PL205343B1

PL205343B1 - Zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu

Info

Publication number: PL205343B1
Application number: PL364280A
Authority: PL
Inventors: Harry R. Davis
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2010-04-30
Also published as: MY138301A; YU59103A; EP1355644B1; HK1055679A1; BR0206641A; IL156422A0; EP1355644A2; NO333695B1; NO20033359L; ZA200305691B; HUP0303929A2; JP4614460B2; US20050080071A1; US7417039B2; MXPA03006729A; RU2007131955A; RU2756946C2; DE60212801T2; AR035533A1; BRPI0206641B1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonego inhibitora wchłaniania sterolu do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania sitosterolemii u ssaków.

Sitosterolemia to zaburzenie genetyczne spichrzania lipidów, które cechują zwiększone poziomy sitosterolu i innych steroli roślinnych w osoczu i innych tkankach wskutek zwiększonego nieselektywnego wchłaniania jelitowego steroli i zmniejszonego usuwania wątrobowego. Osoby cierpiące na sitosterolemię mogą wykazywać jeden lub więcej z następujących stanów: kępki żółte na ścięgnach i guzowate, zapalenie stawów, epizody hemolityczne, przyspieszona miażdżyca tętnic oraz zawały mięśnia sercowego, i mogą umrzeć we wczesnym wieku wskutek rozległej miażdżycy tętnic wieńcowych. Patrz publikacja: Nguyen i in., „Regulation of cholesterol biosynthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin, cholestyramine, and dietary sterol restriction”, tom 32, Journal of Lipid Research, str. 1941-1948, (1991), która stanowi odnośnik dla niniejszego.

Sitosterolemię można leczyć środkami maskującymi kwasy żółciowe (jak cholestyramina, chlorowodorek kolesewelamu i kolestypol), jednak takie związki mają tendencję do powodowania zatwardzenia u pacjentów, a więc przy leczeniu stosowanie się do poleceń jest trudne. Środki maskujące kwasy żółciowe (nierozpuszczalne żywice anionowymienne) wiążą kwasy żółciowe w jelicie, przerywając jelitowo-wątrobowy obieg kwasów żółciowych i powodując wzrost wydalania steroidów z kałem. Zastosowanie środków maskujących kwasy żółciowe jest pożądane ze względu na ich nieukładowy tryb działania. Środki maskujące kwasy żółciowe mogą obniżyć zawartość cholesterolu w wątrobie i wzmagać syntezę receptorów apo B/E (LDL), które wiążą LDL z osocza, dla dalszego zmniejszenia poziomów cholesterolu we krwi.

Alternatywne sposoby leczenia obejmują chirurgię połączenia omijającego krętnicę i selektywną plazmaferezę lipoprotein o niskiej gęstości, co jest fizycznie niepożądane dla pacjenta.

Potrzebny jest ulepszony sposób leczenia sitosterolemii, który może zmniejszać stężenie steroli w osoczu i tkankach i hamować zwią zane z tym wyniszczają ce skutki fizyczne. Potrzebne są takż e sposoby leczenia, które zmniejszają stężenie w osoczu lub tkance steroli niecholesterolowych, jak fitosterole i 5a-stanole.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu o wzorze VIII

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania sitosterolemii u ssaków.

Rozważane są sposoby, kompozycje farmaceutyczne i kombinacje do leczenia lub zapobiegania sitosterolemii i stanom lub objawom związanym z sitosterolemią, jak omówione wyżej, a także sposoby, kompozycje farmaceutyczne i kombinacje do zmniejszania stężenia w osoczu lub tkankach steroli niecholesterolowych, jak fitosterol(e), i/lub 5a-stanol (e), lub ich mieszaniny, u ssaka, które mogą być przydatne w leczeniu i/lub zapobieganiu stanom naczyniowym lub chorobie, jak zapalenie naczyniowe, stwardnienie tętnic, miażdżyca tętnic, hipercholesterolemia i sitosterolemia, oraz epizody sercowo-naczyniowe, udar i/lub otyłość.

Takie kompozycje lecznicze obejmują jeden lub więcej inhibitorów wchłaniania sterolu i/lub inhibitorów wchłaniania stanolu, jak przedstawione wzorami (I-XI) pokazanymi poniżej.

Inhibitor wchłaniania sterolu i/lub inhibitor wchłaniania stanolu jest przedstawiony wzorem (I):

PL 205 343 B1

obejmującym związek lub jego izomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty związku lub izomerów, albo proleki związku lub izomerów, soli lub solwatów, przy czym we wzorze (I):

Ar¹ oznacza podstawioną przez R³ grupę arylową;

Ar² oznacza podstawioną przez R⁴ grupę arylową;

Ar³ oznacza podstawioną przez R⁵ grupę arylową;

Y i Z są niezależ nie wybrane z grupy obejmującej -CH2-, -CH(niższą alkilo)- i -C(di-niższą alkilo)-;

A oznacza -O-, -S-, -S(O)- lub -S(O)2-;

R¹ jest wybrany z grupy obejmującej -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ i -O(CO)NR⁶R⁷;

1 2

R² jest wybrany z grupy obejmującej H, niższą grupę alkilową i arylową; lub R¹ i R² razem oznaczają =O;

q wynosi 1, 2 lub 3; p wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4;

R⁵ oznacza 1-3 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej -OR⁶, -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹, -O(CH2)1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸,

-NR⁶SO2-niższą grupę alkilową, -NR⁶SO2-arylową, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷ , S(O)0-2-alkilową,

S(O)0-2-arylową, -O(CH2)1-10-COOR⁶, -O(CH2)1-10CONR⁶R⁷, o-fluorowcową, m-fluorowcową, o-niższą alkilową, m-niższą alkilową, -(niższą alkileno)-COOR⁶, i -CH=CH-COOR⁶;

4 5

R³ i R⁴ oznaczają niezależnie 1-3 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej R⁵, H, p-niższą grupę alkilową, arylową, -NO2, -CF3 i p-fluorowcową;

R⁶, R⁷ i R⁸ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, niższą grupę alkilową, arylową i arylo-podstawioną niższą grupę alkilową; i R⁹ oznacza niższą grupę alkilową, arylową lub arylo-podstawioną niższą alkilową.

3

Korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których Ar¹ oznacza podstawiony przez R³ fenyl, zwłaszcza (4-R³) fenyl.

Ar² oznacza korzystnie podstawiony przez R⁴ fenyl, zwłaszcza (4-R⁴)fenyl. Ar³ oznacza korzystnie podstawiony przez R⁵ fenyl, zwłaszcza (4-R⁵)fenyl. Korzystne jest mono-podstawienie każdej z grup Ar¹, Ar² i Ar³.

1 6

Każdy z Y i Z oznacza korzystnie -CH2-. R² oznacza korzystnie H. R¹ oznacza korzystnie -OR⁶, gdzie R⁶ oznacza H, lub grupę łatwo metabolizującą do grupy hydroksylowej (jak -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹ i -O(CO)NR⁶R⁷, zdefiniowane wyżej).

Korzystne są także związki, w których R¹ i R² razem oznaczają =O.

Suma q i p wynosi korzystnie 1 lub 2, korzystniej 1. Korzystne są związki, w których p wynosi zero i q wynosi 1.

₁

Bardziej korzystne są związki, w których p wynosi zero, q wynosi 1, Y oznacza -CH2- i R¹ oznacza -OR⁶, zwłaszcza gdy R⁶ oznacza H.

Inną grupę korzystnych związków stanowią te, w których Ar¹ oznacza podstawiony przez R³ fenyl, Ar² oznacza podstawiony przez R⁴ fenyl i Ar³ oznacza podstawiony przez R⁵ fenyl.

Korzystne są także związki, w których Ar¹ oznacza podstawiony przez R³ fenyl, Ar² oznacza podstawiony R⁴ fenyl, Ar³ oznacza podstawiony przez R⁵ fenyl, i suma p i q wynosi 1 lub 2, zwłaszcza 1. Bardziej korzystne są związki, w których Ar¹ oznacza podstawiony przez R³ fenyl, Ar² oznacza podstawiony przez R⁴ fenyl, Ar³ oznacza podstawiony przez R⁵ fenyl, p wynosi zero i q wynosi 1.

A oznacza korzystnie -O-.

R³ oznacza korzystnie -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, grupę S (O)0-2-alkilową, S(O)0-2-arylową, NO2 lub fluorowiec.

Bardziej korzystne R³ to fluorowiec, zwłaszcza fluor lub chlor.

R⁴ oznacza korzystnie H, niższą grupę alkilową, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, COR⁶ lub fluorowiec, gdzie R⁶ i R⁷ korzystnie oznaczają niezależnie H lub niższą grupę

PL 205 343 B1 alkilową, i R⁹ oznacza korzystnie niższą grupę alkilową. Bardziej korzystnie R⁴ oznacza H, lub fluorowiec, zwłaszcza fluor lub chlor.

R⁵ oznacza korzystnie -OR⁶ , -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, grupę -(niższą alkileno)-COOR⁶ lub -CH=CH-COOR⁶ gdzie R⁶ i R⁷ korzystnie oznaczają niezależnie H, lub niższą grupę alkilową, i R⁹ oznacza korzystnie niższą grupę alkilową. Bardziej korzystnie R⁵ to -OR⁶, -(niższa alkileno)-COOR⁶ lub -CH=CH-COOR⁶, gdzie R⁶ oznacza korzystnie H, lub niższą grupę alkilową.

Inny inhibitor wchłaniania sterolu i/lub inhibitor wchłaniania stanolu przedstawiony jest wzorem (II):

obejmującym związek lub jego izomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty związku lub izomerów, albo proleki związku lub izomerów, soli lub solwatów, przy czym we wzorze (II):

A jest wybrany z grupy obejmującej podstawioną przez R² grupę heterocykloalkilową, podstawioną przez R² grupę heteroarylową, podstawioną przez R² benzoskondensowaną grupę heterocykloalkilową, i podstawioną przez R² benzoskondensowaną grupę heteroarylową;

Ar¹ oznacza grupę arylową lub R³ podstawioną grupę aryIową;

Ar² oznacza grupę arylową lub R⁴ podstawioną grupę arylową;

Q oznacza wiązanie lub, z pierścieniowym atomem C w pozycji 3 azetydynonu, tworzy grupę spiro;

i R¹ jest wybrany z grupy obejmują cej:

-(CH2)q- gdzie q wynosi 2-6, pod warunkiem, że gdy Q tworzy pierścień spiro, to q może także wynosić zero lub 1;

- (CH2)e-G-(CH2)r- gdzie G oznacza -O-, -C(O)-, grupę fenylenową, -NR⁸ - lub -S(O)0-2-, e wynosi 0-5 i r wynosi 0-5, pod warunkiem, że suma e i r wynosi 1-6;

-(C2-C6 alkenyleno)-; i

- (CH2)f-V-(CH2)g-, gdzie V oznacza grupę C3-C6 cykloalkilenową , f wynosi 1-5 i g wynosi 0-5, pod warunkiem, że suma f i g wynosi 1-6;

R⁵ oznacza

R⁶ i R⁷ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -CH2-, -CH(C1-C6 alkilo)-, -C(di-(C1-C6) alkilo), -CH=CH- i -C(C1-C6 alkilo) =CH-; lub R⁵ razem z sąsiednim R⁶, lub R⁵ razem z sąsiednim R⁷, tworzą -CH=CH- lub -CH=C(C1-C6 alkilo)-;

a i b wynoszą niezależ nie 0, 1, 2 lub 3, pod warunkiem, ż e oba nie są równe zero; pod warunkiem, że gdy R⁶ oznacza -CH=CH- lub -C(C1-C6 alkilo) =CH-, to a wynosi 1; pod warunkiem, że gdy R⁷oznacza -CH=CH- lub -C(C1-C6 alkilo)=CH-, to b wynosi 1; pod warunkiem, że gdy a wynosi 2 lub 3, to R⁶ mogą być takie same bądź różne; i pod warunkiem, że gdy b wynosi 2 lub 3, to R⁷ mogą być takie same bądź różne;

PL 205 343 B1 i gdy Q oznacza wią zanie, to R¹ moż e takż e oznaczać :

M oznacza -O-, -S-, -S(O)- lub -S(O)2-;

X, Y i Z są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -CH2-, -CH(C1-C6alkilo)- i -C(di-(C1-C6) alkilo);

R¹⁰ i R¹² są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶i -O(CO)NR¹⁴R¹⁵;

R¹¹ i R¹³ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H,

11 12 13 grupę (C1-C6)alkilową i arylową; lub R¹⁰ i R¹¹ razem oznaczają =O, lub R¹² i R¹³ razem oznaczają =O;

d wynosi 1, 2 lub 3; h wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4;

s wynosi 0 lub 1; t wynosi 0 lub 1; m, n i p wynosz ą niezależ nie 0-4; pod warunkiem, ż e co najmniej jeden z s i t wynosi 1, i suma m, n, p, s i t wynosi 1-6; pod warunkiem, że gdy p wynosi 0 i t wynosi 1, to suma m, s i n wynosi 1-5; i pod warunkiem, że gdy p wynosi 0 i s wynosi 1, to suma m, t i n wynosi 1-5;

v wynosi 0 lub 1;

j i k wynoszą niezależnie 1-5, pod warunkiem, że suma j, k i v wynosi 1-5;

₂

R² oznacza 1-3 podstawniki na atomach C pierścienia wybrane z grupy obejmującej H, grupę (C1-C10)alkilową, (C2-C10)alkenylową, (C2-C10)alkinylową, (C3-C6)cykloalkilową, (C3-C6)cykloalkenylową, podstawioną przez R¹⁷ grupę arylową, podstawioną przez R¹⁷ grupę benzylową, podstawioną przez R¹⁷benzyloksylową, podstawioną przez R¹⁷ aryloksylową, fluorowiec, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵ (C₁-C₆alkileno)-, NR¹⁴R¹⁵C(O)(C1-C6alkileno)-, -NHC(O)R¹⁶, OH, (C1-C6)alkoksylową, -OC(O)R¹⁶, -COR¹⁴, hydroksy(C1-C6)alkilową, (C1-C6)alkoksylo(C1-C6)alkilową, NO2, -S(O)0-2R¹⁶, -SO2NR¹⁴R¹⁵ i -(C1-C6 alkileno)COOR¹⁴;

gdy R² oznacza podstawnik na pierścieniu heterocykloalkilowym, to R² ma znaczenie jak zdefiniowano, lub oznacza =O lub

0Ά

I J^ch2)i-₂ο ₂ i gdy R² oznacza podstawnik na moż liwym do podstawienia pierś cieniowym atomie N, to oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, arylową, (C1-C6)alkoksylową, aryloksylową, (C1-C6)alkilokarbonylową, arylokarbonylową, hydroksylową, (CH2)1-6CONR¹⁸R¹⁸,

gdzie J oznacza -O-, -NH-, -NR¹⁸- lub -CH2-;

R³ i R⁴ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej 1-3 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę (C1-C6) alkilową, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶, -O(CH2)1-5OR¹⁴, -O(CO)NR¹⁴R¹⁵; -NR¹⁴R¹⁵ , -NR¹⁴(CO)R¹⁵, -NR¹⁴(CO)OR¹⁶, NR¹⁴(CO)NR¹⁵R¹⁹, NR¹⁴SO₂R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -SO2NR¹⁴R¹⁵S(O)0-2R¹⁶, -O (CH2)1-10-COOR¹⁴, -O (CH2)1-10 CONR¹⁴R¹⁵, -(C1-C6 alkileno)-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF3, -CN, -NO2 i fluorowiec;

PL 205 343 B1

R⁸ oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, arylo(C1-C6)alkilową, -C(O)R¹⁴ lub -COOR¹⁴;

R⁹ i R¹⁷ oznaczają niezależnie 1-3 grupy wybrane niezależnie z grupy obejmującej H, grupę (C1-C6)alkilową, (C1-C6)alkoksylową, -COOH, NO2, -NR¹⁴R¹⁵, OH i fluorowiec;

R¹⁴ i R¹⁵ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, grupę (C1-C6)alkilową, arylową i arylopodstawioną (C1-C6)alkilową;

R¹⁶ oznacza grupę (C1-C6)alkilową, arylową lub podstawioną przez R¹⁷ grupę arylową;

R¹⁸ oznacza H lub grupę (C1-C6)alkilową; i R¹⁹ oznacza H, OH lub grupę (C1-C6)alkoksylową.

₂

Stosowany we wzorze (II) wyżej podstawnik A oznacza korzystnie podstawiony przez R²6-członowy pierścień heterocykloalkilowy zawierający 1 lub 2 atomy N. Korzystne pierścienie heterocykloalkilowe to grupy piperydynylowa, piperazynylowa i morfolinylowa. Pierścień A jest korzystnie połączony z pierścieniem fenylowym przez pierścieniowy atom N.

Korzystne podstawniki R² to H i niższa grupa alkilowa. R¹⁹ oznacza korzystnie H.

Ar² oznacza korzystnie grupę fenylową lub podstawioną przez R⁴ grupę fenylową, zwłaszcza podstawioną przez (4-R⁴) grupę fenylową. Korzystne znaczenia R⁴ to niższa grupa alkoksylową, zwłaszcza metoksylowa, oraz fluorowiec, zwłaszcza fluor.

Ar¹ oznacza korzystnie fenyl lub podstawiony przez R³ fenyl, zwłaszcza (4-R³) fenyl.

Istnieje kilka korzystnych znaczeń dla kombinacji -R¹-Q-:

Q oznacza wiązanie i R¹ oznacza niższą grupę alkilenową, korzystnie propylenową;

Q oznacza grupę spiro jak zdefiniowano wyż ej, gdzie korzystnie każ dy z R⁶ i R⁷ oznacza grupę etylenową i R⁵ oznacza — CH- lub —(OH) Q oznacza wiązanie i R¹ oznacza,

gdzie parametry są tak dobrane, że R¹ oznacza -O-CH2-CH(OH)-; Q oznacza wiązanie i R¹ oznacza,

gdzie parametry są tak dobrane, że R¹ oznacza -CH(OH)-(CH2)2- i ₁

Q oznacza wiązanie i R¹ oznacza

-xgdzie parametry są tak dobrane, że R¹ oznacza -CH(OH)-CH2- S(O)0-2-.

Inny inhibitor wchłaniania sterolu i/lub inhibitor wchłaniania stanolu przedstawiony jest wzorem (III):

PL 205 343 B1 obejmującym związek lub jego izomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty związku lub izomerów, albo proleki związku lub izomerów, soli lub solwatów, przy czym we wzorze (III):

Ar¹ oznacza aryl, podstawiony przez R¹⁰ aryl lub heteroaryl;

Ar² oznacza aryl lub podstawiony przez R⁴ aryl;

Ar³ oznacza aryl lub podstawiony przez R⁵ aryl;

X i Y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -CH2-, -CH(niższą alkilo)- i -C(di-niższą alkilo)-;

R oznacza -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ lub -O(CO)NR⁶R⁷; R¹ oznacza H, niższą grupę alkilową lub arylową; lub R i R¹ razem oznaczają =0;

q wynosi 0 lub 1; r wynosi 0, 1 lub 2;

m i n wynoszą niezależnie 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; pod warunkiem, że suma m, n i q wynosi 1, 2, 3, 4 lub 5;

R⁴ oznacza 1-5 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0-2R⁹, -O(CH2)1-10COOR⁶, -O(CH2)1-10CONR⁶R⁷, -(niższą alkileno)-COOR⁶ i -CH=CH-COOR⁶;

R⁵ oznacza 1-5 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej -OR⁶, -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹, -O (CH2)1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸,

-NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR6, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0-2R⁹, -O(CH2)1-10-COOR⁶, -O(CH2)1-10CONR⁶R⁷,

-CF3, -CN, -NO2, fluorowiec, -(niższą alkileno)-COOR⁶ i -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ i R⁸ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, niższą grupę alkilową, arylową i arylo-podstawioną niższą grupę alkilową;

R⁹ oznacza niższą grupę alkilową, arylową lub arylo-podstawioną niższą grupę alkilową; i R¹⁰oznacza 1-5 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, -OR⁶,

-O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH2)1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R , -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0-2R⁹, -O(CH2)1-10COOR⁶, -O(CH2)1-10CONR⁶R⁷, -CF3, -CN, -NO2 i fluorowiec.

W zakresie wzoru III istnieją dwie korzystne struktury. We wzorze IIIA q wynosi zero, a pozostałe podstawniki mają znaczenia określone wyżej, zaś we wzorze IIIB q wynosi 1, a pozostałe podstawniki mają znaczenia określone wyżej:

Każdy z R⁴, R⁵, i R¹⁰ oznacza korzystnie 1-3 niezależnie wybrane podstawniki, jak przedstawio1 10 no wyżej. Korzystne są związki o wzorze (III) gdzie Ar¹ oznacza fenylową, podstawiony przez R¹⁰ fenyl lub tienyl, zwłaszcza (4-R¹⁰) fenyl lub tienyl.

Ar² oznacza korzystnie podstawiony przez R⁴ fenyl, zwłaszcza (4-R⁴) fenyl.

5 5

Ar³ oznacza korzystnie fenyl lub podstawiony przez R⁵ fenyl, zwłaszcza (4-R⁵) fenyl.

10 10

Gdy Ar¹ oznacza podstawiony przez R¹⁰ fenyl, to R¹⁰ oznacza korzystnie fluorowiec, zwłaszcza fluor. Gdy Ar² oznacza podstawiony przez R⁴ fenyl, to R⁴ oznacza korzystnie -OR⁶, zwłaszcza gdzie R⁶ oznacza H lub niższą grupę alkilową. Gdy Ar³ oznacza podstawiony przez R⁵ fenyl, to R⁵ oznacza korzystnie fluorowiec, zwłaszcza fluor.

₁

Szczególnie korzystne są związki o wzorze III, w którym Ar¹ oznacza fenyl, 4-fluorofenyl lub tienyl, Ar² oznacza grupę 4-(alkoksy lub hydroksy)fenyl, i Ar³ oznacza fenyl lub 4-fluorofenyl.

Każdy z X i Y oznacza korzystnie -CH2-. Suma m, n i q wynosi korzystnie 2, 3 lub 4, korzystniej 2. Gdy q wynosi 1, to n wynosi korzystnie 1 do 5.

Korzystne znaczenia dla X, Y, Ar¹, Ar² i Ar³ są takie same w każdym ze wzorów IIIA i IIIB.

W związkach o wzorze IIIA, suma m i n wynosi korzystnie 2, 3 lub 4, korzystniej 2. Korzystne są także związki, w których suma m i n wynosi 2, i r wynosi 0 lub 1.

PL 205 343 B1

W związkach o wzorze IIIB, suma m i n wynosi korzystnie 1, 2 lub 3, korzystniej 1. Szczególnie korzystne są związki, w których m wynosi zero i n wynosi 1. R¹ oznacza korzystnie H i R oznacza korzystnie -OR⁶ gdzie R⁶ oznacza H, lub grupę łatwo metabolizującą do grupy hydroksylowej (jak -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ i -O(CO)NR⁶R⁷, zdefiniowane wyżej), lub R i R¹ razem tworzą =O.

Innym inhibitorem wchłaniania sterolu i/lub inhibitorem wchłaniania stanolu jest przedstawiony wzorem (IV):

obejmującym związek lub jego izomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty związku lub izomerów, albo proleki związku lub izomerów, soli lub solwatów, przy czym we wzorze (IV):

R1 oznacza

II I I I I

CH- , -Ctniższy alkil)-, ~CF~ , -C(OH)-, C(C_gH₅)-, -C(C₆H₄-R₁₅)

I ₊I _

N- lub -NO .

i '

R2 i R3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej:

-CH2-, -CH(niższą alkilo)-, -C(di-niższą alkilo)-, -CH=CH- i -C(niższą alkilo)=CH-; lub R1 razem z sąsiednim R2, lub R1 razem z sąsiednim R3, tworzą -CH=CH- lub -CH=C(niższą alkilo) -; u i v wynoszą niezależnie 0, 1, 2 lub 3, pod warunkiem, ż e oba nie są równe zero; pod warunkiem, że gdy R2 oznacza -CH=CH- lub -C(niższą alkilo)=CH-, to v wynosi 1; pod warunkiem, że gdy R3 oznacza -CH=CH- lub -C(niższą alkilo)=CH-, to u wynosi 1; pod warunkiem, że gdy v wynosi 2 lub 3, to R2 mogą być takie same bądź różne; i pod warunkiem, ż e gdy u wynosi 2 lub 3, to R3 mogą być takie same bą d ź róż ne;

R4 jest wybrany z grupy obejmującej B-(CH2)mC(O)-, gdzie m wynosi 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; B-(CH2)q-, gdzie q wynosi 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;

B-(CH2)e-Z-(CH2)r, gdzie Z oznacza -O-, -C(O)-, fenylenową, -N(R8)- lub -S(O)0-2 -; e wynosi 0,

1, 2, 3, 4 lub 5 i r wynosi 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, pod warunkiem że suma e i r wynosi 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; B-(C2-C6 alkenyleno)-;

B-(C4-C6 alkadienyleno)-;

B-(CH2)t -Z-(C2-C6 alkenyleno)-, gdzie Z ma znaczenie określone wyżej, i gdzie t wynosi 0, 1, 2 lub 3, pod warunkiem, że suma t i liczby atomów C w łańcuchu alkenylenowym wynosi 2, 3, 4, 5 lub 6;

B- (CH2)t-V-(CH2)g-, gdzie V oznacza grupę C3-C6 cykloalkilenową, f wynosi 1, 2, 3, 4 lub 5 i g wynosi 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, pod warunkiem, że suma f i g wynosi 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;

B-(CH2)t-V-(C2-C6 alkenyleno)- lub

B-(C2-C6 alkenyleno)-V-(CH2)t- gdzie V i t mają znaczenia określone wyżej, pod warunkiem, że suma t i liczby atomów C w łańcuchu alkenylenowym wynosi 2, 3, 4, 5 lub 6;

B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d, gdzie Z i V mają znaczenia określone wyżej oraz a, b i d wynoszą niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, pod warunkiem, że suma a, b i d wynosi 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; lub

T-(CH2)s-, gdzie T oznacza grupę cykloalkilową mającą 3-6 atomów C i s wynosi 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; lub

R₁ i R₄ razem tworzą

B-CH —CPL 205 343 B1

B oznacza indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, hetercaryl lub podstawiony przez W heteroaryl, gdzie heteroaryl jest wybrany z grupy obejmującej: grupę pirolilową, pirydynylową, pirymidynylową, pirazynylową, triazynylową, imidazolilową, tiazolilową, pirazolilową, tienylową, oksazolilową i furanylową, i dla grup heteroarylowych zawierających N, ich N-tlenki, lub

W oznacza 1 do 3 podstawników niezależ nie wybranych z grupy obejmują cej niż szą grupę alkilową, hydroksy-niższą alkilową, niższą alkoksylową, alkoksyalkilową, alkoksyalkoksylową, alkoksykarbonyloalkoksylową, (niższą alkoksyimino)niższą alkilową, niższą grupę alkanodioilową, niższą alkiloniższą alkanodioilową, alliloksylową, -CF3, -OCF3, benzylową, R7-benzylową, benzyloksylową, R7-benzyloksylową, fenoksylową, R7-fenoksylową, dioksolanylową, NO2, -N(R8) (R9) , N(R8)(R9-niższą alkileno-, N(R8)(R9)-niższą alkilenyloksy-, OH, fluorowiec, -CN, -N3, -NHC(O)OR¹⁰, -NHC(O)R10, R11O2SNH-, (R11O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0-2R⁸, tert-butylodimetylo-sililoksymetylową, -C(O)R12, -COOR19, -CON(R8) (R9), -CH=CHC(O)R12, -niższą alkileno-C(O)R12, R10C(O) (niższą alkilenyloksy)-, -N(R8)(R9)C(0)(niższą alkilenyloksy)- i

dla podstawienia na atomach C pierścienia, i podstawniki na atomach N podstawionego pierścienia heteroarylowego, gdy są obecne, wybrane są z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, niższą alkoksylową, -C(O)OR10, -C(O)R10, OH,

N(R8)(R9)-niższą alkileno-, N(R8)(R9)-niższą alkilenyloksy-, -S(O)2NH2 i 2-(trimetylosililo)etoksymetylową;

R⁷ oznacza 1-3 grupy niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższą alkilową, niższą alkoksylową, -COOH, NO2, -N(R8)(R9), OH, i fluorowiec;

R8 i R9 oznaczają niezależnie H, lub niższą grupę alkilową;

R10 oznacza niższą grupę alkilową, fenylową, R7-fenylową, benzylową lub R7-benzylową;

R₁₁ oznacza OH, niższą alkilową, fenylową, benzylową, R₇-fenylową lub R₇-benzylową;

R12 oznacza H, OH, alkoksylową, fenoksylową, benzyloksyIową, — N\ \₁₃ ,N(Ra) (R9), niższą alkilową, fenylową lub R₇-fenylową;

R13 oznacza -O-, -CH2-, -NH-, -N(niższą alkilo)- lub -NC(O)R19;

R15, R16 i R17 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i grupy zdefiniowane dla W; lub R15 oznacza H i R16 i R17, razem z sąsiednimi C, z którymi są połączone, tworzą pierścień dioksolanylowy;

R19 oznacza H, niższą grupę alkilową, fenylową lub fenylo-niższą alkilową; i

R20 i R21 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną przez W grupę fenylową, naftylową, podstawioną przez W grupę naftylową, indanylową, indenylową, tetrahydronaftylową, benzodioksolilową, heteroarylową, podstawioną przez W grupę heteroarylową, benzoskondensowaną grupę heteroarylową, podstawioną przez W benzo-skondensowaną grupę heteroarylową i cyklopropylową, gdzie grupa heteroarylową ma znaczenie określone wyżej.

Jedną z grup korzystnych związków o wzorze IV jest ta, w której R21 oznacza grupę fenylową, podstawioną przez W grupę fenylową, indanylową, benzofuranylową, benzodioksolilową, tetrahydronaftylową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, chinolilową lub cyklopropylową, gdzie W oznacza niższy alkil, niższy alkoksyl, OH, fluorowiec, -N(Ra)(R9), -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0-2-(niższą alkilową), -COOR19, -CON(Ra) (R9), -COR12, fenoksyl, benzyloksyl, -OCF3, -CH=C(O)R12 lub tert-butylodimetylosililoksyl, gdzie Ra, R9, R10, R12 i R19 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru IV. Gdy W oznacza 2 lub 3 podstawniki, to podstawniki mogą być takie same lub różne.

PL 205 343 B1

Inną grupą korzystnych związków o wzorze IV jest ta, w której R20 oznacza fenyl lub podstawiony przez W fenyl, gdzie korzystne znaczenia W są zdefiniowane wyżej dla korzystnych znaczeń R21.

Bardziej korzystne są związki o wzorze IV, w którym R20 oznacza fenyl lub podstawiony przez W fenyl i R21 oznacza fenyl, podstawiony przez W fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioksolil, tetrahydronaftyl, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, chinolil lub cyklopropyl;

gdzie W oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, OH, fluorowiec, -N(R8)(R9), -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0-2-(niższą alkilową), -COOR19, -CON(R8)(R9), -COR12, fenoksylową, benzyloksylową, CH=CHC(O)R12, -OCF3 lub tert-butylodimetylosililoksylową, gdzie gdy W oznacza 2 lub 3 podstawniki, to podstawniki mogą być takie same lub różne, i gdzie R8, R9, R10, R12 i R19 mają znaczenia określone we wzorze IV.

Korzystne są także związki o wzorze IV, w którym R1 oznacza — CH- lub —(OH) Inną grupą korzystnych związków o wzorze IV jest ta, w której każdy z R2 i R3 oznacza -CH2oraz suma u i v wynosi 2, 3 lub 4, przy czym bardziej korzystne jest u = v = 2.

R4 oznacza korzystnie B-(CH2)q- lub B-(CH2)e-z-(CH2)r- gdzie B, Z, q, e i r mają znaczenia określone wyżej. B oznacza korzystnie,

gdzie każdy z R16 i R17 oznacza H i gdzie R15 oznacza korzystnie H, OH, niższą grupę alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, lub fluorowiec, zwłaszcza chlor.

Korzystnie Z oznacza -O-, e wynosi 0, i r wynosi 0.

Korzystnie q wynosi 0-2.

R20 oznacza korzystnie grupę fenylową lub podstawioną przez W grupę fenylową.

Korzystne podstawniki W dla R20 to niższa grupa alkoksylowa, zwłaszcza grupa metoksylowa i etoksylowa, OH i -C(O)R12, gdzie R12 oznacza korzystnie niższą grupę alkoksylową.

Korzystne znaczenia dla R21 to grupa fenylowa, niższa alkoksylo-podstawiona grupa fenylowa i F-fenylowa.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze IV, w którym R1 oznacza

lub

każdy z R2 i R3 oznacza -CH2-, u = v = 2, R4 oznacza B-(CH2)q-, gdzie B oznacza grupę fenylową lub fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub chlor, q wynosi 0-2, R20 oznacza grupę fenylową, OH-fenylową, niższą alkoksylo-podstawioną grupę fenylową lub niższą alkoksykarbonylo-podstawioną grupę fenylową, i R21 oznacza grupę fenylową, niższą alkoksylo-podstawiona grupę fenylową lub F-fenylową.

Innym inhibitorem wchłaniania sterolu i/lub inhibitorem wchłaniania stanolu jest związek przedstawiony wzorem (VA) i (VB):

PL 205 343 B1

obejmującymi związki lub ich izomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty związków lub ich izomerów, lub proleki związków lub izomerów, soli lub solwatów, gdzie we wzorach (VA) i (VB) wyżej:

A oznacza -CH=CH-, -CC- lub -(CH₂)p-, gdzie p wynosi 0, 1 lub 2;

B oznacza

B' oznacza

D oznacza -(CH2)mC(O)- lub -(CH2)q-, gdzie m wynosi 1, 2, 3 lub 4 i q wynosi 2, 3 lub 4;

E oznacza C10 do C20 grupę alkilową, lub -C(O)-(C9 do C19)-alkilową, gdzie grupa alkilowa jest prosta lub rozgałęziona, nasycona lub zawierająca jedno lub więcej wiązań podwójnych;

R oznacza H, grupę C1-C15 alkilową, prostą lub rozgałęzioną, nasyconą lub zawierającą jedno lub więcej wiązań podwójnych, lub B-(CH2)r-, gdzie r wynosi 0, 1, 2, lub 3;

R1, R2, R3, R1', R2', i R3' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, karboksylową, NO2, NH2, OH, fluorowiec, niższą grupę alkiloaminową, diniższą grupę alkiloaminową, -NHC(O)OR5, R6O2SNH- i -S(O)2NH2;

PL 205 343 B1

R4 oznacza

gdzie n wynosi 0, 1, 2 lub 3;

R5 oznacza niższą grupę alkilową; i

R6 oznacza OH, niższą grupę alkilową, fenylową, benzylową lub podstawioną grupę fenylową, w której podstawniki stanowią 1-3 grupy niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, karboksylową, NO2, NH2, OH, fluorowiec, niższą grupę alkiloaminową i di-niż szą grupę alkiloaminową .

Korzystne są związki o wzorze (VA), w którym R oznacza H, nasycony lub mono-nienasycony C1-C10 alkil lub fenyl. Inną grupą korzystnych związków o wzorze (VA) jest ta, w której D oznacza propyl (tj. -(CH2)q- i q wynosi 3). Trzecią grupą korzystnych związków o wzorze (VA) jest ta, w której R4 oznacza p-metoksyfenyl lub 2,4,6-trimetoksyfenyl. Jeszcze inną grupą korzystnych związków o wzorze (VA) jest ta, w której A oznacza grupę etylenową lub wiązanie (tj. -(CH2)p-, gdzie p wynosi zero). Każdy z R1', R2' i R3' oznacza korzystnie H, a korzystnie R1 oznacza H, OH, grupę nitrową, niższą alkoksylową, aminową lub t-butoksykarbonylo-aminową i każdy z R2 i R3 oznacza H.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze (VA), w którym każdy z R1' , R2', i R3' oznacza H; R1 oznacza H, grupę hydroksylową, nitrową, niższą grupę alkoksylową, aminową lub t-butoksykarbonyloaminową i każdy z R2 i R3 oznacza H; R oznacza H, grupę etylową lub fenylową; D oznacza grupę propylową; R4 oznacza p-metoksyfenylową lub 2,4,6-trimetoksyfenylową; i A oznacza grupę etylenową lub wiązanie.

Korzystne związki o wzorze (VA), w którym B' oznacza grupę fenylową, są pokazane w poniższej tabeli:

D	R	A	B	R⁴
-(CH2)3-	H	—	p-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
-CH2C(O)-	fenyl	—	fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH2)3-	H	—	fenyl	p-MeO-fenyl
(CH2)3-	H	—	p-OH-fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH2)3-	H	etylen	p-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
(CH2)3-	H	—	3-MeO-fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH2)3-	etyl	—	fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH2)3-	fenyl	—	fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH2)3-	etyl	—	fenyl	2,4,6-tri-MeO-fenyl
-(CH2)3-	metyl	—	fenyl	p-MeO-fenyl
-(CH2)3-	H	—	P-NH2-fenyl	p-MeO-fenyl

Pierwszy związek z powyższej tabeli o stereochemii bezwzględnej (3R, 4S) jest bardziej korzystny.

Korzystnymi związkami o wzorze (VB) są te, w których R oznacza H, metyl, etyl, fenyl lub fenylopropyl. Inną grupą korzystnych związków o wzorze (VB) jest ta, w której R4 oznacza p-metoksyfenyl lub 2,4,6-trimetoksyfenyl. Jeszcze inną grupą korzystnych związków o wzorze (VB) jest ta, w której A oznacza grupę etylenową lub wiązanie. Jeszcze inną grupą korzystnych związków o wzorze (VB) jest ta, w której E oznacza grupę decylową, oleoilową lub 7-Z-heksadecenylową. Korzystnie każdy z R1, R2 i R3 oznacza H.

PL 205 343 B1

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze (VB) są te, w których R oznacza H, grupę metylową, etylową, fenylową lub fenylopropylową; R4 oznacza grupę p-metoksyfenylową lub 2,4,6-trimetoksyfenylową; A oznacza grupę etylenową lub wiązanie; E oznacza grupę decylową, oleoilową lub 7-Z-heksadecenylową; i każdy z R1, R2 i R3 oznacza H.

Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (VB) jest ten, w którym E oznacza grupę decylową, R oznacza H, B-A oznacza grupę fenylową i R4 oznacza grupę p-metoksyfenylową.

Inny inhibitor wchłaniania sterolu i/lub inhibitor wchłaniania stanolu jest przedstawiony wzorem (VI):

obejmującym związek lub jego izomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty związku lub izomerów, albo proleki związku lub izomerów, soli lub solwatów, przy czym we wzorze (VI):

R²⁶ oznacza H lub OG¹;

G i G¹ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej

pod warunkiem, że gdy R²⁶ oznacza H lub OH, to G nie oznacza H;

R, R^a i R^b są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, -OH, fluorowiec, -NH2, grupę azydkową, (C1-C6)alkoksylo(C1-C6)alkoksylową lub -W-R³⁰;

W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- i -O-C(S)N(R³¹)-;

R² i R⁶ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, grupę (C1-C6)alkilową, arylową i arylo(C1-C6)alkilową;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a, i R^4a są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, grupę (C1-C6)alkilową, arylo(C1-C6)alkilową, -C(O)(C1-C6)alkilową i -C(O)arylową;

32 32

R³⁰ jest wybrany z grupy obejmującej podstawioną przez R³² grupę T, podstawioną przez R³²grupę T-(C1-C6)alkilową, podstawioną przez R³² grupę (C2-C4)alkenylową, podstawioną przez R³²grupę (C1-C6)alkilową, podstawioną przez R³² grupę (C3-C7)cykloalkilową i podstawioną przez R³²grupę (C3-C7)cykloalkilo(C1-C6)alkilową;

R³¹ jest wybrany z grupy obejmującej H i (C1-C4)alkil;

PL 205 343 B1

T jest wybrany z grupy obejmują cej fenyl, furyl, tienyl, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i pirydyl;

R³² jest niezależnie wybrany z 1-3 podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej H, fluorowiec, (C1-C4)alkil, -OH, fenoksyl, -CF3, -NO2, (C1-C4)alkoksyl, metylenodioksyl, okso, (C1-C4)alkilosulfanyl, (C1-C4)alkilosulfinyl, (C1-C4)alkilosulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)NH(C1-C4)alkil, -C(O)N((C1-C4)alkilo)2, -C(O)(C1-C4)alkil, -C(O)(C1-C4)alkoksyl i pirolidynylokarbonyl; lub R³² oznacza wiązanie kowalencyjne i R³¹ atom N z którym jest połączony i R³² tworzą pirolidynyl, piperydynyl, N-metylopiperazynyl, indolinyl lub morfolinyl, lub (C1-C4)alkoksykarbonylo-podstawioną grupę pirolidynylową, piperydynylową, N-metylopiperazynylową, indolinylową lub morfolinylową;

Ar¹ oznacza aryl lub podstawiony przez R¹⁰ aryl;

Ar² oznacza aryl lub podstawiony przez R¹¹ aryl;

Q oznacza -(CH2)q- gdzie q wynosi 2-6, lub, z pierścieniowym atomem C w pozycji 3 azetydynonu, tworzy grupę spiro

R¹² oznacza ι I ι I I ι ι

CH- , -CiC^Cgalkil)-₇ -CF- , -C(OH)- , -C{C₆H₄-R )-, ~Ν~ lub -NO

14

R¹³ i R¹⁴ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -CH2-, -CH(C1-C6alkilo)-, -C(di-(C1-C6)alkilo),

-CH=CH- i -C (C1-C6alkilo)=CH-; lub R¹² razem z sąsiednim R¹³,

14 lub R¹² razem z sąsiednim R¹⁴, tworzą -CH=CH- lub -CH=C(C1-C6alkilo)-;

a i b wynoszą niezależnie 0, 1, 2 lub 3, pod warunkiem, że oba nie są równe 0; pod warunkiem, 13 14 że gdy R¹³ oznacza -CH=CH- lub -C(C1-C6alkilo)=CH-, to a wynosi 1; pod warunkiem, że gdy R¹⁴ oznacza -CH=CH- lub -C(C1-C6alkilo)=CH-, to b wynosi 1; pod warunkiem, że gdy a wynosi 2 lub 3, to 13 14

R¹³ mogą być takie same bądź różne; i pod warunkiem, że gdy b wynosi 2 lub 3, to R¹⁴ mogą być takie same bądź rożne;

11

R¹⁰ i R¹¹ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej 1-3 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę (C1-C6)alkilową, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH2)1-5OR -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, S(O)0-2R²¹, -O(CH2)1-10-COOR¹⁹, -O(CH2)1-10CONR¹⁹R²⁰, -(C1-C6alki19 leno)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, -CN, -NO2 i fluorowiec;

R¹⁵ i R¹⁷ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR i -O(CO)NR¹⁹R²⁰;

R¹⁶ i R¹⁸ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, grupę (C1-C6)alkilową i arylową; lub R 16 17 18 i R¹⁶ razem oznaczają =0, lub R¹⁷ i R¹⁸ razem oznaczają =O d wynosi 1, 2 lub 3; h wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4; s wynosi 0 lub 1;

t wynosi 0 lub 1;

m, n i p wynoszą niezależnie 0-4;

pod warunkiem, że co najmniej jeden z s i t wynosi 1, i suma m, n, p, s i t wynosi 1-6; pod warunkiem, że gdy p wynosi 0 i t wynosi 1, to suma m, s i n wynosi 1-5; i pod warunkiem, że gdy p wynosi 0 i s wynosi 1, to suma m, t i n wynosi 1-5; v wynosi 0 lub 1;

j i k wynoszą niezależnie 1-5, pod warunkiem, że suma j, k i v wynosi 1-5;

₁ i gdy Q oznacza wią zanie i R¹ oznacza

PL 205 343 B1 to Ar¹ może także oznaczać pirydyl, izoksazolil, furanyl, pirolil, tienyl, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazynyl, pirymidynyl lub pirydazynyl;

R¹⁹ i R²⁰ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, (C1-C6)alkil, aryl i arylo-podstawiony (C1-C6)alkil;

R²¹ oznacza (C1-C6)alkil, aryl lub podstawiony przez R²⁴aryl;

R²² oznacza H, (C1-C6)alkil, arylo(C1-C6)alkil, -C(O)R¹⁹lub -COOR¹⁹;

R²³ i R²⁴ oznaczają niezależnie 1-3 grupy wybrane niezależnie z grupy obejmującej H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, -COOH, NO2, -NR¹⁹R²⁰, -OH i fluorowiec; i

R²⁵ oznacza H, -OH lub (C1-C6)alkoksyl.

Ar² oznacza korzystnie fenyl lub R¹¹-fenyl, zwłaszcza (4-R¹¹)fenyl. Korzystnymi znaczeniami R¹¹ są niższy alkoksyl, zwłaszcza metoksyl, i fluorowiec, zwłaszcza fluor.

10 10

Ar¹ oznacza korzystnie fenyl lub podstawiony przez R¹⁰fenyl, zwłaszcza (4-R¹⁰)fenyl. Korzystnym znaczeniem R¹⁰ jest fluorowiec, zwłaszcza fluor.

Istnieje kilka korzystnych znaczeń dla kombinacji -R¹ -Q-:

Q oznacza grupę spiro jak zdefiniowano wyżej, gdzie korzystnie każdy z R¹³ i R¹⁴ oznacza grupę etylenową i R¹² oznacza

lub

i R¹ oznacza -(CH2)q, gdzie q wynosi 0-6; Q oznacza wiązanie i R¹ oznacza

gdzie parametry są tak dobrane, że R¹ oznacza -O-CH2-CH(OH)-; Q oznacza wiązanie i R¹

gdzie parametry są tak dobrane, że R¹ oznacza -CH(OH)-(CH2)2-; i Q oznacza wiązanie i R¹ oznacza,

gdzie parametry są tak dobrane, że R¹ oznacza -CH(OH)-CH2- S(O)0-2-.

Korzystnym związkiem o wzorze (VI) jest taki, w którym G i mają znaczenia określone wyżej a pozostałe podstawniki mają poniższe znaczenia:

10 10

Ar¹ oznacza fenyl lub podstawiony przez R¹⁰ fenyl, gdzie R¹⁰ oznacza fluorowiec;

Ar² oznacza fenyl lub R¹¹-fenyl gdzie R¹¹ oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C1-C6alkoksyl i fluorowiec;

Q oznacza wiązanie i R¹ oznacza niższą grupę alkilenową;

PL 205 343 B1

Q z pierścieniowym atomem C w pozycji 3 azetydynonu, tworzy

14 12 gdzie korzystnie każdy R¹³ i R¹⁴ oznacza grupę etylenową i każdy a i b wynosi 1, i R¹² oznacza lub — CH₁

Q oznacza wiązanie i R¹ oznacza -O- CH2-CH(OH)-;

₁

Q oznacza wiązanie i R¹ oznacza -CH (OH)-(CH2)2-;

lub Q oznacza wiązanie i R¹ oznacza -CH(OH)-CH2-S(O)0-2Korzystne znaczenia dla grup G i G¹ o wzorach

są następujące:

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, (C1-C6)alkil, benzyl i acetyl. Korzystne znaczenia dla grupy G lub G¹ o wzorze

są następujące:

3a 4a

R³, R^3a, p4 i R^4a są wybrane z grupy obejmującej H, (C1-C6)alkil, benzyl i acetyl;

R, R^a i R^b są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, -OH, fluorowiec, -NH2, grupę azydkową, (C1-C6)alkoksylo(C1-C6)alkoksylową i -W-R³⁰, gdzie W oznacza -O-C(O)- lub -O-C(O)-NR³¹-, R³¹30 oznacza H i R³⁰ oznacza grupę (C1-C6)alkilową, -C(O)(C1-C4)alkoksylo(C1-C6)alkilową, T, T-(C1-C6)alkilową, lub T lub T-(C1-C6)alkilową gdzie T jest podstawione przez jeden lub dwa fluorowce lub grupy (C1-C6)alkilowe.

Korzystne podstawniki R³⁰ są wybrane z grupy obejmującej 2-fluorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2-metylofenyl, 2-tienylometyl, 2-metoksykarbonyloetyl, tiazol-2-ilo-metyl, 2-furyl, 2-metoksykarbonylobutyl i fenyl.

ab

Korzystne kombinacje R, R^a i R^b są następujące:

1) R, R^a i R^b oznaczają niezależnie -OH lub -O-C(O)- NH-R³⁰, zwłaszcza R^a oznacza -OH i R i R^b oznaczają -O-C(O)-NH-R³⁰ i R³⁰ jest wybrany z korzystnych podstawników określonych wyżej, lub gdzie każdy z R i R^a oznacza -OH i R^b oznacza -O-C(O)-NH-R³⁰, gdzie R³⁰ oznacza 2-fluorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 2,6-dichlorofenyl;

PL 205 343 B1 ab

2) R^a oznacza -OH, fluorowiec, grupę azydkową lub (C1-C6)alkoksylo(C1-C6)alkoksylową, R^boznacza H, fluorowiec, grupę azydkową lub (C1-C6)alkoksylo(C1-C6)alkoksylową, i R oznacza -O-C(O)NH-R³⁰, zwłaszcza związki, w których R^a oznacza -OH, R^b oznacza H i R³⁰ oznacza 2-fluorofenyl;

3) R, R^a i R^b oznaczają niezależnie -OH lub -O-C(O)- R³⁰ i R³⁰ oznacza (C1-C6) alkil, T, lub T podstawiony przez jeden lub dwa fluorowce albo (C1-C6)alkile, zwłaszcza związki, w których R oznacza -OH i R^a i R^b oznaczają -O-C(O)-R³⁰ gdzie R³⁰ oznacza 2-furyl; i

4) R, R^a i R^b oznaczają niezależnie -OH lub fluorowiec. Trzy dodatkowe klasy korzystnych związków stanowią te, w których grupa oksy przy anomerycznym atomie węgla C^1' ma konfigurację beta, przy czym grupa oksy przy anomerycznym atomie węgla C^2' ma konfigurację beta, i grupa R ma konfigurację alfa.

G i G¹ są korzystnie wybrane z grupy obejmują cej:

o ch₂oh gdzie Ac oznacza grupę acetylową i Ph oznacza grupę fenylową.

PL 205 343 B1

Korzystnie, R²⁶ oznacza H lub OH, korzystniej H. Podstawnik -O-G znajduje się korzystnie w pozycji 4 pierścienia fenylowego, z którym jest połączony.

Inny inhibitor wchłaniania sterolu i/lub inhibitor wchłaniania stanolu jest przedstawiony wzorem (VII):

obejmującym związek lub jego izomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty związku lub izomerów, albo proleki związku lub izomerów, soli lub solwatów, przy czym we wzorze (VII):

Ar¹ i Ar² są niezależnie wybrane z grupy obejmującej aryl i podstawiony przez R⁴ aryl; 35

Ar³ oznacza aryl lub podstawiony przez R⁵ aryl;

X, Y i Z są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -CH2-, -CH(niższą alkilo)- i -C(di-niższą alkilo)-;

R i R² są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ i -O(CO)NR⁶R⁷;

R¹ i R³ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, niższy alkil i aryl; q wynosi 0 lub 1; r wynosi 0 lub 1; m, n i p wynoszą niezależnie 0, 1, 2, 3 lub 4; pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród q i r wynosi 1, i suma m, n, p, q i r wynosi 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;

i pod warunkiem, że gdy p wynosi 0 i r wynosi 1, to suma m, q i n wynosi 1, 2, 3, 4 lub 5;

R⁴ oznacza 1-5 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, -OR⁶, -O(CO)RS, O(CO)OR⁹, -O(CH2)1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R^a, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0-2R⁹, -O(CH2)1-10-COOR⁶, -O(CH2)1-10 CONR⁶ R⁷, -(niższą alkileno)-COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF3, -CN, -NO2 i fluorowiec;

-O(CO)OR⁹, -O(CH2)1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R^a, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)0-2R⁹, -O(CH2)1-10-COOR⁶, -O(CH2)1-10CONR⁶R⁷, -(niższą alkileno)-COOR⁶ i -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ i Ra są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, niższą grupę alkilową, arylową i arylo-podstawioną niższą grupę alkilową; i

R⁹ oznacza niższą grupę alkilową, arylową lub arylopodstawioną niższą grupę alkilową. 45

R⁴ oznacza korzystnie 1-3 niezależnie wybrane podstawniki, zaś R⁵ oznacza korzystnie 1-3 niezależnie wybrane podstawniki.

₁

Korzystnymi związkami o wzorze (VII) są te, w których Ar¹ oznacza fenyl lub podstawiony przez

R⁴ fenyl, korzystniej (4-R⁴)fenyl.

Ar² oznacza korzystnie fenyl lub podstawiony przez R⁴ fenyl, korzystniej (4-R⁴) fenyl. Ar³ oznacza korzystnie podstawiony przez R⁵ fenyl, korzystniej (4-R⁵) fenyl. Gdy Ar¹ oznacza (4-R⁴) fenyl to R oznacza korzystnie fluorowiec.

Gdy Ar² i Ar³ oznaczają podstawiony odpowiednio przez R⁴ i R⁵ fenyl, to R⁴ oznacza korzystnie fluorowiec lub -OR⁶ i R⁵ oznacza korzystnie -OR⁶ gdzie R⁶ oznacza niższą grupę alkilową lub H. Szczególnie korzystne są związki, w których każdy z Ar¹ i Ar² oznacza 4-fluorofenyl i Ar³ oznacza 4-hydroksyfenyl lub 4-metoksyfenyl.

3 2

Każdy z X, Y i Z oznacza korzystnie -CH2-. Każdy z R¹ i R³ oznacza korzystnie H. R i R² oznaczają korzystnie -OR⁶ gdzie R⁶ oznacza H, lub grupę łatwo metabolizującą do grupy hydroksylowej (jak -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ i -O(CO)NR⁶R⁷, zdefiniowane wyżej).

Suma m, n, p, q i r wynosi korzystnie 2, 3 lub 4, korzystniej 3. Korzystne są związki, w których każdy z m, n i r wynosi zero, q wynosi 1 oraz p wynosi 2.

Także korzystne są związki o wzorze (VII), w którym każdy z p, q i n wynosi zero, r wynosi 1 i m wynosi 2 lub 3. Bardziej korzystne są związki, w których każdy z m, n i r wynosi zero, q wynosi 1, p wynosi 2, Z oznacza -CH2- i R oznacza -OR⁶, zwłaszcza gdy R⁶ oznacza H.

Także bardziej korzystne są związki o wzorze (VII), w którym każdy z p, q i n wynosi zero, r wynosi 1, m wynosi 2, X oznacza -CH2- i R² oznacza -OR⁶, zwłaszcza gdy R⁶ oznacza H.

PL 205 343 B1

Inną grupą korzystnych związków o wzorze (VII) są te, w którym Ar¹ oznacza fenyl lub podstawiony przez R⁴ fenyl, Ar² oznacza fenyl lub podstawiony przez R⁴ fenyl i Ar³ oznacza podstawiony przez R⁵ fenyl. Korzystne są także związki, w których Ar¹ oznacza fenyl lub podstawiony przez R⁴fenyl, Ar³ oznacza fenyl lub podstawiony przez R⁵ fenyl, Ar³ oznacza podstawiony przez R⁵ fenyl, i suma m, n, p, q i r wynosi 2, 3 lub 4, zwłaszcza 3.

Bardziej korzystne są związki, w których Ar¹ oznacza fenyl lub podstawiony przez R⁴ fenyl, Ar²oznacza fenyl lub podstawiony przez R⁴ fenyl, Ar³ oznacza podstawiony przez R⁵ fenyl, i w których każdy z m, n i r wynosi zero, q wynosi 1 i p wynosi 2, lub w których każdy z p, q i n wynosi zero, r wynosi 1 i m wynosi 2 lub 3.

W zastrzeganym rozwiązaniu inhibitorem wchłaniania sterolu i/lub inhibitorem wchłaniania stanolu o wzorze (VII) jest przedstawiony poniższym wzorem (VIII) (ezetymib):

obejmującym związek lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, albo proleki związku, soli lub solwatów.

Innym inhibitorem wchłaniania sterolu i/lub inhibitorem wchłaniania stanolu jest przedstawiony wzorem (IX):

obejmującym związek lub jego izomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty związku lub izomerów, albo proleki związku lub izomerów, soli lub solwatów, przy czym we wzorze (IX):

R²⁶ jest wybrany z grupy obejmującej:

a) OH;

b) OCH3;

c) fluor i

d) chlor,

R¹ jest wybrany z grupy obejmującej

H,

PL 205 343 B1

-SO3H; aminokwasy naturalne i nienaturalne.

R, R^a i R^b są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, -OH, fluorowiec, -NH2, grupę azydkową, (C1-C6)alkoksylo(C1-C6)alkoksylową i -W-R³⁰;

W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹), -NHC(O)-N(R³¹) - i -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² i R⁶ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, (C1-C6)alkil, aryl i arylo(C1-C6) alkil;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a i R^4a są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, (C1-C6)alkil, arylo (C1-C6)alkil, -C(O)(C1-C6)alkil i -C (O)aryl;

R³⁰ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawiony przez R³² T, podstawiony przez

32 32 R³² T-(C1-C6)alkil, podstawiony przez R³² (C2-C4)alkenyl, podstawiony przez R³² (C1-C6)alkil, podstawiony przez R³² (C3-C7)cykloalkil i podstawiony przez R³² (C3-C7)cykloalkilo(C1-C6)alkil;

R³¹ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H i (C1-C4)alkil;

T jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej fenyl, furyl, tienyl, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i pirydyl;

R³² jest niezależnie wybrany z 1-3 podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej H, fluorowiec, (C1-C4)alkil, -OH, fenoksyl, -CF3, -NO2, (C1-C4)alkoksyl, metylenodioksyl, okso, (C1-C4)alkilosulfanyl, (C1-C4)alkilo-sulfinyl, (C1-C4)alkilo-sulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)alkil, -C(O)-N((C1-C4) alkilo)2, -C(O)-(C1-C4)alkil, -C(O)-(C1-C4)alkoksyl i pirolidynylokarbonyl; lub R³² oznacza wiązanie kowalencyjne i R³¹, atom N z którym jest połączony, oraz R³² tworzą pirolidynyl, piperydynyl, N-metylopiperazynyl, indolinyl lub morfolinyl, lub (C1-C4)alkoksykarbonylo-podstawiony pirolidynyl, piperydynyl, N-metylopiperazynyl, indolinyl lub morfolinyl;

Ar¹ oznacza aryl lub podstawiony przez R¹⁰ aryl;

Ar² oznacza aryl lub podstawiony przez R¹¹ aryl;

Q oznacza -(CH2)q- gdzie q wynosi 2-6, lub z pierścieniowym atomem C w pozycji 3 azetydynonu tworzy grupę spiro

R¹² oznacza

-CH- , -CiCpCplkil)-_? -CF- , -C(OH)- , -C{C_gH₄-R )-, ~N~ lub

-NO

R¹³ i R¹⁴ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -CH2-, -CH(C1-C6alkilo)-, -C(di(C1-C6)alkilo), -CH=CH- i -C(C1-C6alkilo)=CH-; lub R¹² razem z sąsiednim R¹³ lub R¹² razem z sąsiednim R¹⁴ tworzą -CH=CH- lub -CH=C(C1-C6alkilo)-;

a i b wynoszą niezależnie 0, 1, 2 lub 3, pod warunkiem, że oba nie są równe zero; pod warunkiem, że gdy R¹³ oznacza -CH=CH- lub -C(C1-C6alkilo)=CH-, to a wynosi 1; pod warunkiem, że gdy R¹⁴ oznacza -CH=CH- lub -C(C1-C6alkilo)=CH-, to b wynosi 1; pod warunkiem, że gdy a wynosi 2 lub 3, to R¹³ mogą być takie same bądź różne; i pod warunkiem, że gdy b wynosi 2 lub 3, to R¹⁴ mogą być takie same bądź różne;

PL 205 343 B1

R¹⁰ i R¹¹ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej 1-3 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmują cej grupę (C1-C6)alkilową , -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR

-O(CO)NR¹⁹R²

-CONR¹⁹R²O,

-NR¹⁹R²

-COR¹⁹,

-NR¹⁹(CO)R²

-SO₂NR¹⁹R²⁰

-NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹ (CO)NR²⁰R²⁵, -NR

S(O)0-2R²¹, -O(CH2)1-10-COOR

-O(CH2)1-5OR SO2R²¹,-COOR

-O(CH2)1-10-CONR¹⁹R²⁰,

-(C1-C6alkileno)COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, -CN, -NO2 i fluorowiec;

Ar¹ może także oznaczać pirydyl, izoksazolil, furanyl, pirolil, tienyl, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazynyl, pirymidynyl lub pirydazynyl;

R²¹ oznacza (C1-C6)alkil, aryl lub podstawiony przez R²⁴aryl;

R²² oznacza H, (C1-C6)alkil, arylo(C1-C6)alkil, -C(O)R¹⁹ lub -COOR¹⁹;

24

R²⁵ oznacza H, -OH lub (C1-C6)alkoksyl.

Ar² oznacza korzystnie fenyl lub R¹¹-fenyl, zwłaszcza (4-R¹¹) fenyl. Korzystne znaczenia R¹¹ to niższy alkoksyl, zwłaszcza metoksyl, oraz fluorowiec, zwłaszcza fluor.

10 10 Ar¹ oznacza korzystnie fenyl lub podstawiony przez R¹⁰ fenyl, zwłaszcza (4-R¹⁰) fenyl. Korzystne znaczenie R¹⁰ to fluorowiec, zwłaszcza fluor.

Korzystnie Q oznacza niższy alkil lub grupę spiro jak zdefiniowano wyżej, gdzie korzystnie każdy z R¹³ i R¹⁴ oznacza grupę etylenową i R¹² oznacza

lub

Zatem korzystnym związkiem o wzorze IX jest taki, w którym R¹ ma znaczenie określone wyżej a pozostał e podstawniki mają poniż sze znaczenia:

10 10 Ar¹ oznacza fenyl lub podstawiony przez R¹⁰ fenyl gdzie R¹⁰ oznacza fluorowiec;

Ar² oznacza fenyl lub R¹¹-fenyl gdzie R¹¹ oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmują cej C1-C6 alkoksyl i fluorowiec;

Q oznacza niższy alkil (tj. C-1 do C-2), przy czym korzystnie Q = C-2, albo Q z pierścieniowym atomem C w pozycji 3 azetydynonu, tworzy

14 gdzie korzystnie każdy z R¹³ i R¹⁴ oznacza grupę etylenową i każdy z a i b wynosi 1, i w której R¹² oznacza

CH- lub —(OH)

PL 205 343 B1

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, grupę (C1-C6)alkilową, benzylową i acetylową.

₁

Korzystne znaczenia dla grupy R¹ o wzorze

są następujące:

R³, R^3a, R⁴, i R^4a są wybrane z grupy obejmującej H, (C1-C6)alkil, benzyl i acetyl;

R, R^a i R^b są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, -OH, fluorowiec, -NH2, grupę azydkową, (C1-C6)alkoksylo(C1-C6)alkoksylową i -W-R³⁰ gdzie W oznacza -O-C(O)- lub -O-C(O)-NR³¹-, R³¹oznacza H i R³⁰ oznacza (C1-C6)alkil, -C(O)(C1-C4)alkoksylo(C1-C6) alkil, T, T-(C1-C6) alkil, lub T lub T-(C1-C6)alkil, gdzie T jest podstawiony przez jeden lub dwa fluorowce lub (C1-C6) alkile.

Korzystne podstawniki R³⁰ to 2-fluorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2-metylofenyl, 2-tienylometyl, 2-metoksykarbonyloetyl, tiazol-2-ilometyl, 2-furyl, 2-metoksykarbonylobutyl i fenyl.

Korzystne kombinacje R, R^a i R^b są następujące:

1) R, R^a i R^b oznaczają niezależnie -OH lub -O-C(O)-NH-R³⁰, zwłaszcza gdy R^a oznacza -OH oraz R i R^b oznaczają -O-C(O)-NH-R³⁰ i R³⁰ jest wybrany z korzystnych podstawników określonych wyżej, lub gdy R i R^a oznaczają -OH oraz R^b oznacza -O-C(O)-NH-R³⁰ gdzie R³⁰ oznacza 2-fluorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 2,6-dichlorofenyl;

3) R, R^a i R^b oznaczają niezależnie -OH lub -O-C(O)-R³⁰ i R³⁰ oznacza (C1-C6)alkil, T, lub T podstawiony przez jeden lub dwa fluorowce lub (C1-C6)alkile, zwłaszcza związki, w których R oznacza -OH oraz R^a i R^b oznaczają -O-C(O)-R³⁰ gdzie R³⁰ oznacza 2-furyl; i

4) R, R^a i R^b oznaczają niezależnie -OH lub fluorowiec. Trzy dodatkowe klasy korzystnych związków stanowią te, w których grupa oksy przy anomerycznym atomie węgla C^1' ma konfigurację beta, grupa oksy przy anomerycznym atomie węgla C^2' ma konfigurację beta, i w których grupa R ma konfigurację alfa.

R¹ jest korzystnie wybrany spośród:

PL 205 343 B1

gdzie Ac oznacza acetyl i Ph oznacza fenyl.

Korzystnym związkiem jest związek przedstawiony wzorem (X)

PL 205 343 B1 obejmującym jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, albo proleki związku, albo soli lub solwatów, gdzie R¹ ma znaczenie określone wyżej.

Korzystnym związkiem jest związek przedstawiony wzorem (XI):

obejmującym jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, albo proleki związku, soli lub solwatów związku o wzorze (XI).

Sposoby wytwarzania opisanych wyżej związków i inne nieograniczające przykłady odpowiednich związków są ujawnione w opisach patentów US-5,767,115; US-5,846,966; US-5,756,470; US-5,698,548; US-5,624,920; US-5,656,624; US-5,688,787; US-5,688,990; US-5,631,365; US-6,207,822 i tymczasowym zgłoszeniu patentowym USA nr 60/279,288 złożonym 28 marca 2001.

Ogólnie, związki o wzorach I-XI można wytwarzać znanymi sposobami, na przykład publikacja WO 93/02048 opisuje wytwarzanie związków, w których -R¹-Q- oznacza grupę alkilenową, alkenylenową lub alkilenową przerwaną heteroatomem, fenylenową lub cykloalkilenową; WO 94/17038 opisuje wytwarzanie związków, w których Q oznacza grupę spiro-cykliczną; WO 95/08532 opisuje wytwarzanie związków, w których -R¹-Q- oznacza hydroksy-podstawioną grupę alkilenową; PCT/US95/03196 opisuje związki, w których -R¹-Q- oznacza hydroksyl podstawioną grupę alkilenową połączoną z Ar¹ przez -O- lub S(O)0-2- a zgłoszenie USA nr 08/463,619, złożone 5 czerwca 1995, opisuje wytwarzanie związków, w których -R¹-Q- oznacza hydroksy-podstawioną grupę alkilenową połączoną z pierścieniem azetydynonowym przez -S(O)0-2-.

Stosowane tutaj określenie grupa alkilowa lub niższa grupa alkilowa oznacza proste lub rozgałęzione łańcuchy alkilowe mające 1 do 6 atomów C, zaś określenie alkoksyl podobnie odnosi się do grup alkoksylowych mających 1 do 6 atomów C. Nieograniczające przykłady przydatnych niższych grup alkilowych obejmują grupę metylową, etylową, propylową i butylową.

Grupa alkenylowa oznacza proste lub rozgałęzione łańcuchy węglowe mające jedno lub więcej wiązań podwójnych w łańcuchu, sprzężonych lub niesprzężonych. Podobnie, grupa alkinylowa oznacza proste lub rozgałęzione łańcuchy węglowe mające jedno lub więcej wiązań potrójnych w łańcuchu. Kiedy łańcuch alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy łączy dwa inne podstawniki, a więc jest dwuwartościowy, to stosuje się określenia grupa alkilenową, alkenylenowa i alkinylenowa.

Grupa cykloalkilowa oznacza nasycony pierścień węglowy mający 3 do 6 atomów C, zaś grupa cykloalkilenowa odnosi się do odpowiedniego pierścienia dwuwartościowego, w którym punkty połączenia z innymi grupami obejmują wszystkie izomery pozycyjne.

Fluorowiec odnosi się do rodników fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Grupa arylowa oznacza grupę fenylową, naftylową, indenylową, tetrahydronaftylową lub indanylową.

Grupa fenylenowa oznacza dwuwartościową grupę fenylową, obejmując podstawienie w pozycji orto, meta i para.

Określenia typu, na przykład R¹⁹, R²⁰ i R²⁵ są niezależnie wybrane z grupy podstawników, oznaczają, ze R¹⁹, R²⁰ i R²⁵ są wybrane niezależnie, ale także, że gdy R¹⁹, R²⁰ lub R²⁵ występuje w cząsteczce więcej niż raz, to takie wystąpienia są niezależne (np., jeżeli R¹⁰ oznacza -OR¹⁹, gdzie R¹⁹ oznacza H, to R¹¹ może oznaczać -OR¹⁹, gdzie R¹⁹ oznacza niższą grupę alkilową). Specjaliści

PL 205 343 B1 uznają, że wielkość i charakter podstawnika(ów) będą mieć wpływ na liczbę podstawników, które mogą być obecne.

Związki mają co najmniej jeden asymetryczny atom C, a więc mogą występować jako wszystkie izomery, w tym enancjomery, stereoizomery, rotamery, tautomery, racematy związków o wzorze (I-XI) (kiedy istnieją). W tym izomery d i l zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie, włącznie z mieszaninami racemicznymi. Izomery można wytwarzać stosując techniki konwencjonalne, albo przez poddanie reakcji optycznie czystych lub optycznie wzbogaconych materiałów wyjściowych, albo przez rozdzielenie izomerów związku o wzorach I-XI. Izomery mogą obejmować izomery geometryczne, np., gdy występuje wiązanie podwójne.

Specjaliści uznają, że w przypadku niektórych związków o wzorach I-XI, jeden izomer będzie wykazywać większą aktywność farmakologiczną niż inne izomery.

Związki mające grupę aminową mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Przykładami kwasów przydatnych do tworzenia soli są kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy oraz inne kwasy mineralne i karboksylowe znane specjalistom. Sól wytwarza się przez kontaktowanie postaci wolnej zasady z ilością pożądanego kwasu dostateczną dla wytworzenia soli. Postać wolnej zasady można odtworzyć przez traktowanie soli odpowiednim rozcieńczonym roztworem wodnym zasady, jak rozcieńczony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Postać wolnej zasady odróżnia się od odnośnej postaci soli raczej pewnymi właściwościami fizycznymi, jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale poza tym dla celów wynalazku sól jest równoważna odpowiedniej postaci wolnej zasady.

Pewne związki są kwasowe (np. mające grupę karboksylową). Takie związki tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole z zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Przykładami takich soli są sole sodu, potasu, wapnia, glinu i srebra. Także sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, jak amoniak, alkiloaminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukamina itp.

Stosowane tutaj określenie prolek oznacza związki stanowiące prekursory leków, które po podaniu pacjentowi uwalniają lek in vivo na drodze procesu chemicznego lub fizjologicznego (np., prolek doprowadzony do pH fizjologicznego albo pod działaniem enzymu przekształca się w żądaną postać leku).

Stosowane określenie solwat oznacza kompleks cząsteczkowy lub jonowy cząsteczek lub jonów rozpuszczalnika z cząsteczkami substancji rozpuszczonej (na przykład, jednego lub więcej związków o wzorze I-XI, ich izomerów, i ich proleków). Nieograniczające przykłady przydatnych rozpuszczalników obejmują polarne rozpuszczalniki protonowe, jak woda i alkohole (na przykład metanol).

Kompozycja lecznicza może ponadto obejmować jeden lub więcej środków maskujących kwasy żółciowe we wspólnym podawaniu lub w kombinacji z jednym lub wieloma inhibitorami wchłaniania sterolu.

Nieograniczające przykłady przydatnych środków maskujących kwasy żółciowe obejmują cholestyraminę (kopolimer styrenu-diwinylobenzenu zawierający czwartorzędowe amoniowe grupy kationowe zdolne do wiązania kwasów żółciowych, jak QUESTRAN® lub QUESTRAN LIGHT®, dostępne z Bristol-Myers Squibb), kolestypol (kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2,3-epoksypropanu, jak tabletki COLESTID®, dostępne z Pharmacia), chlorowodorek kolesewelamu (jak tabletki WelChol® (chlorowodorek poli(alliloaminy) usieciowany z epichlorohydryną i alkilowany 1-bromodekanem i bromkiem (6-bromoheksylo)-trimetyloamoniowym) dostępne z Sankyo), rozpuszczalne w wodzie pochodne, jak 3,3-ioene, N-(cykloalkilo)alkiloaminy i poliglusam, nierozpuszczalne polistyreny czwartorzędowane, saponiny oraz ich mieszaniny. Inne przydatne środki maskujące kwasy żółciowe są ujawnione w zgłoszeniach patentowych PCT WO 97/11345 i WO 9a/57652, i w opisach US-3,692,a95 i US-5,703,1aa. Przydatne nieorganiczne środki maskujące cholesterol obejmują salicylan bizmutu plus glinkę montmorylonitową, wodorotlenek glinu i węglan wapnia, jako środki zobojętniające kwasy.

Środek(ki) maskujący(e) kwasy żółciowe podaje się w ilości terapeutycznie skutecznej do leczenia określonego stanu, na przykład w dawce dziennej korzystnie w zakresie od około 1 do około 50 g/dzień, korzystniej około 2 do około 16 g/dzień, podane w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych. Ścisłą dawkę określa lekarz prowadzący, i zależy od takich czynników jak moc podawanego związku, wiek, waga, stan i odpowiedź pacjenta.

PL 205 343 B1

Kompozycja może ponadto obejmować jeden lub więcej środków obniżających poziom lipidów, jak na przykład, inhibitory biosyntezy steroli, we wspólnym podawaniu lub w kombinacji z jednym lub wieloma inhibitorami wchłaniania sterolu.

Nieograniczające środki obniżające poziom lipidów obejmują inhibitory reduktazy HMG CoA, jak lowastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, simwastatyna, atorwastatyna, rosuwastatyna i itawastatyna. Korzystne inhibitory reduktazy HMG CoA obejmują lowastatynę, atorwastatynę i simwastatynę. Najbardziej korzystne inhibitory reduktazy HMG CoA to atorwastatyna i simwastatyna.

Kompozycja lecznicza obejmuje związek o wzorze (VIII) w kombinacji ze środkiem maskującym kwasy żółciowe. W tym wariancie korzystnie środek maskujący kwasy żółciowe wybiera się z grupy obejmującej cholestyraminę, chlorowodorek kolesewelamu i kolestypol. Korzystnie, kompozycja zawiera jeden lub więcej środków maskujących kwasy żółciowe, jak na przykład, cholestyramina, chlorowodorek kolesewelamu i kolestypol w kombinacji ze związkiem o wzorze (VIII)

Korzystnie taka kompozycja obejmuje związek o wzorze (VIII) w kombinacji z innym środkiem obniżającym poziom lipidów. W tym wariancie korzystnie środek obniżający poziom lipidów obejmuje jeden lub więcej inhibitorów reduktazy HMG Co-A. Korzystnie, kompozycja obejmuje jeden lub więcej inhibitorów reduktazy HMG CoA, jak na przykład, lowastatyna, atorwastatyna i simwastatyna w kombinacji ze związkiem o wzorze (VIII)

Jeszcze korzystniej kompozycja lecznicza obejmuje związek o wzorze VIII w kombinacji z atorwastatyną i/lub simwastatyną.

Inne kompozycje lub kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować jeden lub więcej środków farmakologicznych lub terapeutycznych lub leków, jak inhibitory biosyntezy cholesterolu i/lub środki obniżające poziom lipidów omówione niżej.

Przydatne są także kompozycje lub kombinacje lecznicze, które mogą dalej obejmować co najmniej jeden (jeden lub więcej) aktywatorów receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu (PPAR). Aktywatory działają jako agoniści dla receptorów aktywowanych przez proliferator peroksysomu. Zidentyfikowane zostały trzy podtypy PPAR, które są oznaczone jako receptor alfa aktywowany przez proliferator peroksysomu (PPARa), receptor gamma aktywowany przez proliferator peroksysomu (PPARy) i receptor delta aktywowany przez proliferator peroksysomu (PPARδ). Należy zauważyć, że w literaturze PPARδ jest określany także jako PPARe i jako NUC1, i że każda z tych nazw odnosi się do tego samego receptora.

PL 205 343 B1

PPARa reguluje metabolizm lipidów. PPARa jest aktywowany przez fibraty i szereg kwasów tłuszczowych o średnich i długich łańcuchach, i jest zaangażowany w stymulowanie β-utleniania kwasów tłuszczowych. Podtypy receptorów PPARy są zaangażowane w aktywowanie różnicowania komórek tłuszczowych a nie są zaangażowane w stymulowanie proliferacji peroksysomów w wątrobie. PPARδ zidentyfikowano jako przydatny do zwiększania poziomów lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) u ludzi. Patrz, np. publikacja WO 97/28149.

Związki będące aktywatorami PPARa są przydatne, między innymi, do obniżania poziomu triglicerydów, umiarkowanego obniżania poziomów LDL i zwiększania poziomów HDL. Przydatne przykłady aktywatorów PPARa obejmują pochodne kwasu fibrynowego lub fibraty.

Nieograniczające przykłady przydatnych pochodnych kwasu fibrynowego (fibraty) obejmują klofibrat (jak 2-(p-chlorofenoksy)-2-metylo-propionian etylu, na przykład kapsułki ATROMID-S®, dostępne z Wyeth-Ayerst); gemfibrozyl (jak kwas 5-(2,5-dimetylofenoksy)-2,2-dimetylopentanowy, na przykład tabletki LOPID®, dostępne z Parke Davis); cyprofibrat (numer CAS 52214-84-3, patrz US3,948,973, bezafibrat (numer CAS 41859-67-0, patrz US-3,781,328,; klinofibrat (numer CAS 3029908-2, patrz US-3,716,583,; binifibrat (numer CAS 69047-39-8, patrz BE 884722,; lifibrol (numer CAS 96609-16-4); fenofibrat (jak silnie rozdrobniony fenofibrat TRICOR® (ester 1-metyloetylowy kwasu 2[4-(4-chlorobenzoilo)fenoksy]-2-metylopropanowego), dostępny z Abbott Laboratories, lub silnie rozdrobniony fenofibrat LIPANTHYL®, dostępny z Labortoire Founier, Francja) oraz ich mieszaniny. Takie związki mogą być stosowane w rozmaitych postaciach, obejmujących ale bez ograniczania, postać kwasu, soli, racematy, enancjomery, jony obojnacze i tautomery.

Inne przykłady przydatnych aktywatorów PPARa obejmują związki fluorofenylowe, jak ujawnione w US-6,028,109; pewne podstawione związki fenylopropionowe, jak ujawnione w WO 00/75103; i związki będące aktywatorami PPARa, jak ujawnione w WO 98/43081.

Nieograniczające przykłady przydatnych aktywatorów PPARy obejmują pochodne glitazonów albo tiazolidynodionów, jak troglitazon (jak troglitazon REZULIN® (-5-[[4-[3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)metoksy]-fenylo}metylo]-2,4-tiazolidynodion) dostępny z Parke-Davis); rozyglitazon (rozyglitazon, jak maleinian AVANDIA® ((Z)-2-butenodioan-5-[[4-[2-(metylo-2-pirydynyloamino)etoksy]-fenylo]metylo]-2,4-tiazolidynodionu) dostępny z SmithKline Beecham) i pioglitazon (jak chlorowodorek pioglitazonu ACTOS™ (monochlorowodorek 5-[[4-[2-(5-etylo-2-pirydynylo)etoksy]-fenylo]metylo]-2,4-]tiazolidynodionu) dostępny z Takeda Pharmaceuticals). Inne przydatne tiazolidynodiony obejmują cyglitazon, englitazon, darglitazon i BRL 49653, jak ujawnione w WO 98/05331; związki będące aktywatorami PPARy ujawnione w WO 00/76488; i związki będące aktywatorami PPARy ujawnione w US-5,994,554.

Inne przydatne związki będące aktywatorami PPARy obejmują pewne acetylofenole, jak ujawnione w US-5,859,051; pewne związki chinolinofenylowe, jak ujawnione w WO 99/20275; związki arylowe, jak ujawnione w WO 99/38845; pewne 1,4-dipodstawione związki fenylowe, jak ujawnione w WO 00/63161; 5 pewne związki arylowe, jak ujawnione w WO 01/00579; związki kwasu benzoesowego, jak ujawnione w WO 01/12612 i WO 01/12187; i podstawione związki kwasu 4-hydroksyfenyloalkonowego, jak ujawnione w WO 97/31907.

Związki PPARδ są przydatne między innymi, do obniżania poziomów triglicerydów lub podnoszenia poziomów HDL. Nieograniczające przykłady aktywatorów PPARδ obejmują odpowiednie pochodne tiazolu i oksazolu, jak numer CAS 317318-32-4, jak ujawniony w WO 01/00603); pewne kwasy fluoro-, chloro- lub tio-fenoksyfenylooctowe, jak ujawnione w WO 97/28149; odpowiednie nieutleniające się w pozycji β analogi kwasów tłuszczowych, jak ujawnione w US-5, 093, 365; i związki PPARδ, jak ujawnione w WO 99/04815.

Ponadto także przydatne są związki mające wiele funkcji aktywujących rozmaite kombinacje PPARa, PPARy i PPARδ. Nieograniczające przykłady obejmują pewne podstawione związki arylowe, jak ujawnione w US-6,248,781; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; i WO 00/63153, przy czym są opisane jako przydatne aktywatory PPARa i/lub PPARy. Inne nieograniczające przykłady przydatnych aktywatorów PPARa i/lub PPARy obejmują aktywatory jak ujawnione w WO 97/25042, aktywatory jak ujawnione w WO 00/63190; aktywatory jak ujawnione w WO 01/21181; związki biarylo-oksa(tia)zolowe jak ujawnione w WO 01/16120; związki jak ujawnione w WO 00/63196 i WO 00/63209; podstawione związki 5-arylo-2,4-tiazolidynodionowe jak ujawnione w US-6,008,237; związki arylotiazolidynodionowe i aryloksazolidynodionowe jak ujawnione w WO 00/78312 i WO 00/78313G; GW2331 lub związki (2-(4-[difluorofenylo]-1-heptyloureido)etylo]-fenoksy)-2-metylomasłowe jak ujawnione w WO 98/05331; związki arylowe jak

PL 205 343 B1 ujawnione w US-6,166,049; związki oksazolowe jak ujawnione w WO 01/17994; i związki ditiolanowe jak ujawnione w WO 01/25225 i WO 01/25226.

Inne przydatne aktywatory PPAR obejmują podstawione związki benzylotiazolidyno-2,4-dionowe jak ujawnione w WO 01/14349, WO 01/14350 i WO/01/04351; związki merkaptokarboksylowe jak ujawnione w WO 00/50392; związki askofuranonowe jak ujawnione w WO 00/53563; związki karboksylowe jak ujawnione w WO 99/46232; związki jak ujawnione w WO 99/12534; związki benzenowe jak ujawnione w WO 99/15520; związki oanizamidowe jak ujawnione w WO 01/21578; i aktywatory PPAR jak ujawnione w WO 01/40192.

Aktywator(y) receptora(ów) aktywowanego proliferatorem peroksysomu podaje się w ilości terapeutycznie skutecznej dla leczenia określonego stanu, na przykład w dawce dziennej korzystnie w zakresie od około 50 do około 3000 mg na dzień, a korzystniej około 50 do około 2000 mg na dzień, podane w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych. Ścisłą dawkę określa lekarz prowadzący, i zależy ona od takich czynników jak moc podawanego związku, wiek, waga, stan i odpowiedź pacjenta.

Kompozycje lub kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować jeden lub więcej inhibitorów transportu krętniczego kwasów żółciowych (IBAT) (lub inhibitorów szczytowego współzależnego od sodu transportu kwasów żółciowych (ASBT)) podawanych wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej. Inhibitory IBAT mogą hamować transport kwasów żółciowych dla zmniejszania poziomów cholesterolu LDL. Nieograniczające przykłady przydatnych inhibitorów IBAT obejmują benzotiepiny jak związki terapeutyczne obejmujące 1,1-ditlenek 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzotiepiny, jak ujawnione w PCT WO 00/38727.

Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie inhibitora(ów) IBAT może być w zakresie od około 0,01 do około 1000 mg/ dzień, a korzystnie około 0,1 do około 50 mg/ dzień w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych.

Kompozycje lub kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować kwas nikotynowy (niacynę) i/lub jego pochodne podawane wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej.

Stosowane tutaj określenie pochodna kwasu nikotynowego oznacza związek zawierający strukturę pirydyno-3-karboksylanu lub strukturę pirazyno-2-karboksylanu, w tym postacie kwasowe, sole, estry, jony obojnacze i tautomery, gdzie to możliwe. Przykłady pochodnych kwasu nikotynowego obejmują nicerytrol, nikofuranozę i acypimoks (4-tlenek kwasu 5-metylo-pirazyno-2-karboksylowego). Kwas nikotynowy i jego pochodne hamują wątrobowe wytwarzanie VLDL i jego metabolitu LDL i zwiększają poziomy HDL i apo A-l. Przykład przydatnego produktu kwasu nikotynowego stanowi NIASPAN® (tabletki o przedłużonym uwalnianiu niacyny), dostępny z Kos.

Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie kwasu nikotynowego lub jego pochodnej, może być w zakresie od około 500 do około 10000 mg/dzień, korzystnie około 1000 do około 8000 mg/dzień, a korzystniej około 3000 do około 6000 mg/dzień w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych.

Kompozycje lub kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować jeden lub więcej inhibitorów AcyloCoA : O-acylotransferazy cholesterolu (ACAT), które mogą zmniejszać poziomy LDL i VLDL, podawanych wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej. ACAT to enzym odpowiedzialny za estryfikowanie nadmiaru wewnątrzkomórkowego cholesterolu i może ograniczać syntezę VLDL, który stanowi produkt estryfikacji cholesterolu, i nadmierne wytwarzanie lipoprotein zawierających apo B-100.

Nieograniczające przykłady przydatnych inhibitorów ACAT obejmują awasymib (ester 2,6-bis(1-metyloetylo)fenylowy kwasu [[2,4,6-tris(1-metyloetylo)fenylo]acetylo]sulfaminowego, poprzednio znany jako CM 011), HL-004, lecymibid (DuP-128) i CL-277082 (N-(2,4-difluorofenylo)-N-[[4-(2,2-dimetylopropylo)fenylo]metylo]-N-heptylomocznik). Patrz publikacja P. Chang i in., Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis, Drugs lipiec 2000; 60(1); 55-93.

Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie inhibitora(ów) ACAT może być w zakresie od około 0,1 do około 1000 mg/dzień w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych.

Kompozycje lub kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować jeden lub więcej inhibitorów białka transferowego estru cholesterylowego (CETP, ang. Cholesteryl Ester Transfer Protein) podawanych wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej. CETP odpowiada za wymianę lub transfer estru cholesterylowego transportującego HDL i triglicerydy w VLDL.

Nieograniczające przykłady przydatnych inhibitorów CETP są ujawnione w WO 00/38721 i US-6, 147, 090. Inhibitory trzustkowej hydrolazy estru cholesterylowego (pCEH), jak WAY-121898 5

PL 205 343 B1 także mogą być podawane wspólnie lub w kombinacji z aktywatorem receptora(ów) aktywowanego przez proliferator peroksysomu i inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej.

Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie inhibitora(ów) CETP może być w zakresie od około 0,01 do około 1000 mg/dzień, korzystnie około 0,5 do około 20 mg/kg wagi ciała/dzień w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych.

Kompozycje lub kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować probukol lub jego pochodne (jak

AGI-1067 i inne pochodne ujawnione w US-6,121,319 i US-6, 147, 250), które mogą zmniejszać poziomy LDL, podawane wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej.

Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie probukolu lub jego pochodnych może być w zakresie od około 10 do około 2000 mg/dzień, korzystnie około 500 do około 1500 mg/dzień w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych.

Kompozycje lub terapie mogą dalej obejmować aktywatory receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), podawane wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej. Nieograniczające przykłady przydatnych aktywatorów receptorów LDL obejmują HOE-402, pochodną imidazolidynylo-pirymidyny, która bezpośrednio pobudza aktywność receptorów LDL. Patrz M. Huettinger i in., Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of LDL Receptor Pathway, Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.

Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie aktywatora(ów) receptorów LDL może być w zakresie od około 1 do około 1000 mg/dzień w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych.

Kompozycje lub kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować tran rybny zawierający kwasy tłuszczowe omega 3 (3-PUFA), które mogą zmniejszać poziomy VLDL i triglicerydów, podawany wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej. Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie tranu rybnego, lub kwasów tłuszczowych omega 3, może być w zakresie od około 1 do około 30 g/dzień w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych.

Kompozycje lub kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować naturalne śluzy rozpuszczalne w wodzie, jak pochodzący z nasion babki płesznika, guar, owies i pektyna, które mogą zmniejszać poziomy cholesterolu, podawane wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej. Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie naturalnych śluzów rozpuszczalnych w wodzie może być w zakresie od około 0,1 do około 10 g/dzień w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych.

Kompozycje lub kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować sterole roślinne, stanole roślinne i/lub estry kwasów tłuszczowych stanoli roślinnych, jak ester sitostanolu stosowany w margarynie BENECOL®, które mogą zmniejszać poziomy cholesterolu, podawane wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej. Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie steroli roślinnych, stanoli roślinnych i/lub estrów kwasów tłuszczowych stanoli roślinnych może być w zakresie od około 0,5 do około 20 g/ dzień w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych.

Kompozycje lub kombinacje lecznicze mogą obejmować przeciwutleniacze, jak probukol, tokoferol, kwas askorbinowy, β-karoten i selen, lub witaminy, jak witamina B₆ lub B₁₂, podawane wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej. Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie przeciwutleniaczy lub witamin może być w zakresie od około 0,05 do około 10 g/dzień w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych.

Kompozycje lub kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować inhibitory monocytów i makrofagów, jak wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA), hormony tarczycy, w tym analogi tyroksyny, jak CGS-26214 (związek tyroksynowy z pierścieniem fluorowanym), terapię genową i stosowanie rekombinowanych białek, jak rekombinowana apo E, podawane wspólnie lub w kombinacji z inhibitorem(ami) wchłaniania sterolu omawianym wyżej. Ogólnie, całkowite dzienne dawkowanie tych środków może być w zakresie od około 0,01 do około 1000 mg/dzień w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych.

Kompozycje lub kombinacje lecznicze dalej obejmują środki zastępujące hormony i kompozycje. Przydatne środki hormonalne oraz kompozycje do zastępczej terapii hormonalnej obejmują androgeny, estrogeny, progestyny, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne. Kombinacje tych środków i kompozycji są także przydatne.

Dawkowanie kombinacji androgenów i estrogenów zmienia się, korzystnie od około 1 mg do około 4 mg androgenu i od około 1 mg do około 3 mg estrogenu. Przykłady obejmują, ale bez ograniczenia, kombinacje androgenów i estrogenów, jak kombinacja zestryfikowanych estrogenów (sól sodowa

PL 205 343 B1 siarczanu estronu i sól sodowa siarczanu ekwiliny) oraz metylotestosteronu (17-hydroksy-17-metylo17-androst-4-en-3-onu) dostępna z Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, pod znakiem towarowym Estratest.

Estrogeny i kombinacje estrogenów mogą mieć dawkowanie zmienne od około 0,01 mg do 8 mg, korzystnie od około 0,3 mg do około 3,0 mg. Przykłady przydatnych estrogenów i kombinacji estrogenów obejmują:

(a) mieszankę dziewięciu (9) syntetycznych substancji estrogennych zawierającą sól sodową siarczanu estronu, sól sodową siarczanu ekwiliny, sól sodową siarczanu 17a-dihydroekwiliny, sól sodową siarczanu 17a-estradiolu, sól sodową siarczanu 17e-dihydroekwiliny, sól sodową siarczanu 17αdihydroekwileniny, sól sodową siarczanu 17e-dihydroekwileniny, sól sodową siarczanu ekwileniny i sól sodową siarczanu 17e-estradiolu; z Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, Cenestin®;

(b) etynyloestradiol (19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yno-3,17-diol; z Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, Estinyl®;

(c) kombinacje zestryfikowanych estrogenów, jak sól sodowa siarczanu estronu i sól sodowa siarczanu ekwiliny; z Solvay Estratab®, oraz z Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, Menest®;

(d) estropipat (piperazyno-estra-1,3,5(10)-trien-17-on, siarczan 3-(sulfoksy)estronu); z Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, Ogen®, oraz z Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, Ortho-Est®;

(e) sprzężone estrogeny (17a-dihydroekwilina, 17a-estradiol, i 17e-dihydroekwilina); z WyethAyerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, Premarin®.

Progestyny i estrogeny mogą także być podawane przy rozmaitych dawkowaniach, ogólnie od około 0,05 do około 2,0 mg progestyny i około 0,001 mg do około 2 mg estrogenu, korzystnie od około 0,1 mg do około 1 mg progestyny i około 0,01 mg do około 0,5 mg estrogenu. Przykłady kombinacji progestyn i estrogenów, które mogą mieć zmienne dawkowanie i tryb podawania, obejmują:

(a) kombinację estradiolu (hemihydrat estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17e-diolu) i noretydronu (17βacetoksy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on); z Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, Activella®;

(b) kombinację lewonorgestrelu (d (-)-13e-etylo-17a-etynylo-17e-hydroksygon-4-en-3-on) i etynyloestradialu; z Wyeth-Ayerst-Alesse®, z Watson Laboratories, Inc., Corona, CA -Levora® i Trivora®, z Monarch Pharmaceuticals-Nordette®, i z Wyeth-Ayerst-Triphasil®;

(c) kombinację dioctanu etynodiolu (dioctan 19-nor-17a-pregn-4-en-20-yno-3e,17-diolu) i etynyloestradiolu; z G. D. Searle & Co., Chicago, IL, Demulen®, i z Watson-Zovia®;

(d) kombinację desogestrelu (13-etylo-11-metyleno-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-17-ol) i etynyloestradiolu; z Organon-Desogen® i Mircette®, i z Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, Ortho-Cept®;

(e) kombinację noretydronu i etynyloestradiolu; z Parke-Davis, Morris Plains, NJ, - Estrostep® i femhrt®, z Watson-Microgestin®, Necon®, i Tri-Norinyl®, z Ortho-McNeil-Modicon® i Ortho-Novum®, i z Warner Chilcott Laboratories, Roc-kaway, NJ, - Ovcon®;

(f) kombinację norgestrelu ((±)-13-etylo-17-hydroksy-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-yn-3-on) i etynyloestradiolu; z Wyeth-Ayerst-Ovral® i Lo/Ovral®, i z Watson-Ogestrel® i Low-Ogestrel®;

(g) kombinację noretydronu, etynyloestradiolu i mestranolu (3-metoksy-19-nor-17a-pregna1,3,5(10)-trien-20-yn-17-ol); z Watson-Brevicon® i Norinyl®;

(h) kombinację 17e-estradiolu (estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol) i mocno rozdrobnionego norgestymatu (3-oksymu 17a,17-(acetyloksylo)-13-etylo-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-onu); z OrthoMcNeil-Ortho-Prefest®;

(i) kombinację norgestymatu (oksym 17(a)-(+)-17-(acetyloksy)-13-etylo-18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu) i etynyloestradiolu; z Ortho-McNeil-Ortho Cyclen® i Ortho Tri-Cyclen®; i (j) kombinację sprzężonych estrogenów (sól sodowa siarczanu estronu i sól sodowa siarczanu ekwiliny) i octanu itiedroksyprogesteronu (17-(acetyloksy)-6-metylo-6(a)-pregn-4-eno-3,20-dion); z Wyeth-Ayerst-Premphase® i Prempro®.

W ogólności, dawkowanie progestyn może zmieniać się od około 0,05 mg do około 10 mg lub aż do około 200 mg, jeżeli podaje się mocno rozdrobniony progesteron. Przykłady progestyn obejmują noretydron; z ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, - Aygestin®, z Ortho-McNeil-Micronor®, i z WatsonNor-QD®; norgestrel z Wyeth-Ayerst-Ovrette®; silnie rozdrobniony progesteron (pregn-4-eno-3,20dion) z Solvay - Prometrium®; i octan medroksyprogesteronu z Pharmacia & Upjohn-Provera®.

Przydatne leki ograniczające otyłość obejmują, ale bez ograniczania, leki zmniejszające przyjmowaną energię lub tłumią apetyt, leki zwiększające wydatek energii, oraz środki ograniczające dostępność składników odżywczych. Przydatne leki ograniczające otyłość obejmują, ale bez ograniczaPL 205 343 B1 nia, środki noradrenergiczne (jak dietylopropion, mazyndol, fenylopropanoloamina, fentermina, fendimetrazyna, winian fendaminy, metamfetamina, fendimetrazyna i winian); środki serotonergiczne (jak sibutramina, fenfluramina, deksfenfluramina, fluoksetyna, fluwoksamina i parokstyna); środki termogenne (jak efedryna, kofeina, teofilina, i selektywne agonisty e₃-adrenergiczne); środki alfa-blokujące; kainit lub antagonisty receptorów AMPA; receptory stymulowane lipolizą leptyny; inhibitory enzymu fosfodiesterazy; związki mające sekwencje nukleotydowe genu mahogany; polipeptydy czynnika 10 wzrostu fibroblastów; inhibitory oksydazy monoaminowej (jak befloksa-ton, moklobemid, brofaromina, fenoksatyna, esupron, befol, toloksaton, pirlindol, amiflamina, serkloremina, bazynapryna, lazabemid, milacemid i karoksazon); związki zwiększające metabolizm lipidów (jak związki ewodiaminowe); i inhibitory lipaz (jak orlistat). Ogólnie, całkowite dawkowanie opisanych wyżej leków ograniczających otyłość może być w zakresie od 1 do 3000 mg/dzień, korzystnie od około 1 do 1000 mg/dzień, korzystniej od około 1 do 200 mg/dzień, w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych.

Kompozycje, kombinacje lecznicze mogą dalej zawierać jeden lub więcej środków modyfikujących krew, które są chemicznie różne od omawianych wyżej podstawionych azetydynonów i podstawionych związków β-laktamowych. Przydatne środki modyfikujące krew obejmują, ale bez ograniczania, środki przeciwkrzepliwe (argatroban, biwalirudyna, sól sodowa dalteparyny, desyrudyna, dikumarol, sól sodowa liapolatu, mezylan nafamostatu, fenprokumon, sól sodowa tinzaparyny, sól sodowa warfaryny); środki przeciwzakrzepowe (chlorowodorek anagrelidu, biwalirudyna, cylostazol, sól sodowa dalteparyny, sól sodowa danaparoidu, chlorowodorek dazoksybenu, siarczan efegatranu, sól sodowa enoksaparyny, fluretofen, ifetroban, sól sodowa ifetrobanu, lamifiban, chlorowodorek lotrafibanu, napsagatran, octan orbofibanu, octan roksyfibanu, sybrafiban, sól sodowa tinzaparyny, trifenagrel, abcyksimab, zolimomab arytoks); antagonisty receptorów fibrynogenu (octan roksyfibanu, fradafiban, orbofiban, chlorowodorek lotrafibanu, tyrofiban, ksemilofiban, przeciwciało monoklonalne 7E3, sybrafiban); inhibitory płytek krwi (cylostazol,. wodorosiarczan klopidogrelu, epoprostenol, sól sodowa epoprostenolu, chlorowodorek tiklopidyny, aspiryna, ibuprofen, naproksen, sulindac, idometa-cyna, mefenamat, droksykam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksykam, dipirydamol); inhibitory skupiania płytek krwi (akadezyna, beraprost, sól sodowa beraprostu, sól wapniowa cypro-stenu, itazygrel, lifaryzyna, chlorowodorek lotrafibanu, octan orbofiban, oksagrelat, fradafiban, orbofiban, tirofiban, ksemilofiban); środki poprawiające krążenie (pentoksyfilina); inhibitory krzepnięcia związanego z lipoproteinami; inhibitory czynnika VIIa wykrzepiania krwi (4H-3,1-benzoksazyn-4-ony, 4H-3,1-benzoksazyno-4-tiony, chinazolin-4-ony, chinazolino-4-tiony, benzotiazyn-4-ony, analogi peptydów pochodne kwasu imidazolilo-boronowego peptydy pochodne TFPI, kwas naftaleno-2-sulfonowy trifluorooctan {1-[3-(aminoiminometylo)-benzylo]-2-okso-pirolidyn-3-(S)-ylo} amidu kwas di-benzofuran-2-sulfonowy {1-[3-(aminometylo)-benzylo]-5-okso-pirolidyn-3-ylo}amid, kwas tolueno-4-sulfonowy trifluorooctan {1-[3-(aminoiminometylo)-benzylo]-2-okso-pirolidyn-3-(S)-ylojamidu, kwas 3,4-dihydro-1H-izochinolino-2-sulfonowy trifluorooctan {1-[3-(aminoiminometylo)-benzylo]-2-okso-pirolin-3-(S)-ylo}amidu); inhibitory czynnika Xa wykrzepiania krwi (dipodstawione pirazoliny, dipodstawione triazoliny, podstawione n-[(aminoiminometylo)fenylo]propyloamidy, podstawione n-[(aminometylo)fenylo]propyloamidy, inhibitor szlaku przemian czynnika tkankowego (TFPI), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, heparynoidy, benzimidazoliny, benzoksazolinony, benzopiperazynony, indanony, dizasadowe pochodne kwasu (amidynoarylo)propanowego, amidynofenylopirolidyny, amidynofenylopiroliny, amidynofenyloizoksazolidyny, amidynoindole, amidynoazole, pochodne bis-arylosulfonyloaminobenzamidu, peptydowy inhibitor(y) czynnika Xa wykrzepiania krwi.

Kompozycje, kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować jeden lub więcej środków sercowonaczyniowych, chemicznie różnych od omawianych wyżej podstawionych azetydynonów i podstawionych związków (3-laktamowych (jak związki I-XI wyżej). Przydatne środki sercowo-naczyniowe obejmują, ale bez ograniczania, blokery kanału wapniowego (maleinian klentiazemu, besylan amlodypiny, isradypina, nimodypina, felodypina, nilwadypina, nifedypina, chlorowodorek teludypiny, chlorowodorek diltiazemu, belfosdyl, chlorowodorek werapamilu, fostedyl); blokery adrenergiczne (chlorowodorek fenspirydu, chlorowodorek labetalolu, proroksan, chlorowodorek alfuzosyny, acebutolol, chlorowodorek acebutololu, chlorowodorek alprenololu, atenolol, chlorowodorek bunololu, chlorowodorek karteololu, chlorowodorek celiprololu, chlorowodorek cetamololu, chlorowodorek cykloprololu, chlorowodorek dekspropranololu, chlorowodorek diacetololu, chlorowodorek dilewalolu, chlorowodorek esmololu, chlorowodorek eksaprololu, siarczan flestololu, chlorowodorek labetalolu, chlorowodorek lewobetaksololu, chlorowodorek lewobunololu, chlorowodorek metalolu, metoprolol, winian metoprololu, nadolol, siarczan pamatololu, siarczan penbutololu, praktolol, chlorowodorek propranololu, chlorowodorek

PL 205 343 B1 sotalolu, timolol, maleinian timololu, chlorowodorek tiprenololu, tolamolol, bisoprolol, fumaran bisoprololu, nebiwolol); stymulanty adrenergiczne; inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) (chlorowodorek benazeprylu, benazeprylat, kaptopryl, chlorowodorek delaprylu, sól sodowa fosynoprylu, libenzapryl, chlorowodorek moeksyprylu, pentopryl, perindopryl, chlorowodorek chinaprylu, chinaprylat, ramipryl, chlorowodorek spiraprylu, spiraprylat, te-protyd, maleinian enalaprylu, lizynopryl, sól wapniowa zofenoprylu, erbumina perindoprylu); środki przeciwnadciśnieniowe (altiazyd, benztiazyd, kaptopryl, karwedilol, sól sodowa chlorotiazydu, chlorowodorek klonidyny, cyklotiazyd, chlorowodorek delaprylu, chlorowodorek dilewalolu, mezylan doksazo-syny, sól sodowa fosynoprylu, chlorowodorek guanfacyny, metylodopa, bursztynian metoprololu, chlorowodorek moeksyprylu, maleinian monatepilu, chlorowodorek pelanseryny, chlorowodorek fenoksybenzaminy, chlorowodorek prazosyny, prymidolol, chlorowodorek chinaprylu, chinaprylat, ramipryl, chlorowodorek terazosyny, kandesartan, kandesartan cileksetyl, telmisartan, besylan amlodypiny, maleinian amlodypiny, chlorowodorek bewantololu); antagonisty receptora angiotensyny II (kandesartan, irbesartan, losartanu sól potasowa, kandesartan cileksetyl, telmisartan); środki przeciwdusznicowe (besylan amlodypiny, maleinian amlodypiny, chlorowodorek betaksololu, chlorowodorek bewantololu, chlorowodorek butoprozyny, karwedilol, maleinian cynepazetu, bursztynian metoprololu, molsy-domina, maleinian monatepilu, prymidolol, chlorowodorek ranolazyny, tosyfen, chlorowodorek werapamilu); środki rozszerzające naczynia wieńcowe (fostedyl, chlorowodorek azaklorzyny, chlorowodorek chromonaru, klonitrat, chlorowodorek diltiazemu, dipirydamol, droprenilamina, tetraazotan erytrytu, diazotan izosorbidu, monoazotan izosorbidu, lidoflazyna, chlorowodorek mioflazyny, miksydyna, molsydomina, nikorandyl, nifedypina, nisoldypina, nitrogliceryna, chlorowodorek oksprenololu, pentrinitrol, maleinian perheksyliny, prenylamina, azotan propatylu, chlorowodorek terodyliny, tolamolol, werapamil); środki moczopędne (produkt połączenia hydrochlorotiazydu i spironolaktonu oraz produkt połączenia hydrochlorotiazydu i triamterenu).

Kompozycje, kombinacje lecznicze mogą dalej obejmować jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych do zmniejszania poziomów glukozy we krwi u człowieka. Przydatne leki przeciwcukrzycowe obejmują, ale bez ograniczania, leki zmniejszające przyjmowaną energię lub tłumią apetyt, leki zwiększające wydatek energii, oraz środki ograniczające dostępność składników odżywczych. Przydatne leki przeciwcukrzycowe obejmują, ale bez ograniczania, sulfonylomocznik (jak acetoheksamid, chlorpropamid, gliamilid, gliklazyd, glimepiryd, glipizyd, gliburyd, glibenklamid, tolazamid, i tolbutamid), meglitynid (jak repaglinid i nateglinid), biguanid (jak metformina i buformina), inhibitor alfa-glukozydazy (jak akarboza, miglitol, kamigliboza, i wogliboza), pewne peptydy (jak amlintyd, pramlintyd, eksendyna, i peptydy agonistyczne do GLP-1), oraz insulinę do podawania doustnego lub kompozycję insuliny do jej dostarczania jelitowego. Ogólnie, całkowite dawkowanie wyżej opisanych leków przeciwcukrzycowych może być w zakresie od 0,1 do 1000 mg/dzień w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych .

Mieszaniny dowolnych spośród opisanych wyżej środków farmakologicznych lub terapeutycznych mogą być stosowane w kompozycjach i kombinacjach leczniczych.

Ogólnie, kompozycje lecznicze dodatkowo zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnikrozcieńczalnik, zaróbkę lub nośnik (zbiorczo określane tutaj jako materiały nośnikowe). Ze względu na aktywność hamowania wchłaniania sterolu takie kompozycje farmaceutyczne są przydatne przy leczeniu sitosterolemii i zaburzeń pokrewnych.

W kompozycjach leczniczych składniki aktywne będą zazwyczaj podawane w mieszaninie z odpowiednimi materiałami nośnikowymi korzystnie dobranymi pod względem zamierzonej postaci podawania, jak doustne tabletki, kapsułki (napełnione substancją stałą, półstałą, lub cieczą), proszki do odtwarzania, doustne żele, eliksiry, dyspergowalne granulki, syropy, zawiesiny, i im podobne, i zgodnie z konwencjonalnymi praktykami farmaceutycznymi. Na przykład, w celu podawania doustnego w postaci tabletek lub kapsułek, aktywny składnik leku można połączyć z dowolnym doustnym nietoksycznym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem obojętnym, jak laktoza, skrobia, sacharoza, celuloza, stearynian magnezu, fosforan diwapnia, siarczan wapnia, talk, mannit, alkohol etylowy (postacie ciekłe) itp. Ponadto, jeśli to pożądane lub potrzebne, w mieszaninie można także zawrzeć odpowiednie środki wiążące, poślizgowe, powodujące rozpad i środki barwiące. Proszki i tabletki mogą składać się z od około 5 do około 95% opisanych kompozycji.

Przydatne środki wiążące obejmują skrobię, żelatynę, naturalne cukry, słodziki kukurydziane, gumy naturalne i syntetyczne, jak guma arabska, alginian sodu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylenowy i woski. Wśród środków poślizgowych do stosowania w tych postaciach dawkowania można wymienić kwas borowy, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu, itp. Środki powodujące rozpad

PL 205 343 B1 obejmują skrobię, metylocelulozę, gumę guar itp. Kiedy to odpowiednie, można także zawrzeć środki słodzące i zapachowe, oraz środki konserwujące. Niektóre z określeń wspomnianych wyżej, mianowicie środki powodujące rozpad, rozcieńczalniki, środki poślizgowe, wiążące i tym podobne, są omówione poniżej bardziej szczegółowo.

Kompozycje można wytwarzać w postaci o przedłużonym uwalnianiu, dającej uwalnianie z regulowaną szybkością dowolnego jednego lub więcej składnika aktywnego dla zoptymalizowania skutków leczniczych, t j. aktywności hamowania wchłaniania sterolu itp. Przydatne postacie dawkowania dla podtrzymanego uwalniania obejmują tabletki warstwowe zawierające warstwy o zmieniających się szybkościach rozpadu lub matryce polimerowe o regulowanym uwalnianiu impregnowane składnikami aktywnymi i uformowane w postać tabletki lub kapsułki zawierającej impregnowane lub zamknięte porowate matryce polimerowe.

Preparaty w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładowo można wymienić wodne roztwory lub roztwory w wodzie-glikolu propylenowym do zastrzyków pozajelitowych, lub z dodatkiem środków słodzących i łagodzących do roztworów, zawiesin i emulsji doustnych. Preparaty w postaci ciekłej mogą obejmować roztwory do podawania do nosa.

Preparaty aerozolowe do inhalacji mogą obejmować roztwory i substancje stałe w postaci proszku, które mogą być połączone z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, jak sprężony gaz obojętny, np. azot.

W celu wytwarzania czopków najpierw topi się niskotopliwy wosk, jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych, jak masło kakaowe, i w nim dysperguje jednorodnie składnik aktywny metodą mieszania, lub podobną. Następnie stopioną mieszaninę jednorodną wylewa się do form o odpowiedniej wielkości, i zostawia do ostygnięcia, a przez to zestalenia.

Preparaty w postaci stałej przewidziane do przekształcenia tuż przed użyciem w preparaty w postaci ciekłej do podawania doustnego lub pozajelitowego, w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.

Kompozycje przez-skórne mogą mieć postać kremów, płynów, aerozoli i/lub emulsji i mogą być zawarte w plastrze przez-skórnym typu matrycy matryca lub zbiornika, jakie są konwencjonalne w stanie techniki dla tego celu.

Korzystnie związek aktywny podaje się doustnie, dożylnie lub podskórnie.

Korzystnie preparat farmaceutyczny ma jednostkową postać dawkowania. W takiej postaci preparat jest podzielony na dawki jednostkowe o korzystnej wielkości, zawierające właściwe ilości składników aktywnych, np., ilość skuteczną dla osiągnięcia pożądanego celu. Farmaceutyczne kompozycje lecznicze mogą być podawane ssakowi, któremu potrzeba takiego leczenia, w ilości farmaceutycznie lub terapeutycznie skutecznej do leczenia sitosterolemii i/lub zmniejszania poziomu sterolu (i) w osoczu i tkankach.

Określenie ilość terapeutycznie skuteczna oznacza ilość środka leczniczego w kompozycji, która wywoła biologiczną lub medyczną odpowiedź tkanki, układu, zwierzęcia lub ssaka, o którą stara się podający (jak badacz, lekarz lub weterynarz), która obejmuje złagodzenie objawów stanu sitosterolemicznego lub leczonej choroby oraz zapobieganie, spowolnienie lub zatrzymanie postępu stanu sitosterolemicznego, zmniejszenie stężenia sterolu(i) i/lub 5a-stanolu(i) w osoczu i/lub tkankach, i/lub zapobieganie lub zmniejszanie ryzyka wystąpienia epizodu biologicznego lub medycznego (jak epizod wieńcowy).

Stosowane określenie leczenie skojarzone lub kombinacja lecznicza oznacza podawanie dwóch lub więcej środków leczniczych, jak inhibitor(y) wchłaniania sterolu i środek(ki) maskujący kwasy żółciowe lub inne lecznicze środki naczyniowe, dla zapobiegania lub leczenia sitosterolemii i/lub zmniejszenia poziomu sterolu(i) w osoczu i tkankach.

Stosowane określenie naczyniowe obejmuje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i ich kombinacje. Takie podawanie obejmuje wspólne podawanie środków leczniczych w sposób zasadniczo równoczesny, jak w pojedynczej tabletce lub kapsułce o ustalonym stosunku składników aktywnych, albo w wielu osobnych kapsułkach każdego środka leczniczego. Takie podawanie obejmuje też kolejne stosowanie każdego typu środka leczniczego. W każdym z przypadków leczenie skojarzone zapewni korzystne skutki leczenia stanu sitosterolemicznego i/lub zmniejszenia poziomu sterolu(i) w osoczu i tkankach. Potencjalną zaletą opisanego leczenia skojarzonego może być zmniejszenie wymaganej ilości poszczególnego związku leczniczego lub łącznej całkowitej ilości związków leczniczych, skutecznego w leczeniu stanu sitosterolemicznego i/lub zmniejszaniu poziomu sterolu(i) w osoczu

PL 205 343 B1 i tkankach. Środki lecznicze można dobierać dla uzyskania szerszego zakresu działań uzupełniających lub dopełniających trybów działania.

Dawka dzienna inhibitora(ów) wchłaniania sterolu korzystnie mieści się w zakresie od około 0,1 do około 30 mg/kg wagi ciała na dzień, korzystnie około 0,1 do około 15 mg/kg. Dla przeciętnej wagi ciała wynoszącej 70 kg poziom dawkowania leży w zakresie od około 1 mg do około 1000 mg inhibitora(ów) wchłaniania sterolu na dzień, podane w dawce pojedynczej lub 2-4 dawkach podzielonych. Ścisłą dawkę określa jednak lekarz prowadzący, i zależy ona od mocy podawanego związku, wieku, wagi, stanu i odpowiedzi pacjenta.

Dla farmaceutycznych kompozycji leczniczych w których inhibitor(y) wchłaniania sterolu podaje się razem lub w kombinacji ze środkiem maskującym kwasy żółciowe, typowa dawka dzienna środka maskującego korzystnie leży w zakresie od około 0,1 do około 80 mg/kg wagi ciała na dzień, podawana w dawkach pojedynczych lub podzielonych, zazwyczaj raz lub dwa razy dziennie. Na przykład, korzystnie około 10 do około 40 mg na dawkę podaje się 1 do 2 razy dziennie, uzyskując całkowitą dawkę dzienną wynoszącą około 10 do około 80 mg na dzień. Ścisłą dawkę inhibitora(ów) wchłaniania sterolu i środka(ów) maskującego kwasy żółciowe, które mają być podawane, określa lekarz prowadzący, i zależy ona od mocy podawanego związku, wieku, wagi, stanu i odpowiedzi pacjenta.

Kiedy inhibitor(y) wchłaniania sterolu i środek(ki) maskujący kwasy żółciowe podaje się w oddzielnych dawkowaniach, to liczba dawek na dzień każdego składnika nie musi być koniecznie taka sama, np., jeden składnik może mieć większy okres aktywności i będzie trzeba go podawać mniej często.

Dla farmaceutycznych kompozycji w których inhibitor(y) wchłaniania sterolu podaje się razem lub w kombinacji ze środkiem obniżającym poziom lipidów, typowa dawka dzienna środka obniżającego poziom lipidów korzystnie leży w zakresie od około 0,1 do około 80 mg/kg wagi ciała na dzień podawana w dawkach pojedynczych lub podzielonych, zazwyczaj raz lub dwa razy dziennie. Na przykład, dla inhibitorów reduktazy HMG Co- A, korzystnie około 10 do około 40 mg na dawkę podaje się 1 do 2 razy dziennie, uzyskując całkowitą dawkę dzienną wynoszącą około 10 do około 80 mg na dzień. Dla innych środków obniżających poziom lipidów, korzystnie około 1 do około 1000 mg na dawkę podaje się 1 do 2 razy dziennie, uzyskując całkowitą dawkę dzienną w zakresie od około 1 mg do około 2000 mg na dzień. Ścisłą dawkę inhibitora(ów) wchłaniania sterolu i środka(ów) obniżającego poziom lipidów, które mają być podawane, określa lekarz prowadzący, i zależy ona od mocy podawanego związku, wieku, wagi, stanu i odpowiedzi pacjenta.

Kiedy inhibitor(y) wchłaniania sterolu i środek(ki) obniżający poziom lipidów podaje się w oddzielnych dawkowaniach, to liczba dawek na dzień każdego składnika nie musi być koniecznie taka sama, np., jeden składnik może mieć większy czas trwania aktywności i będzie trzeba go podawać mniej często.

Preparaty i kompozycje farmaceutyczne mogą być wytwarzane przy użyciu farmaceutycznie dopuszczalnych i konwencjonalnych technik. Poniższe preparaty stanowią przykłady niektórych postaci dawkowania. W każdym preparacie, określenie związek aktywny oznacza podstawiony związek azetydynonowy, związek β-laktamowy lub związek o dowolnym ze wzorów I-XI opisanych powyżej.

Przykład A: Tabletki

Nr	Składnik	mg/tabletkę	mg/tabletkę
1	Związek aktywny	100	500
2	Laktoza USP	122	113
3	Skrobia kukurydziana, czystość spożywcza, jako 10% pasta w wodzie oczyszczonej	30	40
4	Skrobia kukurydziana, czystość spożywcza	45	40
5	Stearynian magnezu 3	3	7
	Razem	300	700

Sposób wytwarzania: Składniki nr 1 i 2 miesza się w odpowiedniej mieszarce przez 10-15 minut. Mieszaninę granuluje się ze składnikiem nr 3. Wilgotne granulki przeciera się przez rzadkie sito (np. 1/4, 0,63 cm), jeśli to konieczne. Wilgotne granulki suszy się. Wysuszone granulki przesiewa się,

PL 205 343 B1 jeśli to konieczne, i łączy ze składnikiem nr 4 i miesza się przez 10-15 minut. Dodaje się składnik nr 5 i miesza się przez 1-3 minuty. Mieszaninę prasuje się do właściwej wielkości i wagi na odpowiedniej tabletkarce.

Przyk ł ad B: Kapsuł ki

Nr	Składnik	mg/tabletkę	mg/tabletkę
1	Związek aktywny	100	500
2	Laktoza USP	106	123
3	Skrobia kukurydziana, czystość spożywcza	40	70
4	Stearynian magnezu NF	4	7
	Razem	250	700

Sposób wytwarzania: Składniki nr 1, 2 i 3 miesza się w odpowiedniej mieszarce przez 10-15 minut. Dodaje się składnik nr 4 i miesza się przez 1-3 minuty. Mieszaniną napełnia się odpowiednie dwuczęściowe kapsułki z twardej żelatyny na odpowiedniej maszynie do kapsułkowania.

Przyk ł ad C: Tabletki

Nr	Składnik	mg/tabletkę
1	Związek aktywny 1	10
2	Monohydrat laktozy NF	55
3	Celuloza mikrokrystaliczna NF	20
4	Powidon (K29-32) USP	4
5	Kroskarmeloza sodowa NF	8
6	Laurylosiarczan sodu	2
7	Stearynian magnezu NF	1
	Razem	100

Sposób wytwarzania: W odpowiedniej mieszarce składnik nr 4 miesza się z wodą oczyszczoną, otrzymując roztwór wiążący.

Roztwór wiążący, a potem wodę natryskuje się na składniki 1, 2, 6 i część składnika w urządzeniu ze złożem fluidalnym w celu granulowania składników. Fluidyzację kontynuuje się dla wysuszenia wilgotnych granulek. Wysuszone granulki przesiewa się i miesza się ze składnikiem nr 3 i resztą składnika 5. Dodaje się składnik nr 7 i miesza się. Mieszaninę prasuje się do właściwej wielkości i wagi na odpowiedniej tabletkarce.

Opisaną wyżej tabletkę można podawać wspólnie z tabletką, kapsułką, itp. zawierającą dawkę innego środka leczniczego, jak opisane wyżej, na przykład środka maskującego kwasy żółciowe, jak opisano wyżej.

Reprezentatywne preparaty zawierające inne środki obniżające poziom lipidów są znane w stanie techniki. Rozważa się, że kiedy dwa składniki aktywne podaje się jako pojedynczą kompozycję, to postacie dawkowania ujawnione wyżej dla podstawionych związków azetydynonowych mogą łatwo być zmodyfikowane przez specjalistę.

Kompozycje lecznicze mogą hamować wchłanianie jelitowego sitosterolu w modelu zwierzęcym, jak pokazano w Przykładzie poniżej, zatem stanowią środki obniżające sitosterolemię dzięki swojej zdolności do hamowania wchłaniania jelitowego sitosterolu i mogą być przydatne przy leczeniu i/lub zapobieganiu chorobie naczyniowej, stwardnieniu tętnic, miażdżycy tętnic i sitosterolemii u ssaków, w szczególnoś ci u ludzi.

Rozwiązanie ma zastosowanie w sposobie leczenia choroby naczyniowej, stwardnienia tętnic i/lub miażdżycy tętnic, sposobie obejmującym podawanie ssakowi, któremu trzeba takiego leczenia, skutecznej ilości co najmniej jednej kompozycji leczniczej obejmującej co najmniej jeden inhibitor wchłaniania sterolu i/lub stanolu dla zmniejszania stężenia w osoczu lub tkance co najmniej jednego sterolu nie-cholesterolowego, jak fitosterol, 5a-stanol i ich mieszaniny.

PL 205 343 B1

Podobnie, rozwiązanie ma zastosowanie w sposobie leczenia lub zapobiegania sitosterolemii, obejmującym podawanie ssakowi, któremu trzeba takiego leczenia, skutecznej ilości co najmniej jednego inhibitora wchłaniania sterolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu lub jego proleku.

Odpowiednia taka kombinacja lecznicza obejmuje: a) pierwszą ilość związku o wzorze (VIII)

b) drugą ilość środka obniżającego poziom lipidów, przy czym pierwsza i druga ilość wzięte razem stanowią ilość terapeutycznie skuteczną do leczenia lub zapobiegania sitosterolemii u ssaka.

Normalne stężenia lub poziomy sitosterolu w osoczu ludzi wynoszą ogólnie mniej niż około 0,2 miligrama/decylitr (mg/dl). Homozygotyczni ludzie cierpiący na sitosterolemię mogą wykazywać poziomy sitosterolu wynoszące ponad 0,2 mg/dl, typowo około 7 do około 60 mg/dl lub wyższe. Heterozygotyczni ludzie cierpiący na sitosterolemię mogą wykazywać poziomy sitosterolu wynoszące ponad 0,2 mg/dl, typowo około 0,3 do około 1 mg/dl lub wyższe.

Kompozycje i kombinacje lecznicze mogą zmniejszać stężenie w osoczu i/lub tkankach co najmniej jednego sterolu (w tym, ale bez ograniczania, fitosteroli (jak sitosterol, kampesterol, stigmasterol i awenosterol)) i/lub co najmniej jednego stanolu (w tym, ale bez ograniczania, 5a-stanoli (jak cholestanol, 5a-kampestanol, 5a-sitostanol)), i ich mieszanin, ewentualnie w kombinacji z cholesterolem. Stężenie w osoczu i/lub tkankach można zmniejszyć przez podawanie ssakowi, któremu trzeba takiego leczenia, skutecznej ilości co najmniej jednej kompozycji leczniczej lub kombinacji leczniczej obejmującej co najmniej jeden inhibitor wchłaniania sterolu lub co najmniej jeden inhibitor wchłaniania stanolu opisany wyżej. Zmniejszenie stężenia steroli w osoczu i/lub tkankach może sięgać od około 1 do około 70%, a korzystnie około 10 do około 50% stężenia zmierzonego przed podawaniem co najmniej jednej kompozycji leczniczej lub kombinacji leczniczej obejmującej co najmniej jeden inhibitor wchłaniania sterolu i/lub stanolu opisany wyżej. Sposoby mierzenia całkowitego stężenia cholesterolu w surowicy krwi i całkowitego cholesterolu LDL są znane specjalistom i na przykład obejmują sposoby ujawnione na stronie 11 publikacji WO 99/38498. Sposoby oznaczania poziomów innych steroli w surowicy są ujawnione w publikacji H. Gylling i in., Serum Sterols During Stanol Ester Feeding In a Mildly Hypercholesterolemic Population, J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999).

Stężenie steroli w osoczu i/lub tkankach można zmniejszyć przez podawanie ssakowi, któremu trzeba takiego leczenia, skutecznej ilości co najmniej jednej kompozycji leczniczej obejmującej co najmniej jeden inhibitor wchłaniania sterolu i/lub stanolu i skutecznej ilości co najmniej jednego środka maskującego kwasy żółciowe.

Stężenie steroli w osoczu i/lub tkankach można zmniejszyć przez podawanie ssakowi, któremu trzeba takiego leczenia, skutecznej ilości co najmniej jednej kompozycji leczniczej obejmującej co najmniej jeden inhibitor wchłaniania sterolu i/lub stanolu i skutecznej ilości co najmniej jednego innego środka obniżającego poziom lipidów.

Zmniejszanie stężeń w osoczu lub tkankach steroli niecholesterolowych, jak fitosterol(e) i/lub 5a-stanol(e), u ssaka może być przydatne przy leczeniu i/lub zapobieganiu stanom naczyniowym lub chorobie, jak zapalenie naczyniowe, stwardnienie tętnic, miażdżyca tętnic, hipercholesterolemia i sitosterolemia, i epizody sercowo-naczyniowe, udar i otyłość.

Choroba naczyniowa to określenie, które szeroko obejmuje wszystkie zaburzenia naczyń krwionośnych, w tym małych i dużych tętnic i żył, oraz przepływu krwi. Dominującą postać choroby naczyniowej stanowi stwardnienie tętnic, stan związany z pogrubieniem i zesztywnieniem ściany tętnicy.

PL 205 343 B1

Stwardnienie dużych tętnic określa się jako miażdżycę tętnic. Miażdżyca tętnic to dominujący czynnik leżący u podłoża zaburzeń naczyniowych, jak choroba tętnic wieńcowych, tętniak aorty, choroba tętnic kończyn dolnych i choroba mózgowo-naczyniowa.

Opisane sposoby można stosować do zapobiegania lub zmniejszania ryzyka wystąpienia śmiertelnego lub nie zakończonego śmiercią epizodu sercowo-naczyniowego u pacjentów nie mających historii dostrzegalnej klinicznie choroby wieńcowej serca przed początkowym podaniem związków i leków, jak również u pacjentów mających historię dostrzegalnej klinicznie choroby wieńcowej serca. Zwrot epizod sercowo-naczyniowy obejmuje, ale nie jest ograniczony, śmiertelne i nie zakończone śmiercią ostre główne epizody wieńcowe, procedury ponownego unaczyniania wieńcowego, chorobę naczyń obwodowych, stałą dusznicę i niewydolność mózgowo-naczyniową, jak udar.

Zwrot ostry główny epizod wieńcowy obejmuje śmiertelny zawał mięśnia sercowego, poświadczoną i niepoświadczoną śmierć serca oraz nagłą śmierć następującą od 1 godziny do 24 godzin po zapaści, niezakończony śmiercią zawał mięśnia sercowego, w tym wyraźny ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, zawał mięśnia sercowego bez przetrwałego uniesienia odcinka ST, i bezobjawowy podkliniczny (odległy) zawał mięśnia sercowego, i niestałą dusznicę bolesną. Stosowane niniejszym określenie zawał mięśnia sercowego obejmuje zarówno zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i bez przetrwałego uniesienia odcinka ST i bezobjawowy podkliniczny (odległy) zawał mięśnia sercowego.

Sposób zapobiegania lub zmniejszania ryzyka epizodu sercowo-naczyniowego obejmuje podawanie ssakowi skutecznej ilości co najmniej jednej kompozycji leczniczej obejmującej co najmniej jeden inhibitor wchłaniania sterolu i/lub stanolu dla zmniejszania stężenia w osoczu lub tkance co najmniej jednego sterolu nie-cholesterolowego, jak fitosterole, co najmniej jednego stanolu, jak 5a-stanole, i ich mieszaniny.

Sposób zapobiegania lub zmniejszania ryzyka epizodu sercowo-naczyniowego obejmuje podawanie skutecznej ilości co najmniej jednej kompozycji leczniczej obejmującej co najmniej jeden inhibitor wchłaniania sterolu dla zmniejszania stężenia w osoczu lub tkance co najmniej jednego sterolu niecholesterolowego, jak fitosterole, co najmniej jednego stanolu, jak 5a-stanole, i ich mieszaniny, ssakowi nie mającemu historii dostrzegalnej klinicznie choroby wieńcowej serca przed początkowym podaniem.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, które jednak nie powinny być uważane za ograniczenie. O ile nie podano inaczej wszystkie części i procenty w poniższych przykładach, jak również w opisie są wyrażone wagowo.

P r z y k ł a d 1: ocena in vivo na myszach

Aktywność in vivo związku VIII u myszy określano następująco:

Samce myszy ze znokautowanym genem ApoE w wieku 6 tygodni zostały otrzymane z firmy Jackson Laboratory wraz z myszami C57BL/J w tym samym wieku. Myszy trzymano w klatkach po 5, przy normalnym cyklu światła i normalnej diecie. Dwadzieścia sześć myszy każdej odmiany zważono i hodowano po 1 na klatkę, w podwieszonych klatkach drucianych przy normalnym cyklu światła i normalnej diecie. Po trzech dniach myszy zważono ponownie. Na podstawie wagi ciała myszy podzielono na 5 grup dla każdego typu leczenia: próba porównawcza (olej kukurydziany) i kompozycje zawierające związek VIII w stężeniu 0,3, 1, 3, i 10 mg/kg wagi ciała na dzień.

Wytwarzanie kompozycji zawierających związek VIII w odniesieniu do przeciętnej wagi ciała myszy równej 22 g:

Dawkowanie związku VIII	Związek VIII (ml)
(mg/ml/dzień)	+ olej kukurydziany (ml)
10 mg/kg/dzień w 0,1 ml oleju kukurydzianego	2,2 mg/ml* 10 ml = 22 mg w 10 ml oleju kukurydzianego
3 mg/kg:	3 ml roztworu 10 mg/kg + 7 ml oleju kukurydzianego;
1 mg/kg:	3 ml roztworu 3 mg/kg + 6 ml oleju kukurydzianego;
0,3 mg/kg:	2 ml roztworu 1 mg/kg + 4,67 ml oleju kukurydzianego.

PL 205 343 B1

Myszy odżywiano przez zgłębnik stosując igłę do karmienia na 30 min przed podaniem ¹⁴C-cholesterolu (NEN, NEC 018) i ³H-sitosterolu (NEN, CUS 030T). Dawkę radioaktywną wytworzono z:

114 ul roztworu podstawowego ³H-sitosterolu (1 uCi/uL w etanolu);

1,425 ml roztworu podstawowego ¹⁴C-cholesterolu (40 uCi/ml w etanolu);

5,7 mg cholesterolu, Sigma C 8667;

5,7 mg β-sitosterolu, Sigma, S 1270;

Etanol usunięto pod przepływem N2;

Dodano 5,7 ml oleju kukurydzianego i mieszaninę ogrzano do 60°C; i wytrząsano przez 1 godzinę.

Każda dawka 0,1 ml zawierała 2 uCi ³H-sitosterolu, 0,1mg zimnego (nieradioaktywnego) sitosterolu; 1 uCi ¹⁴C-cholesterolu, i 0,1 mg zimnego (nieradioaktywnego) cholesterolu. Sprawdzano zawartość radioaktywną: 5 x 10 ul zliczano urządzeniem Beckman LSC (licznik scyntylacji cieczowej).

Trytowany sitosterol stosowano jako niewchłanialny znacznik dla porównania z wchłanianiem [¹⁴C]cholesterolu w modelu mysim wchłaniania cholesterolu na podstawie stosunku izotopów w kale.

W dniach czwartym, piątym i szóstym zbierano kał i przechowywano w temperaturze -20°C w fiolkach tuż przed dawkowaniem próbki porównawczej lub związku VIII później tego samego dnia. Zakończenie doświadczenia siódmego dnia obejmowało zabijanie zwierząt przez wykrwawienie, usunięcie i zważenie wątroby. W fiolkach umieszczano 3x ~250 mg próbek wątroby.

Próbki wątroby trawiono przy użyciu 1 ml 1N NaOH w 60° przez noc, zobojętniano 0,1 ml 12N HCl i zliczano ¹⁴C i ³H. Próbki krwi zostawiano do wykrzepienia w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym odwirowywano przy 1000G przez 15 min. Surowicę analizowano na zawartość cholesterolu całkowitego (patrz Wako CII; patrz Allain CC, Poon LS, Chan CSG, Richmond W, Fu PC. Enzymatic Determination of Total Serum Cholesterol. Clin. Chem. 1974; 20:470-475) i radioaktywność (2x 50 ul). Próbki kału analizowano na radioaktywność metodą spalania w urządzeniu Packard Oxidizer, po czym stosowano urządzenie Beckman LSC.

W tym doświadczeniu stwierdzono, że myszy typu dzikiego (C57BL/6J) i myszy z niedoborem apoproteiny E (Apo E KO) wchłaniają od 0,15-0,38% pierwotnej dawki [³H]-sitosterolu podawanej do ich wątroby. Kiedy podawano związek VIII, to stwierdzono, że w sposób zależny od dawki hamuje on wchłanianie i gromadzenie w wątrobie sitosterolu, jak pokazano w Tabeli 1 poniżej.

T a b e l a 1

Wpływ związku VIII na wchłanianie sitosterolu u myszy
Odmiana myszy	Leczenie	% wchłoniętej podanej dawki [³H]-sitosterolu w wątrobie (cała wątroba zwierzęcia)
średnio	±sem	p =
C57BL/6J	Próbka porównawcza	0,1479	±0,0337
Związek VIII 0,3 mg/kg	0,1093	±0,0143
Związek VIII 1 mg/kg	0,0588	±0,0115	(0,046)
Związek VIII 3 mg/kg	0,0489	±0,0067	(0,024)
Związek VIII 10 mg/kg	0,0552	±0,0151	(0,040)
ApoE KO	Próbka porównawcza	0,3773	±0,0525
Związek VIII 0,3 mg/kg	0,1863	±0,0246	0,013
Związek VIII 1 mg/kg	0,1019	±0,0225	0,0019
Związek VIII 3 mg/kg	0,0772	±0,0050	0,0023
Związek VIII 10 mg/kg	0,0780	±0,0179	0,0017

N = 4-6 myszy na leczenie sem = błąd standardowy średniej p = prawdopodobieństwo

PL 205 343 B1

P r z y k ł a d 2: ocena in vivo u ludzi

W ośmiotygodniowej próbie losowej, wieloośrodkowej, podwójnie ślepej, z placebo jako próbą porównawczą, 37 pacjentów z uprzednio zdiagnozowaną sitosterolemią homozygotyczną podzielono losowo na otrzymujących związek VIII (n = 30) lub placebo (n = 7): leczenie A - związek VIII podawany doustnie jako 1 dawka (10 mg) na dzień, leczenie B - placebo (odpowiadające wyglądowi 10 mg związku VIII) podawane doustnie jako 1 dawka na dzień, co rano przez 8 kolejnych tygodni.

Podczas próby leczeni byli poinstruowani, żeby utrzymywać (jako minimum) dietę etapu 1 narodowego programu edukacji cholesterolowej (NCEP, ang. National Cholesterol Education Program).

Pacjenci zostali poinstruowani, żeby prowadzić dzienniczek spożywanej żywności i byli kontrolowani przed podziałem losowym, w momencie odniesienia (początku próby) i podczas leczenia. Wyniki ośrodkowej analizy diety dla każdego leczonego były podawane jako punktacja RISCC (stosunek spożytego tłuszczu nasyconego i cholesterolu do kalorii) i jako składniki diety. Punktacje RISCC wskazują potencjał diety wpływania na poziomy lipidów w osoczu. Punktacja w zakresie od 14 do 20 koreluje z dietą etapu 1 NCEP.

Oznaczenia lipidów/lipoprotein

Zawartość cholesterolu w lipoproteinach o niskiej gęstości (LDL-C) podawano jako bezpośredni LDL-C (stężenie w osoczu oznaczano zgodnie z normalną procedurą ultrawirowania/strącania; analiza lipidów i lipoprotein, patrz Manual of Laboratory Operations: Lipid Research Clinics Program Report. Washington, DC: publikacja US Department of Health, Education, and Welfare; 1974. NIH 75-628, tom 1, który stanowi odnośnik dla niniejszego, albo beta-kwantyfikacja) i obliczony LDL-C (stężenie w osoczu; na podstawie równania Freidewalda: LDL-C = cholesterol całkowity minus (triglicerydy podzielone przez 5) minus zawartość cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (HDL-C).

Cholesterol całkowity i triglicerydy oznaczano enzymatycznie przy użyciu analizatora Hitachi 747; patrz publikacja Steiner PM, Freidel J, Bremner WF, Stein EA: Standardization of micromethods for plasma cholesterol, triglyceride and HDL-cholesterol with Lipid Clinics' methodology [skrót opisu]. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1981;19:850.

HDL-C oznaczano enzymatycznie po strąceniu heparyny i magnezu; patrz publikacja Steele WB, Koehle DF, Azar MM, Blaszkowski TP, Kuba K, Dempsey ME: Enzymatic determinations of cholesterol in high density lipoprotein fractions prepared by precipitation technique, Clin. Chem. 1976; 22:98-101.

Poziom steroli roślinnych w osoczu (sitosterol i kampesterol) i LDL-C oceniano w momencie odniesienia (dzień 1) i na koniec (średnia wartości z tygodni 6 i 8). Patrz: publikacja Salen, Gerald; Shore, Virgie; Tint, GS; Forte, T: Shefer, S; Horak, I; Horak, E; Dayal, B; Nguyen, L.; Batta, AK; Lindgren,

FT; Kwiterovich, Jr, PO, Increased sitosterol absorption, decreased removal and expanded body pools compen-sate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolemia with xanthomatosis, J. Lipid Res., tom 30, str. 1319-30, (1989) i publikacja Lutjohann, D; Bjorkhem, I; Beil, UF, i von Berg-mann, K, Sterol absorption and sterol balance in phytos-10 terolemia evaluated by deuteriumlabeled sterols: effect of sitostanol treatment J. Lipid Res. tom 36:(8), str. 1763-73, (1995).

Wyniki: Średnia (S.E.) procentowa (%) zmiana od momentu odniesienia do końcowego poziomu steroli roślinnych, i LDL-C 15 (średnia, przedział ufności 95%) są podane w Tabeli 1 niżej:

T a b e l a 1

Leczenie	Sitosterol	Kampesterol	LDL-C
a	-21,0% (2,8%)	-24,3% (2,9%)	-13,6% (-21,7%,-5,5%)
B (próba porówn.)	4,0% (5,3%)	3,2% (5,5%)	16,7% (31,6%, 64,9%)

Równoczesne podawanie 10 mg związku VIII było dobrze tolerowane i spowodowało znaczące (p< 0,001) zmniejszenie poziomów sitosterolu i kampesterolu w porównaniu z placebo.

Wytwarzanie związku o wzorze (VIII)

Etap 1) : Do roztworu (S)-4-fenylo-2-oksazolidynonu (41g, 0,25 mola) w CH₂Cl₂ (200 ml) dodano 4-dimetyloaminopirydynę (2,5g, 0,02 mola) i trietyloaminę (84,7ml, 0,61 mola) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C. 4-(Chloroformylo)maślan metylu (50 g, 0,3 mola) dodano kroplami jako roztwór w CH2Cl2 (375ml) w ciągu 1 h, i reakcję zostawiono do ogrzania do 22°C. Po upływie 17 h dodano

PL 205 343 B1 wodę i H2SO4 (2N, 100 ml), warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto kolejno NaOH (10%),

NaCl (nasycony roztwór) i wodą. Warstwę organiczną osuszono przez MgSO4 i zatężono, otrzymując półkrystaliczny produkt.

Etap 2): Do roztworu TiCl₄ (18,2 ml, 0,165 mola) w CH₂Cl₂ (600 ml) w 0°C dodano izopropanolan tytanu (16,5ml, 0,055 mola). Po 15 min dodano produkt z etapu 1 (49,0 g, 0,17 mola) jako roztwór w CH2Cl2 (100 ml). Po 5 min dodano diizopropyloetyloaminę (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 h, potem ochłodzono do -20°C, i dodano 4-benzyloksybenzylidyno(4-fluoro)anilinę (114,3 g, 0,37 mola) jako substancję stałą. Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez 4 h w -20°C, po czym dodano kroplami kwas octowy jako roztwór w CH2Cl2 w ciągu 15 min, mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do 0°C, i dodano H2SO4 (2N). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkową 1 h, rozdzielono warstwy, przemyto wodą, oddzielono i warstwę organiczną osuszono. Surowy produkt krystalizowano z etanolu/wody, otrzymując czysty związek pośredni.

Etap 3): Do roztworu produktu z etapu 2 (8,9 g, 14,9 mmola) w toluenie (100 ml) w 50°C dodano N,O-bis(trimetylosililo)-acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmola). Po upływie 0,5 h dodano stały TBAF (0,39 g, 1,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez dodatkowe 3 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 22°C i dodano CH3OH (10 ml). Mieszaninę reakcyjną przemyto HCl (1N), NaHCO3 (1N) i NaCl (roztwór nasycony), i warstwę organiczną osuszono nad MgSO4.

Etap 4): Do roztworu produktu z etapu 3 (0,94 g, 2,2 mmola) w CH₃OH (3 ml) dodano wodę (1 ml) i LiOH-H₂O (102 mg, 2,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 22°C przez 1 h, po czym dodano dodatkowy LiOH-H2O (54 mg, 1,3 mmola). Po upływie łącznie 2 h dodano HCl (1N) i EtOAc, warstwy rozdzielono, warstwę organiczną osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu otrzymanego produktu (0,91 g, 2,2 mmola) w CH2Cl2 w 22°C dodano ClCOCOCl (0,29 ml, 3,3 mmola) i mieszaninę mieszano przez 16 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.

Etap 5): Do wydajnie mieszanej zawiesiny chlorku 4-fluorofenylocynku (4,4 mmola) wytworzonej z bromku 4-fluorofenylomagnezowego (1M w THF, 4,4ml, 4,4 mmola) i ZnCl₂ (0,6g, 4,4 mmola) w 4°C, dodano tetrakis(trifenylo-fosfina)pallad (0,25 g, 0,21 mmola), a następnie produkt z etapu 4 (0,94 g, 2,2 mmola) jako roztwór w THF (2 ml). Reakcję mieszano przez 1 h w 0°C, a następnie przez 0,5 h w 22°C. Dodano HCl (1N, 5ml) i mieszaninę ekstrahowano przy użyciu EtOAc. Warstwę organiczną zatężono do oleju i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymując 1-(4-fluorofenylo)-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-3(R)-(3-okso-3-fenylopropylo)-2-azetydynon:

HRMS obliczono dla C24H19F2NO3 = 408,1429, stwierdzono 408,1411.

Etap 6): Do produktu z etapu 5 (0,95 g, 1,91 mmola) w THF (3 ml) dodano (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-1H,3H-pirolo-[1,2-c][1,3,2]oksazaborol (120 mg, 0,43 mmola) i mieszaninę ochłodzono do -20°C. Po 5 min dodano kroplami kompleks borowodorku-dimetylosulfotlenku (2M w THF, 0,85 ml, 1,7 mmola) w ciągu 0,5 h. Po upływie łącznie 1,5 h dodano CH3OH, następnie HCl (1N) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano przy użyciu EtO-Ac, otrzymując 1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo)]-4(S)-[4-(fenylometoksy)-fenylo]-2-azetydynon (związek 6A-1) jako olej. ¹H w CDCl3 d H3 = 4.68. J=2,3 Hz. CI (M⁺H) 500.

Zastosowanie (S)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-1H,3H-pirolo-[1,2-c][1,3,2]oksazaborolu daje odpowiedni 3(R)-hydroksypropyloazetydynon (związek 6B-1). ¹H w CDCl3 d H3 = 4.69. J=2,3 Hz. CI (M⁺H) 500.

Do roztworu związku 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmola) w etanolu (2 ml), dodano 10% Pd/C (0,03 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem (60 psi) gazowego H2 przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik zatężono, otrzymując związek 6A. T.t. 164-166°C; CI (M⁺H) 410.

[α]²⁵ D -28,1° (c 3, CH3OH)

Analiza elementarna obliczona dla: C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42;

Stwierdzono: C 70,25; H 5,19;N 3,54.

Podobnie traktuje się związek 6B-1, otrzymując związek 6B.

T.t. 129,5-132,5°C; CI (M⁺H) 410.

Analiza elementarna obliczona dla: C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42;

Stwierdzono C 70,30; H 5,14; N 3,52.

Etap 6) (alternatywa): Do roztworu produktu z etapu 5 (0,14 g, 0,3 mmol) w etanolu (2 ml) dodano 10% Pd/C (0,03 g) i reakcję mieszano pod ciśnieniem (60 psi) gazowego H2 przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik zatężono, otrzymując 1:1 mieszaninę związków 6A i 6B.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu o wzorze VIII lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania sitosterolemii u ssaków.