PL205344B1

PL205344B1 - Kompozycja fipronilu wzbogaconego w enancjomer (S) i jej zastosowanie

Info

Publication number: PL205344B1
Application number: PL351518A
Authority: PL
Inventors: Scot Kevin Huber
Original assignee: Merial Sas
Priority date: 1999-04-15
Filing date: 2000-04-12
Publication date: 2010-04-30
Also published as: CN1233234C; EP1168920B1; JP2002542173A; HU229389B1; KR20020009590A; MY125242A; AU774162B2; KR100699740B1; IL145812A0; ATE242968T1; BRPI0011174B1; NO20014995L; AU5212000A; SK287099B6; US20020082289A1; DE60003405T2; CA2369753A1; HUP0201728A3; RU2241331C2; CA2369753C

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa kompozycja zawierająca związki pestycydowe mające centrum chiralne współdziałające z sąsiadującą grupą aminową.

Wprawdzie chiralność wynika zazwyczaj z obecności atomu węgla, do którego są przyłączone różne atomy lub grupy, to inne atomy, w tym siarka, mogą także dawać centra chiralne.

Wiadomo, między innymi z europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-0295117, że niektóre związki N-fenylopirazolowe stosowane są do zwalczania szkodliwych stawonogów, nicieni roślin, robaków i pierwotniaków. Związki takie obejmują N-fenylopirazole mające ewentualnie podstawioną grupę aminową przyłączoną do pozycji 5-. Takie podstawione grupy aminowe obejmują grupy aminowe podstawione jedną lub dwiema grupami wybranymi spośród alkilu i alkanoilu. Interesujące związki obejmują te, które mają grupę cyjanową przyłączoną do pozycji 3- i grupę R-S(O)n przyłączoną do pozycji 4-, przy czym R jest wybrany spośród alkilu i haloalkilu. Gdy grupa RS(O)n oznacza sulfotlenek, RS(O), otrzymane związki są zazwyczaj związkami chiralnymi istniejącymi jako mieszanina dwóch enancjomerów (znanych również jako izomery enancjomeryczne).

Wśród związków z publikacji wymieniony jest 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol przedstawiony jako wzór (A).

cf₃ (A)

Związek ten stosuje się obecnie komercyjnie do zwalczania szkodników, na przykład w rolnictwie, w publicznej ochronie zdrowia i ochronie zdrowia zwierząt.

Wprawdzie związek o wzorze (A) nie zawiera żadnych chiralnych atomów węgla, to z tytułu obecności grupy -S(O)CF3 stanowi mieszaninę enancjomerów. Istnienie enancjomerów nie było wcześniej ujawnione. Przy podaniu doustnym związek powoduje wymioty u zwierząt.

Przy zwalczaniu szkodliwych stawonogów na zwierzętach pożądane jest podawanie związku drogą doustną. Badanie klasy N-fenylopirazoli mających ewentualnie podstawioną grupę aminową przyłączoną do pozycji 5- pierścienia pirazolu obecnie wykazało, że na poziom efektu wymiotnego przy takim podaniu doustnym wpływa kombinacja parametrów: obecność lub nieobecność podstawienia w pozycji 5-, rodzaj podstawienia i chiralność grupy sulfotlenkowej w pozycji 4-.

Umieszczenie grupy acetylowej na grupie 5-aminowej we wzorze (A) powoduje drastyczny wzrost toksyczności i wymioty.

W dawce 10 mg/kg u psa oba enancjomery wywołują wymioty u około dwóch zwierząt na trzy. Jednak enancjomer (S) powodował 100% śmiertelność, podczas gdy enancjomer (R) powodował 33% śmiertelność. Chociaż monopodstawienie grupą acetylową powoduje wzrost działania wymiotnego i śmiertelno ści, stwierdzono, że dodanie do grupy aminowej podstawnika metylowego i zastąpienie grupy acetylowej grupą etoksyacetylową lub tetrahydrofur-2-oilową może zmniejszyć zarówno działanie wymiotne jak i śmiertelność.

Takiej chemicznej modyfikacji grupy 5-aminowej można jednakże uniknąć przez rozdzielenie związku A na jego składowe enancjomery (R) i (S). W odróżnieniu od enancjomerów 5-acetyloaminowych (gdzie enancjomer (S) powoduje 100% śmiertelność), enancjomer (S) związku 5-aminowego, mający słabsze działanie wymiotne, jest lepszym z dwóch enancjomerów. Enancjomer (S) związku 5-aminowego ma także drugą korzystną właściwość. Przy jego użyciu można uzyskać lepsze długoterminowe zwalczanie kleszczy. Na przykład, enancjomer (S) w dawce 10 mg/kg podany doustnie

PL 205 344 B1 psom daje 85% zwalczania w porównaniu do zaledwie 71% dla enancjomeru (R) (odpowiada to tylko 15% kleszczy pozostałych zamiast 29%).

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji zawierającej 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluoro-metylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol zasadniczo wzbogacony w jeden enancjomer.

Innym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji, która jest generalnie bezpieczniejsza przy stosowaniu w medycynie weterynaryjnej lub rolnictwie lub publicznej służbie zdrowia.

Innym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji, która przy podaniu zwierzętom doustnie jest zasadniczo niewymiotna, najlepiej gdy około 70% lub więcej tak potraktowanych zwierząt nie wymiotuje.

Cele te spełnia całkowicie lub częściowo niniejszy wynalazek.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja charakteryzująca się tym, że zawiera (S)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluoro-metylosulfinylopirazol i (R)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichlo-ro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol, przy czym stosunek wagowy S/R wynosi co najmniej 1,05.

W kompozycji korzystnie stosunek wagowy S/R wynosi co najmniej 1,5.

W kompozycji korzystnie stosunek wagowy S/R wynosi co najmniej około 2 lub więcej, korzystnie co najmniej około 5 lub więcej, najkorzystniej co najmniej około 10 lub więcej.

Kompozycja korzystnie jest połączona ze szkodnikobójczo dopuszczalnym nośnikiem.

Kompozycja korzystnie jest dopuszczalna do stosowania w medycynie weterynaryjnej.

Kompozycja korzystnie jest dopuszczalna do stosowania w rolnictwie.

Kompozycja korzystnie jest dopuszczalna do stosowania w publicznej służbie zdrowia.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji określonej wyżej do wytwarzania kompozycji szkodnikobójczej do zwalczania szkodników w miejscu, a korzystnie miejscem jest zwierzę.

Zastosowanie korzystnie charakteryzuje się tym, że wytwarza się kompozycję do podawania doustnego zwierzęciu.

Niniejszy wynalazek dostarcza więc kompozycji zawierającej (S)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6dichloro-4-trifluorometylo-fenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol i (R)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluoro-metylo-sulfinylopirazol, przy czym kompozycja ta jest wzbogacona w enancjomer (S). Termin „wzbogacona” oznacza, że stosunek wagowy S/R wynosi w przybliżeniu co najmniej 1,05 lub więcej.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest w sposób istotny wzbogacona w enancjomer (S). Termin „w sposób istotny wzbogacona” oznacza, że stosunek wagowy S/R wynosi w przybliżeniu co najmniej 1,5 lub więcej.

W dalszym aspekcie wynalazku stosunek wagowy S/R wynosi w przybliżeniu co najmniej 2 lub więcej, korzystniej w przybliżeniu co najmniej 5 lub więcej, a najkorzystniej w przybliżeniu co najmniej 10 lub więcej.

Dla większej czytelności, struktury (S)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)4-trifluoro-metylosulfinylopirazolu i (R)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylo-pirazolu przedstawiono jako odpowiednio wzory (B) i (C). Konfiguracje optyczne związków o wzorach (B) i (C) ustalono za pomocą układu Cahna-Ingolda-Preloga, takiego jak opisany ogólnie w Advanced Organic Chemistry, J. March, wyd. 3, str. 96-97, Wiley Interscience, NY, 1985. Określenia takie są zazwyczaj zrozumiałe dla specjalisty.

PL 205 344 B1

Kompozycja według wynalazku może ponadto zawierać nośnik nadający się do użycia w medycynie weterynaryjnej, ochronie zdrowia zwierząt, rolnictwie lub publicznej służbie zdrowia. Kompozycje takie są ogólnie opisane w EP-A-0295117.

Niniejszy wynalazek dostarcza także metodę miejscowego zwalczania szkodników, obejmującą stosowanie miejscowo kompozycji według wynalazku w ilości skutecznej szkodnikobójczo.

Związek (A) można otrzymać metodami opisanymi w EP-A-0295117.

Według jednego z aspektów wynalazku, kompozycję można otrzymać przez całkowite lub częściowe rozdzielenie enacjomerów przez, na przykład, zastosowanie chromatografii kolumnowej lub chromatografii kolumnowej z fazą odwróconą, stosując odpowiednią aktywną (lub „chiralną”) fazę stacjonarną znaną specjaliście.

Według innego aspektu wynalazku, enancjomery można rozdzielić w procesie obejmującym:

(a) reakcję związku (A) ze związkiem (EG) w którym:

E jest rodnikiem organicznym wzbogaconym enancjomerycznie, na przykł ad zasadniczo czystym enancjomerycznie, a G jest grupą zdolną do reakcji z grupą aminową, na przykład kwasem karboksylowym, bezwodnikiem kwasu karboksylowego, halidkiem kwasu karboksylowego lub pochodną kwasu karboksylowego nadającą się do użycia w reakcji, jak to jest wiadome specjaliście;

w celu otrzymania zwią zków o wzorze (III-A) i wzorze (III-B) (które są nowe i stanowią cechę wynalazku);

b) oddzielenie związków o wzorze (III-A) i (III-B); i

c) usunięcie grup EC(O) ze związków o wzorze (III-A) i/lub (III-B) dla uzyskania oddzielnie odpowiednio (S)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluoro-metylosulfinylopirazolu i/lub (R)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylo-pirazolu.

Produkty z etapu (a), to jest związki o wzorach (III-A) i (III-B), są dwoma diastereoizomerami, które można rozdzielić za pomocą metod znanych specjaliście, na przykład przez chromatografię kolumnową lub chromatografię kolumnową z fazą odwróconą.

Gdy rodnik E obejmuje aminę pierwszorzędową, aminę drugorzędową lub aminę trzeciorzędową, produkty z etapu (a), to jest związki o wzorze (III-A) i (III-B), są dwoma diastereoizomerami, które można przekształcić w odpowiednie sole addycyjne z kwasem, a następnie rozdzielić na przykład przez krystalizację frakcjonowaną znaną specjalistom.

Gdy rodnik E obejmuje kwas karboksylowy, kwas sulfonowy lub inne takie reszty kwasowe, produkty z etapu (a), to jest związki o wzorach (III-A) i (III-B), są dwoma diastereoizomerami, które można przekształcić w odpowiednie sole, które można rozdzielić na przykład przez krystalizację frakcjonowaną znaną specjalistom.

W etapie (c), usuwanie amidu polega zazwyczaj na znanej specjalistom hydrolizie chemicznej.

Według innego aspektu wynalazku otrzymuje się wyodrębniony związek, (S)-5-amino-3-cyjano1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol.

Według innego aspektu wynalazku kompozycję według wynalazku można otrzymać przez selektywne utlenienie 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfenylopirazolu, co w sposób uprzywilejowany prowadzi do enancjomeru (S). Takie metody utleniania są znane specjalistom z dziedziny syntezy organicznej. Można także stosować takie metody rozdzielania,

PL 205 344 B1 jak na przykład opisane powyżej, dla odzyskania enancjomeru (R) fipronilu i przekształcenia go przez reakcje redukcji/utleniania w enancjomer (S).

Nieoczekiwanie stwierdzono, że (S)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylo-sulfinylopirazol przynosi istotne korzyści w zwalczaniu niektórych stawonogów na zwierzętach. Inna nieoczekiwana istotna korzyść polega na tym, że enancjomer (S) przy podaniu zwierzęciu droga doustną zapewnia zasadnicze zmniejszenie emesis. Termin emesis oznacza wymioty. Zazwyczaj emetyk wywołuje wymioty po mniej niż 24 godzinach od podania, korzystnie po mniej niż 6 godzinach, a jeszcze korzystniej po mniej niż 2 godzinach.

Niniejszy wynalazek dotyczy również użycia kompozycji takiej jak opisana powyżej do wytwarzania środka weterynaryjnego do zwalczania stawonogów pasożytujących w lub na zwierzęciu.

Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobu czyszczenia zwierząt w dobrym stanie zdrowia przez podanie zwierzęciu środka takiego jak opisany powyżej.

Sposób czyszczenia zwierząt nie jest metodą leczenia terapeutycznego ciała zwierzęcia per se, ponieważ (a) zwierzę jest w dobrym stanie zdrowia i nie wymaga istotnego leczenia dla poprawy niedostatku zdrowia;

(b) czyszczenie zwierzęcia nie jest wykonywane przez personel weterynaryjny, lecz przez osoby zainteresowane czyszczeniem zwierzęcia; i (c) celem takiego czyszczenia jest uniknięcie warunków nieprzyjemnych dla ludzi i środowiska w którym człowiek przebywa, jak również uniknięcie zakażenia człowieka przez stawonogi przenoszone przez zwierzę.

Niniejszy wynalazek dotyczy również użycia kompozycji takiej jak opisana powyżej jako substancji weterynaryjnie czynnej.

Kompozycje które można stosować zgodnie z wynalazkiem zawierają zazwyczaj od około 0,001 do 99% składnika aktywnego. Pozostałość do 100% stanowi nośnik oraz zazwyczaj różne środki pomocnicze. W niniejszym opisie i zastrzeżeniach procentowości podano w procentach wagowych.

Rozcieńczone ciekłe formy użytkowe zawierają od około 0,001 do około 20% składnika aktywnego, korzystnie od około 0,1 do około 3%. Stałe formy użytkowe zawierają zazwyczaj od około 10% do 99% składnika aktywnego, korzystnie od około 40% do 70%.

Kompozycje do podawania doustnego zawierają składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub środkami powlekającymi i obejmują na przykład tabletki, pigułki, kapsułki, żele, leki płynne, zawierające leki pokarmy, zawierające leki wody do picia, zawierające leki składniki odżywcze, duże pigułki o powolnym uwalnianiu lub inne środki o powolnym uwalnianiu, które mają utrzymywać się w przewodzie pokarmowym. Do każdej z nich mogą zostać włączone składniki aktywne zawarte w mikrokapsułkach lub powleczone farmaceutycznie dopuszczalnymi powłokami dojelitowymi rozpadającymi się pod wpływem kwasu lub zasady. Przy wytwarzaniu zawierających leki pokarmów, wody pitnej lub innych materiałów przeznaczonych do spożycia przez zwierzę można również stosować premiksy lub koncentraty odżywcze zawierające związki według niniejszego wynalazku.

Według niniejszego wynalazku składnik aktywny (s.a.) podaje się zwierzęciu doustnie w dawce zazwyczaj od 0,1 do 500 mg/kg s.a. na kilogram ciała zwierzęcia (mg/kg), korzystniej od 1 do 100 mg/kg, jeszcze korzystniej od 1 do 50 mg/kg, a najkorzystniej od 1 do 20 mg/kg.

Przykłady szkodników, które można zwalczać za pomocą składnika aktywnego są opisane zasadniczo w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0295117. Przykłady specyficznych pasożytów różnych żywicieli zwierzęcych, które mogą być zwalczane sposobem według niniejszego wynalazku obejmują stawonogi takie jak roztocza (np. mezostygmatydy, świerzbowiec, świerzb, parchy, larwy z gatunku Trombiculus), kleszcze (np. o mię kkim ciele i o twardym ciele), wesz (np. ssące, gryzące), pchły (np. pchła psia, pchła kocia, orientalna pchła szczurza, pchła ludzka), pluskwy (np. pluskwa łóżkowa, pluskwa Triatomid), wysysające krew dorosłe muchy (np. Haematobia irritans, mucha końska, bolimuszka, meszka, mucha tse-tse, moskity) i larwy much pasożytujące na mięsie lub w ranie (np. giez, plujka, larwa muchy Callitroga, larwa gza bydlęcego, czerw wełny), robaki takie jak nicienie (np. owsik, robak płucny, tęgoryjec dwunastnicy, włosogłówka, robak guzkowaty, glista, obleniec, Dirofilaria immitis), tasiemce i płazińce (np. motylica wątrobowa, przywry żyjące w naczyniach krwionośnych); pierwotniaki takie jak kokcydia, świdrowce, rzęsistki, ameby i zarodźce; kolcogłowe takie jak robaki kolcogłowe (np. Lingua-tuline); oraz wrzęchy takie jak Saccoglossus. Według niniejszego wynalazku, szczególnie dobrze zwalczanymi szkodliwymi stawonogami są pchły i kleszcze.

PL 205 344 B1

Należy rozumieć, że określenie zwierzęta oznacza ssaki, korzystnie zwierzęta domowe, np. ulubione zwierzęta, lub zwierzęta użytkowe z których otrzymuje się produkty użytkowe takie jak skóra lub wełna, np. krowy lub konie; a także ssaki w niewoli takie jak zebry, lwy lub niedźwiedzie. Należy rozumieć, że termin „ulubione zwierzęta” oznacza na przykład psy lub koty.

Innym aspektem niniejszego wynalazku jest użycie związku (R)-fipronilu jako substancji wymiotnej w odniesieniu do zwalczania szkodnika, gdzie pożądany jest efekt wymiotny, na przykład przez działanie ochronne w celu poprawy bezpieczeństwa stosowania. Zazwyczaj (R)-fipronil stosuje się w takich samych dawkach jak wskazane powyżej dla (S)-fipronilu, zaś kompozycje zawierające (R)-fipronil mają takie same formy, proporcje i składniki jak opisane powyżej dla (S)-fipronilu. Można również regulować stosowane dawki i formy w celu maksymalizacji efektu wymiotnego.

Poniższe przykłady podają nieograniczające przykłady wykonania wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Około 120 mg mieszaniny o stosunku wagowym 1:1 (S)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazolu i (R)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylo-sulfinylopirazolu rozdziela się za pomocą HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) stosując fazę stacjonarną Chiralcel®, kolumnę OD 21 mm x 250 mm, rozmiar cząstki około 20 mikronów (mikrometrów) i fazę ruchomą izooktan:propanol w stosunku 96:6 v/v, uzyskując 60 mg każdego enancjomeru. Szybkość eluowania wynosi 6 ml na minutę. Związek C opuszcza kolumnę po około 20 minutach a związek B opuszcza kolumnę po około 40 minutach.

Z obydwu próbek usuwa się rozpuszczalnik i uzyskuje się białe proszki.

Temperatura topnienia związku B wyniosła około 204°C, a temperatura topnienia związku C wyniosła około 201°C.

Konfigurację bezwzględną enancjomerów przedstawionych na wzorach B i C określono przez rekrystalizację obydwu substancji z izopropanolu i następnie analizę metodą dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego dla pojedynczego kryształu.

P r z y k ł a d 2

Ze związków A i B z przykładu 1 sporządzono formę kapsułki żelatynowej, którą podano doustnie 10 psom rasy mieszanej w ilości 20 mg związku na kg masy ciała traktowanego zwierzęcia.

Na dzień przed podaniem związku wszystkie zwierzęta zostały zakażone pchłą kocią (Ctenocephalides felis) i brązowymi kleszczami psimi (Rhipicephalus sanguineus). Obliczanie stawonogów prowadzono po 1 dniu po zabiegu (DAT). Natychmiast po określeniu skuteczności wszystkie stawonogi zostały usunięte z psów. Zwierzęta powtórnie zakażono stawonogami po 8, 15, 22 i 30 dniach po zabiegu, a po 9, 16, 23 i 31 dniach po zabiegu prowadzono oznaczenia skuteczności.

Otrzymano następujące wyniki skuteczności wyrażone w procentach (%) śmiertelności w teście dla stawonogów.

	Związek B	Związek B	Związek C	Związek C
DAT	Pchła	Kleszcz	Pchła	Kleszcz
1	100	99	100	97
9	96	97	86	96
16	86	87	69	85
23	88	86	67	77
31	84	92	69	81

W ciągu 5 godzin po podaniu zwią zków wymioty miało 50% psów potraktowanych (S)-enancjomerem, podczas gdy spośród psów potraktowanych (R)-enancjomerem wymioty miało 90%.

P r z y k ł a d 3

Powtórzono test z Przykładu 2 we wskazanych dawkach, uzyskując następujące rezultaty.

PL 205 344 B1

Związek B	Związek C
	1 mg/kg	3 mg/kg	10 mg/kg	1 mg/kg	3 mg/kg	10 mg/kg
DAT	Pchła	Kleszcz	Pchła	Kleszcz	Pchła	Kleszcz	Pchła	Kleszcz	Pchła	Kleszcz	Pchła	Kleszcz
1	100	100	100	98	100	99	100	100	100	93	100	97
9	100	100	98	99	99	100	100	100	78	89	95	97
16	90	87	67	75	87	85	76	66	72	71	72	71
23	79	85	50	63	83	85	72	78	64	65	86	71

Przy poziomie dawki 1 mg/kg żaden ze związków nie powodował wymiotów u zwierząt.

Przy poziomie dawki 3 mg/kg 20% zwierząt potraktowanych związkiem C wykazało objawy wymiotów po 2 godzinach.

Przy poziomie dawki 10 mg/kg 40% związków potraktowanych związkiem C wykazało objawy wymiotów po 1 godzinie. Po 3 godzinach 20% potraktowanych zwierząt wykazało objawy wymiotów.

Zasadniczo żadnych objawów wymiotów nie stwierdzono u zwierząt potraktowanych związkiem B w każdej dawce.

Claims

1. Kompozycja znamienna tym, że zawiera (S)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluoro-metylosulfinylopirazol i (R)-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol, przy czym stosunek wagowy S/R wynosi co najmniej 1,05.

2. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że stosunek wagowy S/R wynosi co najmniej 1,5.

3. Kompozycja według zastrzeż enia 1 albo 2, znamienna tym, ż e stosunek wagowy S/R wynosi co najmniej około 2 lub więcej, korzystnie co najmniej około 5 lub więcej, najkorzystniej co najmniej około 10 lub więcej.

4. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeż eń, znamienna tym, ż e jest połączona ze szkodnikobójczo dopuszczalnym nośnikiem.

5. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeż eń, znamienna tym, ż e jest dopuszczalna do stosowania w medycynie weterynaryjnej.

6. Kompozycja według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-4, znamienna tym, ż e jest dopuszczalna do stosowania w rolnictwie.

7. Kompozycja według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-4, znamienna tym, ż e jest dopuszczalna do stosowania w publicznej służbie zdrowia.

8. Zastosowanie kompozycji okreś lonej w którymkolwiek z poprzednich zastrzeż e ń do wytwarzania kompozycji szkodnikobójczej do zwalczania szkodników w miejscu.

9. Zastosowanie według zastrzeżenia 8, znamienne tym, że miejscem jest zwierzę.

10. Zastosowanie według zastrzeżenia 9, znamienne tym, że wytwarza się kompozycję do podawania doustnego zwierzęciu.