PL205674B1 - Sposób wytwarzania 16,17-[(cykloheksylometyleno) bis (oksy)]-11,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dionu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania znanego glukokortykoidu, 16,17-[(cykloheksylometyleno)bis(oksy)]-11,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dionu, stosowanego w przemyśle farmaceutycznym do produkcji leków.

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 942289 opisuje nowe pochodne prednizolonu oraz sposób ich otrzymywania. W sposobie tym prowadzi się reakcję 16-hydroksy-prednizolonu z cykloheksanoaldehydem. Niemieckie zgłoszenie patentowe DE 41 29 535 ujawnia nowe glukokortykoidy oraz sposób ich otrzymywania. Sposób ten obejmuje przeprowadzenie reakcji związków pregna-1,4-dieno-3,20-diono-16,17-dihydroksylowych, w postaci ich 16,17-diestrowych pochodnych, z aldehydami (np. z cykloheksanoaldehydem), co pozwala na otrzymanie pożądanych produktów końcowych.

Stwierdzono obecnie, że związek o wzorze 1 otrzymuje się w prosty sposób z dobrą wydajnością i zaskakująco wysoką czystością epimeryczną, jeżeli zamiast związków 16,17-dihydroksylowych lub 16,17-diestrów jako substancji wyjściowej użyje się odpowiadającego im 16,17-ketalu, w szczególności pochodnej 16,17-acetonid.

Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania 16,17-[(cykloheksylometyleno)bis(oksy)]-11,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dionu[11 e,16a(R)] o wzorze 1,

w którym

R oznacza atom wodoru (H), o epimerycznej czystości powyżej 95%, który obejmuje przeprowadzenie reakcji związku o wzorze 2,

w którym

R oznacza atom wodoru (H),

R1 oznacza grupę metylową (CH3) oraz R2 oznacza grupę metylową (CH3), z cykloheksanoaldehydem, przy zastosowaniu kwasu nadchlorowego jako katalizatora oraz nitrowanego węglowodoru jako rozpuszczalnika, w temperaturze wynoszącej od 0°C do 40°C.

W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku rozpuszczalnik stanowi nitrometan, 2-nitropropan lub 1-nitropropan.

W innym korzystnym wariancie sposobu według wynalazku rozpuszczalnik stanowi 1-nitropropan. W kolejnym korzystnym wariancie sposobu według wynalazku stężenie kwasu nadchlorowego wynosi od 60% do 70%.

PL 205 674 B1

W dalszym korzystnym wariancie sposobu według wynalazku temperatura wynosi od 15°C do 30°C.

W jeszcze innym korzystnym wariancie sposobu według wynalazku temperatura wynosi od 20°C do 25°C.

Reakcję prowadzi się w odpowiednich rozpuszczalnikach takich, jak na przykład etery, np. dioksan, eter diizopropylowy, estry, np. octan etylu, fluorowcowane węglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, nitrowanych węglowodorów, np. nitrometan, 2-nitropropan lub korzystnie 1-nitropropan, lub bez rozpuszczalników, z dodatkiem katalitycznych albo też względnie dużych ilości kwasu takiego, jak kwasy mineralne, np. kwas tetrafluoroborowy lub w szczególności kwas nadchlorowy, lub kwasy sulfonowe, w szczególności kwas metanosulfonowy, w temperaturze korzystnie od 0°C do 60°C.

Zwykle w wyniku reakcji ketalu 16-hydroksyprednizolonu o wzorze 2 z cykloheksanoaldehydem otrzymuje się mieszaninę epimerów. Jednakże, zaskakująco, reakcja kontrolowana jest, według wynalazku, przez odpowiednie warunki reakcji tak, że uzyskuje się pożądany epimer R o wzorze 1. Według wynalazku sformułowanie „w dominującej, czystej epimerycznie formie” oznacza więc, że otrzymuje się epimer R (określony w oparciu o konfigurację absolutną przy atomie węgla C-22) związku 1, w którym R = wodór (H), w ilości co najmniej 90%, korzystnie co najmniej 95%, w szczególności co najmniej 97% wydajności całkowitej związku 1.

W celu otrzymania epimeru R w iloś ci dominują cej, korzystne jest, przykł adowo, zapewnienie następujących warunków: jako rozpuszczalniki stosuje się fluorowcowane węglowodory (takie, jak chlorek metylenu lub chloroform) lub nitrowane węglowodory (takie, jak nitrometan, 2-nitropropan lub korzystnie 1-nitropropan), zaś jako katalizator stosuje się kwas metanosulfonowy (w temperaturze od 10°C do 40°C) lub kwas nadchlorowy o stężeniu 35-70%, w szczególności 60-70% (w temperaturze od 0°C do 40°C, korzystnie od 15°C do 30°C, w szczególności od 20°C do 25°C).

Jeżeli epimer R jest pożądany w formie czystszej niż możliwa do uzyskania poprzez warunki reakcji, po reakcji mogą następować odpowiednie etapy rozdzielania i oczyszczania, przykładowo, preparatywna chromatografia HPLC, lub krystalizacja frakcyjna, jak opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 9809982.

Następujący przykład przytoczono w celu bardziej szczegółowego zilustrowania wynalazku:

P r z y k ł a d

Sposób wytwarzania 16,17-[(cykloheksylometyleno)bis(oksy)]-11,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dionu[1ie,16a(R)] g dezonidu rozpuszcza się w 70 ml 1-nitropropanu i powoli, przy chłodzeniu lodem, dodaje się 12,6 ml kwasu nadchlorowego o stężeniu 70% oraz 6,6 g cykloheksanoaldehydu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez całą noc w temperaturze pokojowej, a następnie filtruje. Placek filtracyjny rozpuszcza się w 90 ml DMF, po czym roztwór wkrapla się, mieszając, do roztworu wodorowęglanu sodu. Osad odfiltrowuje się z użyciem zasysania, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 19 g tytułowego związku o stosunku epimerów R/S równym 97,8/2,2.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania 16,17-[(cykloheksylometyleno)bis(oksy)]-11,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dionu[1ie,16a(R)] o wzorze 1,

   OR w którym

   R oznacza atom wodoru (H),

   PL 205 674 B1 o epimerycznej czystoś ci powyżej 95%, który obejmuje przeprowadzenie reakcji związku o wzorze 2, w którym

   R oznacza atom wodoru (H),

   R1 oznacza grupę metylową (CH3) oraz R2 oznacza grupę metylową (CH3), z cykloheksanoaldehydem, przy zastosowaniu kwasu nadchlorowego jako katalizatora oraz nitrowanego wegląwodoru jako rozpuszczalnika, w temperaturze wynoszącej od 0°C do 40°C.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik stanowi nitrometan, 2-nitropropan lub 1-nitropropan.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik stanowi 1-nitropropan.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie kwasu nadchlorowego wynosi od 60% do 70%.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura wynosi od 15°C do 30°C.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura wynosi od 20°C do 25°C.