PL205628B1 - Krystaliczny polimorf A analogu epotilonu B, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Krystaliczny polimorf A analogu epotilonu B, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL205628B1
PL205628B1 PL365610A PL36561001A PL205628B1 PL 205628 B1 PL205628 B1 PL 205628B1 PL 365610 A PL365610 A PL 365610A PL 36561001 A PL36561001 A PL 36561001A PL 205628 B1 PL205628 B1 PL 205628B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
polymorph
hours
temperature
ethyl acetate
solution
Prior art date
Application number
PL365610A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365610A1 (pl
Inventor
John D. Dimarco
Jack Z. Gougoutas
Imre M. Vitez
Martha Davidovich
Michael Galella
Timothy M. Malloy
Zhenrong Guo
Denis Favreau
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22845469&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL205628(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL365610A1 publication Critical patent/PL365610A1/pl
Publication of PL205628B1 publication Critical patent/PL205628B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest krystaliczny polimorf A analogu epotilonu B, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten polimorf. Krystaliczne formy polimorficzne silnie działających analogów epotilonu charakteryzują się wzmożonymi właściwościami.
Epotilony są związkami makrolidowymi znajdującymi zastosowanie w farmacji. Np. Epotilony A i B o strukturach:
mogą wywierać efekty stabilizacji mikrotubuli podobne do paklitakselu (TAXOL®), a zatem wykazują aktywność cytotoksyczną przeciw szybko proliferującym komórkom, takim jak komórki guza lub innym komórkowym chorobom hiperproliferacyjnym, patrz Hofle, G., i in., Angew. Chem. Int. Ed. Engl, tom 35, nr 13/14, 1567-1569 (1996); międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr 93/10121 opublikowane 27 maja 1993; i międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr 97/19086 opublikowane 29 maja 1997.
Zsyntetyzowano różne analogi epotilonu i można je stosować do leczenia rozmaitych raków i innych chorób zwią zanych z nieprawidł owoś ciami proliferacyjnymi. Takie analogi ujawnił Hofle i in., Id.; Nicolaou, K.C., i in., Angew Chem. Int. Ed. Engl. tom 36, nr 19, 2097-2103 (1997); i Su, D.-S., i in., Angew Chem. Int. Ed. Engl. tom 36, nr 19, 2093-2097 (1997).
Stwierdzono, że szczególnie korzystnym analogiem epotilonu o korzystnej aktywności jest [1S-[1R*,3R*(E),7R*,-10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest postać krystaliczna analogu epotilonu B. Polimorf ten jest nową postacią krystaliczną i jego identyfikację przedstawiono w dalszej części opisu.
W fig. 1 przedstawiono rentgenogram proszkowy (CuKa λ = 1,5406 A w temperaturze pokojowej) formy A analogu epotilonu.
W fig. 2 przedstawiono rentgenogram proszkowy formy B (CuKa λ = 1,5406 A w temperaturze pokojowej) analogu epotilonu.
W fig. 3 przedstawiono rentgenogram proszkowy mieszaniny Form A i B (CuKa λ = 1,5406 A w temperaturze pokojowej) analogu epotilonu.
W fig. 4 przedstawiono porównanie symulowanego i faktycznego rentgenogramu proszkowego form A i B analogu epotilonu.
W fig. 5 przedstawiono widmo Ramana formy A analogu epotilonu.
W fig; 6 przedstawiono widmo Ramana formy B analogu epotilonu.
W fig. 7 przedstawiono widmo Ramana mieszaniny form A i B analogu epotilonu.
W fig. 8 przedstawiono konformację w stanie stałym formy A analogu epotilonu.
W fig. 9 przedstawiono konformację w stanie stałym formy B analogu epotilonu.
Przedmiotem wynalazku jest krystaliczny polimorf A analogu epotilonu B o wzorze I
PL 205 628 B1 przy czym krystaliczny polimorf jest wolny od materiału amorficznego i charakteryzuje się parametrami jednostkowej komórki w przybliżeniu równymi:
wymiary komórki a = 14,152 (6) A b = 30,72 (2) A c = 6,212 (3) A Objętość = 2701 (4) A grupa przestrzenna P212121 ortorombowa cząsteczki/jednostkowa komórka 4 gęstość (obliczona) (g/cm2) 1,247 temperatura topnienia 182-185° C (rozkład); oraz charakterystyczne piki na rentgenogramie proszkowym przy wartości dwa teta (CuKa λ = 1,5406 A w temperaturze 22°C): 5,69, 6,76, 8,38, 11,43, 12,74, 13,62, 14,35, 15,09, 15,66, 16,43, 17,16, 17,66, 18,31, 19,03, 19,54, 20,57, 21,06, 21,29, 22,31, 23,02, 23,66, 24,18, 14,98, 25,50, 26,23, 26,23, 26,46, 27,59, 28,89, 29,58, 30,32, 31,08 i 31,52.
Korzystnie, polimorf A charakteryzuje rentgenogram proszkowy przedstawiony na fig. 1 i widmo Ramana przedstawione na fig. 5.
Korzystnie, polimorf A charakteryzuje rozpuszczalność w wodzie 0,1254, rozpuszczalność w 3% wodnym roztworze polisorbatu 80-0,2511, temperatura topnienia (rozkład) pomiędzy 182-185°C i ciepło właściwe roztworu 20,6 kJ/mol.
Korzystnie, polimorf A według wynalazku charakteryzuje się czystością co najmniej 98,2%.
Korzystnie, polimorf A według wynalazku charakteryzuje się czystością co najmniej 99,2%.
Korzystnie, polimorf A według wynalazku charakteryzuje się czystością co najmniej 99,4%.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania polimorfu według wynalazku, w którym zawiesinę wymienionego związku o wzorze I ogrzewa się w 8 do 16 ml octanu etylu na gram wymienionego związku w temperaturze około 75°C utrzymując tę temperaturę przez około jedną godzinę, dodaje się cykloheksan w stosunku od 1:2 do 2:2 do ilości octanu etylu, oziębia się mieszaninę do temperatury otoczenia, miesza przez około 12 do 96 godzin, następnie oziębia do temperatury około 5°C w czasie około dwóch godzin i wyodrębnia krystaliczny polimorf A.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania polimorfu według wynalazku, w którym zawiesinę wymienionego związku o wzorze I ogrzewa się w 8 do 16 ml octanu etylu na gram wymienionego związku w temperaturze około 75°C, dodaje się kryształy zaszczepiające, utrzymuje się mieszaninę przez około 30 minut, dodaje cykloheksan w stosunku od 1:2 do 2:2 do ilości octanu etylu utrzymując mieszaninę w temperaturze około 70°C, oziębia się mieszaninę do temperatury otoczenia, miesza w czasie 18 godzin, następnie oziębia do temperatury 5°C w czasie około dwóch godzin i wyodrębnia krystaliczny polimorf A.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania polimorfu według wynalazku, w którym zawiesinę wymienionego związku o wzorze I ogrzewa się w 8 do 16 ml octanu etylu na gram wymienionego związku w temperaturze 75°C przez co najmniej godzinę, aż do uzyskania roztworu, oziębia się roztwór do temperatury 50°C w czasie dwóch godzin, dodaje kryształy zaszczepiające gdy temperatura osiąga 60°C, oziębia się roztwór do temperatury 30°C w czasie trzech godzin, następnie obniża temperaturę roztworu do -10°C w czasie trzech godzin, przy czym przez pierwszą godzinę dodaje się kroplami cykloheksan w stosunku od 1:2 do 2:2 do ilości octanu etylu, następnie utrzymuje się uzyskaną mieszaninę w temperaturze -10°C przez jedną godzinę i wyodrębnia krystaliczny polimorf A.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, zaróbek lub rozcieńczalników oraz aktywny składnik, która zawiera jako aktywny składnik skuteczną ilość polimorfu według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie krystalicznego polimorfu według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia raka.
Stwierdzono, że polimorf według wynalazku wykazuje szczególnie korzystne właściwości.
PL 205 628 B1
Wynalazek dotyczy krystalicznego polimorfu A analogu epotilonu B o poniższym wzorze I
Analogiem epotilonu o wzorze I chemicznie jest [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksa-bicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion. Analog ten i sposób jego wytwarzania przedstawiono w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/170582, złożonym 13 października 1998, które to ujawnienie załącza się tu na zasadzie odnośnika literaturowego. Polimorfy analogu o powyższym wzorze I są środkami stabilizującymi mikrotubule. Są one zatem przydatne w leczeniu rozmaitych raków i innych chorób proliferacyjnych obejmujących, lecz nie ograniczając się do nich, następujące:
raka, w tym raka pęcherza, sutka, okrężnicy, nerki, wątroby, płuc, jajnika, trzustki, żołądka, szyjki macicy, tarczycy i skóry, w tym raka płaskokomórkowego;
guzy krwiotwórcze pochodzenia limfoidalnego, obejmujące białaczkę, ostrą białaczkę limfocytową, ostrą białaczkę limfoblastyczną, chłoniaka B-komórkowego, chłoniaka T-komórkowego, chłoniaka Hodgkina, chłoniaka nieziarniczego, chłoniaka włochatokomórkowego i chłoniaka Burkitta;
guzy krwiotwórcze pochodzenia szpikowego, obejmujące ostre i przewlekłe białaczki szpikowe i białaczkę promielocytową;
guzy pochodzenia mezenchymalnego, obejmujące włókniakomięsaka i mięśniakomięsaka prążkowanego;
inne guzy, obejmujące czerniaka, nasieniaka, potworniaka złośliwego, nerwiaka i glejaka;
guzy ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, obejmujące gwiaździaka, nerwiaka, glejaka, i nerwiaki osłonkowe;
guzy pochodzenia mezenchymalnego, obejmujące włókniakomięsaka, mięśniakomięsaka prążkowanego, i kostniakomięsaka; i inne guzy, w tym czerniak, skóra pergaminowata barwnikowa, rogowiak kolczystokomórkowy, nasieniak, rak pęcherzykowy tarczycy i potworniak złośliwy.
Polimorf będący przedmiotem niniejszego wynalazku będzie także hamować angiogenezę, tym samym działając na wzrost guzów i zapewniając leczenie guzów i zaburzeń związanych z guzami. Takie właściwości antyangiogenne będą także przydatne w leczeniu innych stanów odpowiadających na środki antyangiogenne obejmujące, lecz nie ograniczając się do nich, pewne formy ślepoty związane z unaczynieniem siatkówki, zapalenie stawów, szczególnie zapalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, nawrót zwężenia i łuszczycę.
Polimorfy analogu o wzorze I będą indukować lub hamować apoptozę, proces fizjologicznej śmierci komórki krytyczny dla normalnego rozwoju i homeostazy. Zmiany szlaków apoptozy przyczyniają się do patogenezy wielu chorób człowieka. Polimorf będący przedmiotem niniejszego wynalazku, jako modulatory apoptozy, będzie przydatny w leczeniu wielu chorób człowieka, w których występują aberracje apoptozy obejmujące, lecz nie ograniczając się do nich, raka i zmiany przedrakowe, choroby związane z odpowiedzią immunologiczną, infekcje wirusowe, choroby zwyrodnieniowe układu kostno-mięśniowego i choroba nerek.
Takie formy krystaliczne analogu epotilonu o wzorze I można także stosować do leczenia stanów innych niż rak lub inne choroby proliferacyjne, czego nie należy wiązać z jakimkolwiek mechanizmem lub morfologią. Takie stany obejmują, lecz nie ograniczając się do nich, infekcje wirusowe takie jak wirus opryszczki, wirus ospy, wirus Epstein-Barr'a, wirus Sindbis'a i adenowirus; choroby autoimmunologiczne takie jak układowy toczeń rumieniowaty, immunologiczne zapalenie kłębuszkowe nerek, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, zapalne choroby jelit i cukrzyca autoimmunologiczna;
PL 205 628 B1 zaburzenia neurodegeneracyjne takie jak choroba Alzheimera, otępienie związane z AIDS, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, zapalenie siatkówki barwnikowe, rdzeniowy zanik mięśni i degeneracja móżdżku; AIDS; zespoły mielodysplastyczne; niedokrwistość aplastyczną; zawały serca związane z uszkodzeniami niedokrwiennymi; uszkodzenie poudarowe i poreperfuzyjne; restenozę; arytmię; miażdżycę naczyń; choroby wątroby wywołane toksynami lub alkoholem; choroby hematologiczne takie jak przewlekła niedokrwistość i niedokrwistość aplastyczną; choroby zwyrodnieniowe układu kostno-mięśniowego, takie jak osteoporoza i zapalenie stawów; wrażliwe na aspirynę zapalenie nosa i zatok; zwłóknienie torbielowate; stwardnienie rozsiane; choroby nerek i ból nowotworowy.
Skuteczną ilość przedstawionych polimorfów, szczególnie formy A, można określić w dziedzinie i przykładowe ich dawkowanie u człowieka obejmuje ilości od około 0,05 do 200 mg/kg/dobę, które można podawać w pojedynczej dawce lub jako indywidualne podzielone dawki, jak np. od 1 do 4 razy dziennie. Korzystnie, przedmiotowe polimorfy podaje się w dawce poniżej 100 mg/kg/dobę, w pojedynczej dawce lub w 2 do 4 podzielonych dawkach. Zrozumiałe jest, że ilość specyficznej dawki i częstotliwość jej dawkowania może zmieniać się w zależności od dowolnego przypadku i zależą one od rozmaitych czynników obejmujących aktywność stosowanego specyficznego związku, metaboliczną trwałość i długość działania tego związku, gatunki, wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i dietę chorego, sposób i czas podawania, szybkość wydalania, kombinację leku oraz stopień zaawansowania choroby. Przedmiotowe polimorfy korzystnie podaje się pozajelitowo, jednakże rozpatruje się tu inne metody podawania, które są znane w dziedzinie onkologii. Korzystnie leczenie obejmuje zwierzęta, najkorzystniej ssaki czyli człowieka i domowe zwierzęta takie jak psy, koty itp., cierpiące na wcześniej wymienione zaburzenia.
Wytwarzanie analogów epotilonu o wzorze I przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/170,582, przy czym przedmiotowy analog epotilonu otrzymano w postaci oleju, który można poddać chromatografii i oczyszczaniu uzyskując bezpostaciowy proszek. Korzystny sposób wytwarzania opisano w kontynuacji powyższego zgłoszenia pod nr 09/528526, złożonym 20 marca 2000, które to ujawnienie załącza się tu na zasadzie odsyłacza. Według tego sposobu, odnoszącego się do analogów o wzorze I, epotilon B poddaje się reakcji z donorem azydku i środkiem buforującym w obecności katalizatora palladowego i czynnika redukującego z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze
Następnie prowadzi się reakcję makrolaktamizacji związku pośredniego z wytworzeniem analogu o wzorze I. Obecnie wykazano, że ten analog, w krystalicznej formie, składa się z mieszaniny form A i B, co opisano tu dokładnie. Bezpostaciową formę analogu epotilonu o wzorze I można rozpuścić w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie rozpuszczalniku mieszanym takim jak octan etylu/dichlorometan/trietyloamina, oczyścić stosując np. filtrację przez warstwę żelu krzemionkowego i krystalizować przez oziębienie do temperatury około 5°C uzyskując krystaliczną substancję tj. mieszaninę formy A i formy B. W etapie oczyszczania z zastosowaniem mieszaniny rozpuszczalników zawierających taki składnik jak dichlorometan, pozostałe rozpuszczalniki usuwa się przed syntezą, żeby nie przeszkadzały w procesie krystalizacji.
Na ogół, oczyszczoną substancję rozpuszcza się w ograniczonej ilość octanu etylu i uzyskaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury około 75-80°C, co prowadzi do powstania formy A. Przez ograniczoną ilość rozumie się od około 8 do 16 ml, korzystnie od około 8 do 12 ml octanu etylu na gram oczyszczonej substancji. W trakcie ogrzewania roztworu, powstaje rzadka zawiesina, która w przeważającej mierze stanowi formę B. W temperaturze około 75°C zawiesina ulega zagęszczeniu, co świadczy o powstaniu formy A. Zawiesinę utrzymuje się w temperaturze około 75-80°C przez około godzinę w celu zakończenia powstawania formy A, po którym to czasie do zawiesiny dodaje się cykloheksan w stosunku od około 1:2 do 2:2 do octan etylu, korzystnie około 1:2, po czym mieszaninę
PL 205 628 B1 pozostawia się do ochłodzenia do temperatury otoczenia, mieszając przez około 12 do 96 godzin. Mieszaninę następnie ochładza się do temperatury około 5°C w czasie około dwóch godzin oddzielając kryształy formy A przedmiotowego analogu epotilonu. Formę A otrzymuje się z dobrą wydajnością i czystoś cią .
Alternatywne metody otrzymywania formy A wiążą się z dodawaniem kryształów zaszczepiających. W opisach tu przedstawionych, stosowano kryształy zaszczepiające formy A, lecz można także stosować kryształy zaszczepiające formy B lub ich mieszaniny. Według takiej procedury, oczyszczoną substancję rozpuszcza się w ograniczonej ilości octanu etylu jak opisano powyżej i ogrzewa do temperatury około 75°C, dodaje się kryształy zaszczepiające i mieszaninę utrzymuje przez około 30 minut w tej temperaturze. Nastę pnie, w opisanej powyż ej iloś ci wkrapla się cykloheksan utrzymują c temperaturę około 70°C. Mieszaninę następnie ochładza się do temperatury 20°C i miesza przez 18 godzin, po czym ochładza do temperatury 5°C z zastosowaniem fizycznego rozdziału, np. filtracji, uzyskując białe kryształy formy A.
Według drugiej procedury, początkowy roztwór substancji w octanie etylu ogrzewa się w temperaturze 75°C przez co najmniej godzinę, aż do uzyskania roztworu. Po około dwóch godzinach po dodaniu kryształów zaszczepiających formy A, gdy temperatura wynosi około 60°C, roztwór ochładza się do temperatury około 50°C. Kryształy zaczynają się pojawiać w temperaturze około 55°C. Temperaturę ponownie obniża się do około 20°C, mieszając w ciągu kolejnych dwóch godzin, przy czym podczas pierwszej godziny wkrapla się cykloheksan, tak jak opisano powyżej. Otrzymaną zawiesinę następnie chłodzi się w ciągu dwóch godzin do temperatury -10°C i utrzymuje w tej temperaturze jeszcze przez godzinę. Zawiesinę następnie przesącza się uzyskując białe kryształy formy A.
Według kolejnej alternatywnej procedury, substancję rozpuszcza się w większej ilości, np. co najmniej około 4 ml/g octanu etylu i uzyskaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury około 80°C, aż do uzyskania roztworu, który następnie ochładza się do temperatury około 70°C w czasie jednej godziny. Kryształy zaszczepiające formy A dodaje się gdy temperatura roztworu osiąga około 70°C. Temperaturę następnie obniża się do około 30°C mieszając jeszcze trzy godziny. Kryształy zaczynają się pojawiać w temperaturze około 65°C. Temperaturę obniża się do -10°C w czasie następnych trzech godzin, a przez pierwsze trzydzieści minut wkrapla się cykloheksan w ilości opisanej powyżej. Jeszcze przez godzinę utrzymuje się temperaturę -10°C. Otrzymaną zawiesinę przesącza się uzyskując białe kryształy formy A. Wydajność i czystość formy A otrzymywanej tymi metodami uważa się bardzo dobre.
Formę B analogów epotilonu o powyższym wzorze I otrzymuje się przez przygotowanie zawiesiny surowej substancji w większej ilości octanu etylu, np. od około 40 do 50 ml na gram, i ogrzewanie w temperaturze 70°C do 80°C przez godzinę , z uzyskaniem roztworu, który nastę pnie utrzymuje się w tej temperaturze przez okoł o trzydzieści minut. Roztwór ochł adza się do temperatury okoł o 30°C w czasie około dwóch godzin, przy czym kryształy zaczynają się pojawiać w temperaturze około 38°C. Temperaturę następnie obniża się do około -10°C w czasie jednej godziny, a przez pierwsze trzydzieści minut wkrapla się cykloheksan w opisanej powyżej ilości. Otrzymaną zawiesinę utrzymuje się w temperaturze -10°C w czasie następnych dwóch godzin i przesącza uzyskując białe kryształy formy B.
Według alternatywnego do powyższego sposobu, surową substancję zawiesza się w podobnej ilości octanu etylu i ogrzewa do temperatury około 78°C uzyskując roztwór, który następnie utrzymuje się w tej temperaturze przez około trzydzieści minut. Roztwór ochładza się do temperatury około 10°C w czasie około dwóch godzin i dodaje kryształ y zaszczepiają ce formy A, gdy temperatura osią ga około 10°C. Temperaturę ponownie obniża w czasie kolejnych dwóch godzin do -10°C, a przez trzydzieści minut wkrapla się cykloheksan w opisanej powyżej ilości. Następnie, przez dwie godziny utrzymuje się temperaturę -10°C. Otrzymaną zawiesinę przesącza się uzyskując białe kryształy formy B.
Według kolejnej alternatywnej procedury, oczyszczoną substancję rozpuszcza się w innym rozpuszczalniku, korzystnie toluenie, w ilości pomiędzy około 10 i 20 ml na gram i ogrzewa do temperatury 75°C do 80°C przez 30 minut, a następnie pozostawia do ochłodzenia do temperatury 20°C i miesza się przez 18 godzin. Metodą fizycznego rozdzielania z zawiesiny oddziela się białe kryształy formy B. Wydajność i czystość formy B otrzymywanej tymi metodami uważa się bardzo dobre.
Figury 1 do 3 przedstawiają rentgenogram proszkowy omawianego analogu odpowiednio form A, B i ich mieszaniny. Na fig. 4 przedstawia porównanie symulowanych i faktycznych rentgenogramów proszkowych dla pojedynczych struktur krystalicznych form A i B. Rentgenogramy uzyskano wykorzystując aparat Philips Xpert ze źródłem generatora 44 kV i 40 mA oraz włóknem CuKa o λ = 1,5406 A, w temperaturze pokojowej. Na podstawie wyników przedstawionych na fig. 1-4, jak również w poniżPL 205 628 B1 szych Tablicach 1 i 2, które zawierają dane sumaryczne, różnice tych danych wyraźnie wskazują, że formy A i B analogu epotilonu posiadają różne struktury krystaliczne. W Tablicach, intensywność piku od 1 do 12 sklasyfikowano jako bardzo słabą, od 13 do 32 jako słabą, od 33 do 64 jako średnią, od 65 do 87 jak silną i od 88 do 100 jak bardzo silną.
T a b l i c a 1 Wartości dla formy A
Położenie piku (dwa teta) (CuKa λ = 1,5406 A w temperaturze pokojowej) Względna intensywność piku Położenie piku (dwa teta) Względna intensywność piku
5,69 Bardzo słaba 21,06 Bardzo silna
6,76 Bardzo słaba 21,29 Słaba
8,38 Bardzo słaba 22,31 Słaba
11,43 Słaba 23,02 Słaba
12,74 Bardzo słaba 23,66 Słaba
13,62 Bardzo słaba 24,18 Bardzo słaba
14,35 Bardzo słaba 24,98 Słaba
15,09 Bardzo słaba 25,50 Słaba
15,66 Słaba 26,23 Bardzo słaba
16,43 Bardzo słaba 26,46 Bardzo słaba
17,16 Bardzo słaba 27,59 Bardzo słaba
17,66 Bardzo słaba 28,89 Bardzo słaba
18,31 Słaba 29,58 Bardzo słaba
19,03 Słaba 30,32 Bardzo słaba
19,54 Średnia 31,08 Bardzo słaba
20,57 Słaba 31,52 Bardzo słaba
T a b l i c a 2 Wartości dla formy B
Położenie piku (dwa teta) (CuKa λ = 1,5406 A w temperaturze pokojowej) Względna intensywność piku Położenie piku (dwa teta) Względna intensywność piku
6,17 Bardzo słaba 21,73 Średnia
10,72 Bardzo słaba 22,48 Bardzo silna
12,33 Słaba 23,34 Średnia
14,17 Słaba 23,93 Średnia
14,93 Średnia 24,78 Średnia
15,88 Średnia 25,15 Słaba
16,17 Średnia 25,90 Słaba
17,11 Średnia 26,63 Średnia
17,98 Słaba 27,59 Bardzo słaba
19,01 Bardzo silna 28,66 Słaba
19,61 Średnia 29,55 Słaba
20,38 Średnia 30,49 Słaba
21,55 Średnia 31,22 Słaba
PL 205 628 B1
Figury 5 do 7 przedstawiają Ramana opisywanego analogu odpowiednio form A, B i ich mieszaniny. Widma także wykazują dwie wyraźne formy krystaliczne, w szczególności pasma przy 3130 cm-1 i 3115 cm-1.
Różnicujące właściwości fizyczne dwóch form polimorficznych przedstawiono w poniższej Tablicy 3. Badanie kalorymetryczne roztworu przeprowadzono z zastosowaniem aparatu Thermometrics Mikrocalorimeter, w etanolu w temperaturze 25°C. Rozpuszczalności określono podobnie w temperaturze 25°C. Porównując niektóre dane, szczególnie ciepło właściwe roztworu, widoczne jest, że forma A jest bardziej trwała, tak więc forma A jest korzystna.
T a b l i c a 3
Charakterystyka Forma A Forma B
Rozpuszczalność w wodzie 0,1254 0,1907
Rozpuszczalność w 3% polisorbacie 80 (wodny roztwór) 0,2511 0,5799
Ciepło właściwe roztworu 20,6 kJ/mol 9,86 kJ/mol
Formę A i formę B analogów epotilonu o powyższym wzorze I można ponadto scharakteryzować pod względem parametrów jednostkowej komórki otrzymanych z analizy krystalograficznej dla pojedynczego kryształu, co przedstawiono poniżej. Szczegółowy opis jednostkowej komórki można znaleźć w Rozdziale 3 podręcznika: Stout & Jensen, X-Ray structure Determination: A Practical Guide. MacMilian Co., Nowy York, NY (1968).
Parametry jednostkowej komórki formy A
Wymiary komórki a = 14,152 (6) A b = 30,72 (2) A c= 6,212 (3) A objętość = 2701 (4) A
Grupa przestrzenna P212121 ortorombowa
Cząsteczki/jednostkowa komórka 4
Gęstość (obliczona) (g/cm3) 1,247
Temperatura topnienia Parametry jednostkowej komórki formy B 182-185°C (rozkład)
Wymiary komórki a = 16,675 (2) A b = 28,083 (4) A c= 6,054 (1) A Objętość = 2835 (1) A
Grupa przestrzenna P212121 ortorombowa
Cząsteczki/jednostka komórka 4
Gęstość (obliczona) (g/cm3) 1,187
Temperatura topnienia 191-199°C (rozkład)
Różnice pomiędzy formami A i B analogu epotilonu przedstawiono ponadto pod względem konformacji w stanie stałym dla każdej formy, co zilustrowano odpowiednio na fig. 8 i fig. 9, opierając się na cząstkowych współrzędnych atomowych wyszczególnionych w poniższych Tablicach 4 do 7.
T a b l i c a 4
Cząstkowe współrzędne atomowe dla analogu epotilonu o wzorze I: forma A
Atom X Y Z U11*10e2
1 2 3 4 5
C1 0,3879 (3) 0,4352 (1) 0,5503 (9) 60 (6)
O1 0,4055 (2) 0,4300 (1) 0,7435 (5) 68 (4)
C2 0,2864 (3) 0,4340 (1) 0,4675 (7) 42 (6)
C3 0,2696 (3) 0,4210 (1) 0,2325(7) 56 (6)
PL 205 628 B1 ciąg dalszy Tablicy 4
1 2 3 4 5
O3 0,3097 (2) 0,4550 (1) 0,1027 (5) 71 (4)
C4 0,1615 (3) 0,4154 (1) 0,1852 (7) 50 (6)
C5 0,1289 (3) 0,3732 (1) 0,2895 (8) 58 (6)
O5 0,0935 (3) 0,3748 (1) 0,4713 (6) 135 (6)
C6 0,1343 (3) 0,3296 (1) 0,1769 (8) 66 (6)
C7 0,1503 (3) 0,2921 (1) 0,3353 (8) 84 (6)
O7 0,1410 (3) 0,2528 (1) 0,2127 (6) 127 (5)
C8 0,2449 (4) 0,2936 (1) 0,4540 (8) 83 (7)
C9 0,3284 (4) 0,2824 (1) 0,3072 (9) 81 (7)
C10 0,4258 (4) 0,2877 (1) 0,4141 (8) 76 (7)
C11 0,4467 (3) 0,3359 (1) 0,4622 (8) 67 (6)
C12 0,5220 (3) 0,3426 (1) 0,6294 (8) 53 (6)
O12 0,6171 (2) 0,3288 (1) 0,5612 (5) 56 (4)
C13 0,5983 (3) 0,3746 (1) 0,5991 (8) 50 (6)
C14 0,6099 (3) 0,4053 (1) 0,4113 (8) 47 (6)
C13 0,5568 (3) 0,4477 (1) 0,4538 (8) 44 (6)
N16 0,4552 (3) 0,4426 (1) 0,4005 (6) 41 (5)
C17 0,1482 (4) 0,4138 (2) -0,0603 (8) 103 (7)
C18 0,1043 (4) 0,4539 (1) 0,2734 (8) 62 (6)
C19 0,0386 (4) 0,3232 (2) 0,0572 (10) 92 (8)
C20 0,2404 (5) 0,2630 (2) 0,6482 (10) 145 (9)
C21 0,4974 (4) 0,3301 (2) 0,8563 (9) 109 (8)
C22 0,5935 (3) 0,4860 (1) 0,3281 (8) 48 (6)
C23 0,5989 (4) 0,4815 (2) 0,0875 (8) 132 (8)
C24 0,6154 (3) 0,5222 (1) 0,4376 (8) 59 (6)
C25 0,6392 (3) 0,5656 (1) 0,3573 (8) 61 (6)
N26 0,6786 (3) 0,5941 (1) 0,5076 (6) 75 (6)
C27 0,6902 (3) 0,6325 (2) 0,4255 (8) 59 (6)
S28 0,6529 (1) 0,6381 (1) 0,1655 (2) 92 (2)
C29 0,6196 (4) 0,5846 (2) 0,1632 (9) 85 (7)
C30 0,7292 (4) 0,6703 (2) 0,5523 (10) 106 (8)
T a b l i c a 4, ciąg dalszy
U22*10e2 U33*10e2 U12*10e2 U13*10e2 U23*10e2
1 2 3 4 5
25 (4) 138 (8) -2 (4) 16 (5) -9 (4)
85 (4) 100 (5) 6 (3) 4 (3) 1 (3)
64 (5) 106 (6) 0 (4) 3 (4) -5 (4)
PL 205 628 B1 ciąg dalszy Tablicy 4
1 2 3 4 5
44 (5) 103 (6) -7 (4) 5 (4) 13 (4)
58 (3) 128 (4) -6 (3) 18 (3) 3 (3)
63 (5) 112 (6) -12 (4) -3 (4) 7 (4)
82 (6) 103 (7) -6 (4) -13 (5) 4 (5)
83 (4) 144 (5) -16 (4) 39 (4) 5 (3)
71 (5) 118 (6) -13 (5) -7 (4) -10 (4)
43 (5) 134 (6) -27 (4) -2 (5) -10 (5)
61 (4) 163 (5) -34 (3) -17 (4) -9 (3)
56 (5) 127 (6) -26 (5) -4 (5) 3 (5)
68 (5) 153 (7) -1 (5) -4 (5) -26 (5)
56 (5) 166 (8) 13 (5) -19 (5) -15 (5)
61 (5) 126 (7) -3 (4) -19 (4) -5 (5)
64 (5) 138 (7) 16 (4) 8 (5) -1 (5)
61 (3) 155 (4) 15 (3) 8 (3) 4 (3)
45 (5) 162 (7) 3 (4) 2 (5) -8 (5)
63 (5) 159 (7) 2 (4) 5 (5) 7 (5)
44 (5) 143 (6) -4 (4) 7 (4) -1 (4)
65 (4) 106 (5) -3 (3) 6 (3) -2 (3)
128 (7) 104 (7) -29 (6) -10 (5) 18 (5)
67 (5) 164 (7) 17 (5) 9 (5) 12 (5)
115 (7) 217 (10) -17 (6) -70 (7) -19 (7)
114 (7) 158 (8) -34 (6) -20 (6) 47 (6)
92 (6) 131 (7) 19 (5) 10 (5) 8 (5)
63 (5) 122 (6) 6 (4) 4 (5) -1 (5)
78 (6) 116 (7) -7 (5) 12 (5) -13 (5)
55 (5) 132 (6) -6 (4) 9 (5) 7 (5)
65 (5) 127 (7) -12 (4) 8 (5) 5 (5)
58 (5) 129 (5) -9 (4) 4 (4) -5 (4)
69 (6) 128 (6) 9 (4) 2 (5) 7 (5)
79 (1) 163 (2) -10 (1) -3 (1) 20 (1)
78 (6) 161 (8) -13 (5) -9 (6) 3 (6)
75 (6) 186 (8) -29 (5) -5 (6) -10 (6)
PL 205 628 B1
T a b l i c a 5
Pozycje atomów wodoru: forma A
Atom X Y Z U*10E2
H21 0,2475 (0) 0,4114 (0) 0,5659 (0) 4,86 (0)
H22 0,2576 (0) 0,4663 (0) 0,4871 (0) 4,86 (0)
H31 0,3056 (0) 0,3905 (0) 0,2005 (0) 4,59 (0)
H3 0,3433 (0) 0,4414 (0) -0,0241 (0) 5,55 (0)
H61 0,1951 (0) 0,3304 (0) 0,0646 (0) 5,55 (0)
H71 0,0960 (0) 0,2932 (0) 0,4607 (0) 5,80 (0)
H7 0,1332 (0) 0,2276 (0) 0,3158 (0) 7,23 (0)
H81 0,2588 (0) 0,3266 (0) 0,5107 (0) 5,85 (0)
H91 0,3274 (0) 0,3037 (0) 0,1672 (0) 6,41 (0)
H92 0,3217 (0) 0,2491 (0) 0,2527 (0) 6,41 (0)
H101 0,4802 (0) 0,2743 (0) 0,3130 (0) 6,34 (0)
H102 0,4253 (0) 0,2697 (0) 0,5663 (0) 6,34 (0)
H111 0,4687 (0) 0,3519 (0) 0,3132 (0) 5,60 (0)
H112 0,3823 (0) 0,3519 (0) 0,5172 (0) 5,60 (0)
H131 0,6275 (0) 0,3905 (0) 0,7410 (0) 5,60 (0)
H141 0,6837 (0) 0,4117 (0) 0,3814 (0) 5,88 (0)
H142 0,5803 (0) 0,3901 (0) 0,2659 (0) 5,88 (0)
H151 0,5638 (0) 0,4542 (0) 0,6281 (0) 5,35 (0)
H16 0,4353 (0) 0,4447 (0) 0,2429 (0) 4,88 (0)
H171 0,1722 (0) 0,4437 (0) -0,1367 (0) 6,90 (0)
H172 0,1919 (0) 0,3871 (0) -0,1308 (0) 6,90 (0)
H173 0,0763 (0) 0,4077 (0) -0,1076 (0) 6,90 (0)
H181 0,1273 (0) 0,4835 (0) 0,1956 (0) 6,31 (0)
H182 0,0295 (0) 0,4491 (0) 0,2355 (0) 6,31 (0)
H183 0,1123 (0) 0,4566 (0) 0,4436 (0) 6,31 (0)
H191 0,0370 (0) 0,2923 (0) -0,0226 (0) 8,78 (0)
H192 0,0186 (0) 0,3233 (0) 0,1794 (0) 8,78 (0)
H193 0,0259 (0) 0,3491 (0) -0,0525 (0) 8,78 (0)
H201 0,3050 (0) 0,2635 (0) 0,7355 (0) 8,17 (0)
H202 0,1828 (0) 0,2733 (0) 0,7536 (0) 8,17 (0)
H203 0,2252 (0) 0,2304 (0) 0,5923 (0) 8,17 (0)
H211 0,4260 (0) 0,3415 (0) 0,8951 (0) 6,84 (0)
H212 0,4998 (0) 0,2955 (0) 0,8754 (0) 6,84 (0)
PL 205 628 B1
T a b l i c a 6
Cząstkowe współrzędne atomowe dla analogu epotilonu o wzorze I: forma B
Atom X Y Z U11*10e2
C1 0,2316 (2) 0,1043 (2) 0,7342 (8) 56 (4)
O1 0,2321 (2) 0,1159 (1) 0,5376 (5) 131 (4)
C2 0,1812 (2) 0,0623 (1) 0,8106 (7) 62 (4)
C3 0,1535 (2) 0,0622 (1) 1,0506 (7) 52 (4)
O3 0,2226 (2) 0,0539 (1) 1,1856 (5) 65 (3)
C4 0,0876 (2) 0,0237 (1) 1,0903 (7) 63 (4)
C5 0,0096 (2) 0,0415 (1) 0,9838 (8) 57 (4)
O5 -0,0132 (2) 0,0252 (1) 0,8117 (6) 100 (4)
C6 -0,0409 (2) 0,0796 (1) 1,1023 (6) 53 (4)
C7 -0,0754 (2) 0,1151 (1) 0,9373 (9) 60 (4)
O7 -0,1316 (2) 0,1434 (1) 1,0606 (7) 79 (3)
C8 -0,0135 (3) 0,1468 (1) 0,8213 (8) 75 (5)
C9 0,0274 (2) 0,1817 (1) 0,9812 (9) 80 (5)
C10 0,0946 (3) 0,2107 (2) 0,8766 (10) 95 (5)
C11 0,1389 (3) 0,2407 (2) 1,0447 (11) 97 (5)
C12 0,2065 (3) 0,2688 (2) 0,9440 (11) 110 (6)
O12 0,2653 (2) 0,2862 (1) 1,1070 (8) 124 (4)
C13 0,2894 (3) 0,2520 (2) 0,9406 (10) 104 (6)
C14 0,3190 (3) 0,2049 (2) 1,0281(10) 117 (6)
C15 0, 3253 (3) 0,1676 (1) 0,8388 (8) 86 (5)
N16 0,2738 (2) 0,1273 (1) 0,8901 (7) 64 (4)
C17 0,0762 (3) 0,0176 (2) 1,3416 (8) 102 (6)
C18 0,1109 (2) -0,0244 (1) 0,9909 (8) 82 (5)
C19 -0,1098 (3) 0,0529 (2) 1,2197 (10) 79 (5)
C20 -0,0528 (3) 0,1729 (2) 0,6272 (9) 149 (7)
C21 0,1829 (4) 0,3056 (2) 0,7748 (15) 175 (9)
C22 0,4128 (3) 0,1527 (2) 0,7991 (8) 80 (5)
C23 0,4521 (4) 0,1784 (3) 0,6109 (13) 141 (8)
C24 0,4477 (3) 0,1216 (2) 0,9319 (9) 88 (5)
C25 0,5303 (3) 0,1032 (2) 0,9346 (9) 76 (5)
N26 0,5822 (2) 0,1091 (2) 0,7577 (8) 71 (5)
C27 0,6498 (3) 0,0890 (2) 0,7986 (10) 98 (6)
S28 0,6565 (1) 0,0612 (1) 1,0487 (3) 107 (1)
C29 0,5605 (3) 0,0785 (2) 1,1053 (10) 93 (6)
C30 0,7206 (4) 0,0891 (3) 0,6410 (12) 102 (7)
PL 205 628 B1
T a b l i c a 6, ciąg dalszy
U22*10e2 U33*10e2 U12*10e2 U13*10e2 U23*10e2
74 (5) 86 (6) 5 (4) -6 (4) -16 (5)
88 (3) 74 (4) -24 (3) -13 (3) -7 (3)
85 (5) 68 (5) -7 (4) -6 (4) -22 (5)
67 (4) 71 (5) 1 (3) -19 (4) -6 (4)
123 (4) 96 (4) 7 (3) -29 (3) -19 (4)
75 (4) 63 (5) 5 (4) -4 (4) -10 (4)
61 (4) 78 (5) -7 (3) -2 (4) -10 (4)
103 (4) 100 (4) 19 (3) -38 (3) -38 (4)
77 (4) 92 (6) 14 (4) 2 (5) -17 (5)
111 (4) 185 (5) 40 (3) 22 (4) -10 (4)
74 (5) 106 (6) 4 (4) 8 (5) -14 (5)
69 (4) 136 (7) -10 (4) -1 (5) -19 (5)
89 (5) 175 (8) -21(4) 15 (7) -27 (6)
98 (6) 191 (9) -22 (5) 27 (7) -48 (7)
64 (5) 208 (9) -16 (5) 10 (7) -28 (6)
98 (4) 241 (7) -36 (3) 30 (5) -77 (5)
82 (5) 169 (9) -25 (5) 23 (6) -38 (6)
102 (6) 160 (8) -3 (5) -26 (6) -53 (6)
74 (5) 107 (6) -18 (4) -17 (5) -15 (5)
100 (4) 98 (5) -26 (3) -13 (4) -19 (4)
129 (6) 66 (5) -13 (5) -5 (5) 10 (5)
58 (4) 113 (6) 13 (4) -11 (5) -9 (5)
139 (7) 187 (9) 1 (5) 54 (6) 29 (7)
116 (6) 123 (8) 10 (6) -19 (6) 22 (6)
86 (6) 338 (15) -8 (6) 0 (11) 21 (9)
80 (5) 108 (6) -29 (4) -5 (5) -6 (5)
261 (11) 237 (13) 28 (8) 54 (9) 146 (11)
111 (6) 111 (7) -5 (5) 3 (5) 21 (6)
96 (5) 119 (7) -12 (4) 2 (5) -2 (6)
192 (7) 114 (6) 2 (5) -6 (5) 3 (6)
165 (7) 125 (7) -5 (6) -13 (6) -19 (7)
128 (2) 173 (2) 12 (1) -25 (2) 0 (2)
122 (6) 166 (9) 4 (5) 3 (6) 43 (7)
443 (17) 150 (10) 45 (10) 18 (7) -17 (12)
PL 205 628 B1
T a b l i c a 7
Pozycje atomów wodoru: forma B
Atom X Y Z U*10E2
1 2 3 4 5
H21 0,1283 (0) 0,0616 (0) 0,7084 (0) 4,86 (0)
H22 0,2159 (0) 0,0306 (0) 0,7857 (0) 4,86 (0)
H31 0,1272 (0) 0,0969 (0) 1,0910 (0) 4,51 (0)
H3 0,2243 (0) 0,0785 (0) 1,3075 (0) 6,11 (0)
H61 -0,0043 (0) 0,0983 (0) 1,2199 (0) 4,99 (0)
H71 -0,1059 (0) 0,0964 (0) 0,8057 (0) 5,69 (0)
H7 -0,1609 (0) 0,1655 (0) 0,9542 (0) 7,62 (0)
H81 0,0313 (0) 0,1244 (0) 0,7484 (0) 5,58 (0)
H91 -0,0180 (0) 0,2062 (0) 1,0453 (0) 6,10 (0)
H92 0,0520 (0) 0,1619 (0) 1,1189 (0) 6,10 (0)
H101 0,1365 (0) 0,1874 (0) 0,7953 (0) 7,47 (0)
H102 0,069 1(0) 0,2349 (0) 0,7527 (0) 7,47 (0)
H111 0,0976 (0) 0,2651 (0) 1,1204 (0) 7,74 (0)
H112 0,1633 (0) 0,2170 (0) 1,1686 (0) 7,74 (0)
H131 0,3308 (0) 0,2613 (0) 0,8107 (0) 7,31 (0)
H141 0,3779 (0) 0,2094 (0) 1,1016 (0) 7,61 (0)
H142 0,2780 (0) 0,1920 (0) 1,1530 (0) 7,61 (0)
H151 0,3046 (0) 0,1836 (0) 0,6859 (0) 5,74 (0)
H16 0,2693 (0) 0,1161 (0) 1,0487 (0) 5,71 (0)
H171 0,0304 (0) -0,0088 (0) 1,3753 (0) 6,33 (0)
H172 0,1318 (0) 0,0064 (0) 1,4171 (0) 6,33 (0)
H173 0,0577 (0) 0,0512 (0) 1,4165 (0) 6,33 (0)
H181 0,0633 (0) -0,0501 (0) 1,0184 (0) 5,58 (0)
H182 0,1192 (0) -0,0207 (0) 0,8122 (0) 5,58 (0)
H183 0,1655 (0) -0,0370 (0) 1,0628 (0) 5,58 (0)
H191 -0,1481 (0) 0,0774 (0) 1,3099 (0) 8,04 (0)
H192 -0,1459 (0) 0,0330 (0) 1,1036 (0) 8,04 (0)
H193 -0,0849 (0) 0,0274 (0) 1,3402 (0) 8,04 (0)
H201 -0,0094 (0) 0,1955 (0) 0,5429 (0) 7,89 (0)
H202 -0,0763 (0) 0,1475 (0) 0,5059 (0) 7,89 (0)
H203 -0,1024 (0) 0,1951 (0) 0,6816 (0) 7,89 (0)
H211 0,1596 (0) 0,2886 (0) 0,6259 (0) 11,47 (0)
H212 0,1382 (0) 0,3292 (0) 0,8404 (0) 11,47 (0)
H213 0,2355 (0) 0,3265 (0) 0,7267 (0) 11,47 (0)
H231 0,5051 (0) 0,1602 (0) 1,0559 (0) 6,57 (0)
H291 0,5291 (0) 0,0702 (0) 1,2584 (0) 7,73 (0)
PL 205 628 B1 ciąg dalszy Tablicy 7
1 2 3 4 5
H301 0,7003 (0) 0,0920 (0) 0,4744 (0) 13,05 (0)
H302 0,7623 (0) 0,1165 (0) 0,6811 (0) 13,05 (0)
H303 0,7525 (0) 0,0542 (0) 0,6572 (0) 13,05 (0)
Na podstawie powyższych danych można wyciągnąć wniosek, że formy A i B są jednoznacznymi krystalicznymi jednostkami.
Następujące, nie ograniczające przykłady ilustrują praktyczne zastosowanie wynalazku.
P r z y k ł a d 1
[1S-[1R*,3R*(E),7R*10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion.
Do 125 ml okrągłodennej kolby z płaszczem, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, wprowadzono epotilon-B (5,08 g), azydek tetrabutyloamiowy (BU4NN3) (3,55 g, 1,25 równoważnika), chlorek amonu (1,07g, 2 równoważniki), wodę (1,8 ml, 10 równoważników), tetrahydrofuran (THF) (15 ml) i N,N-dimetyloformamid (DMF) (15 ml). Przez mieszaninę przez 15 minut barbotowano azot, doprowadzając go pod powierzchnię cieczy. W drugiej kolbie umieszczono tetrahydrofuran (70 ml), a następnie trimetylofosfinę (PMes) (1,56 ml, 1,5 równoważnika) oraz addukt tris(dibenzilidenoacetonu)-dipalladu(0)-chloroformu (Pda2(dba)3CHCI3) (0,259 g, 0,025 równoważnika). Mieszaninę katalizatora mieszano przez 20 minut w temperaturze otoczenia, następnie dodano do mieszaniny epotilonu-B. Połączoną mieszaninę mieszano przez 4,5 godziny w temperaturze 30°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono następnie w celu usunięcia stałego chlorku amonu (NH4CI). Przesącz zawierał tetrabutyloamoniową sól kwasu (ββ, εΡ, ζβ, ηβ, 2R, 3S)-3-[(2S, 3E)-2-amino-3-metylo-4-(2-metylo-4-tiazolilo)-3-butenylo]-e,Z-dihydroksy-Y,Y^,n,2-pentametylo^-oksooksiranoundekanowego (1:1) w oparciu o powierzchnię pików w HPLC 94,1%.
Do 500 ml kolby wprowadzono chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (EDCI) (3,82 g, 2 równoważniki), hydrat 1-hydroksy-7-benzotriazolu (HOBt) (1,68 g, 1,1 równoważnika), węglan potasu (1,38 g, 1 równoważnik), N,N-dimetyloformamid (DMF) (40 ml) i tetrahydrofuran (THF) (160 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 35°C, po czym w czasie trzech godzin dodawano kroplami przesącz uzyskany według powyższego opisu. Mieszaninę następnie mieszano jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze 35°C. Następnie, w celu zmniejszenia objętości mieszaniny reakcyjnej do około 80 ml zastosowano destylację próżniową. Uzyskany roztwór podzielono pomiędzy 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Warstwę wodną ekstrahowano następnie 100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne ekstrahowano 50 ml wody i następnie 20 ml solanki. Uzyskany roztwór przesączono poprzez sączek typu Zeta Plus® i otrzymano olej. Surowy olej rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i przemyto wodą w celu usunięcia śladowych ilości rozpuszczalników stosowanych w syntezie i otrzymano ciało stałe. Surowe ciało stałe poddano chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (35 ml krzemionki na gram teoretycznego produktu) stosując eluent składający się z 88% dichlorometanu (CHaCla), 10%-30% octanu etylu (EtOAc) i 2% trietyloaminy (EtaN). Frakcje zanalizowano metodą HPLC, połączono i otrzymano oczyszczone ciało stałe. Uzyskane ciało stałe, około 2 g przeprowadzono w zawiesinę w octanie etylu (32 ml), w czasie 40 minut w temperaturze 75°C, następnie powoli dodano cykloheksan (C6H12) (16 ml) i mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C. Oczyszczone ciało stałe zebrano na papierowym sączku, przemyto zimnym octanem etylu/cykloheksanem i osuszono. Uzyskano 1,72 g (38% wydajność) produktu w postaci białego ciała stałego, [1S-[1R*, -3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dionu, w oparciu o powierzchnię pików w HPLC 99,2%.
P r z y k ł a d 2
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion, forma A.
Do trójszyjnej kolby o objętości 250 ml wprowadzono 0,61 g tytułowego związku, który oczyszczono (filtracja przez warstwę żelu krzemionkowego z zastosowaniem EtOAc/heksan/Et3N jako eluentu, w oparciu o powierzchnię pików w HPLC 96,88) i octan etylu (28 ml, 46 ml/l gram). Uzyskaną zawiesinę ogrzano do temperatury 75°C. Wszystkie części stałe rozpuściły się po mieszaniu zawiesiny
PL 205 628 B1 w temperaturze 75°C przez 60 minut. Uzyskany roztwór ochłodzono od temperatury 75°C do 50°C w czasie 120 minut, przy czym w temperaturze 60°C dodano kryształy zaszczepiają ce formy A. Kryształy pojawiły się w temperaturze 55°C. Temperaturę obniżono następnie do 20°C w czasie 120 minut, podczas gdy do mieszaniny dodawano kroplami cykloheksan (35 ml, 57 ml/1 gram) w czasie 60 minut. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury -10°C w czasie 120 minut i utrzymywano jeszcze przez 60 minut w tej temperaturze. Zawiesinę przesączono i otrzymane białe kryształy osuszono uzyskując 0,514 g tytułowego związku, forma A z wydajnością 84,3% o powierzchni HPLC 99,4.
Forma A - Metoda alternatywna
Do trójszyjnej kolby o objętości 250 ml wprowadzono 0,51 g tytułowego związku, który oczyszczono (filtracja przez warstwę żelu krzemionkowego stosując EtOAc/heksan/Et3N jako eluentu, HPLC powierzchnia 96) i octan etylu (8,5 ml, 16,7 ml/1 gram). Uzyskaną zawiesinę ogrzano do temperatury 80°C. Otrzymany roztwór ochłodzono od temperatury 80°C do 70°C w czasie 60 minut, przy czym w temperaturze 70°C dodano kryształy zaszczepiające formy A. Temperaturę następnie obniżono do 30°C w czasie 180 minut. Kryształy pojawiły się w temperaturze 65°C. Roztwór ochłodzono następnie do temperatury -10°C w czasie 180 minut, podczas gdy do mieszaniny dodawano kroplami cykloheksan (10,2 ml, 20 ml/1 gram) w czasie 30 minut. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono i utrzymywano jeszcze przez 60 minut. Zawiesinę przesączono i otrzymane białe kryształy osuszono uzyskując 0,43 g tytułowego związku, forma A, z wydajnością 84,3% o w oparciu o powierzchnię pików w HPLC 99,7.
Forma A - Metoda alternatywna
Do trójszyjnej kolby o objętości 500 ml wprowadzono 18,3 g mieszaniny form A i B (które oczyszczono metodą filtracji przez warstwę żelu krzemionkowego z zastosowaniem EtOAc//dichlorometan/Et3N jako eluentu, w oparciu o powierzchnię pików w HPLC 99%) i octan etylu (183 ml, 10 ml/1 gram). Uzyskaną zawiesinę ogrzano do temperatury 75°C, dodano kryształy zaszczepiające formy A i tę temperaturę utrzymywano przez 30 minut. Do mieszaniny dodawano kroplami cykloheksan (90,2 ml, 5 ml/l gram) utrzymując temperaturę 70°C. PO dodaniu całości, temperaturę obniżono do 20°C i mieszaninę utrzymywano w tej temperaturze mieszając jeszcze 18 godzin. Temperaturę następnie obniżono do 5°C i utrzymywano ją przez 5 godzin. Zawiesinę przesączono i otrzymane białe kryształy osuszono uzyskując 16,1 g tytułowego związku, forma A z wydajnością 88%, w oparciu o powierzchnię pików w HPLC 99,49.
P r z y k ł a d 3
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazoilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion, forma B.
Do trójszyjnej kolby o objętości 250 ml wprowadzono 0,108 g tytułowego związku, który oczyszczono jak wskazano w Przykładzie 2, N,N-dimetyloformamid (0,0216 g) i octan etylu (5 ml, 46 ml/1 gram). Uzyskaną zawiesinę ogrzano do temperatury 80°C i mieszano przez 30 minut w celu rozpuszczenia wszystkich części stałych. Otrzymany roztwór ochłodzono od temperatury 80°C do 30°C w czasie 120 minut, kryształy pojawiły się w temperaturze 38°C. Do mieszaniny dodawano kroplami cykloheksan (7,5 ml, 69,5 ml/1 gram) w czasie 30 minut, podczas gdy temperaturę obniżono do -10°C w czasie 60 minut i utrzymywano jeszcze przez 120 minut. Zawiesinę przesączono i otrzymane białe kryształy osuszono uzyskując 0,082 g tytułowego związku, forma B, z wydajnością 76%, w oparciu o powierzchnię pików w HPLC 99,6.
Forma B - Metoda alternatywna
Do trójszyjnej kolby o objętości 250 ml wprowadzono 0,458 g tytułowego związku, który oczyszczono jak wskazano w Przykładzie 2 i około 6% N,N-dimetyloformamidu i octanu etylu (10 ml, 21,8 ml/1 gram). Uzyskaną zawiesinę ogrzano do temperatury 78°C i mieszano przez 30 minut w celu rozpuszczenia wszystkich części stałych. Otrzymany roztwór ochłodzono od temperatury 78°C do 10°C w czasie 120 minut. Kryształ y zaszczepiają ce formy A dodano w temperaturze 10°C. Do mieszaniny dodawano kroplami cykloheksan (20 ml, 43,7 ml/1 g) w czasie 60 minut, podczas gdy temperaturę obniżono do -10°C w czasie 120 minut i utrzymywano jeszcze na tym poziomie przez 120 minut. Zawiesinę przesączono i otrzymane białe kryształy osuszono uzyskując 0,315 g tytułowego związku, forma B z wydajnością 68,8% o powierzchni HPLC 98,2.
Forma B - Metoda alternatywna
Do 5 ml butelki Wheaton'a wprowadzono 250 mg tytułowego związku, który oczyszczono jak wskazano w Przykładzie 2 i toluen (3,75 ml, 15 ml/g.). Uzyskaną zawiesinę ogrzano do temperatury 75°C i utrzymywano przez 30 minut. Uzyskaną zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury
PL 205 628 B1
20°C i utrzymywano w tej temperaturze, mieszając przez 18 godzin. Zawiesinę przesączono i otrzymane białe kryształy osuszono uzyskując 150 mg tytułowego związku, forma B, z wydajnością 60%, w oparciu o powierzchnię pików w HPLC 99,2.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Krystaliczny polimorf A analogu epotilonu B o wzorze I przy czym krystaliczny polimorf jest wolny od materiału amorficznego i charakteryzuje się parametrami jednostkowej komórki w przybliżeniu równymi:
    wymiary komórki a = 14,152(6) A b = 30,72 (2) A c = 6,212 (3) A Objętość = 2701 (4) A grupa przestrzenna P212121 ortorombowa cząsteczki/jednostkowa komórka 4 gęstość (obliczona) (g/cm3) 1,247 temperatura topnienia 182-185° C (rozkład); oraz charakterystyczne piki na rentgenogramie proszkowym przy wartości dwa teta (CuKa λ =
    1,5406 A w temperaturze 22°C): 5,69, 6,76, 8,38, 11,43, 12,74, 13,62, 14,35, 15,09, 15,66, 16,43, 17,16, 17,66, 18,31, 19,03, 19,54, 20,57, 21,06, 21,29, 22,31, 23,02, 23,66, 24,18, 14,98, 25,50, 26,23, 26,23, 26,46, 27,59, 28,89, 29,58, 30,32, 31,08 i 31,52.
  2. 2. Polimorf A według zastrz. 1, który charakteryzuje rentgenogram proszkowy przedstawiony na fig. 1 i widmo Ramana przedstawione na fig. 5.
  3. 3. Polimorf A według zastrz. 1, który charakteryzuje rozpuszczalność w wodzie 0,1254, rozpuszczalność w 3% wodnym roztworze polisorbatu 80-0,2511, temperatura topnienia (rozkład) pomiędzy 182-185°C i ciepło właściwe roztworu 20,6 kJ/mol.
  4. 4. Polimorf A według zastrz. 1 charakteryzujący się czystością co najmniej 98,2%.
  5. 5. Polimorf A według zastrz. 1 charakteryzujący się czystością co najmniej 99,2%.
  6. 6. Polimorf A według zastrz. 1 charakteryzujący się czystością co najmniej 99,4%.
  7. 7. Sposób wytwarzania polimorfu jak określono w zastrz. 1-6, znamienny tym, że zawiesinę wymienionego związku o wzorze I ogrzewa się w 8 do 16 ml octanu etylu na gram wymienionego związku w temperaturze około 75°C utrzymując tę temperaturę przez około jedną godzinę, dodaje się cykloheksan w stosunku od 1:2 do 2:2 do ilości octanu etylu, oziębia się mieszaninę do temperatury otoczenia, miesza przez około 12 do 96 godzin, następnie oziębia do temperatury około 5°C w czasie około dwóch godzin i wyodrębnia krystaliczny polimorf A.
  8. 8. Sposób wytwarzania polimorfu jak określono w zastrz. 1-6, znamienny tym, że zawiesinę wymienionego związku o wzorze I ogrzewa się w 8 do 16 ml octanu etylu na gram wymienionego związku w temperaturze około 75°C, dodaje się kryształy zaszczepiające, utrzymuje się mieszaninę przez około 30 minut, dodaje cykloheksan w stosunku od 1:2 do 2:2 do ilości octanu etylu utrzymując mieszaninę w temperaturze około 70°C, oziębia się mieszaninę do temperatury otoczenia, miesza w czasie 18 godzin, nastę pnie ozię bia do temperatury 5°C w czasie okoł o dwóch godzin i wyodrę bnia krystaliczny polimorf A.
  9. 9. Sposób wytwarzania polimorfu jak określono w zastrz. 1-6, znamienny tym, że zawiesinę wymienionego związku o wzorze I ogrzewa się w 8 do 16 ml octanu etylu na gram wymienionego
    PL 205 628 B1 związku w temperaturze 75°C przez co najmniej godzinę, aż do uzyskania roztworu, oziębia się roztwór do temperatury 50°C w czasie dwóch godzin, dodaje kryształy zaszczepiające gdy temperatura osiąga 60°C, oziębia się roztwór do temperatury 30°C w czasie trzech godzin, następnie obniża temperaturę roztworu do -10°C w czasie trzech godzin, przy czym przez pierwszą godzinę dodaje się kroplami cykloheksan w stosunku od 1:2 do 2:2 do ilości octanu etylu, następnie utrzymuje się uzyskaną mieszaninę w temperaturze -10°C przez jedną godzinę i wyodrębnia krystaliczny polimorf A.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, zaróbek lub rozcieńczalników oraz aktywny składnik, znamienna tym, że zawiera jako aktywny składnik skuteczną ilość polimorfu jak określono w zastrz. 1-6.
  11. 11. Zastosowanie krystalicznego polimorfu jak określono w zastrz. 1-6 do wytwarzania leku do leczenia raka.
PL365610A 2000-08-16 2001-08-01 Krystaliczny polimorf A analogu epotilonu B, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna PL205628B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22559000P 2000-08-16 2000-08-16
PCT/US2001/024540 WO2002014323A2 (en) 2000-08-16 2001-08-01 Polymorphs of an epothilone analog

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365610A1 PL365610A1 (pl) 2005-01-10
PL205628B1 true PL205628B1 (pl) 2010-05-31

Family

ID=22845469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365610A PL205628B1 (pl) 2000-08-16 2001-08-01 Krystaliczny polimorf A analogu epotilonu B, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (41)

Country Link
US (4) US6689802B2 (pl)
EP (1) EP1309597B1 (pl)
JP (1) JP5046467B2 (pl)
KR (1) KR100810342B1 (pl)
CN (1) CN1269821C (pl)
AR (1) AR034259A1 (pl)
AT (1) ATE366735T1 (pl)
AU (2) AU2001281082B2 (pl)
BG (1) BG66132B1 (pl)
BR (1) BR0113234A (pl)
CA (1) CA2418109C (pl)
CY (1) CY1107758T1 (pl)
CZ (1) CZ305523B6 (pl)
DE (1) DE60129334T2 (pl)
DK (1) DK1309597T3 (pl)
EE (1) EE05273B1 (pl)
ES (1) ES2288518T3 (pl)
GE (1) GEP20053495B (pl)
HR (1) HRP20030190B1 (pl)
HU (1) HU229314B1 (pl)
IL (2) IL153993A0 (pl)
IS (1) IS2845B (pl)
LT (1) LT5138B (pl)
LV (1) LV13032B (pl)
MX (1) MXPA03001431A (pl)
MY (1) MY134129A (pl)
NO (1) NO328500B1 (pl)
NZ (1) NZ523722A (pl)
PE (1) PE20020290A1 (pl)
PL (1) PL205628B1 (pl)
PT (1) PT1309597E (pl)
RO (1) RO123296B1 (pl)
RU (1) RU2272039C2 (pl)
SI (1) SI21100B (pl)
SK (1) SK287876B6 (pl)
TW (1) TWI320040B (pl)
UA (1) UA75365C2 (pl)
UY (1) UY26886A1 (pl)
WO (1) WO2002014323A2 (pl)
YU (1) YU12103A (pl)
ZA (1) ZA200300522B (pl)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001124A1 (en) * 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6194181B1 (en) * 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
IL156580A0 (en) * 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
AU2002245296B2 (en) * 2001-01-25 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
BR0207487A (pt) 2001-02-20 2004-08-10 Brystol Myers Squibb Company Método de tratamento de tumores em mamìferos e uso de compostos de epotilona
WO2002072085A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
EP1485090B1 (en) * 2002-03-08 2007-10-10 Novartis AG Combinations comprising an epothilone derivative and an imidazotetrazinone
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DE60330407D1 (de) * 2002-08-23 2010-01-14 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von Epothilonen, Zwischenprodukte davon, Analoga und ihre Verwendung
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
ITMI20032144A1 (it) * 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
AR052142A1 (es) 2004-11-18 2007-03-07 Bristol Myers Squibb Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
EP2634252B1 (en) 2005-02-11 2018-12-19 University of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
PT1698630E (pt) * 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
US7772177B2 (en) 2005-05-18 2010-08-10 Aegera Therapeutics, Inc. BIR domain binding compounds
US7693596B2 (en) 2005-12-14 2010-04-06 Dell Products L.P. System and method for configuring information handling system integrated circuits
US20080286325A1 (en) * 2006-01-05 2008-11-20 Med Institute, Inc. Cyclodextrin elution media for medical device coatings comprising a taxane therapeutic agent
US7919108B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Cook Incorporated Taxane coatings for implantable medical devices
US7875284B2 (en) * 2006-03-10 2011-01-25 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20110104664A1 (en) 2006-03-31 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to micortubule-stabilizing agents
US8008256B2 (en) * 2006-05-01 2011-08-30 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
AU2007250443B2 (en) 2006-05-16 2013-06-13 Pharmascience Inc. IAP BIR domain binding compounds
US8178566B2 (en) * 2006-08-16 2012-05-15 Novartis Ag Crystal form of epothilone B and use in pharmaceutical compositions
US8463852B2 (en) * 2006-10-06 2013-06-11 Oracle International Corporation Groupware portlets for integrating a portal with groupware systems
WO2008103916A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 The Trustees Of Columbia Univeristy In The City Of New York Compositions and methods for treating cancer or a neurotrophic disorder
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
WO2011098904A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Aegera Therapeutics, Inc. Iap bir domain binding compounds
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
KR20130086534A (ko) * 2010-06-01 2013-08-02 플러스 케미칼스, 에스.에이. 익사베필론의 고체 형태
US9764038B2 (en) 2011-12-23 2017-09-19 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
CN103183681B (zh) * 2013-03-06 2016-01-13 浙江海正药业股份有限公司 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法
EP2968582B1 (en) 2013-03-15 2020-07-01 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
EP3010547B1 (en) 2013-06-20 2021-04-21 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
JP6744212B2 (ja) 2013-06-21 2020-08-19 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． ポリペプチドの酵素的結合
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
US20230062248A1 (en) 2020-01-31 2023-03-02 Allarity Therapeutics Europe ApS Methods for predicting ixabepilone responsiveness in cancer patients
CN112409366A (zh) * 2020-11-30 2021-02-26 湖北宏中药业股份有限公司 一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法
CN112457320A (zh) * 2020-11-30 2021-03-09 湖北宏中药业股份有限公司 一种提高伊沙匹隆合成反应速率的方法
CN112375085A (zh) * 2020-11-30 2021-02-19 湖北宏中药业股份有限公司 一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1000809A (en) * 1960-11-02 1965-08-11 James Oakes & Company Riddings Pipe manufacture
DE2308418B2 (de) * 1972-06-21 1976-04-08 Petzetakis, Aristovoulos George, Moschaton, Piräus (Griechenland) Verfahren und vorrichtung zum herstellen eines insbesondere grosskalibrigen rohres aus thermoplastischem kunststoff
JPS5240337B2 (pl) * 1973-01-29 1977-10-12
SE386365B (sv) * 1973-07-25 1976-08-09 L Brendling Behallare av plast, gummi eller annat bojligt material, spec. avsedd for uppsamling av urin och/eller fekalier
JPS6398413A (ja) * 1986-10-15 1988-04-28 Smc Corp 二重管およびその連続製造法
DE3927569A1 (de) * 1989-08-21 1991-02-28 Fritz Egger Gmbh Elektroabscheider zum abscheiden von schwebstoffen aus gasen
DE3939714A1 (de) * 1989-12-01 1991-06-06 Baedje K H Meteor Gummiwerke Schlauch
WO1991011012A1 (en) * 1990-01-05 1991-07-25 Orscheln Co. Flexible synthetic plastic conduit
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE4206096A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Wolf Woco & Co Franz J Koaxialrohr
DK1186606T4 (da) 1995-11-17 2011-12-05 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivater, deres fremstilling og anvendelse
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
PT975638E (pt) * 1997-02-25 2002-12-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Epothilons modificados nas cadeias laterais
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
WO1998047891A1 (de) 1997-04-18 1998-10-29 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6384230B1 (en) 1997-07-16 2002-05-07 Schering Aktiengesellschaft Thiazole derivatives, method for their production and use
ES2290993T3 (es) 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
DE19747580A1 (de) 1997-10-28 1999-04-29 Siemens Ag Rangierfeld mit Anschlußleiste
US6365749B1 (en) * 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
SK287775B6 (sk) 1998-02-05 2011-09-05 Novartis Ag Farmaceutická formulácia obsahujúca epothilon, infúzny roztok a použitie farmaceutickej formulácie
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
DE19807505A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Roland Man Druckmasch Bogenrotationsdruckmaschine mit Druckeinheiten für den Mehrfarbendruck und wenigstens einer Beschichtungseinheit
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
DE69927790T2 (de) 1998-02-25 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000009317A1 (en) * 1998-08-12 2000-02-24 Proteus Inc. Ribbed core dual wall structure
CN1122668C (zh) 1998-12-22 2003-10-01 诺瓦提斯公司 环氧噻酮衍生物，其制备方法及其药物组合物
RU2242229C2 (ru) * 1999-01-19 2004-12-20 Новартис Аг Применение эпотилонов для лечения рака
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
US6605559B1 (en) * 1999-09-29 2003-08-12 Daihatsu Motor Co., Ltd. Dimethyl ether reforming catalyst
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
HU229349B1 (en) 2001-01-25 2013-11-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer
IL156580A0 (en) * 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
US9317043B2 (en) 2013-12-19 2016-04-19 Google Inc. Path based power generation control for an aerial vehicle

Also Published As

Publication number Publication date
ES2288518T3 (es) 2008-01-16
HRP20030190B1 (en) 2011-07-31
WO2002014323A2 (en) 2002-02-21
NO20030707L (no) 2003-04-15
MXPA03001431A (es) 2004-05-04
YU12103A (sh) 2006-08-17
EE05273B1 (et) 2010-02-15
SI21100B (sl) 2009-12-31
ATE366735T1 (de) 2007-08-15
NO328500B1 (no) 2010-03-01
PT1309597E (pt) 2007-08-22
MY134129A (en) 2007-11-30
WO2002014323A3 (en) 2002-05-02
AU8108201A (en) 2002-02-25
US7153879B2 (en) 2006-12-26
CZ305523B6 (cs) 2015-11-18
IL153993A (en) 2009-07-20
HUP0300826A2 (hu) 2003-09-29
BG107467A (bg) 2003-09-30
LV13032B (en) 2003-12-20
PL365610A1 (pl) 2005-01-10
CN1269821C (zh) 2006-08-16
US20020188014A1 (en) 2002-12-12
CN1468243A (zh) 2004-01-14
LT2003017A (en) 2004-03-25
JP5046467B2 (ja) 2012-10-10
CZ2003418A3 (cs) 2004-01-14
TWI320040B (en) 2010-02-01
JP2004506638A (ja) 2004-03-04
UA75365C2 (en) 2006-04-17
DK1309597T3 (da) 2007-10-22
KR20030022411A (ko) 2003-03-15
LT5138B (lt) 2004-06-25
NO20030707D0 (no) 2003-02-14
HRP20030190A2 (en) 2003-04-30
IS2845B (is) 2013-08-15
DE60129334D1 (en) 2007-08-23
RO123296B1 (ro) 2011-06-30
US20040157897A1 (en) 2004-08-12
CA2418109C (en) 2011-09-27
ZA200300522B (en) 2004-04-20
HU229314B1 (en) 2013-10-28
USRE39251E1 (en) 2006-08-29
NZ523722A (en) 2005-04-29
EP1309597A2 (en) 2003-05-14
BG66132B1 (bg) 2011-06-30
PE20020290A1 (es) 2002-04-03
RU2272039C2 (ru) 2006-03-20
BR0113234A (pt) 2004-02-25
AU2001281082B2 (en) 2007-01-04
KR100810342B1 (ko) 2008-03-07
US6982276B2 (en) 2006-01-03
US20060063815A1 (en) 2006-03-23
SI21100A (sl) 2003-06-30
US6689802B2 (en) 2004-02-10
IL153993A0 (en) 2003-07-31
HUP0300826A3 (en) 2005-05-30
SK287876B6 (sk) 2012-02-03
DE60129334T2 (de) 2008-04-03
SK1342003A3 (en) 2003-09-11
CY1107758T1 (el) 2013-06-19
IS6714A (is) 2003-02-11
AR034259A1 (es) 2004-02-18
EP1309597B1 (en) 2007-07-11
HK1052010A1 (en) 2003-08-29
EE200300063A (et) 2004-12-15
UY26886A1 (es) 2002-03-22
GEP20053495B (en) 2005-04-25
CA2418109A1 (en) 2002-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205628B1 (pl) Krystaliczny polimorf A analogu epotilonu B, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
AU2001281082A1 (en) Polymorphs of an epothilone analog
DE69832294T2 (de) Epothilonderivate
DE69933287T2 (de) 12,13-modifizierte epothilon-derivate
CN102844307A (zh) 作为ksp抑制剂的三唑化合物
HK1052010B (en) Polymorphs of an epothilone analog

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification