PL205217B1 - Aromatyczne pochodne diketonowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca aromatyczne pochodne diketonowe - Google Patents
Aromatyczne pochodne diketonowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca aromatyczne pochodne diketonoweInfo
- Publication number
- PL205217B1 PL205217B1 PL354452A PL35445200A PL205217B1 PL 205217 B1 PL205217 B1 PL 205217B1 PL 354452 A PL354452 A PL 354452A PL 35445200 A PL35445200 A PL 35445200A PL 205217 B1 PL205217 B1 PL 205217B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- glucose
- mumbaistatin
- formula
- derivatives
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 102100039684 Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Human genes 0.000 title abstract description 5
- 101000886173 Homo sapiens Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Proteins 0.000 title abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract 3
- XFESZXMDORIFAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-carboxy-4-hydroxypentanoyl)-6-hydroxybenzoyl]-3,8-dihydroxy-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CCC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)C1=C(C(O)=O)C(O)=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=CC=C1C2=O XFESZXMDORIFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- -1 ammonium ions Chemical class 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000946891 Streptomyces litmocidini Species 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]benzene Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940126902 Phlorizin Drugs 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- DMKGSUIMVRYBCS-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(methyl)diazene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N=NC)C1=CC=CC=C1 DMKGSUIMVRYBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical class [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-O bis(2-hydroxyethyl)azanium Chemical class OCC[NH2+]CCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- IOUVKUPGCMBWBT-UHFFFAOYSA-N phloridzosid Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOUVKUPGCMBWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOUVKUPGCMBWBT-GHRYLNIYSA-N phlorizin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOUVKUPGCMBWBT-GHRYLNIYSA-N 0.000 description 1
- 235000019139 phlorizin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy nowych aromatycznych pochodnych diketonowych i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i kompozycji farmaceutycznej zawierającej aromatyczne pochodne diketonowe lub ich farmaceutycznie dozwolone sole.
Pochodne te są inhibitorami translokazy glukozo-6-fosforanowej i można ich używać w leczeniu cukrzycy (diabetes mellitus).
Ogólną cechą cukrzycy jest wzmożenie wydzielania glukozy w wątrobie. W szczególności występuje ścisły związek między poziomem glukozy w osoczu na czczo w przypadku cukrzycy insulinoniezależnej (NIDDM), a zdolnością wydzielania glukozy wątrobowej. Istnieją dwa szlaki wytwarzania glukozy w wątrobie, a mianowicie glukoneogeneza i glikogenoliza. Końcowe etapy obu tych szlaków katalizowane są przez mikrosomową glukozo-6-fosfatazę, kluczowy enzym homeostatycznej regulacji poziomu glukozy we krwi. Wiadomo, że poziom tego enzymu ulega podwyższeniu tak w eksperymentalnych, jak i patologicznych warunkach cukrzycy. Stąd też, zakłócenie czynności tego układu enzymatycznego powinno prowadzić do zmniejszenia wytwarzania glukozy wątrobowej.
Wątrobowa glukozo-6-fosfataza stanowi układ wieloskładnikowy, obejmujący co najmniej trzy funkcjonalne aktywności: translokazę glukozo-6-fosforanową (T1), fosfohydrolazę glukozo-6-fosforanową i translokazę fosforanowo/pirofosforanową. Translokaza glukozo-6-fosforanowa ułatwia transport glukozo-6-fosforanu do światła siateczki śródplazmatycznej (ER). Fosfohydrolaza, z jej centrum aktywności znajdującym się na powierzchni światła ER, hydrolizuje glukozo-6-fosforan i uwalnia glukozę i fosforan do światła siateczki. Wprawdzie wiadomo, że działanie translokazy fosforanowo/pirofosforanowej ułatwia wypływ fosforanu, to jednak dokładny mechanizm wypływu glukozy ciągle jeszcze nie został wyjaśniony.
Wysoki stopień substratowej specyficzności translokazy glukozo-6-fosforanowej czyni z niej potencjalny cel interwencji farmakologicznej w leczeniu cukrzycy. I tak, spośród fizjologicznie obecnych estrów fosforowych cukrów, jedynie glukozo-6-fosforan jest transportowany w wyniku działania translokazy. W przeciwieństwie do tego, fosfataza nie jest specyficzna i jest rzeczą znaną, że hydrolizuje ona rozmaite organiczne estry kwasu ortofosforowego.
W piś miennictwie opisano szereg niespecyficznych inhibitorów glukozo-6-fosfatazy, takich jak, na przykład, floryzyna [J. Biol. Chem., 242, 1955 - 1960 (1967)], kwas 5,5'-ditio-bis-2-nitrobenzoesowy [Biochem. Biophys. Res. Commun., 48, 694 - 699 (1972)], 2,2'-diizotiocyjanianostylben i 2-izotiocyjaniano-2'-acetoksystylben [J. Biol. Chem., 255, 1113 - 1119 (1980)]. Pierwsze, nadające się do zastosowania terapeutycznego inhibitory układu glukozo-6-fosfatazy zaproponowano w dokumentach patentowych EP-A-587 087 i EP-A-587 088. Pierwszymi inhibitorami translokazy glukozo-6-fosforanowej pochodzącymi ze źródeł mikrobiologicznych, są kodaistatyny A, B, C i D, opisane w dokumencie patentowym PCT/EP98/02247.
Aromatyczne pochodne diketonowe według niniejszego wynalazku mogą pochodzić od związku nazywanego mumbaistatyną. Mumbaistatynę opisano w dokumencie patentowym PCT/EP99/04127. Jest to produkt naturalny, który można otrzymać przez hodowlę drobnoustroju Streptomyces litmocidini, którego próbkę zdeponowano dnia 4 lipca 1997 w German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (Niemiecka Kolekcja Drobnoustrojów i Hodowli Komórkowych, DSMZ) pod numerem rejestracyjnym DSM 11641.
Obecnie ustalono budowę chemiczną mumbaistatyny i przedstawia się ona następująco:
ΗΟΟ(
Ο
PL 205 217 B1
Stwierdzono, że pewne pochodne mumbaistatyny wykazują zwiększoną aktywność i są lepiej tolerowane w organizmie ssaka niż sama mumbaistatyna.
Również, oddzielne diastereoizomery mumbaistatyny okazują się korzystniejsze od mumbaistatyny jako mieszaniny diastereoizomerów.
Wynalazek niniejszy dotyczy aromatycznych pochodnych diketonowych stanowiących związki o wzorze I
w którym X3 oznacza O lub NH,
R3 oznacza H lub (C1-C4)alkil i
K oznacza grup ę o wzorze II lub III
w których X1, X2, X4, X5 i X7 oznaczają O i
R1 i R2 oznaczają niezależnie od siebie H lub (C1-C4) alkil, z wyjątkiem związku, w którym K oznacza grupę o wzorze II, w którym X1, X2, X4, X5 i X7 oznaczają O i R1, R2 i R3 oznaczają
H oraz ich farmaceutycznie dozwolonych soli.
Korzystnymi związkami o wzorze I są związki w których X3R3 oznacza OH, NH2 lub O-metyl.
Korzystnymi związkami są związki, w których X1R1 i X2R2 oznaczają niezależnie od siebie OH lub O-metyl
Korzystnymi są również związki o wzorze I, w którym X1R1 i X2R2 oznaczają niezależnie od siebie OH lub O-metyl i X3R3 oznacza OH, NH2 lub O-metyl.
Korzystnie związki o wzorze I są wybrane z grupy następujących związków:
PL 205 217 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy zawierająca aromatyczne pochodne diketonowe o wzorze I określone powyżej lub ich farmaceutycznie dozwolone sole oraz farmaceutycznie dozwolony nośnik.
Stosowany w niniejszym opisie „alkil oznacza grupę C1-C4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, korzystnie grupę C1-C4-alkilową, taką jak, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa n-propylowa, grupa izopropylowa, grupa n-butylowa lub grupa izobutylowa.
Sole farmaceutycznie dozwolone zawierają nieorganiczny jon metalu lub organiczny jon amoniowy. Przykładowo można wymienić, w szczególności, farmakologicznie dozwolone jony metali alkalicznych, lub jony metali ziem alkalicznych, korzystnie jony sodu, potasu, wapnia lub magnezu oraz jony amonu, a spośród organicznych jonów amoniowych wymienić można, zwłaszcza, ewentualnie podstawione alkilowane jony amoniowe takie jak, na przykład, jon trietyloamoniowy lub dietanoloamoniowy, jak również jon morfoliniowy i benzylo amoniowy oraz jon propainy, L-argininy i L-lizyny.
Przykładowym związkiem o wzorze ogólnym I jest poniższy związek:
PL 205 217 B1
Alkilowane pochodne mumbaistatyny stanowiące przykładowo związek o worze IA otrzymuje się za pomocą rozpuszczenia mumbaistatyny w rozpuszczalniku, korzystnie rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkanol, na przykład metanol, a następnie poddania jej reakcji ze środkiem alkilującym, takim jak diazoalkan, na przykład diazometan, diazoetan lub diarylometylodiazometan, taki jak difenyloazometan. Podstawnikiem alkilowym w powyższych związkach o wzorze IA jest grupa C1-C4-alkilowa. W przypadku, gdy grupą C1-C4-alkilową jest, na przykład, grupa metylowa, metylowane pochodne mumbaistatyny można otrzymać za pomocą poddania rozpuszczonej mumbaistatyny reakcji ze środkiem metylującym, takim jak diazometan.
W wykonaniu idealnym, mumbaistatynę poddaje się uprzednio obróbce z udziałem kwasu, korzystnie kwasu organicznego o małej masie cząsteczkowej, na przykład kwasu mrówkowego, kwasu octowego lub kwasu trifluorooctowego. Następnie, produkt reakcji wyodrębnia się, korzystnie metodą chromatograficzną.
Wyodrębnienia związków według niniejszego wynalazku ze środowiska reakcji można dokonać z wykorzystaniem metod znanych, stosowanych z uwzglę dnieniem zależ noś ci od rozpuszczalnoś ci wytwarzanych związków.
Mumbaistatyna w roztworze, przy pH około 6-9, wykazuje ograniczoną trwałość. Przy pH w zakresie kwasowym, mumbaistatyna szybko ulega całkowitej przemianie, na przykład do związku o poniższym wzorze
Ponieważ, w celu wytworzenia metylowanych związków o wzorze I, reakcji z diazometanem poddaje się kwasową formę mumbaistatyny, należy przedsięwziąć specjalne środki ostrożności dla zapewnienia otrzymania natywnych, określonych produktów reakcji metylowania. Stwierdzono, że żądane produkty metylowania otrzymuje się przy prowadzeniu reakcji w temperaturze obniżonej, na przykład w temperaturze mieszczącej się w zakresie od -1°C do 3°C, korzystnie w temperaturze 0°C i/lub w krótkim czasie. Z zaskoczeniem stwierdzono, że jest możliwe wykrystalizowanie co najmniej jednego z produktów reakcji metylowania przy użyciu mieszaniny wody i acetonitrylu. Umożliwiło to oznaczenie struktury związków metodą spektrometrii rentgenowskiej.
T a b e l a 1
Dane krystalograficzne i udokładnienie budowy trimetylomumbaistatyny (wzór IA)
Kod identyfikacyjny
Wzór empiryczny
Masa cząsteczkowa według wzoru
Temperatura
Długość fali
Układ krystalograficzny
Grupa przestrzenna
Wymiary komórki elementarnej
Objętość
Z sh608 C33H27NO11
613,56
293(2) K
0,71073 A jednoskośny
P2 (1) a = 12,907(4) A α = 90°. b = 11,253 (5) A β = 96,56 (2)° c = 20,003 (6) A γ = 90°. 2886,2 (17) A3
Gęstość (obliczona)
1,412 Mg/m3
PL 205 217 B1
Współczynnik absorpcji 1,107 mm-1
F(000) 1280
Wielkość kryształu 0,04 x 0,1 x 0,2 mm3
Zakres gromadzonych wartości kąta teta 2,08 do 20,83° Zakresy wskaźników -12<=h<=12, -11<=k<=1, -19<=1<=19
9796
5833 [R(int) = 0,0447]
98,7% maksimum: 0,862 minimum: 0,632 pełnomacierzowa metoda najmniejszych kwadratów (F2)
5833/1/822
1,064
R1 = 0,0510, wR2 = 0,0966
Zebrane refleksy Niezależne refleksy Zbieżność do kąta teta = 20,83°
Poprawka absorpcyjna
Metoda udokładniania:
Dane/ograniczenia/parametry Dokładność dopasowania (F2)
Końcowe współczynniki R
[I>2 sigma (I)]
Współczynniki R (wszystkie dane)
Bezwzględny parametr struktury Współczynnik ekstynkacji
Największa różnica pomiędzy szczytem a dnem (ang. peak and hole) g ę stoś ci elektronowej
R1 = 0,0981, wR2 = 0,1171 1(2)
0,0035(4)
0,194 i -0,174 e. A-3
T a b e l a 2
Wykaz protonów aromatycznych w związku o wzorze IA
| Pozycja | Wzór IA |
| 2 | 7,29 |
| 3 | 7,59 |
| 4 | 7,85/7,84 |
| 11 | 7,91/7,90 |
| 19 | 6,92 |
| 20 | 7,68/7,67 |
| 21 | 6,92 |
Dalszym przykładowym związkiem o wzorze I jest związek wskazany poniżej o wzorze IB
PL 205 217 B1
Sposób wytwarzania tego związku polega na rozpuszczeniu mumbaistatyny w rozpuszczalniku, korzystnie rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkanol, i poddaniu jej reakcji ze źródłem amidu, takim jak roztwór amoniaku. Proces ten prowadzi się na zimno, korzystnie w temperaturze od -1°C do 3°C, korzystniej w temperaturze 0°C. Następnie, produkt reakcji wyodrębnia się.
Związki według niniejszego wynalazku są tautomerami, w których postać otwarta i zamknięta występują w równowadze.
Zamknięte struktury można przekształcić w struktury otwarte na drodze reakcji z odpowiednią zasadą. Odpowiednimi zasadami, których można użyć w omawianej reakcji, są zasady nieorganiczne lub organiczne. I tak, można tu wykorzystać aminy trzeciorzędowe i węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, węglan potasu i węglan litu.
Przykładowymi tautomerami według niniejszego wynalazku pozostającymi w równowadze są związki przedstawione poniżej:
Związki według wynalazku można przekształcić w farmaceutycznie dozwolone sole.
Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem także wszystkie sole związków według niniejszego wynalazku.
Wynalazek obejmuje swym zakresem aromatyczne pochodne diketonowe według wynalazku oraz ich sole, w ich wszelkich postaciach stereoizomerycznych i postaciach tautomerycznych.
Sole omawianych pochodnych (na przykład sole Na, K i amonowe) można wytworzyć z zastosowaniem metod typowych, znanych specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Sole sodowe i potasowe można wytworzyć, na przykład, za pomocą poddania związków według wynalazku działaniu odpowiedniej zasady sodowej lub potasowej.
Aktywność translokazy glukozo-6-fosforanowej została wykazana w szeregu biochemicznych systemów testowych dla mumbaistatyny. Jednakże, wydajność mumbaistatyny izolowanej z przesączu hodowli Streptomyces litmocidini jest nadzwyczaj niska, co przeszkadzało dalszemu rozwojowi prac nad tym związkiem. Ponadto, aż do chwili obecnej nie było możliwe ustalenie strukturalnego wzoru mumbaistatyny, a to w rezultacie oddziaływania szeregu czynników, włączając w to niezdolność badanych związków do krystalizacji i ich nietrwałość w roztworze.
Obecnie, jednak, twórcy wynalazku wynaleźli sposób umożliwiający wyodrębnianie mumbaistatyny z ekstraktu ze względnie wysoką wydajnością. Wyodrębnianie mumbaistatyny obejmuje poddanie przesączu hodowli zawierającego mumbaistatynę ekstrakcji z wykorzystaniem chromatografii jonowymiennej przy pH mieszczącym się w zakresie od 5 do 8, korzystnie przy pH w zakresie od 6 do 7. Aczkolwiek zastosowanie wymiany jonowej jest w sposób ogólny wspomniane w dokumencie patentowym PCT/EP99/04127, jest oczywiste, że nie rozpoznano tam wykorzystania wymiany jonowej do polepszenia wydajności. Okazuje się to z przykładów podanych w powyższym zgłoszeniu patentowym PCT/EP99/04127, w których wymieniaczy jonowych nie używa się do wyodrębniania mumbaistatyny i w których z 730 litrów przesączu hodowli uzyskuje się jedynie 70 mg czystej mumbaistatyny. Natomiast, sposób wyżej omówiony umożliwia wyodrębnienie i wzbogacenie w mubaistatynę i związki pokrewne mumbaistatynie w procesie wymiany jonowej, w którym uzyskuje się wydajność wynoszącą ponad 50%, częściej >70%. Mumbaistatyna otrzymana tym sposobem wykazuje wartość IC50 = ~5 nM, a więc polepszoną w stosunku do wartości uzyskiwanej w dokumencie patentowym PCT/EP99/04127.
PL 205 217 B1
W procesie wyodrę bniania mumbaistatyny prowadzonym powyższym sposobem można stosować rozmaite wymieniacze jonowe. Przykładowo, można użyć anionitów typu QAE, DEAE i THAE. Korzystnie, na wybraną matrycę nanosi się podstawione lub niepodstawione grupy aminowe. Korzystniej, stosuje się anionity typu DEAE, takie jak DEAE-®Sepharose Fast Flow lub ®Fractogel EMD DEAE. Anionitów używać można w znany sposób. Można też użyć w układzie buforowym rozpuszczalnika organicznego w ilości mieszczącej się w zakresie od 5 do 85%. Korzystnie stosuje się układ buforowy o wysokiej zawartości rozpuszczalnika organicznego, korzystnie jego zawartość w wodnym roztworze buforowym mieści się w zakresie od 10 do 40%. Przykładowymi, odpowiednimi w tym przypadku rozpuszczalnikami organicznymi są mieszające się z wodą rozpuszczalniki organiczne, takie jak niższe alkohole, aceton, acetonitryl, glikol, dioksan, sulfotlenek dimetylowy, formamid itp. Korzystnymi rozpuszczalnikami są: metanol, etanol, izopropanol i aceton.
Opisanym tu sposobem można otrzymać >99% czystej mumbaistatyny, którą można wzbogacić z wydajnością ponad 70%. Otrzymaną tak wzbogaconą mumbaistatynę moż na poddać oczyszczaniu przeprowadzonemu w prosty sposób, na przykład za pomocą chromatografii sitowo-molekularnej i/lub chromatografii z odwróconymi fazami.
Związki według wynalazku hamują działanie mikrosomalnej translokazy glukozo-6-fosforanowej z wątroby szczura. Toteż, związki te są użyteczne jako substancje farmaceutycznie aktywne, zwłaszcza w leczeniu cukrzycy, a ogólniej, w leczeniu lub profilaktyce stanów powodowanych przez zwiększoną aktywność translokazy glukozo-6-fosforanowej lub związanych z taką aktywnością, albo stanów, w przypadku, których zamierza się doprowadzić do zmniejszenia aktywności transloakazy glukozo-6-fosforanowej. Związki według niniejszego wynalazku i ich farmaceutycznie dozwolone sole, można podawać tak zwierzętom, zwłaszcza ssakom, jak i, w szczególności, ludziom, jako farmaceutyki, czy to w postaci poszczególnych związków, czy w postaci mieszanin jednych związków z drugimi, czy też w postaci kompozycji farmaceutycznych umożliwiających stosowanie dojelitowe lub pozajelitowe.
Aromatyczne pochodne diketonowe i ich farmaceutycznie dozwolone sole przeznaczone są do stosowania jako farmaceutyki, oraz do zastosowania do wytwarzania leków przeznaczonych do zmniejszania aktywności translokazy glukozo-6-fosforanowej, a zwłaszcza do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia cukrzycy. Związki według wynalazku farmaceutycznych ich pochodne mogą być zawarte w kompozycjach farmaceutycznych w skutecznej ilości jako substancje czynne razem z farmaceutycznie dozwolonym nośnikiem.
Związki według wynalazku można stosować doustnie, domięśniowo, dożylnie lub w inny sposób. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dozwolone sole można formułować metodami typowymi, przez zmieszanie związku (związków) z jedną, lub większą ilością farmakologicznie dozwolonych zaróbek i/lub środków pomocniczych, takich jak, na przykład, wypełniacze, emulgatory, środki poślizgowe, środki maskujące smak i zapach, barwniki lub substancje buforujące, a następnie przekształcenie utworzonej tak mieszaniny w stosowną postać farmaceutyczną, taką jak, na przykład, tabletki, tabletki powlekane, kapsułki albo zawiesiny lub roztwory nadające się do podawania dojelitowego lub pozajelitowego.
Do przykładowych środków pomocniczych i/lub zaróbek, które można tu wymienić, należą: skrobia, tragakanta, laktoza, talk, agar, poliglikole, etanol i woda. Właściwe i korzystne, jeśli chodzi o podawanie drogą pozajelitową, są zawiesiny lub roztwory wodne. Możliwe jest także stosowanie substancji aktywnych jako takich, a więc z pominięciem zaróbek czy rozcieńczalników, w odpowiedniej postaci, na przykład w kapsułkach. Kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden, lub większą ilość związków według niniejszego wynalazku, albo ich farmaceutycznie dozwolonych soli mogą także zawierać inne składniki farmaceutycznie aktywne.
Jak zwykle, rodzaj preparatu galenowego i sposób jego podawania oraz zakres dawkowania, a wię c parametry odpowiednie dla konkretnego przypadku, zależą od rodzaju osobnika poddawanego leczeniu i ciężkości danego stanu chorobowego czy choroby. Można je optymalizować metodami znanymi w tej dziedzinie wiedzy. Przeciętnie, dawka dzienna związku według niniejszego wynalazku dla chorego o masie ciała około 75 kg mieści się w zakresie od co najmniej 0,001 mg do najwyżej 100 mg i, korzystnie, wynosi nie więcej niż 10,0 mg. Związków według niniejszego wynalazku i ich soli oprócz stosowania jako substancji farmaceutycznie aktywnych i jako związków pośrednich przy wytwarzaniu pochodnych, można także używać jako środków pomocniczych w zastosowaniach diagnostycznych, na przykład w diagnozowaniu in vitro, a również w celach badawczych, w poszukiwaniach biochemicznych, w których pożądane jest rozwiązanie problemu hamowania aktywności translokazy glukozo-6-fosforanowej.
PL 205 217 B1
Wynalazek objaśniają następujące przykłady, nie ograniczające zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób.
Stosowane skróty:
MeOH metanol, DMSO sulfotlenek dimetylowy TFA kwas trifluorooctowy P r z y k ł a d 1
Utrzymywanie hodowli Streptomyces litmocidini, DSM 11641
Hodowlę DSM 11641 utrzymywano na podłożu o następującym składzie:
Wyciąg słodowy : 10,0 g
Wyciąg drożdżowy : 4,0 g
Glukoza : 4,0 g
Agar w proszku : 13,0 g
Woda demineralizowana : 1 litr pH : 7,0
Po zupełnym rozpuszczeniu wyżej wspomnianych składników dokonanym przy ogrzewaniu, otrzymany roztwór rozdysponowano do probówek i wyjałowiono w temperaturze 121°C w ciągu 20 minut. Następnie, probówki schłodzono i pozostawiono do zestalenia się w pozycji skośnej. Następnie, na skosach agarowych rozprowadzono zygzakiem, przy użyciu ezy, hodowlę Streptomyces litmocidini, DSM 11641 i przeprowadzono inkubację w temperaturze 28°C (± 1°C), aż do stwierdzenia obfitego wzrostu. Dobrze rozwinięte hodowle utrzymywano w lodówce w temperaturze 8°C.
P r z y k ł a d 2
Fermentacja hodowli Streptomyces litmocidini, DSM 11641 w fermentorach
Etap 1: Otrzymywanie hodowli posiewowej w kolbach trzęsawkowych.
Skład podłoża posiewowego:
Glukoza : 15,0 g
Mąka sojowa : 15,0 g
Namok kukurydziany : 5,0 g
NaCl : 5,0 g
CaCO3 : 2,0 g
Woda demineralizowana : 1 litr pH : 7,0
Powyższe podłoże posiewowe rozdysponowano w porcjach po 160 ml do 1-litrowych kolb Erlenmeyera i wyjałowiono w autoklawie w temperaturze 121°C w ciągu 20 minut. Następnie, kolby schłodzono do temperatury pokojowej i każdą kolbę zaszczepiono mieszczącą się na ezie porcją wyżej wspomnianej dobrze rozwiniętej hodowli z przykładu 1. Następnie, kolby wstrząsano na wstrząsarce obrotowej w ciągu 72 godzin przy 240 obr/min, w temperaturze 27°C (± 1°C), w wyniku czego otrzymano hodowlę posiewową.
Skład podłoża hodowlanego
Glukoza : 20,0 g
Mąka sojowa : 10,0 g
CaCO3 : 0,2 g
Chlorek kobaltu(II) : 0,001 g
Woda demineralizowana : 1 litr pH : 7,0
Etap 2: Otrzymywanie hodowli posiewowej w fermentorze.
W 100-litrowym fermentorze Marubishi wyjał owiono in situ, w czasie 45 minut, w temperaturze
121°C, 80 litrów wyżej opisanego podłoża posiewowego i po schłodzeniu do temperatury 27°C (± 1°C) zaszczepiono 4,5 litrami wyżej wspomnianej hodowli posiewowej.
Fermentacja odbywała się z zachowaniem następujących parametrów:
Temperatura : 27°C (± 0, 5°C),
Mieszanie : 80 obr/min
Napowietrzanie : 50 litrów/min
Czas do zbioru : 24 h.
PL 205 217 B1
Etap 3: Fermentacja w dużej skali.
W 1000-litrowym fermentorze Marubishi wyjał owiono in situ, w cią gu 45 minut, w temperaturze 121°C, 700 litrów wyżej opisanego podłoża produkcyjnego, razem ze 150 ml ®Desmophen [poli(tlenek propylenu)] jako środkiem przeciwpieniącym, i po schłodzeniu do temperatury 27°C (± 1°C), zaszczepiono 75 litrami hodowli posiewowej z etapu 2.
Fermentacja odbywała się z zachowaniem następujących parametrów:
Temperatura : 27°C (± 0,5°C),
Mieszanie : 50 obr/min
Napowietrzanie : 450 litrów/min
Czas do zbioru : 40-44 h.
Wytwarzanie związku śledzono i kontrolowano za pomocą mierzenia stopnia zahamowania aktywności translokazy glukozo-6-fosforanowej. Po zaprzestaniu fermentacji, pH brzeczki hodowlanej mieściło się w zakresie od 6,0 do 7,0. Brzeczkę hodowlaną wydobyto z fermentora i odwirowano grzybnię, po czym z przesączu hodowli wyodrębniono inhibitora translokazy glukozo-6-fosforanowej, a mianowicie mumbaistatynę, sposobem opisanym w poniższym przykładzie 3.
P r z y k ł a d 3
Wyodrębnianie mumbaistatyny z zastosowaniem wymiany jonowej
Pobrano około 200 litrów brzeczki fermentacyjnej i oddzielono grzybnię przez odwirowanie. Pożądany związek, mumbaistatyna, znajdowała się przede wszystkim w przesączu hodowli. Przesącz hodowli (180 litrów ze 120 mg mumbaistatyny) przepuszczono przez kolumnę wypełnioną żywicą adsorbującą ®MCI GEL CHP20P (średnica 20 cm, wysokość 45 cm, pojemność 14 litrów). Kolumnę poddano elucji w gradiencie od 120 litrów 0,1% buforu fosforanowego, pH 6,3 do 120 litrów 45% izopropanolu w wodzie. Przepływ przez kolumnę ustalono na 18 litrów/godzinę. Największa ilość mumbaistatyny (102 mg w 12 litrach) znajdowała się we frakcji nie zawierającej soli, wyeluowanej w stopniowym gradiencie od 25 do 28% izopropanolu w wodzie. Otrzymany tak aktywny eluat przepuszczono przez kolumnę wypełnioną ®DEAE- ®Sepharose Fast Flow (3 litry), zrównoważoną do pH 7,0 buforem fosforanowym. Mumbaistatynę wyeluowano w gradiencie 20% izopropanol w 0,1% buforze z fosforanem sodu, pH 7,0 (bufor A) i 20% izopropanol w 0,1% buforze fosforanowym i 0,25% NaCl (bufor B). Przy szybkości przepływu wynoszącej 50 ml/min, zebrano 100 frakcji, z których frakcje 72 - 74 zawierały 81 mg wysoko wzbogaconej mumbaistatyny, a frakcja 75 dalsze 18 mg, ale o niższej czystości. Frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie, otrzymany tak produkt poddano dalszemu oczyszczaniu za pomocą przepuszczenia przez kolumnę ®Nucleosil 100-10 C18AB (2,1 cm x 25 cm), z elucją przy pH 6,3 i w stopniowym gradiencie 5 - 35% acetonitrylu w 0,05% buforze z octanem amonu. Po zliofilizowaniu czystych frakcji otrzymano ogółem 86 mg (73 + 13 mg) czystej soli amonowej mymbaistatyny.
Sól sodową mumbaistatyny wytworzono za pomocą rozpuszczenia 40 mg soli amonowej w 10 ml wody (pH 6,4) ze zwię kszaniem przepływu roztworu przy uż yciu chlorku sodu do 12 mS/cm2. Otrzymany tak roztwór wodny przepuszczono przez kolumnę ®MCI GEL CHP20P (szerokość 1 cm, wysokość 9 cm). Elucję przeprowadzono w gradiencie woda/40% acetonitryl w wodzie, przy szybkości przepływu przez kolumnę wynoszącej 5 ml/min. Odbierano frakcje o objętości 10 ml. We frakcjach 16 - 19 znaleziono sól sodową. Oczyszczony roztwór wykazywał pH 8,5. Z frakcji tych, po zliofilizowaniu, otrzymano 32 mg soli sodowej mumbaistatyny o czystości 99%, oznaczonej metodą HPLC.
Maksima UV, roztwór metanolowy:
219 nm, ε = 33 000;
257 nm, ε = 19 500;
285 nm, ε = 19 000;
414 nm, ε = 5 100.
Jeśli chodzi o zahamowanie aktywności translokazy glukozo-6-fosforanowej pochodzącej z mikrosomów wątroby szczura, wartość IC50 = 5 nM. Nie dało się wykazać zahamowania mikrosomalnej glukozo-6-fosfatazy w 10 μΜ roztworze.
P r z y k ł a d 4
Produkty metylowania mumbaistatyny
W 50 ml wody rozpuszczono 18 mg mumbaistatyny wytworzonej sposobem opisanym w powyższym przykładzie 3, po czym utworzony tak roztwór oziębiono do temperatury 0°C i przetrzymyPL 205 217 B1 wano w pH 2,8 z zimnym kwasem trifluorooctwym (TFA). Bezpośrednio po tym, otrzymaną mieszaninę przepuszczono przez kolumnę (1 cm x 8 cm) wypełnioną 6,2 ml ®MCL GEL, CHP20P (75 - 150 μm) i przeprowadzono elucję gradientem 0,01% TFA do 30% acetonitrylu w 0,01% TFA. Szybkość przepływu wynosiła 2,5 ml/min. Eluaty zebrano i frakcje zawierające mumbaistatynę od razu zamrożono do temperatury -40°C, po czym zliofilizowano.
W metanolu rozpuszczono 15 mg tak otrzymanego liofilizatu i poddano go metylowaniu przy użyciu diazometanu. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, mieszaninę złożoną z ponad 10 produktów reakcji metylowania rozdzielono za pomocą przepuszczenia przez kolumnę ®LiChrosorb RP18, 10 μ, o wymiarach 1 cm x 25 cm (szerokość x wysokość). Jako roztworu użyto acetonitrylu w wodzie (5 do 55%). Frakcje połączono w niskiej temperaturze i utrzymywano w niskiej temperaturze podczas dalszej obróbki. Frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Frakcję 19 stanowił ester dimetylowy monoeteru metylowego mumbaistatyny, odpowiadający wzorowi IA, o masie cząsteczkowej 590. Dane NMR charakterystyczne dla tego związku zamieszczono w powyższej tabeli 2. Stwierdzono zahamowanie działania glukozo-6-translokazy przez roztwór 3 μM w 42%.
P r z y k ł a d 5
Amid hemiacetalu mumbaistatyny
Do roztworu 10 ml mumbaistatyny w 1 ml metanolu wkroplono w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, przy mieszaniu, 1 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w tej temperaturze w ciągu 2 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 10 mg amidu mumbaistatyny w postaci proszku o barwie beżowej. Masę cząsteczkową (548, M + H+) oznaczono metodą spektrometrii mas z bombardowaniem elektronowym odpowiednio do wzoru chemicznego C28H21NO11.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7,8 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,2 - 2,35 (m), 2,05 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,2 - 1,4 (m) ppm.
Amid mumbaistatyny o wzorze IB hamuje aktywność translokazy glukozo-6-fosforanowej na poziomie IC50 = ~1 μM.
PL 205 217 B1
Formularz międzynarodowy
Hoechst Marion Roussel GmbH
65926 Frankfurt
OŚWIADCZENIE 0 ŻYWOTNOŚCI wydane stosownie do reguły 10.2 przez MIĘDZYNARODOWY ORGAN DEPOZYTOWY zidentyfikowany na dole tej strony
| I. DEPONUJĄCY | II. IDENTYFIKACJA MIKROORGANIZMU |
| Nazwa: Hoechst Marion. Roussel GmbH Adres: 65926 Frakfurt | Numer rejestracyjny nadany przez 1 MIĘDZYNARODOWY ORGAN DEPOZYTOWY: DSM 11641 Data zdeponowania lub przeniesienia 1: 1997-07-04 |
| II. OŚWIADCZENIE 0 ŻYWOTNOŚCI | |
| Żywotność mikroorganizmu zidentyfikowanego w pkt. II powyżej sprawdzono dnia 1997-07-042. W dniu tym mikroorganizm był: (x)2 żywotny ( )3 niezdolny dalej do życia. | |
| IV. WARUNKI PRZEPROWADZENIA TESTU ŻYWOTNOŚCI4 | |
| V. MIĘDZYNARODOWY ORGAN DEPOZYTOWY | |
| Nazwa DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH Adres Mascheroder Weg lb D-38124 Braunsohweig | Podpis(y) osoby (osób) posiadających upoważnienie do reprezentowania Międzynarodowego Organu Depozytowego lub upoważnionego (ych) urzędnika (ów) (-) podpis nieczytelny data: 1997-07-07 |
1 Wskazuje datę pierwotnego zdeponowania. Jeżeli dokonano nowego depozytu lub przeniesienia, podać najświeższą odnośną datę (datę nowego depozytu lub datę przeniesienia).
2 W przypadkach odnoszących się do reguły 10.2(a)(ii) i (iii), odnosi się do najświeższego testu żywotności.
3 Zaznaczyć x jeżeli ma zastosowanie.
1 Wypełnić, jeżeli informacja ta jest żądana, lub jeżeli wyniki testu okazały się negatywne.
Formularz DSMZ-BP/9 [strona pojedyncza) 0196
PL 205 217 B1
Formularz międzynarodowy
Hoechst Marion Roussel GmbH
65926 Frankfurt
POTWIERDZENIE PRZYJĘCIA PIERWOTNEGO DEPOZYTU wydane stosownie do reguły 7.1 przez MIĘDZYNARODOWY ORGAN DEPOZYTOWY zidentyfikowany na dole tej strony
| Identyfikacja mikroorganizmu | |
| I. Oznaczenie identyfikcyjne nadane przez depozytora: HIL 008003 | Numer rejestracyjny nadany przez MIĘDZYNARODOWY ORGAN DEPOZYTOWY: D5M 11641 |
| II. NAUKOWY OPIS I/LUB PROPONOWANE OZNACZENIE TAKSONOMICZNE | |
| Do mikroorganizmu zidentyfikowanego w pkt. I powyżej załączono: ( ) opis naukowy (x) proponowane oznaczenie taksonomiczne (zaznaczyć x jeżeli ma zastosowanie) | |
| III. PRZYJĘCIE I AKCEPTACJA | |
| Niniejszy Międzynarodowy Organ Depozytowy akceptuje mikroorganizm zidentyfikowany w pkt. I powyżej, otrzymany dnia 1997-07-04 (data pierwotnego depozytu)1. | |
| IV. PRZYJĘCIE PROŚBY O PRZEKSZTAŁCENIE | |
| Niniejszy Międzynarodowy Organ Depozytowy otrzyma! mikroorganizm zidentyfikowany w pkt. I powyżej dnia (data pierwotnego depozytu), a prośbę o przekształcenie pierwotnego depozytu w depozyt w rozumieniu Układu Budapeszteńskiego otrzymał on dnia (data przyjęcia prośby o przekształcenie). | |
| V. MIĘDZYNARODOWY ORGAN DEPOZYTOWY | |
| Nazwa DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG V0N MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH Adres Mascheroder Weg lb D-38124 Braunschweig | Podpis(y) osoby (osób) posiadających upoważnienie do reprezentowania Międzynarodowego Organu Depozytowego lub upoważnionego (ych) urzędnika (ów) {-) podpis nieczytelny data: 1997-07-07 |
Tam, gdzie aktualna jest reguła 6.4(d), datą tą jest data nabycia statusu Międzynarodowego Organu Depozytowego
Formularz DSMZ-BP/4 (strona pojedyncza) 0196
Claims (6)
1. Aromatyczne pochodne diketonowe o wzorze I w którym X3 oznacza O lub NH,
R3 oznacza H lub (C1-C4)alkil i K oznacza grupę o wzorze II lub III w której X1, X2, X4, X5 i X7 oznaczają O i
R1 i R2 oznaczają niezależnie od siebie H lub (C1-C4) alkil, z wyjątkiem związku, w którym K oznacza grupę o wzorze II, w którym X1, X2, X4, X5 i X7 oznaczają O i R1, R2 i R3 oznaczają H oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole.
2. Aromatyczne pochodne diketonowe o wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że X3R3 oznacza OH, NH2 lub O-metyl.
3. Aromatyczne pochodne diketonowe o wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że X1R1 i X2R2 oznaczają niezależnie od siebie OH lub O-metyl.
4. Aromatyczne pochodne diketonowe o wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że X1R1 i X2R2 oznaczają niezależnie od siebie OH lub O-metyl i X3R3 oznacza OH, NH2 lub O-metyl.
5. Aromatyczne pochodne diketonowe o wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy następujących związków
PL 205 217 B1
6. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy zawierająca aromatyczne pochodne diketonowe o wzorze I określone w zastrz. 1-5, lub ich farmaceutycznie dozwolone sole, oraz farmaceutycznie dozwolony nośnik.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99121241 | 1999-10-25 | ||
| PCT/EP2000/008103 WO2001030736A2 (en) | 1999-10-25 | 2000-08-19 | Aromatic di-keto derivatives as glucose-6-phosphate translocase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354452A1 PL354452A1 (pl) | 2004-01-12 |
| PL205217B1 true PL205217B1 (pl) | 2010-03-31 |
Family
ID=8239274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354452A PL205217B1 (pl) | 1999-10-25 | 2000-08-19 | Aromatyczne pochodne diketonowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca aromatyczne pochodne diketonowe |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380257B1 (pl) |
| EP (1) | EP1248763B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003512448A (pl) |
| KR (1) | KR100755730B1 (pl) |
| CN (1) | CN1192999C (pl) |
| AR (1) | AR034095A1 (pl) |
| AU (1) | AU779352B2 (pl) |
| BR (1) | BR0015023A (pl) |
| CA (1) | CA2388957C (pl) |
| CZ (1) | CZ20021404A3 (pl) |
| EE (1) | EE200200216A (pl) |
| HK (1) | HK1049827B (pl) |
| HR (1) | HRP20020352A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0203129A3 (pl) |
| IL (1) | IL149156A0 (pl) |
| NO (1) | NO20021812L (pl) |
| NZ (1) | NZ518545A (pl) |
| PL (1) | PL205217B1 (pl) |
| RS (1) | RS50431B (pl) |
| RU (1) | RU2252211C2 (pl) |
| SK (1) | SK287428B6 (pl) |
| TR (1) | TR200201124T2 (pl) |
| WO (1) | WO2001030736A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200203034B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10208828A1 (de) * | 2002-03-01 | 2003-09-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Reduktion von 3-Heteroaryl-3-oxopropionsäurederivaten |
| KR101106152B1 (ko) * | 2010-05-14 | 2012-01-20 | (주)한국킹유전자 | 주야 변환형 사인보드 |
| CN114258389A (zh) | 2019-06-20 | 2022-03-29 | 埃克森美孚化学专利公司 | 由乙烯叉基烯烃通过加氢甲酰基化形成的支化醇及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW399041B (en) | 1992-09-09 | 2000-07-21 | Hoechst Ag | Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases |
| TW255880B (pl) * | 1992-09-09 | 1995-09-01 | Hoechst Ag | |
| WO1998002247A1 (en) | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Mobil Oil Corporation | Comonomer pretreated bimetallic catalyst for blow molding and film applications |
| AR012449A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh | Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso. |
| DE19740080A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| PL345192A1 (en) * | 1998-06-24 | 2001-12-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mumbaistatin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
-
2000
- 2000-08-19 HR HR20020352A patent/HRP20020352A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-19 WO PCT/EP2000/008103 patent/WO2001030736A2/en not_active Ceased
- 2000-08-19 NZ NZ518545A patent/NZ518545A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 CN CNB00814463XA patent/CN1192999C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-19 KR KR1020027005212A patent/KR100755730B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-19 EP EP00960495.0A patent/EP1248763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-19 SK SK544-2002A patent/SK287428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 CA CA002388957A patent/CA2388957C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-19 RS YUP-270/02A patent/RS50431B/sr unknown
- 2000-08-19 RU RU2002113655/04A patent/RU2252211C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 CZ CZ20021404A patent/CZ20021404A3/cs unknown
- 2000-08-19 JP JP2001533093A patent/JP2003512448A/ja not_active Abandoned
- 2000-08-19 IL IL14915600A patent/IL149156A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 EE EEP200200216A patent/EE200200216A/xx unknown
- 2000-08-19 AU AU72782/00A patent/AU779352B2/en not_active Ceased
- 2000-08-19 PL PL354452A patent/PL205217B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 TR TR2002/01124T patent/TR200201124T2/xx unknown
- 2000-08-19 BR BR0015023-1A patent/BR0015023A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-19 HK HK03101870.0A patent/HK1049827B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 HU HU0203129A patent/HUP0203129A3/hu unknown
- 2000-08-29 AR ARP000104495A patent/AR034095A1/es unknown
- 2000-10-24 US US09/694,790 patent/US6380257B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-17 ZA ZA200203034A patent/ZA200203034B/en unknown
- 2002-04-17 NO NO20021812A patent/NO20021812L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4139563A (en) | α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES | |
| KAWASHIMA et al. | New cholesterol biosynthesis inhibitors MC-031 (O-demethylchlorothricin),-032 (O-demethylhydroxychlorothricin),-033 and-034 | |
| PL205217B1 (pl) | Aromatyczne pochodne diketonowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca aromatyczne pochodne diketonowe | |
| HU214702B (hu) | Polihidroxi-ciklopentán-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US6297043B1 (en) | Mumbaistatin, a process for it's production and its use as a pharmaceutical | |
| US5061730A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
| CZ20023547A3 (cs) | Cyclipostin, způsob jeho výroby a použití | |
| US6596694B2 (en) | Caloporoside derivatives, methods of their preparation and use | |
| MXPA06004082A (es) | Derivados de 2 - fenilbenzofurano, un procedimiento para su preparacion y su uso. | |
| US6166070A (en) | Kodaistatins A, B, C and D, a process for their production and their use | |
| CZ20032427A3 (cs) | Léčivo s obsahem thiolutin-dioxidu a jeho derivátů, způsob přípravy těchto látek pomocí mikroorganismu a tento mikroorganismus | |
| US4963569A (en) | L-654,040, antibacterial agent | |
| US6930130B2 (en) | Citrullimycines, a process for their production and their use as pharmaceuticals | |
| US5324742A (en) | Aldose reductase inhibitor obtained from Crucibulum sp. RF-3817 | |
| JP2971204B2 (ja) | 新規物質ｗｋ−２９５５およびその製造法 | |
| US4960698A (en) | Process for producing L-654,040, antibacterial agent | |
| WO1999055896A1 (en) | A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor l 970885 from an actinomycete sp., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JP2000109455A (ja) | アポリポタンパク質ａｉ遺伝子発現亢進作用を有する化合物 | |
| WO1999055895A1 (en) | A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor l 970871 from an actinomycete sp., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JPH08109127A (ja) | アルドースレダクターゼ阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 387674 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110819 |