilowa lub benzo-2,1,3-tiadiazol-6-ylokarbamoilowa, poddaje się reakcji z 4-dimetyloaminopirydyną lub trietyloaminą i odpowiednio z arylo- lub heteroarylosulfonamidem o wzorze ogólnym 3, w którym Ar jest na przykład fenylem, 4-metylofenylem,
4-chlorofenylem, 4-nitrofenylem lub 2,5-dichloro-3-tienylem, względnie ze związkiem zawierającym aktywną grupę metylenową o wzorach ogólnych 4 lub 5, w których na przykład R2 jest grupą cyjanową lub etoksykarbonylową, R3 oznacza grupę cyjanową, benzoilową, 4-chlorobenzoilową lub 4-nitrobenzoilową, R4 jest wodorem lub 4-chlorofenylem, a X oznacza tlen lub siarkę, korzystnie w środowisku wrzącego toluenu lub benzenu. Otrzymane tak produkty o wzorze ogólnym 1 wyodrębnia się znanymi sposobami, korzystnie przez odsączenie, przemycie toluenem lub benzenem i następnie oczyszcza się przez krystalizację, korzystnie z kwasu octowego.
W dotychczasowych badaniach chemicznych stwierdzono, że te nieznane dotychczas związki, o strukturze soli aminiowych słabych NH lub CH kwasów organicznych, charakteryzują się zaskakującą trwałością w środowisku wrzącego kwasu octowego i odpornością na działanie wodnych roztworów mocnych kwasów nieorganicznych. Z kolei dotychczasowe wyniki badań biologicznych in vitro, przeprowadzonych w National Cancer Institute (Bethesda, USA) na 58 liniach komórek pochodzących z 9 typów nowotworów ludzkich, wykazały, że związki te charakteryzują się zależną od struktury wysoką zdolnością i selektywnością hamowania wzrostu pojedynczych typów i linii komórek nowotworów przy bardzo małych stężeniach molarnych związku, co przykładowo przedstawiono w tabeli.
W rezultacie związki te i ich analogi mogą mieć zastosowanie w lecznictwie i przemyśle farmaceutycznym jako potencjalne środki przeciwnowotworowe, względnie jako półprodukty do syntez pochodnych o podobnym działaniu biologicznym. Obecność w cząsteczkach niektórych z tych związków farmakoforowego ugrupowania arylosulfonamidowego pozwala też oczekiwać innych od wskazanych kierunków ich działania biologicznego, charakterystycznych dla znanych N-podstawionych arylosulfonamidów.
Poniższe przykłady wyjaśniają dokładniej sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d I
Do roztworu 2.5 g (0.02 mola) 4-dimetyloaminopirydyny w 50 ml bezwodnego toluenu dodaje się kolejno 5.9 g (0.02 mola) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 0.02
PL 205 168 B1 mola odpowiedniego, przedstawionego poniżej, arylo- lub heteroarylosulfonamidu. Otrzymaną zawiesinę mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia do zaniku wydzielania się ubocznie powstającego CH3SH (44-50 h). Po ochłodzeniu odsącza się osad produktu surowego, który przemywa się czterema porcjami toluenu po 4 ml i po wysuszeniu oczyszcza się przez krystalizację z kwasu octowego.
Wprowadzając do reakcji benzenosulfonamid (3.15 g) otrzymuje się 8.7 g (83%) N-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-benzenosulfonamidanu 4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 201-202°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3230 szer, 1985 (NH+), 1650 (C=N), 1340, 1295, 1145 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.35 (s,3H, CH3-7), 3.16 (s, 6H, CH3NCH3), 6.95 (d, J=7.7 Hz,
2H, β-piryd.), 7.45-7.52 (m, 3H, arom.), 7.61 (s, 1H, H-5 benzoditiaz.), 7.80 (s, 1H, H-8 benzoditiaz.), 7.82-7.86 (m, 2H, arom.), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H, α-piryd.), 13.1 (szer. s, 1H, NH+).
Stosując do reakcji p-toluenosulfonamid (3.42 g) uzyskuje się 9.1 g (84%) N-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-4-metylobenzenosulfonamidanu 4-dimetyloaminopirydyniowego topniejącego w temperaturze 191-192°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3225 szer, 2690, 1995, 1920 (NH+), 1650 (C=N), 1345, 1298, 1150, 1134 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.32 (s, 3H, CH3-fenyl), 2.35 (s, 3H, CH3-7), 3.15 (s, 6H, CH3NCH3), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H, β-piryd.), 7.59 (s, 1H, H-5, benzoditiaz.), 7.77 (d, J= 8.2 Hz, 2H, arom), 7.59 (s, 1H, H-8, benzoditiaz), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H, α-piryd.), 13.0 (szer. s, 1H, NH+).
Przeprowadzając reakcję z 4-chlorobenzenosulfonamidem (3.83 g) otrzymuje się 10.2 g (91%) N-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-4-chlorobenzenosulfonamidanu 4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 194-195°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3300 szer, 3140, 1955, (NH+), 1645 (C=N), 1345, 1150, 1140 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.35 (s, 3H, CH3), 3.16 (s, 6H, CH3NCH3), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H, β-piryd.), 7.49-7.56 (m, 4H, arom.), 7.62 (s, 1H, H-5, benzoditiaz.), 7.80-7.86 (m, 3H, arom.), 8.168.22 (m, 2H, arom), 13.2 (szer. s, 1H, NH+).
Wprowadzając do reakcji 4-nitrobenzenosulfonamid (4.04 g) otrzymuje się 10.3 g (90%) N-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-4-nitrobenzenosulfonamidanu 4-dimetyloaminopirydyniowego topniejącego w temperaturze 200-201°C.
Widmo IR (KBr)cm-1: 3275, 3140, 1965 (NH+), 1645 (C=N), 1350, 1150, 1140 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.35 (s, 3H, CH3), 3.16 (s, 6H, CH3NCH3), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H, β-piryd.), 7.64 (s, 1H, H-5, benzoditiaz.), 7.80 (s, 1H, H-8, benzoditiaz.), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H, arom), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H, α-piryd.), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H, arom), 13.2 (szer. s, 1H, NH+).
Stosując do reakcji 2,5-dichloro-3-tiofenosulfonamid (4.64 g) uzyskuje się 10.8 g (90%) N-(6-chloro-7-metylo-1 ,1-diokso-1 ,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-2,3-dichloro-3-tiofenosulfonamidanu 4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 230-231°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3220, 3110, 2700 (NH+), 1640 (C=N), 1340, 1310, 1155 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (s, 3H, CH3), 3.16 (s, 6H, CH3NCH3), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H, β-piryd.), 7.22 (s, 1H, H-4, tiofen.), 7.66 (s, 1H, H-5, benzoditiaz.), 7.83 (s, 1H, H-8, benzoditiaz.), 8.20 (d, 7=7.6 Hz, 2H, α-piryd.), 13.0 (szer. s, 1H, NH+).
P r z y k ł a d II
Roztwór zawierający 2.5 g (0.02 mola) 4-dimetyloaminopirydyny, 5.6 g (0.02 mola) 6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 3.83 g (0.02 mola) 4-chlorobenzenosulfonamidu w 45 ml bezwodnego toluenu mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia do zaniku wydzielania się ubocznie powstającego CH3SH (60 h), po czym otrzymaną zawiesinę pozostawia się w zwykłej temperaturze do dnia następnego, osad odsącza się, przemywa czterema porcjami toluenu po 3 ml i po wysuszeniu oczyszcza się przez krystalizację 20 ml kwasu octowego. Otrzymuje się 9.7 g (89%) N-(6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-4-chlorobenzenosulfonamidanu 4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 191-193°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3230 szer, 3120, 2695, 1940, 1920 (NH+), 1648 (C=N), 1365, 1305, 1150, 1135 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (s, 6H, CH3NCH3), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H, β-piryd.), 7.47-7.55 (m, 3H, arom.), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H, arom.), 7.78-7.84 (m, 3H, arom.), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H, arom.), 13.15 (szer. s, 1H,NH+).
P r z y k ł a d III
Zawiesinę 2.5 g (0.02 mola) 4-dimetyloaminopirydyny, 7.9 g (0.02 mola) 6-chloro-7-(fenylokarbamoilo)-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 3.83 g (0.02 mola) 4-chlorobenzenosulfonamidu
PL 205 168 B1 w 225 ml bezwodnego toluenu mieszają c ogrzewa się w temperaturze wrzenia do zaniku wydzielania się CH3SH (60 h). Następnie osad surowego produktu odsącza się, przemywa kolejno sześcioma porcjami toluenu po 4 ml i trzema porcjami etanolu po 3 ml, a następnie suszy się i oczyszcza przez krystalizację z 35 ml kwasu octowego. Otrzymuje się 8.3 g (62%) N-[6-chloro-7-(fenylokarbamoilo)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo]-4-chlorobenzenosulfonamidanu 4-dimetyloaminopirydyniowego topniejącego z rozkładem w temperaturze 231-233°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3270 (NH), 3145, 3115, 2660, 1950, (NH+), 1680 (C=O), 1650 (C=N), 1310, 1160, 1135 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.17 (s, 6H, CH3NCH3), 6.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H, β-piryd.), 7.12 (t, 1H, arom.), 7.35 (t, 2H, arom.), 7.53-7.91 (m, 8H, arom.), 8.20 (d, J = 6.9 Hz, 2H, α-piryd.), 10.62 (s, 1H, NHCO), 13.2 (szer. s, 1H, NH+).
P r z y k ł a d IV
Do roztworu 5.9 g (0.02 mola) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 5.1 g (0.05 mola) trietyloaminy w 45 ml bezwodnego benzenu dodaje się 0.02 mola odpowiedniego, przedstawionego poniżej arylosulfonamidu. Otrzymaną zawiesinę miesza się 3h w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze wrzenia do zaniku wydzielania się ubocznie powstającego CH3SH (55-60 h). Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia odsącza się osad produktu surowego, który przemywa się czterema porcjami benzenu po 4 ml i po wysuszeniu oczyszcza się przez krystalizację z kwasu octowego.
Wprowadzając do reakcji 4-chlorobenzenosulfonamid (3.83 g) otrzymuje się 9.2 g (85%) N-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-4-chlorobenzenosulfonamidanu trietyloaminiowego o temperaturze topnienia 139-140°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 2740, 1910 (NH+), 1345, 1150, 1140 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 9H, 3xCH3), 2.36 (s, 3H, CH3-7), 3.07 (q, 6H, 3xCH2), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H, fenyl), 7.62 (s, 1H, H-5, benzoditiaz.), 7.80 (s, 1H, H-8, benzoditiaz.), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H, fenyl), 8.8 (szer. s, 1H, NH+).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6) δ: 8.62, 19.19, 45.75, 126.00, 126.87, 128.16, 129.18, 130.46, 130.98, 135.58, 135.96,136.30, 142.04,164.12.
Stosując do reakcji 4-nitrobenzenosulfonamid (4.04 g) uzyskuje się 9.6 (87%) N-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-4-nitrobenzenosulfonamidanu trietyloaminiowego topniejącego w temperaturze 157-158°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 2630, 2515, 1940 (NH+), 1350, 1145, (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 9H, 3xCH3), 2.36 (s, 3H, CH3-7), 3.09 (q, 6H, 3xCH2), 7.66 (s, 1H, H-5, benzoditiaz.) 7.81 (s, 1H, H-8, benzoditiaz.), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenyl), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenyl), 8.80 (szer. s, 1H, NH+).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6) δ: 8.64, 19.20, 45.78, 123.53, 126.04, 126.94, 128.74, 130.23, 130.75, 135.79, 136.44, 148.79, 149.02, 164.69.
P r z y k ł a d V
Roztwór 4.41 g (0.015 mola) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny, 1.92 g (0.0157 mola) 4-dimetyloaminopirydyny i 0.016 mola odpowiedniego, przedstawionego poniżej, związku z aktywną grupą metylenową (wzór ogólny 4) w 50 ml bezwodnego toluenu mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia do zaniku wydzielania się CH3SH (45-50 h), po czym otrzymaną zawiesinę pozostawia w zwykłej temperaturze do dnia następnego. Osad produktu surowego odsącza się, przemywa czterema porcjami toluenu po 2.5 ml i po wysuszeniu oczyszcza się przez krystalizację z kwasu octowego.
Wprowadzając do reakcji metanodikarbonitryl (1.06 g) otrzymuje się 6.2 g (95%) dicyjano(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)metanidu 4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 187-189°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3280 szer., 2665, 1940, 1920 (NH+), 2200 (C=N), 1650 (C=N), 1345, 1335, 1150 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (s, 3H, CH3-7), 3.17 (s, 6H, CH3NCH3), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H, β-piryd.), 7.81 (s, 1H, H-5), 7.89 (s, 1H, H-8), 8.19 (d, J= 7.1 Hz, 2H, α-piryd.), 13.15 (szer. s, 1H, NH+).
Stosując do reakcji cyjanooctan etylu (1.81 g) otrzymuje się 6.2 g (86%) cyjanoetoksykarbonylo(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)metanidu 4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 167-168°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3260 szer., 2675, 2575, 1950 (NH+), 2190 (C=N), 1680 (C=O), 1650 (C=N), 1345, 1145 (SO2).
PL 205 168 B1
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (t, 3H, CH2-CH3), 2.39 (s, 3H, CH3-7), 3.17 (s, 6H,
CH3NCH3), 4.07 (q, 2H, CH2-CH3), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H, β-piryd.), 7.67 (s, 1H, H-5), 7.83 (s, 1H, H-8), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H, α-piryd.), 13.15 (szer. s, 1H, NH+).
Przeprowadzając reakcję z benzoiloacetonitrylem (2.3 g) uzyskuje się 7.1 g (92%) benzoilocyjano-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)metanidu 4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 190-191°C.
Widmo IR (KBr)cm-1: 3250 szer., 2810, 2695 (NH+), 2195 (C=N), 1650 (C=O), 1595, 1565, 1525 (C=N, pierścienie arom.), 1360, 1345, 1145 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.41. (s, 3H, CH3-7), 3.17 (s, 6H, CH3NCH3), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H, β-piryd.), 7.40-7.68 (m, 5H, fenyl), 7.74 (s, 1H, H-5), 7.87 (s, 1H,H-8), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H, α-piryd.), 13.15 (szer. s, 1H,NH+).
Stosując do reakcji 4-chlorobenzoiloacetonitryl (2.87 g) otrzymuje się 7.7 g (93%) 4-chIorobenzoilocyjano(6-chloro-7-metylo-1 ,1 -diokso-1 ,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)metamidu 4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 225-226°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3255 szer., 2845, 2675, 1955, 1925 (NH+), 2190 (C=N), 1650 (C=O), 1605, 1590, 1555 (C=N, pierścienie arom.), 1345, 1145 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.42 (s, 3H, CH3-7), 3.17 (s, 6H, CH3NCH3), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H, β-piryd.), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 4-Cl-fenyl), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 4-Cl-fenyl), 7.75 (s, 1H, H-5), 7.88 (s, 1H, H-8), 8.20 (d, J= 7.7 Hz, 2H, α-piryd), 13.18 (szer. s, 1H, NH+).
Wprowadzając do reakcji ester etylowy kwasu 4-nitrobenzoilooctowego (3.79 g) uzyskuje się 5.3 g (58%) etoksykarbonylo(4-nitrobenzoilo)(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)metanidu 4-dimetylaminopirydyniowego topniejącego z rozkładem w temperaturze 199-200°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3185 szer., 2830, 2670, 2440, 2375 (NH+), 1670 (C=O), 1650 (C=O), 1625 (C=N), 1340, 1145 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (t, 3H, CH2-CH3), 2.36 (s, 3H, CH3-7), 3.16 (s, 6H, CH3NCH3), 3.87 (q, 2H, CH2-CH3), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H, β-piryd.), 7.61-7.79 (m, 4H, arom.), 8.17-8.26 (m, 4H, arom.), 13.15 (szer. s, 1H,NH+).
P r z y k ł a d VI
Zawiesinę 4.2 g (0.015 mola) 6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny, 1.92 g (0.0157 mola) 4-dimetyloaminopirydyny i 2.87g (0.016 mola) 4-chlorobenzoiloacetonitrylu w 60 ml bezwodnego toluenu mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia do zaniku wydzielania się CH3SH (50-55 h). Następnego dnia osad produktu surowego odsącza się, przemywa trzema porcjami toluenu po 3 ml i po wysuszeniu oczyszcza się przez krystalizację z 30 ml kwasu octowego. Otrzymuje się 7.0 g (87%) 4-chlorobenzoilocyjano-(6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-metanidu 4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 216.5-217.5°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3230 szer., 2840, 2670, 2500, 2360, 1930 (NH+), 2195 (C=N), 1650 (C=O), 1590, 1570 (C=N, pierścienie arom.), 1360, 1160 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.17 (s, 6H, CH3NCH3), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H, β-piryd.), 7.48-7.89 (m, 7H, arom.), 8.19 (d, J= 7.1 Hz, 2H, α-piryd), 13.15 (szer. s, 1H, NH+).
P r z y k ł a d VII
Do roztworu 1.92 g (0.0157 mola) 4-dimetyloaminopirydyny w 200 ml bezwodnego toluenu dodaje się 0.016 mola benzoiloacetonitrylu lub 4-chlorobenzoiloacetonitrylu i 0.015 mola odpowiedniej, przedstawionej poniżej, 6-chloro-7-R1-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny. Otrzymaną zawiesinę mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia do zaniku wydzielania się CH3SH (50-60 h). Następnego dnia odsącza się osad produktu surowego, który po przemyciu czterema porcjami toluenu po 5.0 ml i wysuszeniu oczyszcza się przez krystalizację z kwasu octowego.
Stosując do reakcji benzoiloacetonitryl (2.3 g) i N-(4-chlorofenylo)-6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyno-7-karboksyamid (6.5 g) otrzymuje się 6.9 g (70%) benzoilocyjano[6-chloro-7-(4-chlorofenylokarbamoilo)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo]metanidu 4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 151-153°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3240 (NH), 3110 szer., 2840, 2670 (NH+), 2195 (C=N), 1650 (C=O), 1590, 1560, 1540 (C=N, pierścienie arom.), 1365, 1150 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (s, 6H, CH3NCH3), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H, β-piryd.), 7.41-7.51 (m, 4H, arom.), 7.96 (s, 1H, H-5), 8.02 (s, 1H, H-8), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H, α-piryd.), 10.83 (s, 1H, NHCO), 13.10 (szer. s, 1H, NH+).
PL 205 168 B1
Wprowadzając do reakcji 4-chlorobenzoiloacetonitryl (2.87 g) i N-(4-chlorofenylo)-6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyno-7-karboksyamid (6.5 g) otrzymuje się 6.9 g (67%) 4-chlorobenzoilocyjano[6-chloro-7-(4-chlorofenylokarbamoilo)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo]metanidu
4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 211-213°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3265 (NH), 3140 szer., 2850, 2690 (NH+), 2195 (C=N), 1680, 1650 (C=O), 1580, 1560, 1535 (C=N, pierścienie arom.), 1355, 1155 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (s, 6H, CH3NCH3), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H, β-piryd.), 7.407.75 (m, 8H, arom.), 7.97 (s, 1H, H-5), 8.01 (s, 1H, H-8), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H, α-piryd.), 10.82 (s, 1H, NHCO), 13.15 (szer. s, 1H, NH+).
Stosując do reakcji 4-chlorobenzoiloacetonitryl (2.87 g) i N-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ylokarbamoilo)-6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyno-7-karboksyamid (6.85 g) uzyskuje się 9.9 g (91%) 4-chlorobenzoilocyjano[6-chloro-7-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ylokarbamoilo)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo]metanidu 4-dimetylopirydyniowego o temperaturze topnienia 205-206°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3345 (NH), 3240, 3100 szer., 2850, 2675 (NH+), 2200 (C=N), 1670, 1650 (C=O), 1600, 1585, 1550, 1525 (C=N, pierścienie arom.), 1365, 1150 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.17 (s, 6H, CH3NCH3), 6.96 (d, J = 6.1 Hz, 2H, β-piryd.), 7.08-7.25 (m, 1H, arom.), 7.45-7.56 (m, 2H, arom.), 7.70-7.97 (m, 4H, arom.), 8.08 (s, 1H, H-8), 8.20 (d, J = 6.1 Hz, 2H, α-piryd.), 8.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H, arom.), 11.29 (s, 1H, NHCO), 13.18 (szer. s, 1H, NH+).
P r z y k ł a d VIII
Do roztworu 1.92 g (0.0157 mola) 4-dimetyloaminopirydyny w 50 ml bezwodnego toluenu dodaje się 0.015 mola 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny (4.41 g) lub 6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny (4.2 g) i 0.016 mola związku z aktywną grupą metylenową o wzorze ogólnym 5, a następnie otrzymaną zawiesinę mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia do zaniku wydzielania się CH3SH (50-60 h). Następnego dnia osad produktu surowego odsącza się, przemywa czterema porcjami toluenu po 4 ml i po wysuszeniu oczyszcza się przez krystalizację z kwasu octowego (porównywalną jakość i ilość produktu otrzymuje się również stosując krystalizację z dimetyloformamidu).
Wprowadzając do reakcji 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazynę i kwas barbiturowy (2.04 g) otrzymuje się 4.2 g (56%) 5-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-2,4,6-trioksoperhydro-5-pirymidynidu 4-dimetyloaminopirydyniowego topniejącego z rozkładem w temperaturze 289-290°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3425 (NH), 3180 szer., 2840, 2660, 2300, 2115, 1960 (NH+), 1730, 1705 (C=O), 1630 (C=N), 1370, 1345, 1150 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.51 (s, 3H, CH3-7), 3.28 (s, 6H, CH3NCH3), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 2H, β-piryd.), 7.77 (s, 1H, H-5), 7.95 (s, 1H, H-8), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H, α-piryd.), 10.22 (s, 2H, HNCONH), 13.25 (szer. s, 1H, NH+).
Stosując do reakcji 6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazynę i kwas barbiturowy (2.04 g) uzyskuje się 4.1 g (58%) 5-(6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-2,4,6-trioksoperhydro-5-pirymidynidu 4-dimetyloaminopirydyniowego topniejącego z rozkładem w temperaturze 283-284°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3400, 3290 (NH), 3165 szer., 2825, 2635, 2165, 2100, 1980, 1950 (NH+), 1705, 1675 (C=O), 1640 (C=N), 1375, 1355, 1155, 1130 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.17 (s, 6H, CH3NCH3), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H, β-piryd.), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 1-H, H-7), 7.70 (s, 1H, H-5), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-8), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H, α-piryd.), 10.13 (s, 2H, HNCONH), 13.12 (szer. s, 1H, NH+).
Wprowadzając do reakcji 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazynę i kwas 1-(4-chlorofenylo)barbiturowy (3.8 g) otrzymuje się 6.9 g (75%) 1-(4-chlorofenylo)-5-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)-2,4,6-trioksoperhydro-5-pirymidynidu 4-dimetyloaminopirydyniowego o temperaturze topnienia 178-180°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3225 (NH), 3175, 3100 szer., 2850, 2680, (NH+), 1705, 1675, 1645 (C=O), 1620 (C=N), 1345, 1150 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (s, 3H, CH3-7), 3.17 (s, 6H, CH3NCH3), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H, β-piryd.), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 4-Cl fenyl), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 4-Cl fenyl), 7.65 (s, 1H, H-5), 7.85 ( s, 1H, H-8), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H, α-piryd.), 10.52 (s, 1H, NH), 13.20 (szer. s, 1H,NH+).
Stosując do reakcji 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazynę i kwas tiobarbiturowy (2.3 g) otrzymuje się 3.9 g (51%) 5-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3PL 205 168 B1
-ylo)-4,6-diokso-2-tioksoperhydro-5-pirymidynidu 4-dimetyloaminopirydyniowego topniejącego z rozkładem w temperaturze 271-272°C.
Widmo IR (KBr) cm-1: 3440, 3350 (NH), 3180, 3125 szer., 2870, 2600, 2145, 1990 (NH+), 1680, 1645 (C=O), 1615 (C=N), 1340, 1145, 1130 (SO2).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (s, 3H, CH3-7), 3.17 (s, 6H, CH3NCH3), 6.96 (d, J = 6.7 Hz,
2H, β-piryd.), 7.69 (s, 1H, H-5), 7.87 (s, 1H, H-8), 8.19 (d, J = 6.7 Hz, 2H, α-piryd.), 11.32 (s, 1H, NH), 11.37 (s, 1H, NH), 12.8-13.2 (szer. s, 1H, NH+).
T a b e l a
Przykłady wysokiej aktywności i selektywności działania przeciwnowotworowego związków według wzoru ogólnego 1, badanych in vitro na 58 liniach komórek pochodzących z 9 typów nowotworów ludzkich (białaczka, nowotwory płuc, nowotwory okrężnicy, nowotwory mózgu, czerniak, nowotwory jajników, nowotwory nerki, nowotwory prostaty i nowotwory piersi)
| Związek według wzoru 1 | Parametry aktywności i selektywności c działania przeciwnowotworowego | ||||||
| R1 | W® | HZ® | Typy nowotworów Linie komórkowe | Ciso* | TG? | ||
| μΜ | Ac | μΜ | Ac | ||||
| ch3 | 0 0 | © .H 6 /n\ ch3 ch2 | Białaczka SR | >0,01 | 3.67 | 3,13 | 1.47 |
| CH3 | Θ II 0 | © /H ó /N\ ch3 ch3 | Nowotwory płuc HOP-92 | 0,33 | 2,39 | 0,99 | 1,97 |
| ch3 | Xoct θ B | /λ Φ ch3 ch3 | Nowotwory płuc HOP-92 | >0,01 | 3,61 | 0,01 | 3,83 |
| Czerniak UACC-257 | >0,01 | 3,61 | 0,01 | 3,83 |
a) GI50 określa wyznaczoną wartość stężenia ^M] związku, przy którym wzrost komórek nowotworowych jest hamowany w 50%
b) TGI określa wyznaczoną wartość stężenia ^M] związku, przy którym wzrost komórek nowotworowych jest hamowany w 100%
c) Δ określa selektywność działania związku, która może być mała (Δ<1), umiarkowana (1< Δ <3), wysoka (Δ > 3). Δ przedstawia logarytmiczną różnicę między średnią wartością parametrów GI50 lub TGI wszystkich badanych linii komórkowych, a tymi samymi parametrami wyznaczonymi dla linii komórkowej najbardziej wrażliwej na działanie związku.
Claims (2)
1. Nowe pochodne 6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową lub N-podstawioną grupą karbamoiIową, taką na przykład jak fenylokarbamoilową, 4-chlorofenylokarbamoilową lub benzo-2,1,3-tiadiazol-6-ylokarbamoilową, W0 jest anionem arylo- lub heteroarylosulfonamidanowym, takim na przykład jak fenylosulfonamidan, 4-metylofenylosulfonamidan, 4-chlorofenylosulfonamidan, 4-nitrofenylosulfonamidan lub 2,5-dichloro-3-tienylosulfonamidan, względnie karboanionem pochodzącym od związku z aktywną grupą metylenową, takim na przykład jak dicyjanometanid, cyjanoetoksykarbonylometanid, benzoilocyjanometanid, 4-chlorobenzoilocyjanometanid, 4-nitrobenzoilocyjanometanid, 4-nitrobenzoiloetoksykarbonylometanid, 2,4,6-trioksoperhydro-5-pirymidynid, 1-(4-chlorofenylo)-2,4,6-trioksoperhydro-5-pirymidynid lub 4,6-diokso-2-tioksoperhydro-5-pirymidynid, a [HZ]® jest kationem 4-dimetyloaminopirydyniowym lub trietyloaminiowym.
2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową lub N-podstawioną grupą karbamoilową, taką na przykład jak fenylokarbamoilową, 4-chlorofenylokarbamoilową lub benzo-2,1,3-tiadiazol-6-ylokarbamoilową, W0 jest anionem arylo- lub heteroarylosulfonamidanowym, takim na przykład jak fenylosulfonamidan, 4-metylofenylosulfonamidan, 4-chlorofenylosulfonamidan, 4-nitrofenylosulfonamidan lub 2,5-dichloro-3-tienylosulfonamidan, względnie karboanionem pochodzącym od związku z aktywną grupą metylenową, takim na przykład jak dicyjanometanid, cyjanoetoksykarbonylometanid, benzoilocyjanometanid, 4-chlorobenzoilocyjanometanid, 4-nitrobenzoilocyjanometanid, 4-nitrobenzoiloetoksykarbonylometanid, 2,4,6-trioksoperhydro-5-pirymidynid, 1-(4-chlorofenylo)-2,4,6-trioksoperhydro-5-pirymidynid lub 4,6-diokso-2-tioksoperhydro-5-pirymidynid, a [HZ]® jest kationem 4-dimetyloaminopirydyniowym lub trietyloaminiowym, znamienny tym, że pochodne 6-chloro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową lub N-podstawioną grupę karbamoilową taką jak na przykład fenylokarbamoilową, 4-chlorofenylokarbamoilową lub benzo -2,1,3-tiadiazol-6-ylokarbamoilową, poddaje się reakcji z 4-dimetyloaminopirydyną lub trietyloaminą i odpowiednio z arylo- lub heteroarylosulfonamidem o wzorze ogólnym 3, w którym Ar jest na przykład fenylem, 4-metylofenylem, 4-chlorofenylem lub 2,5-dichloro-3-tienylem, względnie ze związkiem zawierającym aktywną grupę metylenową o wzorze ogólnym 4 lub 5, w których R2 na przykład jest grupą cyjanową lub etoksykarbonylową, R3 oznacza grupę cyjanową, benzoilową, 4-chlorobenzoilową lub 4-nitrobenzoilową, R4 jest wodorem lub 4-chlorofenylem, a X oznacza tlen lub siarkę, przy czym reakcję prowadzi się korzystnie w środowisku wrzącego toluenu lub benzenu, a otrzymane tak produkty o wzorze ogólnym 1 wyodrębnia się znanymi metodami, korzystnie przez odsączenie, przemycie toluenem lub benzenem i następnie oczyszcza się przez krystalizację, korzystnie z kwasu octowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL353415A PL205168B1 (pl) | 2002-04-15 | 2002-04-15 | Nowe pochodne 6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL353415A PL205168B1 (pl) | 2002-04-15 | 2002-04-15 | Nowe pochodne 6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353415A1 PL353415A1 (pl) | 2003-10-20 |
| PL205168B1 true PL205168B1 (pl) | 2010-03-31 |
Family
ID=29776214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353415A PL205168B1 (pl) | 2002-04-15 | 2002-04-15 | Nowe pochodne 6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL205168B1 (pl) |
-
2002
- 2002-04-15 PL PL353415A patent/PL205168B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL353415A1 (pl) | 2003-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU603012B2 (en) | N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimycin 1- desoxymannojirimycin, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| EP0335832B1 (de) | Arylhydrazone | |
| US20010027211A1 (en) | Arylsulfonanilide ureas | |
| CZ20012150A3 (cs) | Sulfonamid hydroxydifenylmočoviny jako antagonista IL-8 receptoru | |
| CZ2002807A3 (cs) | Deriváty benzofenonu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| KR20030007934A (ko) | 아실페닐 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 | |
| EP0507317A2 (en) | Biguanide derivatives, manufacturing method thereof, and disinfectants containing the derivatives | |
| HU220219B (hu) | Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| FI95566B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CN111548320B (zh) | 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用 | |
| US6197797B1 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
| CN113105394A (zh) | 一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPS59175466A (ja) | ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤 | |
| CA1237129A (en) | Aminoguanidine derivatives and a process for the preparation thereof | |
| EP0549796A1 (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| EP0998451A1 (en) | Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use | |
| EP0819118B1 (en) | Potassium ion channel blockers | |
| EP0304534A1 (de) | Dihydropyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| Brzozowski et al. | Synthesis of novel 3-amino-2-(4-chloro-2-mercaptobenzenesulfonyl)-guanidine derivatives as potential antitumor agents | |
| KR0168398B1 (ko) | 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법 | |
| SU902665A3 (ru) | Способ получени тиазолилиденоксопропионитрилов | |
| PL205168B1 (pl) | Nowe pochodne 6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i sposób ich otrzymywania | |
| CZ2001169A3 (en) | 2,5-Substituted benzenesulfonyl ureas and -thioureas, process of their preparation, their use as well as pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| GB1581382A (en) | Propane-1,2-dione-dioximes a process for their manufacture and their use as pest-combating agents | |
| US5258406A (en) | Sulfonimidamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120415 |