PL205444B1 - Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego - Google Patents
Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowegoInfo
- Publication number
- PL205444B1 PL205444B1 PL382346A PL38234607A PL205444B1 PL 205444 B1 PL205444 B1 PL 205444B1 PL 382346 A PL382346 A PL 382346A PL 38234607 A PL38234607 A PL 38234607A PL 205444 B1 PL205444 B1 PL 205444B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- ethenyl
- quinolinyl
- salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- -1 3- (2- (7-chloro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UOPMCTRPKWKMSA-RYWNGCACSA-N CC(O)=O.CC(C)(O)c1ccccc1CC[C@@H](SCC1CC1)c1cccc(C=Cc2ccc3ccc(Cl)cc3n2)c1 Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(O)c1ccccc1CC[C@@H](SCC1CC1)c1cccc(C=Cc2ccc3ccc(Cl)cc3n2)c1 UOPMCTRPKWKMSA-RYWNGCACSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(sulfanylmethyl)cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CS)CC1 VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZSHIDKYITZZTLA-FCPABOFRSA-N (1s)-1-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 ZSHIDKYITZZTLA-FCPABOFRSA-N 0.000 claims description 2
- DJIHHHZUWBUXCI-LJAQVGFWSA-N 2-[2-[(3S)-3-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-hydroxypropyl]phenyl]propan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(C)(C)C1=CC=CC=C1CC[C@H](O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 DJIHHHZUWBUXCI-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 abstract description 17
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 abstract description 10
- UCHDWCPVSPXUMX-JGCGQSQUSA-N 2-[1-[[[(1R)-1-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-JGCGQSQUSA-N 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 6
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GURQNWWRYVBKHG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropylmethanethiol Chemical compound CC(O)=O.SCC1CC1 GURQNWWRYVBKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(C(C)C)C(C)C OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFHCJMOQCAFIL-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropane Chemical compound C1CC1.CC(O)=O OQFHCJMOQCAFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWIJYNSTKZYLO-UHFFFAOYSA-L disodium 2-[1-(sulfanylmethyl)cyclopropyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC1(CS)CC1.[O-]C(=O)CC1(CS)CC1 BAWIJYNSTKZYLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000005650 intramolecular substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- UPECWKORZAIGHQ-UHFFFAOYSA-N lithium;2-[1-(sulfanylmethyl)cyclopropyl]acetic acid Chemical compound [Li].[Li].OC(=O)CC1(CS)CC1 UPECWKORZAIGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego, stosowanej jako substancja aktywna do wytwarzania środka farmaceutycznego o działaniu przeciwastmatycznym.
Kwas 1-(((l(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowy znany pod międzynarodową nazwą Montelukast, jest stosowany do leczenia chorób astmatycznych i alergicznych. Kwas ten został ujawniony w opisie patentowym EP 0 480 717 B1.
Sposoby wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego oparte są głównie na otrzymywaniu i izolowaniu krystalicznego kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego, a następnie przeprowadzaniu w sól sodową .
Z europejskiego opisu patentowego EP 0 737 186 B1 znany jest sposób syntezy soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)-propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego z izolacją stałego metanosulfonianu. Jednocześnie została ujawniona postać krystaliczna metanosulfonianu 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroksypropylo)fenylo)-2-propanolu oraz postać krystaliczna soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfonylo)metylo)cyklopropanooctowego. Ujawniony sposób wytwarzania montelukastu sodu polega na reakcji substytucji nukleofilowej grupy metanolsulfonianowej w metanosulfonianie za pomocą soli dilitowej kwasu [1-(sulfanylometylo)cyklopropylo]octowego.
Sól dilitowa tworzona jest uprzednio w wyniku działania dwóch ekwiwalentów butylolitu na kwas [1-(sulfanylometylo)cyklopropylo]octowy, natomiast metylosulfonian powstaje w wyniku działania chlorku metanosulfonylu na 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroxypropylo)-fenylo)-2-propanol w obecności diizopropyloetyloaminy. W celu izolacji krystalicznego metanosulfonianu wykorzystuje się jego słabą rozpuszczalność w acetonitrylu, natomiast odpadkowy chlorowodorek diizopropyloetyloaminy pozostaje rozpuszczony w ługach pofiltracyjnych metanosulfonianu. Montelukast po zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej ekstrahuje się do rozpuszczalnika w postaci kwasu, który poddaje się oczyszczaniu przez krystalizację jego soli z dicykloheksyloaminą. Sól ta przeprowadzana jest ponownie w kwas i następnie w krystaliczną sól sodową.
W międzynarodowym zgłoszeniu WO 2006/043846 zastosowano w reakcji z metanosulfonianem sól disodową kwasu [1-(sulfanylometylo)cyklopropylo]octowego generowaną za pomocą tertbutanolanu sodu oraz wyizolowano montelukast w postaci krystalicznej soli z tertbutyloaminą. Sól tertbutyloaminowa montelukastu może być zastosowana do wytwarzania wysokiej czystości wolnego kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)-sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego i/lub jego soli sodowej.
Wolny kwas 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowy według zgłoszenia WO 2006/043846 izolowany jest w postaci krystalicznej i w razie potrzeby rekrystalizowany z niższego alkoholu.
W międzynarodowej publikacji WO 2005/074935 opisano formy polimorficzne kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfonylo)-metylo)cyklopropanooctowego.
Zagadnienie polimorfizmu soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego zostały opisane w międzynarodowym zgłoszeniu WO 2005/075427.
Wspomniany w powyższych zgłoszeniach, izolowany w postaci stałej, metanosulfonian 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroxypropylo)fenylo)-2-propanolu charakteryzuje się dużą nietrwałością. W temperaturze powyżej -10°C i w obecności ubocznie otrzymywanego chlorowodorku diizopropyloetyloaminy otrzymany metanosulfonian ulega nieodwracalnemu wewnątrzcząsteczkowemu podstawieniu, prowadzącemu do powstania cyklicznego eteru. Ponadto konieczność jego filtracji i przechowywania w bardzo niskich temperaturach ogranicza zastosowanie krystalicznego metanosulfonianu w przemysłowej skali produkcji. Dlatego celowe okazało się opracoPL 205 444 B1 wanie metody syntezy montelukastu, nie wymagającej izolowania stałego metanosulfonianu, co stanowi przedmiot niniejszego wynalazku.
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowego sposobu otrzymywania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)-propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego, w którym nie izoluje się stałego metanosulfonianu oraz montelukastu, co zapewnia prowadzenie reakcji z wysoką wydajnością oraz pozwala otrzymać substancję o wysokiej czystości farmaceutycznej.
Cel ten osiągnięto poprzez wytwarzanie soli kwasu 1-(((1[R]-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego z tertbutyloaminą ujawnioną w zgłoszeniu WO 2006/043846, następnie oczyszczeniu tej soli do czystości farmaceutycznej i przetworzeniu w amorficzną postać soli sodowej montelukastu, bez konieczności izolacji krystalicznych postaci następujących związków pośrednich: metanosulfonianu 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroxypropylo)fenylo)-2-propanolu (metanosulfonian) i/lub wolnego kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego.
Sposób według wynalazku polega na tym, że proces wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfonylo)metylo)cyklopropanooctowego polega na prowadzeniu reakcji 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroxypropylo)fenylo)-2-propanolu z chlorkiem metanosulfonylu w obecności odpowiedniej aminy III-rzędowej, która tworzy nierozpuszczalny chlorowodorek w rozpuszczalniku tworzącym środowisko reakcji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami mogą być N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloformamid, DMSO, tetrahydrofuran, N-metylopirolidon. Mieszaninę po reakcji mesylowania przefiltrowuje się w celu oddzielenia niekorzystnego chlorowodorku III-rzędowej aminy, natomiast przesącz w postaci surowego roztworu metanosulfonianu 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroxypropylo)fenylo)-2-propanolu dodaje się bezpośrednio do przygotowanej wcześniej soli disodowej kwasu [1-(sulfanylometylo)cyklopropylo]octowego. W ten sposób eliminuje się możliwość ewentualnego rozkładu metanosulfonianu podczas jego izolacji, natomiast wydajność syntezy cząsteczki motelukastu jest porównywalna z ujawnionymi w powyższych zgłoszeniach. Następnie z mieszaniny reakcyjnej izoluje się roztwór kwasu 1-(((l(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego, z którego następnie wyodrębnia się postać krystalicznej soli tertbutyloaminowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego. Otrzymaną sól poddaje się oczyszczaniu do uzyskania soli o wysokiej czystości farmaceutycznej a następnie przeprowadza się w postać amorficzną soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)-sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego. Jako aminę III rzędową stosuje się trietyloaminę.
Sposób oczyszczania soli tert butyloaminowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego z tertbutyloaminą według wynalazku polega na tym, iż przeprowadza się sól tertbutyloaminową kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)-propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego w roztwór wolnego kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego za pomocą kwasu organicznego w układzie toluen/metanol/woda; po odrzuceniu fazy metanolowo-wodnej zawierającej część zanieczyszczeń, roztwór wolnego kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego poddaje się działaniu tertbutyloaminy w roztworze toluenowym i ponownie krystalizuje w postaci soli tertbutyloaminowej.
Dotychczas ujawniona w stanie techniki i stosowana izolacja krystalicznego kwasu 1-(((l(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego i jego krystalicznej soli sodowej wymuszają konieczność uzyskiwania wysokiej czystości jego soli z tertbutyloaminą. Rekrystalizację soli prowadzić można w rozpuszczalnikach takich jak toluen, toluen/acetonitryl, toluen/izopropanol, toluen/etanol, acetonitryl/woda, octan etylu. Jednakże sama rekrystalizacja soli nie zawsze pozwala na skuteczne i ekonomiczne usunięcie zanieczyszczeń do oczekiwanego poziomu.
Cel ten zrealizowano przeprowadzając sól tertbutyloaminową montelukastu w wolny kwas za pomocą kwasu octowego w układzie toluen/metanol/woda. Po odrzuceniu fazy metanolowo-wodnej
PL 205 444 B1 zawierającej część zanieczyszczeń, wolny kwas montelukastu w roztworze toluenowym poddaje się działaniu tertbutyloaminy i ponownie krystalizuje w postaci soli tertbutyloaminowej. Uzyskiwaniu lepszej czystości soli po krystalizacji w toluenie sprzyja dodatek niższego alkoholu. Oczyszczanie powyższe powtarza się do uzyskania zadowalającej czystości soli. Wydajności oczyszczania sięgają 90%.
Sól disodową kwasu 1-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego o wzorze 3 uzyskuje się w bezpośredniej reakcji kwasu 1-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego z terfbutanolanem sodu w stosunku molowym, odpowiednio 1:2. Jako rozpuszczalnik wybrano N,N-dimetyloformamid o zawartości wody nie większej niż 0,1%, będący również rozpuszczalnikiem dla reakcji tworzenia metanosulfonianu i syntezy montelukastu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami mogą też być N,N-dimetyloformamid, DMSO, tetrahydrofuran, N-metylopirolidon.
Korzystnie, gdy stosuje się ten sam rozpuszczalnik zarówno na etapie mesylowania, jak i na etapie sprzęgania mesylanu z merkaptydem. Do roztworu tertbutanolanu sodu w N,N-dimetyloformamidzie, pod nadmuchem azotu, dodaje się kwas [1-(sulfanylometylo)cyklopropylo]octowy w postaci stałej lub roztworu w N,N-dimetyloformamidzie.
Obserwuje się efekt egzotermiczny reakcji i zgęstnienie mieszaniny. Kompletność reakcji zapewnia energiczne mieszanie układu reakcyjnego. Zaobserwowano konieczność wydłużenia czasu mieszania w większej skali procesu.
Metanosulfonian o wzorze 2 wytwarza się w reakcji diolu z chlorkiem metanosulfonylu w środowisku N,N-dimetyloformamidu. Wkraplanie chlorku mesylu prowadzi się w obecności trietyloaminy utrzymując temperaturę -20 ± -15°C. Ubocznie otrzymany chlorowodorek trietyloaminy oddziela się w filtrze ciś nieniowym, a oziębiony filtrat w postaci roztworu mesylanu w N,N-dimetyloformamidzie dodaje się bezpośrednio do przygotowanego roztworu soli disodowej kwasu 1-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego (merkaptydu).
Sprzęganie połączonych roztworów związków pośrednich (merkaptydu z metanosulfonianem) prowadzi się w zakresie temperatur od 0 do 25°C pod nadmuchem gazu obojętnego. Dla reakcji prowadzonej w temperaturze 0 ± 5°C całkowite przereagowanie metanosulfonianu zaobserwowano po 20 ± 25 godzinach, dla temperatury 10 ± 15°C czas reakcji wynosi 10 ± 12 godzin, natomiast w temperaturze 20 ± 25°C zakończenie reakcji obserwowano już po 2 ± 3 godzinach.
Zalecane jest stosowanie niższych temperatur reakcji, w wyższych temperaturach istnieje zwiększona tendencja do powstawania ubocznych zanieczyszczeń, szczególnie po zakończeniu reakcji. Postęp reakcji badano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Stosunek molowy kwasu 1-(sulfanylometylo)cyklopropanooctowego do diolu badano w zakresie od około 0,90:1 do około 1,55:1. Stosowanie mniejszych ilości kwasu 1-(sulfanylometylo)cyklopropanooctowego powoduje spadek wydajności reakcji.
Stosowanie większego nadmiaru kwasu zapewnia pełne przereagowanie metanosulfonianu niezależnie od wydajności etapu mesylowania, natomiast zwiększa ryzyko powstawania niekorzystnych stężeń zanieczyszczeń i pogarsza wydajność procesu.
Najkorzystniejszy stosunek molowy ustalono w zakresie od 1,10:1 do 1,20:1. Mieszanina poreakcyjna neutralizowana jest za pomocą kwasu cytrynowego w układzie woda/toluen.
Wyodrębniony roztwór montelukastu w toluenie przemywa się dodatkowo wodą, z którego następnie izoluje się produkt w postaci krystalicznej soli z tertbutyloaminą.
W tym celu roztwór ten poddaje się działaniu tertbutyloaminy i zatęża się częściowo pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia resztek wody i nadmiaru tertbutyloaminy.
Aby przyspieszyć krystalizację, roztwór produktu po zatężeniu, zaszczepia się kryształami czystej soli tertbutyloaminowej montelukastu. Czas krystalizacji po zaszczepieniu konieczny do pełnej krystalizacji soli wynosi co najmniej 24 godziny.
Postać amorficzną montelukastu sodu otrzymuje się wkraplając skoncentrowany roztwór montelukastu sodu w dichlorometanie lub w toluenie do niepolarnego rozpuszczalnika takiego jak pentan lub heksan. Tertbutyloaminę w cząsteczce soli usuwa się ekstrakcyjnie do wody za pomocą kwasu octowego lub wypierana jest bezpośrednio roztworem wodorotlenku sodu w metanolu.
Wysoka czystość farmaceutyczna postaci amorficznej soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego jest uzyskiwana w reakcji bez izolacji krystalicznego montelukastu sodu.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, niczym nie ograniczające jego zakresu.
PL 205 444 B1
P r z y k ł a d I. Wytwarzanie soli tertbutyloaminowej kwasu 1-((1l[R]-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego
Etap 1
Reaktor szklany pojemności 1000 ml zaopatrzony w mieszadło mechaniczne, termometr i doprowadzenie azotu przedmuchuje się azotem. Pod nadmuchem azotu, do reaktora wprowadza się 570 ml N,N-dimetyloformamidu i 23,31 g (0,2426 mola) tertbutanolanu sodu, następnie miesza się w temperaturze 20 ± 5°C do całkowitego rozpuszczenia soli. Do otrzymanego roztworu, energicznie mieszając, dodaje się 17,28 g (0,1182 mola) stałego kwasu 1-(sulfanylometylo)cyklopropanooctowego (reakcja egzotermiczna, temperatura wzrasta o ok. 10°C). Otrzymaną zawiesinę o galaretowatej konsystencji miesza się energicznie pod nadmuchem azotu co najmniej 1 godzinę w temperaturze > -15°C. Nastę pnie ozię bia się cał o ść do temperatury 10 ± 15°C.
Etap 2
Kolbę trójszyjną pojemności 250 ml zaopatrzoną w mieszadło, termometr i wkraplacz przedmuchuje się azotem. Do kolby wprowadza się 45 g (0,0983 mola) 2-(-2-(3-[S]-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroksypropylo)fenylo)-2-propanolu i 120 ml N,N-dimetyloformamidu, następnie miesza się do całkowitego rozpuszczenia diolu. Całość oziębia się do temperatury -20 ± - 15°C w łaźni CO2/aceton. Po schłodzeniu dodaje się 15,7 ml (11,43 g; 0,1130 mola) trietyloaminy i utrzymując temperaturę - 20 ± - 15°C wkrapla się w ciągu 40 minut 12,38 g (8,4 ml; 0,1081 mola) chlorku metanosulfonylu.
Etap 3
Po wkropleniu chlorku mesylu, schłodzoną do -20 ± -15°C mieszaninę reakcyjną z etapu 2 (roztwór mesylanu) dodaje się przez filtr szklany ciśnieniowy za pomocą sprężonego azotu do reaktora zawierającego zawiesinę soli disodowej kwasu 1-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego otrzymaną w etapie 1. Odsączony w filtrze osad chlorowodorku trietyloaminy przemywany jest N,N-dimetyloformamidem w ilości 30 ml. N,N-dimetyloformamid po przemyciu łączy się z utworzoną mieszaniną reakcyjną. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się pod nadmuchem azotu i w temperaturze 10 ± 15°C przez 12 godzin. Po tym czasie mieszaninę przenosi się do reaktora szklanego pojemności 2500 ml z mieszadł em mechanicznym i nadmuchem azotu, dodaje się 750 ml toluenu o temperaturze 0 ± 5°C i wkrapla się w cią gu okoł o 1 godziny 750 ml wody schł odzonej do temperatury 5°C utrzymują c temperaturę w reaktorze 5 ± 10°C. Następnie wkrapla się roztwór 7,2 g (0,0375 mola) bezwodnego kwasu cytrynowego w 76,5 ml wody w czasie 15 minut i w temperaturze 5 ± 10°C. Całość miesza się jeszcze 15 minut i pozostawia do rozdzielenia faz. Fazę wodną odrzuca się. Fazę organiczną zawierającą produkt przemywa się 375 ml wody i następnie przemywa się 375 ml wody z 76,5 ml metanolu w temperaturze 5 ± 10°C. Do fazy organicznej po przemyciu dodaje się 16,8 ml (11,71 g; 0,1601 mola) tertbutyloaminy i miesza 30 minut pod nadmuchem azotu, po czym roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C. Destyluje się około 300 ml rozpuszczalnika, w tym nadmiar tertbutyloaminy. Do pozostałego roztworu po destylacji dodaje się 5,4 ml izopropanolu i zaszczepkę wymienionej w tytule soli tertbutyloaminowej montelukastu. Całość miesza się pod nadmuchem azotu w temperaturze 20 ± 25°C przez 22 godziny, następnie oziębia się do 0 ± 5°C i miesza w tej temperaturze przez 24 godziny. Wydzielony osad sączy się w filtrze ciśnieniowym za pomocą sprężonego azotu i przemywa 3 porcjami po 30 ml schł odzonego toluenu. Produkt suszy się w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 35,5 g technicznej soli tertbutyloaminowej (czystość wg HPLC 93,6%).
Etap 4
Do kolby z mieszadłem pojemności 1000 ml zaopatrzonej w termometr, chłodnicę i doprowadzenie azotu wprowadza się 35 g soli tertbutyloaminowej o czystości wg HPLC 93,6%, dodaje się 175 ml metanolu i miesza się do całkowitego rozpuszczenia soli. Do takiego roztworu dodaje się 350 ml toluenu, 2,12 ml stężonego kwasu octowego i 175 ml wody. Całość miesza się 30 minut i pozostawia do rozdzielenia faz. Fazę wodną odrzuca się. Do fazy organicznej dodaje się 175 ml toluenu, 8,4 ml tertbutyloaminy i miesza się 20 minut. Z powstałego roztworu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem ok. 158 ml rozpuszczalnika w temperaturze 35°C. Do pozostałości po destylacji dodaje się 175 ml metanolu, 2,12 ml stężonego kwasu octowego i 175 ml wody. Całość miesza się 30 minut, po czym pozostawia się do rozdzielenia faz. Fazę wodną odrzuca się. Do fazy organicznej dodaje się 175 ml toluenu, 8,4 ml tertbutyloaminy i miesza się 20 minut. Z powstałego roztworu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem ok. 158 ml rozpuszczalnika w temperaturze 35°C. Do pozostałości po
PL 205 444 B1 destylacji dodaje się 17,5 ml izopropanolu i zaszczepkę soli tertbutyloaminowej montelukastu. Całość miesza się w temperaturze 20 ± 25°C przez 24 godziny pod nadmuchem azotu. Wydzielony osad sączy się w filtrze ciśnieniowym za pomocą sprężonego azotu i przemywa 2 porcjami po 35 ml toluenu. Odsączoną sól suszy się w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 29,7 g soli o czystości wg HPLC 98,2%.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,11 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,73-7,65 (m, 4H), 7,50-7,09 (m, 9H), 3,99 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,58 (AB, 2H, J = 12,9 Hz), 2,38 (AB, 2H, J = 15,6 Hz), 2,30-2,13 (m, 2H), 1,62, 1,60 (2 x s, 6H), 1,33 (s, 9H), 0,57-0,33 (m, 4H).
13C NMR (125,7 MHz, CDCI3): 177,75, 156,89, 148,42, 145,30, 143,80, 140,28, 136,39, 136,23, 135,59, 135,25, 131,50, 128,91, 128,66, 128,53, 127,91, 127,12, 127,03, 126,66, 126,13, 125,61, 125,55, 125,37, 119,38, 73,60, 50,87, 50,14, 42,65, 40,02, 39,60, 32,26, 31,84, 28,46, 17,23, 12,80, 12,21.
Rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiono na fig. 1.
W celu otrzymania wysokiej czystoś ci soli tertbutyloaminowej montelukastu powtarza się oczyszczanie jak w etapie 4. Wydajność jednego etapu oczyszczania to 80-90%.
P r z y k ł a d II. Wytwarzanie 1-(((1[R]-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctan sodu
Do kolby z mieszadłem pojemności 500 ml zaopatrzonej w chłodnicę destylacyjną, termometr i doprowadzenie azotu wprowadza się 20,5 g oczyszczonej soli tertbutyloaminowej montelukastu o czystości wg HPLC 99,7% (rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiono na fig. 2). Nastę pnie dodaje się 174 ml dichlorometanu i 1,78 ml stężonego kwasu octowego. Otrzymany klarowny roztwór montelukastu w dichlorometanie przemywa się dwukrotnie wodą po 102,5 ml. Fazy wodne po przemyciach odrzuca się, a do fazy organicznej dodaje się 13,29 ml 2,34 M roztworu wodorotlenku sodu w metanolu. Z otrzymanego roztworu oddestylowuje się pod normalnym ciśnieniem 102,5 ml rozpuszczalnika, po czym dodaje się 82 ml dichlorometanu i ponownie oddestylowuje się 102,5 ml rozpuszczalnika. Pozostałość po destylacji sączy się na ciepło przez bibułę. Przesącz rozcieńcza się 31 ml dichlorometanu i wkrapla do 1025 ml n-pentanu w temperaturze 15 ± 20°C. Otrzymaną zawiesinę produktu filtruje się w filtrze ciśnieniowym za pomocą sprężonego azotu. Odsączony produkt suszy się w temperaturze 60 ± 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 17,3 g montelukastu sodu w postaci amorficznej o czystoś ci HPLC 99,7%, czystość enancjomeryczna HPLC 99,96%.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,26 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,88-7,70 (m, 4H), 7,57-7,05 (m, 9H), 4,91 (s, aktywny H), 4,04 (dd, 1H, J = 6,3 Hz), 3,10 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,65 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 2,52 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 2,40 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 2,30 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 2,29-2,10 (m, 2H), 1,53, 1,51 (2 x s, 6H), 0,56-0,29 (m, 4H).
13C NMR (125,7 MHz, CD3OD): 180,84, 158,76, 149,29, 147,05, 145,63, 141,31, 138,15, 137,69, 137,40, 136,81, 132,49, 130,48, 130,08, 130,03, 128,77, 128,33, 128,15, 127,90, 127,84, 127,25, 126,89, 126,48, 126,44, 120,81, 73,83, 51,42, 44,75, 41,32,41,14, 33,47, 31,85, 18,53, 13,35, 12,80.
Rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiono na fig. 3.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego, znamienny tym, że sposób ten składa się z następujących etapów:
a) związek 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroxypropylo)fenylo)-2-propanolu o wzorze 1, poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu w obecności aminy III rzędowej,
b) surowy roztwór metanosulfonianu 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroxypropylo)fenylo)-2-propanolu otrzymany w etapie a) po odfiltrowaniu stałego chlorowodorku aminy poddaje się bezpośredniej reakcji z solą disodową kwasu [1-(sulfanylometylo)cyklopropylo]octowego o wzorze 3,
c) z otrzymanej w etapie b) mieszaniny reakcyjnej izoluje się roztwór kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego, z którego następnie wyodrębnia się krystaliczną sól tertbutyloaminową kwasu
PL 205 444 B1
1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)-sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego o wzorze 4,
d) następnie sól z etapu c) poddaje się oczyszczaniu do uzyskania wysokiej czystości farmaceutycznej,
e) oczyszczoną sól z etapu d) przeprowadza się w amorficzną sól sodową kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego o wzorze 5.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako aminę III rzędową stosuje się trietyloaminę.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapach a i b stosuje się ten sam rozpuszczalnik wybrany z grupy N,N-dimetyloformamid; N,N-dimetyloacetamid; DMSO; THF; N-metylopirolidon.
4. Sposób oczyszczania soli kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego z tertbutyloaminą, znamienny tym, że sposób ten składa się z następujących etapów:
a) przeprowadzenie soli tertbutyloaminowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego o wzorze 4 w roztwór wolnego kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)cyklopropanooctowego za pomocą kwasu organicznego w układzie toluen/metanol/woda;
b) po odrzuceniu fazy metanolowo-wodnej zawierającej część zanieczyszczeń, kwas 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)-metylo)cyklopropanooctowy poddaje się działaniu tertbutyloaminy w roztworze toluenowym i ponownie krystalizuje w postaci soli tertbutyloaminowej.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL382346A PL205444B1 (pl) | 2007-05-02 | 2007-05-02 | Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego |
| CN200880017789A CN101679268A (zh) | 2007-05-02 | 2008-04-30 | 制备1-(((1(r)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)环丙乙酸的钠盐的方法 |
| EP08741772A EP2142508A2 (en) | 2007-05-02 | 2008-04-30 | Process for the preparation of sodium salt of l-(((l(r)-(3-(2-(7-chloro-2- quinolinyl)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l- methylethyl)phenyl)propyl)sulfanyl)methyl)cyclopropaneacetic acid |
| US12/597,746 US20100069641A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-04-30 | Process for the preparation of sodium salt of 1-(((1(r)-(3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)sulfanyl)methyl)cyclopropaneacetic acid |
| JP2010506109A JP2010526060A (ja) | 2007-05-02 | 2008-04-30 | １−（（（１（ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸のナトリウム塩の調製法 |
| PCT/PL2008/000033 WO2008136693A2 (en) | 2007-05-02 | 2008-04-30 | Process for the preparation of sodium salt of l-(((l(r)-(3-(2-(7-chloro-2- quinolinyl)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l- methylethyl)phenyl)propyl)sulfanyl)methyl)cyclopropaneacetic acid |
| RU2009143315/04A RU2436773C2 (ru) | 2007-05-02 | 2008-04-30 | Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты |
| IL201779A IL201779A0 (en) | 2007-05-02 | 2009-10-27 | Process for the preparation of sodium salt of 1-(((1(r)-(3-(2-(7-chloro-2- quinolinyl)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1- methylethyl)phenyl)propyl)sulfanyl)methyl)cyclopropaneacetic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL382346A PL205444B1 (pl) | 2007-05-02 | 2007-05-02 | Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL382346A1 PL382346A1 (pl) | 2008-11-10 |
| PL205444B1 true PL205444B1 (pl) | 2010-04-30 |
Family
ID=39673000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL382346A PL205444B1 (pl) | 2007-05-02 | 2007-05-02 | Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100069641A1 (pl) |
| EP (1) | EP2142508A2 (pl) |
| JP (1) | JP2010526060A (pl) |
| CN (1) | CN101679268A (pl) |
| IL (1) | IL201779A0 (pl) |
| PL (1) | PL205444B1 (pl) |
| RU (1) | RU2436773C2 (pl) |
| WO (1) | WO2008136693A2 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7812168B2 (en) | 2005-07-05 | 2010-10-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of montelukast |
| EP2552892A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-02-06 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Efficient synthesis for the preparation of montelukast and novel crystalline form of intermediates therein |
| KR20130041664A (ko) * | 2011-10-17 | 2013-04-25 | 주식회사 엘지생명과학 | 고순도 몬테루카스트 나트륨 염의 제조 방법 |
| CN103570618A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-02-12 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种孟鲁司特钠盐的制备方法 |
| CN103772275B (zh) * | 2013-12-30 | 2015-10-28 | 浙江车头制药股份有限公司 | 孟鲁司特二正丙胺盐晶型及制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE912115A1 (en) * | 1990-06-25 | 1992-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
| HU222344B1 (hu) | 1990-10-12 | 2003-06-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Eljárás telítetlen hidroxi-alkil-kinolinsavak, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| US5270324A (en) * | 1992-04-10 | 1993-12-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| TW416948B (en) | 1993-12-28 | 2001-01-01 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of leukotriene antagonists |
| US5952347A (en) * | 1997-03-13 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Quinoline leukotriene antagonists |
| US20050107612A1 (en) * | 2002-12-30 | 2005-05-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of montelukast and its salts |
| US20050187244A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-25 | Entire Interest. | Montelukast sodium polymorphs |
| EP1708708A1 (en) | 2004-01-30 | 2006-10-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Montelukast free acid polymorphs |
| US7189853B2 (en) * | 2004-04-15 | 2007-03-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-[7-chloro-2-quinolinyl]ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid (Montelukast) and its pharmaceutically acceptable salts |
| PL205637B1 (pl) | 2004-10-22 | 2010-05-31 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli |
| US7812168B2 (en) * | 2005-07-05 | 2010-10-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of montelukast |
-
2007
- 2007-05-02 PL PL382346A patent/PL205444B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-30 JP JP2010506109A patent/JP2010526060A/ja active Pending
- 2008-04-30 WO PCT/PL2008/000033 patent/WO2008136693A2/en not_active Ceased
- 2008-04-30 EP EP08741772A patent/EP2142508A2/en not_active Withdrawn
- 2008-04-30 RU RU2009143315/04A patent/RU2436773C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-04-30 CN CN200880017789A patent/CN101679268A/zh active Pending
- 2008-04-30 US US12/597,746 patent/US20100069641A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-10-27 IL IL201779A patent/IL201779A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008136693A2 (en) | 2008-11-13 |
| US20100069641A1 (en) | 2010-03-18 |
| CN101679268A (zh) | 2010-03-24 |
| RU2436773C2 (ru) | 2011-12-20 |
| IL201779A0 (en) | 2010-06-16 |
| PL382346A1 (pl) | 2008-11-10 |
| RU2009143315A (ru) | 2011-06-10 |
| WO2008136693A3 (en) | 2008-12-31 |
| JP2010526060A (ja) | 2010-07-29 |
| EP2142508A2 (en) | 2010-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2069280B1 (en) | Process and intermediates for preparing HIV integrase inhibitors | |
| US8188285B2 (en) | Purification process of Montelukast and its amine salts | |
| US20100267958A1 (en) | Method for isolation and purification of montelukast | |
| WO2016092478A1 (en) | Process for preparation of luliconazole | |
| EP1817289A1 (en) | New process for the preparation of a leukotriene antagonist | |
| PL205444B1 (pl) | Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego | |
| EP1853563A1 (en) | Salt of montelukast with tert.-butylamine | |
| US8399675B2 (en) | Compounds and preparation for montelukast sodium | |
| EP0406112B1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| EP1693368A1 (en) | Process for the preparation of montelukast | |
| MX2008015135A (es) | Procedimiento de purificacion de montelukast. | |
| EP2850064B1 (en) | Process for preparation of montelukast sodium | |
| JP3452081B2 (ja) | フルオロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導体類 | |
| WO2016027283A2 (en) | A process for preparing indacaterol and salts thereof | |
| US8163924B2 (en) | Process for preparing a leukotriene antagonist and an intermediate thereof | |
| JP4433365B2 (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
| JP2019507189A (ja) | ポサコナゾール、組成物、中間体、並びにその製造方法及び使用 | |
| JP6771775B2 (ja) | ２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 | |
| CN114650985A (zh) | 用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法 | |
| JP2010521475A (ja) | アルゾキシフェンを調製するためのプロセスおよび中間体 | |
| JPWO2002064553A1 (ja) | ハロゲノアルコール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130502 |