PL205704B1 - Związki tricyklicznej benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki tricyklicznej benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL205704B1
PL205704B1 PL349778A PL34977899A PL205704B1 PL 205704 B1 PL205704 B1 PL 205704B1 PL 349778 A PL349778 A PL 349778A PL 34977899 A PL34977899 A PL 34977899A PL 205704 B1 PL205704 B1 PL 205704B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
tetrahydro
benzamide
ylcarbonyl
chloro
Prior art date
Application number
PL349778A
Other languages
English (en)
Other versions
PL349778A1 (en
Inventor
William J. Hoekstra
Alexey B. Dyatkin
Bruce E. Maryanoff
Jay M. Matthews
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of PL349778A1 publication Critical patent/PL349778A1/xx
Publication of PL205704B1 publication Critical patent/PL205704B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
To zgłoszenie patentowe zastrzega pierwszeństwo z tymczasowego zgłoszenia patentowego nr kolejny 60/116358 złożonego 19 stycznia 1999, dołączanego niniejszym jako odnośnik.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki tricyklicznej benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie. Związki według wynalazku są antagonistyczne wobec receptora wazopresyny. Dokładniej, związki według niniejszego wynalazku zrywają wiązanie peptydowego hormonu wazopresyny z jego receptorami i są więc przydatne do leczenia stanów obejmujących zwiększony opór naczyniowy i niewydolność serca.
Tło wynalazku
Wazopresyna jest nonapeptydowym hormonem ulegającym sekrecji głównie w tylnej przysadce mózgowej. Hormon wpływa na jego działanie przez związane z błoną podtypy receptorów V-1 i V-2. Funkcje wazopresyny obejmują kurczenie mięśni macicy, pęcherza i gładkich; stymulację rozpadu glikogenu w wątrobie; uwalnianie kortykotropiny z przedniego płata przysadki; indukcję agregacji płytek; oraz modulację centralnego układu nerwowego w zachowaniach i reakcjach na stres. Receptor V-1 mediuje skracanie mięśni gładkich oraz wątrobowe glikogenolityczne i centralne nerwowe efekty wazopresyny. Receptor V-2, prawdopodobnie znajdowany tylko w nerkach, realizuje antydiuretyczne działanie wazopresyny poprzez stymulację cyklazy adenylanowej.
Zwiększone poziomy wazopresyny w osoczu wydają się grać rolę w patogenezie zastoinowej niewydolności serca (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Jako postęp w kierunku terapii zastoinowej niewydolności serca, antagoniś ci receptora nonapeptydowej wazopresyny V-2 indukują akwarezę niskiego stężenia osmotycznego i zmniejszonego oporu obwodowego u ś wiadomych psów z zastoinową niewydolnoś cią serca (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). W pewnych stanach patologicznych poziomy wazopresyny w osoczu mogą być nieodpowiednio podniesione dla danego stężenia osmotycznego, tym samym powodując retencję wody w nerkach i niedobór sodu we krwi. Niedoborowi sodu we krwi, związanemu ze stanami obrzękowymi (marskość wątroby, zastoinową niewydolność serca, niewydolność nerek), może towarzyszyć syndrom nieodpowiedniej sekrecji antydiuretycznego hormonu (SIADH). Terapia upośledzonych względem SIADH szczurów antagonistą wazopresyny V-2 poprawiła ich istniejący niedobór sodu we krwi (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993,44 (1), 19). Częściowo dzięki działaniu zwężającemu wazopresyny na receptor V-1 w naczyniach, antagoniś ci wazopresyny V-1 obniż ają ciś nienie krwi jako ewentualna terapia nadciśnienia. Tak więc związki antagonistyczne receptora wazopresyny mogą być przydatne jako leki w stanach nadciś nienia, zastoinowej niewydolnoś ci serca/niewydolnoś ci serca, skurczu naczyń wień cowych, niedokrwienia serca, marskości wątroby, skurczu naczyń nerek, niewydolności nerek, obrzęku i niedokrwienia mózgu, udaru, zakrzepicy i retencji wody.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek tricyklicznej benzodiazepiny o wzorze ogólnym (III):
w którym
A oznacza grup ę -C(O)-;
Y ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej CH2 lub CH jako części olefiny;
X ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej CH2, CH jako części olefiny, atom S, O; z tym warunkiem, że jeżeli Y oznacza CH jako części olefiny, to wówczas X oznacza CH jako części olefiny;
Z oznacza rodnik CH;
R1 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, metoksyl, oraz halogen;
PL 205 704 B1
R2 oznacza grupę NR4COAr, gdzie R4 oznacza atom wodoru, Ar oznacza fenyl, który jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej metyl, halogen, grupa OH, fluorowana grupa metylotio, fenyl, i fenyl ewentualnie podstawiony przez metyl, halogen lub grupę hydroksy;
R5 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, metoksyl, chlor, fluor, grupę OH, i grupę dimetyloaminową;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, Y oznacza rodnik CH2 lub CH jako części olefiny;
X ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej CH2, CH jako części olefiny, atom S, O; z tym warunkiem, że jeżeli Y oznacza CH jako części olefiny, to wówczas X oznacza CH jako części olefiny;
R1 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, metoksyl, oraz halogen;
R2 oznacza grupę NHCOAr;
R5 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, metoksyl, chlor i fluor;
A, Ar oraz Z mają znaczenia podane w zastrz. 1; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, Y oznacza grupę CH2 lub CH jako części olefiny;
X ma znaczenie wybrane z grupy obejmują cej CH2, CH jako części olefiny, atom S, O z tym warunkiem, że jeżeli Y oznacza CH jako części olefiny, to wówczas X oznacza CH jako części olefiny;
Z oznacza rodnik CH;
Ar oznacza fenyl, który jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmują cej metyl, halogen, grupa OH, fluorowana grupa metylotio, i fenyl ewentualnie podstawiony przez metyl, halogen lub grupę hydroksy;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, związek o wzorze (III) jest wybrany z grupy obejmującej:
10-[4-[[(2-bifenylo)karbonylo]amino]benzoilo]-10,11-dihydro-5H-piperydyno[2,1c][1,4]benzodiazepina;
10-[4-[[(2-bifenylo)karbonylo]amino]benzoilo]-10,11-dihydro-5H(tetrahydropirydyno)[2,1-c][1,4]benzodiazepina;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(S)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(S)-2-(4-hydroksyfenylo)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylokarbonylo)fenylo]benzamid;
(S)-2-fenylo-4-hydroksy-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(S)-2-(3-hydroksyfenylo)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(S)-2-fenylo-5-hydroksy-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2,6-dimetylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2,3-dimetylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(R)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[3-metoksy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[2-metoksy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2,3,4,5-tetrafluoro-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-chloro-5-trifluorometylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
PL 205 704 B1 (RS)-2-fluoro-3-chloro-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-(difluorometylotio)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]5-oksobenzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[2-hydroksy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[3-hydroksy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-metylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-metylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-metylo-N-[3-metylo-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid, (RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[3-metylo-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[3-metylo-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[3-fluoro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(8-metoksy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(8,9-dimetoksy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(9-chloro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(8,9-difluoro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(8-metylo-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(8-chloro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(10-metylo-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(10-metoksy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-3,5-dimetylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-jodo-3-metylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-3,5-dichloro-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-metylo-3-jodo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(RS)-2-fluorofenylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
PL 205 704 B1 (S)-2-fenylo-N-[3-dimetyloamino-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
(S)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:
10-[4-[[(2-bifenylo)karbonylo]amino]benzoilo]-10,11-dihydro-5H-piperydyno[2,1c][1,4]enzodiazepina;
10-[4-[[(2-bifenylo)karbonylo]amino]benzoilo]-10,11-dihydro-5H-(tetrahydropirydyno)[2,1c][1,4]enzodiazepina;
(RS)-2-fenylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid; i (S)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze ogólnym (IV)
w którym
X ma znaczenie wybrane z grupy obejmują cej CH2, atom O lub atom S;
R1 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, metoksyl i halogen;
R5 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru metyl, metoksyl, atom chloru, atom fluoru, grupę OH i dimetyloaminową;
R6 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej fenyl, który jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej C1-C4-alkil, halogen, i OH;
R7 oznacza 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, chloru, atom fluoru, grupa OH i C1-C8-alkil;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, przy czym substancją czynną jest związek według wynalazku o wzorze (III) albo (IV).
Korzystnie, kompozycja jest mieszaniną związku według wynalazku o wzorze (III) albo (IV), i farmaceutycznie dopuszczalnego no ś nika.
Korzystnie, kompozycję stanowi granulat związku według wynalazku o wzorze (III) albo (IV), i farmaceutycznie dopuszczalnego no ś nika.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku według wynalazku o wzorze (III), w leczniczo skutecznej ilości, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanu chorobowego obejmującego nadciśnienie.
Korzystnie, leczniczo skuteczna ilość związku wynosi około 0,1 do około 300 mg/kg/dziennie.
Związki według niniejszego wynalazku są związkami antagonistycznymi receptora wazopresyny przydatnymi jako akwaretyki, a ogólnie, do leczenia choroby sercowo-naczyniowej.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są tricykliczne związki benzodiazepinowe, które są przydatne jako antagoniści wazopresyny. Związki te hamują wiązanie wazopresyny z receptorami V-1 i V-2, a więc są przydatne w leczeniu stanów ze zwiększonym oporem naczyniowym. Przykłady sta6
PL 205 704 B1 nów ze zwiększonym oporem naczyniowym obejmują między innymi zastoinową niewydolność serca, obrzęk, stany zatrzymania wody, itd.
Tricykliczne benzodiazepinowe związki według niniejszego wynalazku są związkami antagonistycznymi receptora wazopresyny, w korzystnej odmianie związki są czynne doustnie. Jak pokazały wyniki studiów farmakologicznych opisanych dalej, związki wykazują zdolność do blokowania wiązania wazopresyny z rekombinacyjnym V-1 i V-2, i zmniejszania podniesionego argininową wazopresyną ciśnienia krwi w modelach zwierzęcych.
Związki według niniejszego wynalazku mogą także być obecne w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Do stosowania w medycynie sole związków według wynalazku oznaczają nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne sole. Inne sole mogą jednakże być przydatne do wytwarzania związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Reprezentatywne kwasy organiczne lub nieorganiczne obejmują między innymi kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, nadchlorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, migdałowy, metanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, benezenosulfonowy, szczawiowy, pamoesowy, 2-naftalenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksanosulfaminowy, salicylowy, sacharynowy lub trifluorooctowy.
Gdy związki według wynalazku mają co najmniej jedno centrum chiralne, mogą odpowiednio występować jako enancjomery. Gdy związki mają dwa lub więcej centrów chiralnych, mogą dodatkowo występować jako diastereomery. Należy rozumieć, że wszystkie takie izomery i ich mieszaniny są obejmowane zakresem niniejszego wynalazku. Ponadto, pewne postaci krystaliczne związków mogą istnieć jako polimorfy i jako takie mają się zawierać w niniejszym wynalazku. Ponadto, pewne związki mogą tworzyć solwaty z wodą (to jest hydraty) lub pospolitymi rozpuszczalnikami organicznymi, i takie solwaty mają także być obejmowane zakresem wynalazku.
Termin pacjent stosowany tutaj, odnosi się do zwierzęcia, korzystnie ssaka, najkorzystniej człowieka, który był obiektem terapii, obserwacji lub eksperymentu.
Termin leczniczo skuteczna ilość stosowany tutaj, oznacza ilość związku czynnego lub środka farmaceutycznego wywołującego biologiczną lub medyczną reakcję w układzie tkankowym, zwierzęciu lub człowieku, pożądaną przez badacza, weterynarza, lekarza medycyny lub innego klinicysty, która obejmuje łagodzenie objawów leczonej choroby lub zaburzenia.
Stosowany tutaj, jeśli nie podano inaczej, alkil obejmuje proste i rozgałęzione, cykliczne (z lub bez bocznych łańcuchów węglowych) grupy mające 1 do 8 atomów węgla, lub dowolną liczbę w tym zakresie. Np., rodniki alkilowe obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-(2-metylo)butyl, 2-pentyl, 2-metylobutyl, neopentyl, n-heksyl, 2-heksyl i 2-metylopentyl.
Termin halogen powinien obejmować jod, brom, chlor i fluor.
Przyjmuje się, że definicja dowolnego podstawnika lub zmiennej w dowolnym położeniu w cząsteczce jest niezależna od jego definicji gdziekolwiek w tej cząsteczce. Należy rozumieć, że podstawniki i wzory podstawienia na związkach według wynalazku może dobierać fachowiec w dziedzinie z wytworzeniem związków, które są chemicznie trwałe i które można łatwo zsyntetyzować technikami znanymi w dziedzinie, jak też sposobami wyjaśnionymi w wynalazku.
Stosowany tutaj termin kompozycja ma obejmować produkt obejmujący wyliczone składniki w wymienionych iloś ciach, jak też dowolny produkt wynikający, bezpoś rednio lub poś rednio, z kombinacji wymienionych składników w wymienionych ilościach.
Przydatność związków do leczenia zaburzeń zwiększonego oporu naczyniowego można określić zgodnie z procedurami opisanymi w wynalazku. Niniejszy wynalazek dostarcza sposobu leczenia zaburzeń oporu naczyń u potrzebującego tego pacjenta, który obejmuje podawanie dowolnych związków zdefiniowanych w wynalazku w ilości skutecznej do leczenia zaburzeń oporu naczyń. Związek można podawać pacjentowi potrzebującemu leczenia dowolną konwencjonalną drogą podawania, w tym, między innymi, doustną, donosową , podjęzykową, oczną, przezskórną, doodbytniczą , dopochwową i pozajelitową (to jest podskórną, domięśniową, doskórną, dożylną itp.).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne obejmujące jeden lub więcej związków według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Dla wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, jeden lub więcej związków o wzorze (III) lub (IV) lub ich soli jako składnika czynnego, miesza się dokładnie z farmaceutycznym nośnikiem zgodnie z konwencjonalnymi farmaceutycznymi technikami komponowania, który to nośnik może przybierać wiele postaci w zależności od postaci preparatu potrzebnego do podawania (np.
doustnego lub pozajelitowego, takiego jak domięśniowe). Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne
PL 205 704 B1 nośniki są dobrze znane w dziedzinie. Opis pewnych z tych farmaceutycznie dopuszczalnych nośników można znaleźć w The Handbook of Pharmaceutical Excipients, opublikowanym przez American Pharmaceutical Association i Pharmaceutical Society of Great Britain.
Sposoby komponowania kompozycji farmaceutycznych opisano w licznych publikacjach, takich jak Pharmaceutical Dosage Forms: Tables. wyd. 2, zmienione i rozszerzone, tomy 1-3, red. Lieberman i in.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, tomy 1-2, red. Avis i in.; oraz Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, tomy 1-2, red. Lieberman i in.; opublikowane przez Marcel Dekker, Inc.
Przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku w ciekłej postaci dawek do doustnego, miejscowego i pozajelitowego podawania, można stosować dowolne ze zwykłych farmaceutycznych substancji lub zaróbek. Tak więc dla ciekłych postaci dawek, takich jak zawiesiny (to jest koloidy, emulsje i dyspersje) oraz roztwory, odpowiednie nośniki i dodatki obejmują między innymi farmaceutycznie dopuszczalne środki zwilżające, dyspergatory, środki przeciw kłaczkowaniu, zagęszczacze, środki kontroli pH (to jest bufory), środki osmotyczne, środki barwiące, środki smakowe, środki zapachowe, konserwanty (to jest środki do zwalczania wzrostu bakterii, itp.) oraz ciekły nośnik. Nie wszystkie składniki wymienione powyżej będą konieczne dla każdej ciekłej postaci dawki.
W stałych doustnych preparatach, takich jak, np., proszki, granulki, kapsułki, kapletki, kapsułki żelowe, pigułki i tabletki (każda zawierająca preparaty natychmiastowego uwalniania, czasowego uwalniania i przedłużonego uwalniania), odpowiednie nośniki i dodatki obejmują między innymi rozcieńczalniki, środki granulujące, środki smarujące, środki wiążące, środki poślizgowe, środki dezintegrujące i tym podobne. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszą doustną postacią dawki jednostkowej, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe farmaceutyczne nośniki. Jeśli to potrzebne, tabletki mogą być powlekane cukrem, powlekane żelatyną, powlekane warstwą lub powlekane jelitowo standardowymi technikami.
Kompozycje farmaceutyczne w wynalazku będą zawierały, na dawkę jednostkową, np., tabletkę, kapsułkę, proszek, zastrzyk, łyżeczkę i tym podobne, ilość czynnego składnika potrzebną do dostarczenia skutecznej dawki opisanej powyżej. Kompozycje farmaceutyczne w wynalazku będą zawierały, na dawkę jednostkową, np., tabletkę, kapsułkę, proszek, zastrzyk, czopek, łyżeczkę i tym podobne, od około 0,03 mg do 100 mg/kg (korzystnie około 0,1-30 mg/kg) i mogą być podawane w dawce około 0,1-300 mg/kg/dziennie (korzystnie około 1-50 mg/kg dziennie i korzystniej około 0,03 do 10 mg/kg/dziennie). Korzystnie, dla sposobu leczenia zaburzeń oporu naczyń opisanego w niniejszym wynalazku z użyciem dowolnych związków zdefiniowanych w wynalazku, postaci dawki będą zawierały farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawierający pomiędzy około 0,01 mg i 100 mg, korzystniej około 5 do 50 mg, związku, i mogą być uformowane w dowolną postać odpowiednią dla wybranego trybu podawania. Jednakże dawki mogą się zmieniać w zależności od wymagań pacjentów, ostrości leczonego stanu i stosowanego związku. Można stosować podawanie dzienne lub pookresowe.
Korzystnie takie kompozycje występują w postaci dawek jednostkowych, takich jak tabletki, pigułki, kapsułki, proszki, granulki, pastylki do ssania, sterylne pozajelitowe roztwory lub zawiesiny, odmierzające aerozole lub ciekłe rozpylacze, krople, ampułki, autostrzykawki lub czopki; do podawania doustnego, donosowego, podjęzykowego, doocznego, przezskórnego, pozajelitowego, doodbytniczego, dopochwowego, inhalacyjnego lub wdmuchiwanego. Alternatywnie, kompozycję można sporządzić w postaci odpowiedniej do podawania raz na tydzień lub miesiąc; np., nierozpuszczalną sól związku czynnego, taką jak dekanian, można przystosować dla wytworzenia preparatu depotowego do iniekcji domięśniowej.
Dla wytwarzanie stałych kompozycji farmaceutycznych, takich jak tabletki, główny składnik czynny miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, np. konwencjonalnymi składnikami tabletek, takimi jak rozcieńczalniki, środki wiążące, lepiszcza, dezintegratory, środki smarujące, środki przeciw przyleganiu i środki ślizgowe. Odpowiednie rozcieńczalniki obejmują między innymi skrobię (to jest skrobię kukurydzianą, pszeniczną lub ziemniaczaną, która może być zhydrolizowana), laktozę (granulowaną, osuszoną rozpryskowo lub bezwodną), sacharozę, oparte na sacharozie rozcieńczalniki (cukier puder; sacharoza plus około 7 do 10% wagowych cukru inwertowanego; sacharoza plus około 3% wagowych zmodyfikowanych dekstryn; sacharoza plus cukier inwertowany, około 4% wagowych cukru inwertowanego, około 0,1 do 0,2% wagowych skrobi kukurydzianej i stearynian magnezu), dekstrozę, inozytol, mannitol, sorbitol, mikrokrystaliczną celulozę (to jest mikrokrystaliczną celulozę AVICEL™ dostępną z FMC Corp.), fosforan diwapnia, dihydrat siarczanu wapnia, trihydrat mleczanu wapnia i tym podobne. Odpowiednie środki wiążące i lepiszcza obejmują, między innymi, gumę arabską, gumę guar,
PL 205 704 B1 gumę tragakantową, sacharozę, żelatynę, glukozę, skrobię i pochodne celulozy (to jest metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, etylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, i tym podobne), rozpuszczalne lub dyspergujące w wodzie środki wiążące (to jest kwas alginowy i jego sole, glinokrzemian magnezu, hydroksyetylocelulozę [to jest TYLOSET™ dostępny z Hoechst Celanese], poli(glikol etylenowy), kwasy polisacharydowe, bentonity, poliwinylopirolidon, polimetakrylany i preżelowaną skrobię) i tym podobne. Odpowiednie dezintegratory obejmują między innymi skrobie (kukurydzianą, ziemniaczaną, itp.), glikolany skrobiowe sodu, preżelowane skrobie, glinki (glinokrzemian magnezu), celulozy (takie jak sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa i mikrokrystaliczna celuloza), alginiany, preżelowane skrobie (to jest skrobia kukurydziana, itp.), żywice (to jest agar, guar, grochodrzew, karaya, pektyna i tragakant), sieciowany poliwinylopirolidon i tym podobne. Odpowiednie środki smarujące i ś rodki przeciw przyleganiu obejmują między innymi stearyniany (magnezu, wapnia i sodu), kwas stearynowy, woski talkowe, stearowet, kwas borowy, chlorek sodu, DL-leucynę, carbowax 4000, carbowax 6000, oleinian sodu, benzoesan sodu, octan sodu, laurylosiarczan sodu, laurylosiarczan magnezu i tym podobne. Odpowiednie środki ślizgowe obejmują między innymi talk, skrobię kukurydzianą, krzemionkę (to jest krzemionkę CABO-SIL™ dostępną z Cabot, krzemionkę SYLOID™ dostępną z W. R. Grace/Davison, i krzemionkę AEROSIL™ dostępną z Degussa) i tym podobne. Środki słodzące i smakowe można dodawać do jadalnych stałych postaci dawek dla polepszenia smaku doustnej postaci dawki. Dodatkowo można dodać lub nałożyć barwniki i powłoki na stałą postać dawki dla ułatwienia identyfikacji leku lub dla celów estetycznych. Te nośniki komponuje się z farmaceutycznym środkiem czynnym z wytworzeniem dokładnej, odpowiedniej dawki farmaceutycznego środka czynnego z leczniczym profilem uwalniania.
Ogólnie te nośniki miesza się z farmaceutycznym środkiem czynnym z wytworzeniem stałej wstępnej kompozycji zawierającej jednorodną mieszaninę farmaceutycznego środka czynnego według niniejszego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Ogólnie wstępny preparat będzie tworzony jedną z trzech pospolitych metod: (a) mokrej granulacji, (b) suchej granulacji i (c) suchego mieszania. Nazywając te wstępne kompozycje jednorodnymi, rozumie się przez to, że składnik czynny jest zdyspergowany równomiernie w kompozycji, tak że kompozycję można łatwo podzielić na równie skuteczne postaci dawek, takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Tę stałą wstępną kompozycję dzieli się następnie na jednostkowe postaci dawek typu opisanego powyżej zawierające od około 0,1 mg do około 500 mg składnika czynnego według niniejszego wynalazku. Tabletki lub pigułki zawierające nowe kompozycje można także komponować w wielowarstwowe tabletki lub pigułki z wytworzeniem produktów o przedłużonym lub podwójnym uwalnianiu. Np., tabletka lub pigułka podwójnego uwalniania może zawierać wewnętrzny i zewnętrzny składnik dawki, tej ostatni obecny w postaci okrycia na poprzednim. Dwa składniki można oddzielić warstwą jelitową, która ma opierać się rozkładowi w żołądku i pozwolić na nietknięte przejście wewnętrznego składnika do dwunastnicy lub opóźnienia uwalniania. Wiele substancji można stosować na takie jelitowe warstwy lub powłoki, i takie substancje obejmują wiele polimerycznych substancji, takich jak szelak, octan celulozy (to jest ftalan octanu celulozy, trimelitan octanu celulozy), ftalan poli(octanu winylu), ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, kopolimery metakrylanu i etyloakrylanu, kopolimery metakrylanu i metakrylanu metylu i tym podobne. Tabletki przedłużonego uwalniania można także wytworzyć przez powlekanie warstwowe lub granulację na mokro stosując słabo rozpuszczalne lub nierozpuszczalne substancje w roztworze (który dla granulacji na mokro działa jak środki wiążące) lub niskotopliwe ciała stałe w postaci stopionej (które przy granulacji na mokro mogą zawierać składnik czynny). Takie substancje obejmują naturalne i syntetyczne woski polimerowe, uwodorniane oleje, kwasy i alkohole tłuszczowe (to jest wosk pszczeli, wosk karnauba, alkohol cetylowy, alkohol cetylostearylowy, i tym podobne), estry mydeł metalicznych kwasów tłuszczowych, i inne dopuszczalne substancje, które można stosować do granulowania, powlekania, zamykania lub innego ograniczania rozpuszczalności składnika czynnego dla uzyskania produktu przedłużonego uwalniania.
Ciekłe postaci, w które można włączać nowe kompozycje według niniejszego wynalazku do podawania doustnego lub iniekcyjnego obejmują, między innymi, roztwory wodne, odpowiednie smakowo syropy, wodne lub olejowe zawiesiny oraz smakowe emulsje z jadalnymi olejami, takimi jak olej z nasion bawełny, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachidowy, jak też eliksiry i podobne farmaceutyczne nośniki. Odpowiednie środki utrzymujące zawiesinę do wodnych zawiesin obejmują syntetyczne i naturalne żywice, takie jak guma arabska, agar, alginian (to jest alginian propylenu, alginian sodu i tym podobne), żywica guar, karaya, grochodrzewowa, pektynowa, tragakant i ksantanowa, środki celulozowe, takie jak karboksymetyloceluloza sodu, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza,
PL 205 704 B1 hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza oraz ich kombinacje, syntetyczne polimery, takie jak poliwinylopirolidon, karbomer (to jest karboksypolimetylen), i poli(glikol etylenowy); glinki, takie jak bentonit, hektoryt, atapulgit lub sepiolit; oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne środki utrzymujące zawiesinę, takie jak lecytyna, żelatyna lub tym podobne. Odpowiednie surfaktanty obejmują między innymi dokusan sodu, laurylosiarczan sodu, polisorbat, oktoksynol-9, nonoksynol-10, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, polioksamer 188, polioksamer 235 i ich kombinacje. Odpowiedni środek przeciw kłaczkowaniu lub dyspergujący obejmuje farmaceutyczne lecytyny. Odpowiedni środek kłaczkujący obejmuje między innymi proste obojętne elektrolity (to jest chlorek sodu, chlorek potasu, i tym podobne), silnie naładowane nierozpuszczalne polimery i polielektrolity, rozpuszczalne w wodzie dwuwartościowe lub trójwartościowe jony (to jest sole wapnia, ałuny lub siarczany, cytryniany i fosforany (które można stosować łącznie w preparacie jako bufory pH i środki kłaczkujące). Odpowiednie konserwanty obejmują między innymi parabeny (to jest metylowy, etylowy, propylowy i butylowy), kwas sorbinowy, tymerosal, czwartorzędowe sole amoniowe, alkohol benzylowy, kwas benzoesowy, glukonian chlorheksydyny, fenyloetanol i tym podobne. Istnieje wiele ciekłych nośników, które można stosować w ciekłych farmaceutycznych postaciach dawek, jednakże ciekły nośnik, który stosuje się w konkretnej postaci dawki, musi być kompatybilny ze środkiem utrzymującym zawiesinę. Np., niepolarne ciekłe nośniki, takie jak tłuszczowe estry i olejowe ciekłe nośniki najlepiej stosować ze środkami utrzymującymi zawiesinę, takimi jak surfaktanty o niskim HLB (równowaga hydrofilowo-lipofilowa), hektoryt stearalkoniowy, nierozpuszczalne w wodzie żywice, nierozpuszczalne w wodzie tworzące warstwy polimery i tym podobne. Odwrotnie, polarne ciecze, takie jak woda, alkohole, poliole i glikole najlepiej stosować ze środkami utrzymującymi zawiesinę, takimi jak surfaktanty o wyższym HLB, krzemiany glinkowe, żywice, rozpuszczalne w wodzie substancje celulozowe, rozpuszczalne w wodzie polimery i tym podobne. Dla pozajelitowego podawania pożądane są sterylne zawiesiny i roztwory. Ciekłe postaci przydatne do pozajelitowego podawania obejmują sterylne roztwory, emulsje i zawiesiny. Izotoniczne preparaty, które zwykle zawierają odpowiednie konserwanty, stosuje się, gdy pożądane jest podawanie dożylne.
Ponadto, związki według niniejszego wynalazku można podawać w postaci donosowej poprzez miejscowe stosowanie odpowiednich donosowych nośników, lub przez przezskórne plastry, których skład jest dobrze znany fachowcom w tej dziedzinie. Przy podawaniu w postaci przezskórnego układu dostarczania, stosuje się oczywiście podawanie ciągłe, a nie przerywane, leczniczej dawki w reżimie dawkowania.
Związki według niniejszego wynalazku można także podawać w postaci liposomowych układów dostarczania, takich jak małe jednowarstewkowe kulki, duże jednowarstewkowe kulki, wielowarstewkowe kulki i tym podobne. Liposomy można formować z wielu fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina, fosfatydylocholiny i tym podobne.
Związki według niniejszego wynalazku można także dostarczać stosując monoklonalne przeciwciała jako indywidualne nośniki, z którymi są sprzężone cząsteczki związku. Związki według niniejszego wynalazku można także sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako docelowymi nośnikami leku. Takie polimery mogą obejmować, między innymi, poliwinylopirolidon, kopolimer piranu, polihydroksypropylometakrylamidofenol, polihydroksyetyloaspartamidofenol lub polietylenooksydopolilizyna podstawiona resztą palmitoilową. Ponadto, związki według niniejszego wynalazku można sprzęgać z klasą biodegradujących polimerów przydatnych w osiąganiu kontrolowanego uwalniania leku, np., z homopolimerami i kopolimerami (co oznacza polimery zawierające dwie lub więcej chemicznie odróżnialnych powtarzalnych jednostek) laktydem (który obejmuje kwas mlekowy, d-, l- i mezolaktyd), glikolidem (w tym kwasem glikolowym), ε-kaprolaktonem, p-dioksanonem (1,4-dioksan-2-onem), węglanem trimetylenu (1,3-dioksan-2-onem), pochodnymi alkilowymi węglanu trimetylenu, δ-walerolaktonem, β-butyrolaktonem, γ-butyrolaktonem, ε-dekalaktonem, hydroksymaślanem, hydroksywalerianianem, 1,4-dioksepan-2-onem (w tym jego dimerem 1,5,8,12-tetraoksacyklotetradekano-7,14-dionem), 1,5-dioksepan-2-onem, 6,6-dimetylo-1,4-dioksan-2-onem, poliortoestrem, poliacetalami, polidihydropiranami, policyjanoakrylanami i sieciowanymi lub amfipatycznymi blokowymi kopolimerami hydro-żeli i ich mieszaninami.
Gdy procesy wytwarzania związków według wynalazku dają mieszaniny stereoizomerów, takie izomery można oddzielać konwencjonalnymi technikami, takimi jak preparatywna chromatografia.
Związki można wytwarzać w postaci racemicznej lub indywidualne enancjomery można wytwarzać przez enancjospecyficzną syntezę lub przez rozdzielanie. Związki można, np., rozdzielać na ich składowe enancjomery standardowymi technikami, takimi jak tworzenie par diastereomerycznych przez
PL 205 704 B1 tworzenie soli. Związki można także rozdzielać przez tworzenie diastereomerycznych estrów lub amidów, następnie chromatograficzne rozdzielanie i usuwanie chiralnych substancji pomocniczych. Alternatywnie, związki można rozdzielać stosując chiralną kolumnę HPLC.
Podczas wszelkich procesów wytwarzania związków według niniejszego wynalazku, może być konieczne i/lub pożądane chronienie wrażliwych lub reaktywnych grup na dowolnej z reagujących cząsteczek. Można to osiągnąć przy pomocy konwencjonalnych grup zabezpieczających, takich jak opisane w Protective Groups in Organic Chemistry, red. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; i T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Grupy zabezpieczające można usuwać na dogodnym następnym etapie stosując sposoby znane w dziedzinie.
Związki według wynalazku można podawać w dowolnej z powyższych kompozycji i zgodnie z reżimami dawkowania ustalonymi w dziedzinie, gdy pacjent potrzebuje terapii zaburzeń oporu naczyniowego.
Dzienna dawka kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku może się wahać w szerokim zakresie od okoł o 0,01 to 30000 mg na dorosłą osobę dziennie, jednakż e dawka bę dzie korzystnie mieściła się w zakresie od około 0,01 do około 1000 mg na dorosłą osobę dziennie. Do doustnego podawania kompozycje korzystnie dostarcza się w postaci tabletek zawierających 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 i 500 mg składnika czynnego dla dopasowania dawki do objawów u leczonego pacjenta. Skuteczną ilość leku zwykle podaje sie na poziomie dawkowania od około 0,01 mg/kg do około 300 mg/kg masy ciała dziennie. Korzystnie, zakres wynosi od około 0,03 do około 100 mg/kg masy ciała dziennie, najkorzystniej, od około 0,03 do około 10 mg/kg masy ciała dziennie. Związki można podawać w reżimie od 1 do 4 razy dziennie.
Optymalne dawki do podawania może łatwo ocenić fachowiec w dziedzinie i będą się one wahać w zależności od konkretnego użytego związku, sposobu podawania, siły preparatu i postępów stanu chorobowego. Ponadto, czynniki związane z konkretnym leczonym pacjentem, w tym wiek, masa, dieta pacjenta i czas podawania, spowodują konieczność dopasowania dawki do odpowiedniego poziomu terapeutycznego.
Skróty użyte w niniejszym opisie, szczególnie na schematach i w przykładach, są następujące:
Bn lub Bzl
Boc
BOP-Cl
CBZ
CP
DCM
DIC
DIEA
DMAP
DMF
DMS
EDC
Et2O
EtOAc
EtOH
HBTU
HOBT
HPLC i-Pr
LAH
Me
MeOH
MPK
NMM
NT
Ph
PPT
RT lub rt = Benzyl = t-butoksykarbonyl = chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowy = benzyloksykarbonyl = związek = dichlorometan = diizopropylokarbodiimid = diizopropyloetyloamina = 4-dimetyloaminopirydyna = N,N-dimetyloformamid = dimetylosulfotlenek = etylodimetyloaminopropylo-karbodiimid = eter dietylowy = octan etylu = etanol = heksafluorofosforan 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy = hydroksybenzotriazol = wysokowydajna chromatografia cieczowa = izopropyl = wodorek litowo-glinowy = metyl = metanol = mg/kg = N-metylomorfolina = nie testowany = fenyl = osad = temperatura pokojowa
PL 205 704 B1
TEA = trietyloamina
THF = tetrahydrofuran
TFA = kwas trifluorooctowy
Z = benzyloksykarbonyl
Sposób nazywania związków według niniejszego wynalazku jest zgodny z przyjętymi zasadami nomenklatury. Tam, gdzie ją podano, litera R lub S wskazuje absolutną konfigurację (reguły Cahna-Ingolda-Preloga). Np., strukturalne nazwy zwykle pochodzą z następującego układu:
Tak więc nazwą reprezentującą związek 4 jest: (S)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid.
Szczególnie korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują związki pokazane w tablicy I.
T a b l i c a I
Przykład nr X Y R5 Konfig.
1 CH2 CH2 H RS
2 CH CH H RS
3 S CH2 H RS
4 O CH2 3-Cl R
Związki według wynalazku, w których X i Y oznaczają metylen, można wytwarzać jak pokazano na schemacie AA. Bezwodnik izatoesowy i kwas pipekolinowy skondensowano w wysokiej temperaturze w DMF z wytworzeniem pośredniego amidu AA3. Amid AA3 zredukowano wodorkiem glinowolitowym we wrzącym THF, a następnie sprzężono z chlorkiem kwasowym AA5 z wytworzeniem 4-nitrobenzamidu AA6. Grupę nitrową można zredukować do odpowiedniej aminy cynkiem, a następnie sprzęgać z chlorkiem kwasowym AA8 z wytworzeniem końcowego produktu AA9. Dla związków, w których X oznacza O lub S i Y oznacza metylen, cykliczny aminokwasowy zwią zek poś redni odpowiadający AA1 można wytwarzać jak opisano (U. Larsson i R. Carlson, Acta Chimica Scandinavica 1994, 48, 517-525). Dla związków, w których X oznacza CH i Y oznacza CH (olefina), cykliczny aminokwasowy związek pośredni odpowiadający AA1 można wytwarzać jak opisano (F. Rutjes, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 677-680).
PL 205 704 B1
T a b l i c a II
(IV)
Prz. nr X R1 R5 R6 R7 Konfig.
5 O H 3-Cl 4'-OH-Ph H S
6 O H 3-Cl Ph 4-OH S
7 O H 3-Cl 3'-OH-Ph H S
8 O H 3-Cl Ph 5-OH S
9 O H 3-Cl 4-Me-2-tienyl 4-F RS
10 O H 3-Cl Me 6-Me RS
11 O H 3-Cl Me 3-Me RS
12 O H H 4'-Me-Ph H RS
13 O H 3-Cl Ph H R
14 O H 3-OMe Ph H RS
15 O H 2-OMe Ph H RS
16 O H 3-Cl F 3,4,5-F3 RS
17 O H 3-Cl Cl 5-F RS
18 O H 3-Cl F 3-Cl RS
19 O H 3-Cl SCHF2 H RS
20 O H 3-Cl Ph H RS
21 O H(5-okso) 3-Cl Ph H RS
22 O H 2-OH Ph H RS
23 O H 3-OH Ph H RS
24 O H 3-Cl Me H RS
25 O H 3-Cl 4'-Me-Ph H RS
26 O H H Me H RS
27 O H 3-Me Me H RS
28 O H 3-Me 4'-Me-Ph H RS
29 O H 3-Me Ph H RS
30 O H 3-F 4'-Me-Ph H RS
PL 205 704 B1
T a b l i c a III
(IV)
Prz. nr X R1 R5 R6 R7 Konfig.
3 S H H Ph H RS
31 S 8-OMe H Ph H RS
32 S 8-F H Ph H RS
33 S 8,9-(OMe)2 H Ph H RS
34 S 9-Cl H Ph H RS
35 S 8,9-(F)2 H Ph H RS
36 S 8-Me H Ph H RS
37 S 8-Cl H Ph H RS
38 S 8-F 3-Cl Ph H RS
39 S 10-Me H Ph H RS
40 S 10-OMe H Ph H RS
41 S H 3-Cl H 3,5-Me RS
42 S H 3-Cl I 3-Me RS
43 S H 3-Cl H 3,5-Cl2 RS
44 S H 3-Cl Me 3-I RS
45 S H H 2'-FPh H RS
46 S H 3-NMe2 Ph H S
47 S H 3-Cl Ph H S
Związki o wzorze (IV) można wytwarzać tak jak związki o wzorze (III) stosując pochodne kwasu antranilowego, to jest kwas 2-amino-3-tiofeno-karboksylowy lub kwas 2-amino-3-pirydyno-karboksylowy, oraz ich regioizomery. Pochodne kwasu antranilowego można przekształcić w odpowiednie pochodne bezwodnika izatoesowego standardowymi sposobami (kondensacja z karbonylodiimidazolem), a następnie stosować jak pokazano na schemacie AA.
PL 205 704 B1
Schemat AA
Związki według wynalazku, w których X oznacza O i Y oznacza metylen, można wytwarzać jak pokazano na schemacie AB. Azyrydynę AB1 zabezpieczono działaniem chloromrówczanu benzylu z wytworzeniem AB2, a nastę pnie poddano reakcji z 2-chloroetanolem z wytworzeniem pochodnej seryny AB3. Związek AB3 odbezpieczono przez hydrogenolizę i następnie cyklizowano w obecności trietyloaminy z wytworzeniem morfoliny AB5. Acylowanie AB5 chlorkiem 2-nitrobenzoilu, następnie katalizowana żelazem redukcyjna cyklizacja dała benzodiazepinedion AB7. Ten bis-laktam zredukowano wodorkiem glinowo-litowym, oddzielono jako sól ditoluoilowinianową i acylowano chlorkiem 2-chloro-4-nitrobenzoilu z wytworzeniem AB9. Redukcja AB9 pyłem cynkowym, następnie acylowanie chlorek 2-bifenylokarbonylu dało oksazynę 4.
PL 205 704 B1
Schemat AB
Związki według wynalazku, w których X oznacza S i Y oznacza metylen, można wytwarzać jak pokazano na schemacie AC. Aminoetanotiol i 3-bromopirogronian skondensowano i cyklizowano z wytworzeniem AC1. Tę iminę zredukowano cyjanoborowodorkiem sodu z wytworzeniem tiazyny AC2. Acylowanie AC2 chlorkiem 2-nitrobenzoilu, następnie katalizowana żelazem redukcja dała bislaktam AC4. Związek pośredni AC4 można przetworzyć jak pokazano na schemacie AB z wytworzeniem końcowych tiazynowych związków.
Schemat AC
PL 205 704 B1
Reagenty nabyto w Aldrich Chemical Company. Wysokopolowe widma 1H NMR rejestrowano na spektrometrze Bruker AC-360 przy 360 MHz, a stałe sprzężenia podano w Hz. Temperatury topnienia określono na aparacie do pomiaru temperatury topnienia Mel-Temp II i są one nieskorygowane. Mikroanalizy przeprowadzono w Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey i przedstawiono wyniki w % wagowych każdego pierwiastka na łączną masę cząsteczkową. W tych przypadkach, gdy produkt otrzymuje się jako sól, wolną zasadę otrzymuje się sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie, np. przez zasadowe oczyszczanie jonowymienne. Widma magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) dla atomów wodoru mierzono we wskazanym rozpuszczalniku z tetrametylosilanem (TMS) jako wewnętrznym wzorcem na spektrometrze Bruker AM-360 (360 MHz). Wartości wyrażono w częściach na milion w dół pola od TMS. Widma masowe (MS) określono na spektrometrze Micromass/Hewlett Packard Series 1050 (MH+), stosując techniki elektronatryskowej jonizacji. Jeśli nie podano inaczej, substancje użyte w przykładach otrzymano z łatwo dostępnych źródeł handlowych lub zsyn-tetyzowano standardowymi sposobami znanymi wszelkim specjalistom w dziedzinie syntezy chemicznej. Grupy podstawnikowe, które są różne w różnych przykładach, oznaczają atom wodoru, jeśli nie podano inaczej.
P r z y k ł a d 1
10-[4-[[(2-bifenylo)karbonylo]amino]benzoilo]-10,11-dihydro-5H-piperydyno[2,1-c][1,4]benzodiazepina^HCI (1)
Mieszaninę bezwodnika izatoesowego (1,1 g, 0,0068 mol) i kwasu pipekolinowego (1,0 g, 0,0078 mol) w dimetyloformamidzie (5 ml) ogrzewano w temperaturze 150°C przez 18 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do wody z lodem (10 ml). Biały osad przesączono, przemyto lodowata wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem AA3 (1,0 g). Roztwór AA3 w THF (10 ml) w temperaturze pokojowej potraktowano wodorkiem glinowo-litowym (13,4 ml, 1,0 M w THF, 0,013 mol), ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Tę mieszaninę zatrzymano powoli wodą (5 ml) i wodorotlenkiem sodu (5 ml) i produkt ekstrahowano EtOAc (50 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), osuszono (siarczan sodu) i odparowano z wytworzeniem AA4 jako ciała stałego (0,53 g). Roztwór AA4, DCM (15 ml) i TEA (0,34 g, 0,0034 mol) w temperaturze pokojowej potraktowano AA5 (0,54 g, 0,0029 mol) i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM (50 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (15 ml), osuszono (siarczan sodu) i odparowano z wytworzeniem AA6 jako szkliwa (0,83 g). Mieszaninę AA6, MeOH (29 ml), i chlorku amonu (0,75 g) potraktowano pyłem cynkowym (5,2 g, 0,08 mol) i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono przez celit i przesącz zatężono. Pozostałość potraktowano 10% kwasem octowym (1 ml), zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i produkt ekstrahowano EtOAc (50 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (15 ml), osuszono (siarczan sodu) i odparowano z wytworzeniem AA7 jako białego ciała stałego (0,59 g). Roztwór AA7, DCM (9 ml) i TEA (0,24 g, 0,0024 mol) w temperaturze pokojowej potraktowano AA8 (0,44 g, 0,002 mol) 1 mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM (50 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), osuszono (siarczan sodu) i odparowano do żółtego ciała stałego. Ciało stałe oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami (0,01% TFA/MeCN, kolumna C18) z wytworzeniem a białego ciała stałego. Ciało stałe potraktowano HCI (1,0 N, 1,0 ml) i odparowano z wytworzeniem AA9 jako brązowego proszku: temperatura topnienia 191-193°C. 1H NMR (DMSO-d6) 1,2 (m, 2 H), 1,6 (m, 5 H), 2,3 (t, J=4, 1 H), 2,4 (m, 1 H), 2,7 (t, J=4, 1 H), 2,9 (d, J=4, 1 H), 3,4 (d, J=6, 1 H), 3,8 (d, J=6, 1 H), 4,8 (d, J=6, 1 H), 6,4 (d, J=3, 1 H), 6,7-7,0 (m, 7 H), 7,1-7,4 (m, 8 H), 7,8 (d, J=3, 1 H); MS m/e 502,3 (MH+).
P r z y k ł a d 2
10-[4-[[(2-bifenylo)karbonylo]amino]benzoilo]-10,11-dihydro-5H-(tetrahydropirydyno)[2,1-c][1,4]benzodiazepina (2) 1H NMR (CDCI3) 1,1 (m, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 2,3 (m, 1 H), 2,7 (m, 1 H), 2,9 (m, 2 H), 3,1 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,7 (m, 1 H), 5,6 (br s, 2 H), 6,7 (m, 1 H), 7,1 (m, 4 H), 7,2-7,6 (m, 12 H), 10,31 (s, 1 H); MS m/e 500,3 (MH+).
P r z y k ł a d 3 (RS)-2-fenylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid (3) 1H NMR (DMSO-d6) 2,5 (m, 5 H), 2,9 (m, 1 H), 3,2 (m, 2 H), 3,8 (d, J=6, 1 H), 4,1 (d, J=6, 1 H),
4,7 (m, 1 H), 6,7 (m, 1 H), 7,0-7,2 (m, 4 H), 7,3-7,6 (m, 11 H); MS m/e 520,5 (MH+).
PL 205 704 B1
P r z y k ł a d 4 (S)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCI (4)
Roztwór AB1 (49 g, 0,48 mol), DCM (1,0 1), i Et3N (48,6 g, 1 równoważnik) w temperaturze 0°C potraktowano roztworem chloromrówczanu benzylu (96 g, 1 równoważnik) w DCM 100 ml) kroplami w czasie 1 godziny. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę mieszano przez 20 godzin. Mieszaninę przemyto wodą (200 ml), 20% kwasem cytrynowym (150 ml) i solanką (100 ml). Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), odparowano i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem AB2 jako bursztynowego oleju (87,4 g, 77%). Roztwór AB2 (87,4 g), DCM (1,5 l) i 2-chloroetanolu (225 ml, 10 równoważników) w temperaturze pokojowej potraktowano BF3-Et2O (14 ml), mieszano przez 48 godzin i rozcieńczono wodą (1 l). Warstwy oddzielono i warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), odparowano i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem AB3 jako bursztynowego oleju (114 g, 99%). Mieszaninę AB3 (114 g, 0,36 mol), MeOH (2 l), HCI (1N, 360 ml), i 10% Pd-C (10 g) uwodorniano przy 50 psig/temperaturze pokojowej w aparacie Parra przez 7 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano i osuszono z wytworzeniem AB4 jako białych kryształów (79,2 g, 99%). Mieszaninę AB4 (79,2 g), MeOH (8 l) i Et3N (73 g, 2 równoważniki) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 7 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w DCM (1,2 l) i warstwę organiczną przemyto solanką (2x 300 ml), osuszono (Na2SO4), odparowano i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem AB5 jako ciemnobursztynowego oleju (29 g, 56%). Roztwór AB5 (29 g, 0,20 mol), DCM (3 l) i Et3N (26,3 g, 1,3 równoważnika) w temperaturze 0°C potraktowano roztworem chlorku 2-nitrobenzoilu (45,4 g, 1,1 równoważnika) w DCM (500 ml) kroplami w czasie 1 godziny. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Tę mieszaninę rozcieńczono wodą (250 ml) i warstwy oddzielono. Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), odparowano, i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (EtOAc) z wytworzeniem AB6 jako ciała stałego (53 g, 90%). Mieszaninę AB6 (50 g, 0,17 mol), AcOH (1 l) i żelaza (60 g, 5 równoważników) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przemywając AcOH. Przesącz odparowano i ochłodzono, brunatną pozostałość potraktowano lodowatą wodą (150 ml). To ciemne ciało stałe przesączono i osuszono z wytworzeniem AB7 jako brązowego ciała stałego (24,6 g, 62%). Roztwór AB7 (20 g, 0,087 mol) i THF (600 ml) w temperaturze 0°C potraktowano LAH (1N w THF, Fluka, 270 ml, 3,1 równoważnika) kroplami w czasie 1 godziny i łaźnię lodową usunięto. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, ochłodzono do 0°C i potraktowano kolejno wodą (24 ml), NaOH (1 N, 36 ml) i THF (500 ml). Tę mieszaninę przesączono i przesącz osuszono (Na2SO4) i odparowano z wytworzeniem bursztynowego oleju. Olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (1:1 heksan/EtOAc) z wytworzeniem racemicznego tricyklicznego produktu, diaminy, jako bladożółtych kryształów (10,9 g, 61%). Do roztworu diaminy (6,2 g, 0,030 mol) w MeOH (40 ml) dodano kwas D-di-p-toluoilo-winowy (5,8 g, 1 równoważnik) z mieszaniem. Po roztworzeniu dodano Et2O (80 ml) z wytworzeniem mętnego roztworu, a następnie dodano kroplami MeOH do przywrócenia przejrzystości. Roztwór zamknięto i odstawiono na trzy dni z wytworzeniem kryształów. Kryształy przesączono, przemyto zimnym Et2O i osuszono z wytworzeniem 3,4 g oddzielonej soli (58%). Tę substancję podzielono pomiędzy EtOAc i NaOH (1N), mieszano starannie i warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono (Na2SO4) i odparowano z wytworzeniem AB8 jako białego ciała stałego (1,52 g, 52%; nie stwierdzono zbędnego enancjomeru z użyciem NMR z przesuwającym reagentem Pirkle'a). Roztwór związku AB8 (2,0 g, 0,0099 mol), DCM (20 ml) i Et3N (1,8 ml, 1,3 równoważnika) w temperaturze 0°C potraktowano roztworem chlorku 2-chloro-4-nitrobenzoilu (2,4 g, 1,1 równoważnika) w DCM (10 ml), ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, przemyto wodą, osuszono (Na2SO4, odparowano i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (0,1% NH40H/1% MeOH/DCM) z wytworzeniem AB9 jako białej piany (3,8 g, 99%). Roztwór piany i MeOH (100 ml) potraktowano NH4CI (2,6 g, 5 równoważników) i pyłem cynkowym (22,7 g, 35 równoważników), ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano do ciała stałego. Ciało stałe podzielono pomiędzy EtOAc i wodę i fazę wodną ekstrahowano raz EtOAc. Połączone frakcje organiczne przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i odparowano z wytworzeniem AB10 jako białego ciała stałego (3,6 g, 99%). Roztwór kwasu 2-bifenylokarboksylowego (2,2 g, 0,011 mol), DCM (15 ml), DMF (0,1 ml) i chlorku oksalilu (1,0 ml, 1 równoważnik) mieszano przez 2,5 godziny, a następnie dodano do roztworu AB10 (3,6), DCM (20 ml)
PL 205 704 B1 i Et3N (1,8 ml). Tę mieszaninę mieszano przez 3 godziny, rozcień czono DCM (100 ml) i przemyto 10% NaHCO3, wodą i solanką. Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), odparowano i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (0,1% NH4OH/1% MeOH/DCM) z wytworzeniem białego ciała stałego (ok. 2 g). Ciało stałe rozpuszczono w MeOH (25 ml), potraktowano HCl/Et2O (1N, ml) i rozpuszczalniki odparowano z wytworzeniem 4 (1,0 HCI-1,3 H2O-0,25 Et2O) jako białego ciała stałego (2,5 g): temperatura topnienia > 210°C (rozkład); MS m/e 538 i 540 (MH+); []D23 +215,5° (c 0,278, MeOH). Analiza, obliczone dla C32H2sCiN3O3-1,0 HCl-1,3 H2O-0,25 Et2O (616,46): C, 64,30; H, 5,58; N, 6,82; Cl, 11,50. Znalezione: C, 64,40; H, 5,44; N, 6,70; Cl, 11,90.
P r z y k ł a d 5 (S)-2-(4-hydroksyfenylo)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid7FA (5)
Biały proszek: 1H NMR (CD3OD) 2,61 (s, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 3 H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2 H),
4,1 (m, 2 H), 4,4 (d, J=9 Hz, 1 H), 4,9 (m, 4 H), 6,7 (d, J=4 Hz, 1 H), 6,82 (s, 2 H), 7,0-7,7 (m, 12 H); MS m/e 554 i 556 (MH+).
P r z y k ł a d 6 (S)-2-fenylo-4-hydroksy-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid7FA (6)
Biały proszek: 1H NMR (CD3OD) 2,59 (s, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 3 H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2 H),
4,1 (m, 2 H), 4,4 (d, J=9 Hz, 1 H), 4,9 (m, 4 H), 6,8 (m, 2 H), 7,0-7,7 (m, 13 H); MS m/e 554 i 556 (MH+).
P r z y k ł a d 7 (S)-2-(3-hydroksyfenylo)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid7FA (7)
Biały proszek: 1H NMR (CD3OD) 2,60 (s, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 3 H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2 H),
4,1 (m, 2 H), 4,3 (d, J=9 Hz, 1 H), 5,0 (m, 4 H), 6,7 (d, J=4 Hz, 1 H), 6,9 (d, J=4 Hz, 1 H), 7,1-7,7 (m, 13 H); MS m/e 554 i 556 (MH+).
P r z y k ł a d 8 (S)-2-fenylo-5-hydroksy-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid7FA (8)
Biały proszek: 1H NMR (CD3OD) 2,59 (s, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 3 H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2 H),
4,1 (m, 2 H), 4,4 (d, J=9 Hz, 1 H), 5,0 (m, 4 H), 6,9,1 (s, 2 H), 7,0 (d, J=4 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,27,7 (m, 11 H); MS m/e 554 i 556 (MH+).
P r z y k ł a d 9 (RS)-2-(4-metylo-tienylo)-4-fluoro-N-[3-chloro-4-oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid7FA (9)
Biały proszek: 1H NMR (CD3OD) 2,14 (s, 3 H), 2,59 (s, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 3 H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2 H), 4,1 (m, 2 H), 4,4 (d, J=9 Hz, 1 H), 4,9 (m, 3 H), 6,9 (d, J=4 Hz, 2 H), 7,0-7,7 (m, 9 H), 7,62 (s, 1 H); MS m/e 576 i 578 (MH+).
P r z y k ł a d 10 (RS)-2,6-dimetylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamidTFA-(10)
Biały proszek: 1H NMR (CD3OD) 1,4 (m, 1 H), 2,30 (s, 6 H), 3,2-4,1, (m, 7 H), 4,2 (d, J=9 Hz, 2H), 4,5 (m, 1 H), 4,9 (m, 2H), 6,9 (d, J=4 Hz, 2H), 7,0-7,7 (m, 7H), 7,83 (s, 1 H); MS m/e 490 i 492 (MH+).
P r z y k ł a d 11 (RS)-2,3-dimetylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid7FA (11)
Biały proszek: 1H NMR (CD3OD) 2,28 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,1 (m, 1 H), 3,3-4,1 (m, 8 H), 4,4 (d, J=9 Hz, 1 H), 5,0 (m, 2 H), 7,0-7,5 (m, 8 H), 7,5 (d, J=4 Hz, 1 H), 7,6 (d, J=4 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H); MS m/e 490 i 492 (MH+).
P r z y k ł a d 12 (RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid7FA (12)
Biały proszek: 1H NMR (CD3OD) 2,30 (s, 3 H), 3,0 (m, 1 H), 3,5 (m, 4 H), 3,8 (m, 2 H), 4,1 (m,
H), 4,5 (d, J=9 Hz, 1 H), 5,1 (m, 2 H), 6,9 (d, J=4 Hz, 1 H), 7,2-7,7 (m, 16 H); MS m/e 518 (MH+).
PL 205 704 B1
P r z y k ł a d 13 (R)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCI (13)
Biały proszek: MS m/e 538 i 540 (MH+).
P r z y k ł a d 14 (RS)-2-fenylo-N-[3-metoksy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (14)
Biały proszek: MS m/e 534,6 (MH+).
P r z y k ł a d 15 (RS)-2-fenylo-N-[2-metoksy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (15)
Brązowy proszek: MS m/e 534,6 (MH+).
P r z y k ł a d 16 (RS)-2,3,4,5-tetrafluoro-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^TFA (16)
Żółty proszek: MS m/e 535 i 537 (MH+).
P r z y k ł a d 17 (RS)-2-chloro-5-trifluorometylo-N-[3-chloro-4-(1 ,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1 ,4]oksazyno[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^TFA (17)
Biały proszek: MS m/e 565 i 567 (MH+).
P r z y k ł a d 18 (RS)-2-fluoro-3-chloro-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^TFA (18)
Biały proszek: MS m/e 514 i 516 (MH+).
P r z y k ł a d 19 (RS)-2-(difluorometylotio)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^TFA (19)
Biały proszek: MS m/e 544 i 546 (MH+).
P r z y k ł a d 20 (RS)-2-fenylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^TFA (20)
Biały proszek: MS m/e 504,6 (MH+).
P r z y k ł a d 21 (RS)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]-5-okso-benzodiazepin-1(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^TFA (21)
Biały proszek: MS m/e 552 i 554 (MH+).
P r z y k ł a d 22 (RS)-2-fenylo-N-[2-hydroksy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (22)
Brązowy proszek: MS m/e 520,6 (MH+); temperatura topnienia 188-195°C (rozkład).
P r z y k ł a d 23 (RS)-2-fenylo-N-[3-hydroksy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (23)
Brązowy proszek: MS m/e 520,6 (MH+); temperatura topnienia 185-188°C (rozkład).
P r z y k ł a d 24 (RS)-2-metylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^TFA (24)
Biały proszek: MS m/e 476 i 478 (MH+).
P r z y k ł a d 25 (RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^TFA (25)
Białe kłaczki: MS m/e 552 i 554 (MH+).
P r z y k ł a d 26 (RS)-2-metylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^TFA (26)
Biały proszek: MS m/e 442,5 (MH+).
PL 205 704 B1
P r z y k ł a d 27 (RS)-2-metylo-N-[3-metylo-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid7FA (27)
Biały proszek: MS m/e 456,5 (MH+).
P r z y k ł a d 28 (RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[3-metylo-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid7FA (28)
Kremowy proszek: MS m/e 532,6 (MH+).
P r z y k ł a d 29 (RS)-2-fenylo-N-[3-metylo-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid7FA (29)
Biały proszek: MS m/e 518,6 (MH+).
P r z y k ł a d 30 (RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[3-fluoro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid7FA (30)
Kremowe płatki: MS m/e 536,6 (MH+).
Synteza AC4
W 1 l okrągłodennej kolbie umieszczono chlorowodorek 2-aminoetanotiolu (5,24 g, 0,046 mol), wodorowęglan sodu (9,70 g, 2,5 równoważnika), 4,0 g sit molekularnych 3 A (aktywowanych w piecu mikrofalowym) i 200 ml suchego metanolu. Dodano wskaźnik, purpurę bromokrezolową, 50 mg, dla obserwacji pH, mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i trzymano w atmosferze azotu. Dodano bromopirogronian etylu (10 g, 0,051 mol) pompą strzykawkową z taką szybkością, że pH mieszaniny reakcyjnej pozostawało wyższe od 6 (ciemnooliwkowy kolor mieszaniny reakcyjnej). Dodawanie trwało około 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną trzymano przez dodatkowe 30 minut i dodano cyjanoborowodorek sodu (5,8 g, 2 równoważniki) w jednej porcji.
Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 4 i trzymano w tym pH przez 3 godziny ostrożnie dodając 6, 0 M HCI. Barwa mieszaniny reakcyjnej była żółta, pH obserwowano papierem wskaźnikowym Panpeha®. Następnie dodano nadmiar kwasu chlorowodorowego do pH 1-2, po zakończeniu wydzielania gazu mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite® i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody i ekstrahowano raz eterem dietylowym, roztwór eterowy odrzucono. Roztwór wodny zalkalizowano (pH 8-9) dodając 6 N roztwór wodny wodorotlenku sodu i ekstrahowano 5 razy po 50 ml eteru dietylowego. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Nasycenie roztworu gazowym HCI spowodowało wytrącenie chlorowodorku estru aminokwasu, który wydzielono przez filtrację. Białe kryształy osuszono w piecu próżniowym otrzymując 7,9 g (0,037 mol) AC2 (dane widmowe zgodne z literatura (U. Larsson i R. Carlson, Acta Chem. Scand. 48 (1994), 517-525). W kolbie 100 ml AC2 (8,66 g, 0,041 mol) rozpuszczono w 50 ml dioksanu zawierającego 5 ml wody. Dodano wodorowęglan sodu (12,0 g, 0,14 mol) w jednej porcji i kroplami 6,82 g (0,036 mol) chlorku 2-nitrobenzoilu, dodawanie trwało około 45 minut. Układ trzymano przez 4 godzin w temperaturze pokojowej, rozcieńczono 200 ml solanki i ekstrahowano eterem (4 razy po 50 ml). Połączone organiczne frakcje osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano otrzymując 12,0 g (0,037 mol) żółtego oleju o dużej lepkości (AC3), którego użyto bez dalszego oczyszczania. Kolbę 200 ml ze skraplaczem napełniono AC3 (12,0 g, 0, 037 mol) i 10 g opiłków żelaza. Mieszaninę reakcyjną poddawano refluksowi przez 4 godziny i dekantowano do 500 ml zimnej wody. Po 20 minutach mieszania wytrącił się biały osad. Przesączono go, przemyto dużą ilością zimnej wody i osuszono w piecu próżniowym otrzymując AC4 jako białe ciało stałe (7,0 g, 0,028 mol).
1H NMR (DMSO-d6) 2,65 (dd, J=14,4 i 5, 8 Hz, 1H) 2,74-2,91 (m, 2H), 3,16 (dt, J=12,6 i 4,7 Hz, 1H), 3,33-3,41 (m, 1H), 4,19 (dd, J=9,9 i 5,8 Hz, 1H) , 4,58 (dd, J 14,1 i 4,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J 7,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Hz, 1H); MS m/e 249 (MH+).
P r z y k ł a d 31 (RS)-2-fenylo-N-[4-(8-metoksy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (31)
Biały proszek: MS m/e 550,7 (MH+).
P r z y k ł a d 32 (RS)-2-fenylo-N-[4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (32)
Białe płatki: MS m/e 538,6 (MH+); temperatura topnienia 177-180°C.
PL 205 704 B1
P r z y k ł a d 33 (RS)-2-fenylo-N-[4-(8,9-dimetoksy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCI (33)
Biały proszek: MS m/e 550,7 (MH+).
P r z y k ł a d 34 (RS)-2-fenylo-N-[4-(9-chloro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (34)
Białe płatki: MS m/e 554 i 556 (MH+).
P r z y k ł a d 35 (RS)-2-fenylo-N-[4-(8,9-difluoro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCI (35)
Biały proszek: MS m/e 556,6 (MH+); temperatura topnienia 194-199°C.
P r z y k ł a d 36 (RS)-2-fenylo-N-[4-(8-metylo-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCI (36)
Białe płatki: MS m/e 534,7 (MH+); temperatura topnienia 191-196°C.
P r z y k ł a d 37 (RS)-2-fenylo-N-[4-(8-chloro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (37)
Białe płatki: MS m/e 554 i 556 (MH+).
P r z y k l a d 38 (RS)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (38)
Białe płatki: MS m/e 572 i 574 (MH+).
P r z y k ł a d 39 (RS)-2-fenylo-N-[4-(10-metylo-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (39)
Biały proszek: MS m/e 534,7 (MH+).
P r z y k ł a d 40 (RS)-2-fenylo-N-[4-(10-metoksy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (40)
Biały proszek: MS m/e 550,7 (MH+).
P r z y k ł a d 41 (RS)-3,5-dimetylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (41)
Biały proszek: MS m/e 506 i 508 (MH+).
P r z y k ł a d 42 (RS)-2-jodo-3-metylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCI (42)
Żółty proszek: MS m/e 618 i 620 (MH+).
P r z y k ł a d 43 (RS)-3,5-dimetylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCI (43)
Biały proszek: MS m/e 547 i 549 (MH+).
P r z y k ł a d 44 (RS)-2-metylo-3-jodo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (44)
Brązowy proszek: MS m/e 618 i 620 (MH+).
P r z y k ł a d 45 (RS)-2-fluorofenylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCI (45)
Biały proszek: MS m/e 538,6 (MH+).
P r z y k ł a d 46 (S)-2-fenylo-N-[3-dimetyloamino-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCI (46)
Biały proszek: MS m/e 563,7 (MH+).
PL 205 704 B1
P r z y k ł a d 47 (S)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid^HCl (47)
Biały proszek: temperatura topnienia 192-197°C MS m/e 554 i 556 (MH+); []D23 +173,4 (c 0,154, MeOH); temperatura topnienia 192-197°C. Analiza, obliczone dla C32H28CIN3O2S-1,0 HCl-1,0 H2O (608, 58): C, 63,15; H, 5,13; N, 6,90; Cl, 11,65. Znalezione: C, 63,29; H, 4,99; N, 6,78; Cl, 11,40.
P r z y k ł a d 48
10-[4-[[(2-bifenylo)karbonylo]amino]benzoilo]-10,11-dihydro-1,2-metanopirolidyno[2,1-c][1,4]benzodiazepina^TFA (48)
Biały proszek: MS m/e 500,3 (MH+).
P r z y k ł a d 49
Jako konkretną odmianę doustnej kompozycji 100 mg związku 9 z przykładu 1 komponuje się z dostatecznie rozdrobnioną laktozą z wytworzeniem łącznej ilości 580 do 590 mg do napełniania twardej żelatynowej kapsułki rozmiaru O.
P r z y k ł a d 50
Test wiązania rekombinacyjnego receptora wazopresyny in vitro.
Związki testowano na ich zdolność do usuwania 3H-argininowej wazopresyny z ludzkich receptorów V-1 lub V-2 w komórkach HEK-293. Buforem testu jest 50 mM Tris-Cl, 5 mM MgCl2, 0,1% BSA (pH 7,5) zawierający 5 μg/ml aprotyniny, leupeptynę, pepstatynę, 50 μg/ml bacytracyny i 1 mM Pefabloc. 3H-wazopresyną jest 3H-arginino-8-wazopresyna (68,5 Ci/mmol, końcowe stężenie w teście wynosi 0,65-0,75 nM). Do dołków 96-dołkowych okrągłodennych polipropylenowych płytek dodano bufor, testowany związek, błonę (zawierającą klonowany ludzki receptor V-1 lub V-2) i 3H-wazopresynę. Płytki reakcyjne odstawiono w temperaturze pokojowej na jedną godzinę. Próbki przesączono przez płytki Unifilter GF/C (nasączone w 0,3 polietylenoiminy). Płytki przemyto 5 razy zimną fizjologiczną solanką zawierającą 0,05% Tween 20. Po osuszeniu dna płytek filtracyjnych uszczelniono i dodano 0,025 ml Microscint-20 do każdego filtru. Górę płytki uszczelniono i płytkę zliczono. Niespecyficzne wiązanie określono dodając 1,25 μM arginino-8-wazopresyny do tych dołków.
P r z y k ł a d 51
Odwracanie indukowanego wazopresyną nadciśnienia u szczurów.
Przeciwnadciśnieniową aktywność związków poddawano selekcji w modelu znieczulania indukowanego wazopresyną nadciśnienia. Samce szczurów Long Evans o normalnym ciśnieniu o masie pomiędzy 350 i 450 g znieczulono pentobarbitalem (35 mg/kg, dootrzewnowo) i utrzymywano podczas procedury infuzją dootrzewnową 10 mg/kg/godzinę. Argininową wazopresynę wprowadzano w ilości 30 ng/kg/minutę, dożylnie, aby indukować trwały stan nadciśnienia (wzrost ok. 50 mmHg średniego tętniczego ciśnienia krwi). Związki badane podawano w rosnącej dawce i rejestrowano maksymalny spadek średniego tętniczego ciśnienia krwi. Określono ED50 z liniowej części zależności dawkareakcja dla każdego zwierzęcia.
Ten model nieco zmodyfikowano dla oceny biodostępności badanych związków. Zamiast dawkować zwierzętom dożylnie ze zwiększającą się dawką, podawano pojedynczą dawkę na zwierzę bezpośrednio do dwunastnicy. Działanie przeciwnadciśnieniowe monitorowano następnie przez 60 minut i obliczano procent maksymalnego odwracania.
T a b l i c a IV
Wyniki in vitro Związek V2 Bdg V1 Bdg V2 cAMP Związek IC50 (nM) (% inh. 0,1 pM) IC50 (pM)
2 3 4
1 9 31% 0,21
2 14 29% 0,46
3 10 42% 0,71
4 2 (0,082 pM) 0,011
5 9 29% NT
6 3 49% NT
7 11 1% NT
PL 205 704 B1
2 3 cd. tablicy IV 4
27 32% NT
11 18% NT
9 15% NT
8 11% NT
6 (0,030 μΜ) NT
32 (2,8 μΜ) NT
9 36% NT
13 69% NT
25 20% NT
(63%/0,1 μΜ) 13% NT
18 15% NT
27 24% NT
8 69% NT
(59%/0,1 μΜ) 2% NT
6 67% NT
10 33% NT
16 34% NT
12 60% NT
(65%/0,1 μΜ) 58% NT
13 7% NT
10 14% NT
6 3% NT
14 74% NT
43 27%/10 μΜ NT
20 44%/10 μΜ NT
(19%/0,1 μΜ) 6%/10 μΜ NT
(41%/0,1 μΜ) 1%/10 μΜ NT
38 15%/10 μΜ NT
18 76% NT
22 75% NT
18 9% NT
(37%/0,1 μΜ) (0,77 μΜ) NT
(12%/0,1 μΜ) (4,3 μΜ) NT
(38%/0,1 μΜ) 5% NT
(62%/0,1 μΜ) 0% NT
(47%/0,1 μΜ) 11% NT
(43%/0,1 μΜ) 2% NT
(69%/0,1 μΜ) 15% NT
47 8% NT
11 (0,85 μΜ) NT
PL 205 704 B1
T a b l i c a V
Wyniki obniżania ciśnienia krwi in vivo
Związek nr dawka I.D. (mg/kg) Obniżenie cisnienia krwi (%)
1 10 67%
3 10 100%
4 10 100%
Chociaż niniejszy opis podaje zasady niniejszego wynalazku, z przykładami podanymi w celu zilustrowania, należy rozumieć, że praktyka wynalazku obejmuje wszystkie zwykłe odmiany, adaptacje i/lub modyfikacje mieszczące się w zakresie poniższych zastrzeżeń i ich równoważników.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek tricyklicznej benzodiazepiny o wzorze ogólnym (III):
    w którym
    A oznacza grupę -C(O)-;
    Y ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej CH2 lub CH jako części olefiny;
    X ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej CH2, CH jako części olefiny, atom S, O; z tym warunkiem, że jeżeli Y oznacza CH jako części olefiny, to wówczas X oznacza CH jako części olefiny;
    Z oznacza rodnik CH;
    R1 ma znaczenie, wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, metoksyl, oraz halogen;
    R2 oznacza grupę NR4COAr, gdzie R4 oznacza atom wodoru,
    Ar oznacza fenyl, który jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej metyl, halogen, grupa OH, fluorowana grupa metylotio, fenyl, i fenyl ewentualnie podstawiony przez metyl, halogen lub grupę hydroksy;
    R5 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, metoksyl, chlor, fluor, grupę OH, i grupę dimetyloaminową;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że
    Y oznacza rodnik CH2 lub CH jako części olefiny;
    X ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej CH2, CH jako części olefiny, atom S, O; z tym warunkiem, że jeżeli Y oznacza CH jako części olefiny, to wówczas X oznacza CH jako części olefiny;
    R1 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, metoksyl, oraz halogen;
    R2 oznacza grupę NHCOAr;
    R5 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, metoksyl, chlor i fluor;
    A, Ar oraz Z mają znaczenia podane w zastrz. 1; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że
    Y oznacza grupę CH2 lub CH jako części olefiny;
    X ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej CH2, CH jako części olefiny, atom S, O; z tym warunkiem, że jeżeli Y oznacza CH jako części olefiny, to wówczas X oznacza CH jako części olefiny;
    Z oznacza rodnik CH;
    PL 205 704 B1
    Ar oznacza fenyl, który jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej metyl, halogen, grupa OH, fluorowana grupa metylotio, i fenyl ewentualnie podstawiony przez metyl, halogen lub grupę hydroksy;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek wybrany z grupy obejmującej
    10-[4-[[(2-bifenylo)karbonylo]amino]benzoilo]-10,11-dihydro-5H-piperydyno[2,1c][1,4]benzodiazepina;
    10-[4-[[(2-bifenylo)karbonylo]amino]benzoilo]-10,11-dihydro-5H(tetrahydropirydyno)[2,1-c][1,4]benzodiazepina;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (S)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid, (S)-2-(4-hydroksyfenylo)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (S)-2-fenylo-4-hydroksy-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid, (S)-2-(3-hydroksyfenylo)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylokarbonylo)fenylo]benzamid;
    (S)-2-fenylo-5-hydroksy-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2,6-dimetylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2,3-dimetylo-N-[3-chloro-4-(1 ,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1 ,4]oksazyno[4,3a][1 ,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (R)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[3-metoksy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[2-metoksy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2,3,4,5-tetrafluoro-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-chloro-B-trifluorometylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fluoro-3-chloro-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-(difluorometylotio)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]5-okso-benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[2-hydroksy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[3-hydroksy-4-(1 ,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1 ,4]oksazyno[4,3a][1 ,4]benzodiazepin-1 1 (12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-metylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-metylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo) fenylo]benzamid;
    (RS)-2-metylo-N-[3-metylo-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    PL 205 704 B1 (RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[3-metylo-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[3-metylo-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-(4-metylo-fenylo)-N-[3-fluoro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(8-metoksy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(8,9-dimetoksy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(9-chloro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(8,9-difluoro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(8-metylo-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(8-chloro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(10-metylo-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(10-metoksy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-3,5-dimetylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-jodo-3-metylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-3,5-dichloro-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid, (RS)-2-metylo-3-jodo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (RS)-2-fluorofenylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (S)-2-fenylo-N-[3-dimetyloamino-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    (S)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid;
    i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek wybrany z grupy obejmującej
    10-[4-[[(2-bifenylo)karbonylo]amino]benzoilo]-10,11-dihydro-5H-piperydyno[2,1c][1,4]enzodiazepina;
    10-[4-[[(2-bifenylo)karbonylo]amino]benzoilo]-10,11-dihydro-5H-(tetrahydropirydyno)[2,1c][1,4]enzodiazepina;
    (RS)-2-fenylo-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]tiazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid; i (S)-2-fenylo-N-[3-chloro-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oksazyno[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ylo-karbonylo)fenylo]benzamid.
  6. 6. Związek o wzorze ogólnym IV
    PL 205 704 B1 w którym
    X ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej CH2, atom O lub atom S;
    R1 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, metoksyl, i halogen;
    R5 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru metyl, metoksyl, atom chloru, atom fluoru, grupę OH i dimetyloaminową;
    R6 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej fenyl, który jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej C1-C4-alkil, halogen, i OH;
    R7 oznacza 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, chloru, atom fluoru, grupa OH i C1-C8-alkil;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że substancję czynną stanowi związek określony w zastrzeżeniu 1 albo 6.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że stanowi ją mieszanina związku określonego w zastrz. 1 albo 6, i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że stanowi ja granulat związku określonego w zastrz. 1 albo 6, i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
  10. 10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, w leczniczo skutecznej ilości, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanu chorobowego obejmującego nadciśnienie.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że leczniczo skuteczna ilość związku wynosi około 0,1 do około 300 mg/kg/dziennie.
  12. 12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 4, w leczniczo skutecznej ilości, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanu chorobowego obejmującego nadciśnienie.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że leczniczo skuteczna ilość związku wynosi około 0,1 do około 300 mg/kg/dziennie.
PL349778A 1999-01-19 1999-12-21 Związki tricyklicznej benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie PL205704B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11635899P 1999-01-19 1999-01-19
US46865099A 1999-12-21 1999-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL349778A1 PL349778A1 (en) 2002-09-09
PL205704B1 true PL205704B1 (pl) 2010-05-31

Family

ID=26814157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL349778A PL205704B1 (pl) 1999-01-19 1999-12-21 Związki tricyklicznej benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6713475B2 (pl)
EP (1) EP1147115B3 (pl)
KR (1) KR100771184B1 (pl)
CN (1) CN1174986C (pl)
AR (1) AR035837A1 (pl)
AT (1) ATE249465T1 (pl)
AU (1) AU772397B2 (pl)
BR (1) BRPI9917086B8 (pl)
CA (1) CA2360767C (pl)
CZ (1) CZ302647B6 (pl)
DE (2) DE69911259D1 (pl)
DK (1) DK1147115T5 (pl)
ES (1) ES2207333T7 (pl)
HK (1) HK1038361B (pl)
HU (1) HU229074B1 (pl)
IL (2) IL144270A0 (pl)
ME (1) ME00129B (pl)
MY (1) MY128065A (pl)
NO (1) NO327896B1 (pl)
NZ (1) NZ512960A (pl)
PL (1) PL205704B1 (pl)
PT (1) PT1147115E (pl)
RS (1) RS50820B (pl)
TR (1) TR200102069T2 (pl)
TW (1) TWI289564B (pl)
UA (1) UA70984C2 (pl)
WO (1) WO2000043398A2 (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1147115T5 (da) * 1999-01-19 2008-12-08 Ortho Mcneil Pharm Inc Tricycliske benzodiazepiner som vasopressinreceptorantagonister
ATE367815T1 (de) * 2000-10-04 2007-08-15 Astellas Pharma Inc Verwendung von einem vasopressin-antagonisten wie conivaptan zur herstellung eines medikaments für die behandlung der pulmonalen hypertension
EP1381608B1 (en) 2001-04-12 2007-10-10 Wyeth Cyclohexylphenyl vasopressin agonists
WO2002083145A1 (en) 2001-04-12 2002-10-24 Wyeth N-biphenylcarbonyl- and n-phenylpyridylcarbonyl substituted bi- and tricyclic azepines and diazepines as vasopressing agonists
CA2465497A1 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bridged bicyclic amino acid-derived (1,4) benzodiazepine vasopressin receptor antagonists
EP1364968A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-26 Bayer Aktiengesellschaft Diagnostics and therapeutics for diseases associated with arginine vasopressin receptor 1 (AVPR1)
GB0303852D0 (en) * 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
ATE349449T1 (de) * 2003-02-19 2007-01-15 Pfizer Für die therapie geeignete triazolverbindungen
US7119088B2 (en) 2003-02-19 2006-10-10 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
US7763605B2 (en) 2004-10-28 2010-07-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. [1,4]benzodiazepines as vasopressin V2 receptor antagonists
DE102005003632A1 (de) 2005-01-20 2006-08-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Katheter für die transvaskuläre Implantation von Herzklappenprothesen
US20070213813A1 (en) * 2005-12-22 2007-09-13 Symetis Sa Stent-valves for valve replacement and associated methods and systems for surgery
WO2008007661A1 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic heterocyclic compound and use thereof
US7896915B2 (en) 2007-04-13 2011-03-01 Jenavalve Technology, Inc. Medical device for treating a heart valve insufficiency
US9044318B2 (en) 2008-02-26 2015-06-02 Jenavalve Technology Gmbh Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis
ES2903231T3 (es) 2008-02-26 2022-03-31 Jenavalve Tech Inc Stent para el posicionamiento y anclaje de una prótesis valvular en un sitio de implantación en el corazón de un paciente
MX2011004575A (es) * 2008-11-13 2011-06-01 Hoffmann La Roche Espiro-5,6-dihidro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo [e] azulenos.
SI2358714T1 (sl) * 2008-11-18 2012-11-30 Hoffmann La Roche Alkilcikloheksiletri dihidrotetraazabenzoazulenov
NZ592076A (en) 2008-11-28 2012-06-29 Hoffmann La Roche Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin via receptor antagonists
DE102009033392A1 (de) * 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
MX2012003486A (es) 2009-09-24 2012-07-17 Shire Movetis N V [1,4]-benzodiazepinas como antagonistas del receptor v2 de vasopresina.
US8420633B2 (en) 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes
US10856978B2 (en) 2010-05-20 2020-12-08 Jenavalve Technology, Inc. Catheter system
CA2799459A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Jenavalve Technology Inc. Prosthetic heart valve and transcatheter delivered endoprosthesis comprising a prosthetic heart valve and a stent
US8828989B2 (en) 2011-09-26 2014-09-09 Hoffmann-La Roche Inc. Oxy-cyclohexyl-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[E]azulenes as V1A antagonists
EP4098226A1 (en) 2013-08-30 2022-12-07 JenaValve Technology, Inc. Endoprosthesis comprising a radially collapsible frame and a prosthetic valve
WO2016089833A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10508108B2 (en) 2014-12-05 2019-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
EP3226688B1 (en) * 2014-12-05 2020-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US12121461B2 (en) 2015-03-20 2024-10-22 Jenavalve Technology, Inc. Heart valve prosthesis delivery system and method for delivery of heart valve prosthesis with introducer sheath
JP6767388B2 (ja) 2015-05-01 2020-10-14 イェーナヴァルヴ テクノロジー インコーポレイテッド 心臓弁置換におけるペースメーカー割合を低減させるデバイス及び方法
EP4183371A1 (en) 2016-05-13 2023-05-24 JenaValve Technology, Inc. Heart valve prosthesis delivery system and method for delivery of heart valve prosthesis with introducer sheath and loading system
EP3573579B1 (en) 2017-01-27 2023-12-20 JenaValve Technology, Inc. Heart valve mimicry
EP3875078A1 (en) * 2020-03-06 2021-09-08 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Compounds for the treatment of covid-19
WO2024102411A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Jenavalve Technology, Inc. Catheter system for sequential deployment of an expandable implant

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3732212A (en) 1970-04-20 1973-05-08 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine-5,11-diones
US3763183A (en) * 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US3860600A (en) 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US5516774A (en) * 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5521173A (en) * 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1998043976A1 (en) * 1997-03-31 1998-10-08 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Biphenyl derivatives and medicinal compositions
DE69826487T2 (de) * 1997-07-30 2005-12-01 Wyeth Trizyclische vasopressin-agonisten
DK1147115T5 (da) * 1999-01-19 2008-12-08 Ortho Mcneil Pharm Inc Tricycliske benzodiazepiner som vasopressinreceptorantagonister

Also Published As

Publication number Publication date
DK1147115T5 (da) 2008-12-08
IL144270A0 (en) 2002-05-23
CZ302647B6 (cs) 2011-08-17
DE69911259T4 (de) 2009-07-09
UA70984C2 (uk) 2004-11-15
US20040242866A1 (en) 2004-12-02
DK1147115T3 (da) 2004-01-12
DE69911259T2 (de) 2004-12-02
CA2360767A1 (en) 2000-07-27
NO20013515D0 (no) 2001-07-16
NO20013515L (no) 2001-09-17
PT1147115E (pt) 2004-02-27
US20020103373A1 (en) 2002-08-01
ME00129B (me) 2010-10-10
IL144270A (en) 2010-04-29
EP1147115B3 (en) 2008-12-24
WO2000043398A2 (en) 2000-07-27
US6713475B2 (en) 2004-03-30
MEP17808A (en) 2010-06-10
WO2000043398A3 (en) 2001-01-11
YU51901A (sh) 2004-03-12
EP1147115B1 (en) 2003-09-10
KR100771184B1 (ko) 2007-10-29
KR20010101577A (ko) 2001-11-14
CN1174986C (zh) 2004-11-10
ES2207333T3 (es) 2004-05-16
DE69911259D1 (de) 2003-10-16
CZ20012598A3 (cs) 2002-08-14
HU229074B1 (en) 2013-07-29
AU772397C (en) 2000-08-07
MY128065A (en) 2007-01-31
BR9917086B1 (pt) 2013-12-03
AU772397B2 (en) 2004-04-29
BRPI9917086B8 (pt) 2016-05-24
AU2201400A (en) 2000-08-07
ATE249465T1 (de) 2003-09-15
NZ512960A (en) 2004-01-30
RS50820B (sr) 2010-08-31
US7317005B2 (en) 2008-01-08
PL349778A1 (en) 2002-09-09
EP1147115A2 (en) 2001-10-24
AR035837A1 (es) 2004-07-21
CN1339038A (zh) 2002-03-06
TWI289564B (en) 2007-11-11
CA2360767C (en) 2009-11-03
BR9917086A (pt) 2001-10-30
HK1038361B (en) 2004-05-07
ES2207333T7 (es) 2009-06-18
HK1038361A1 (en) 2002-03-15
TR200102069T2 (tr) 2001-11-21
NO327896B1 (no) 2009-10-12
HUP0105034A2 (hu) 2002-04-29
HUP0105034A3 (en) 2004-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205704B1 (pl) Związki tricyklicznej benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
FI87073C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kondenserande diazepinoner
KR950010073B1 (ko) 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
RU2250899C2 (ru) Трициклические бензодиазепины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения гипертензии
JPH0240381A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
JPH0232074A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、それらを製造する方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
MXPA01007304A (en) Tricyclic benzodiazepines as vasopressin receptor antagonists
US7763605B2 (en) [1,4]benzodiazepines as vasopressin V2 receptor antagonists
EP1442040B1 (en) Bridged bicycle (1,4) benzodiazepine vasopressin receptor antagonists
NZ227758A (en) Tricyclic diazepinone derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions
WO2003051884A1 (en) Fused indole compound, process for producing the same, and use
AU2002340200A1 (en) Bridged bicycle (1,4) benzodiazepine vasopressin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification