PL205821B1

PL205821B1 - Sposób wytwarzania pochodnych dystamycyny

Info

Publication number: PL205821B1
Application number: PL362179A
Authority: PL
Inventors: Francesco Caldarelli; Lucio Ceriani; Ilaria Candiani
Original assignee: Nerviano Medical Sciences Srl
Priority date: 2000-11-28
Filing date: 2001-11-07
Publication date: 2010-05-31
Also published as: HU229670B1; CA2427177C; ATE287395T1; SK286610B6; WO2002044147A1; JP2004517830A; SI1347958T1; ES2236365T3; AU2002220696B2; ZA200302771B; PT1347958E; CN1190418C; EA200300617A1; KR20030066681A; HUP0302158A2; EP1347958A1; IL155385A; TWI287002B; HK1060732A1; EA005399B1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych dystamycyny, a dokładniej sposób wytwarzania pochodnych akryloilo-dystamycyno-guanidynowych, posiadających znaczącą aktywność przeciwrakową.

Dystamycyna A, której wzór podany jest poniżej:

należy do rodziny antybiotyków piroloamidynowych i odwracalnie i selektywnie oddziałuje z sekwencjami DNA-AT, przez co zakłóca zarówno replikację jak i transkrypcję. Patrz następujące odnośniki literaturowe: Nature, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7 (1970) (90); Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol., 15, 285 (1975).

W stanie techniki znanych jest kilka analogów dystamycyny, bę dących ś rodkami przeciwrakowymi.

Na przykład, międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 98/04524 tego samego zgłaszającego ujawnia pochodne dystamycyny, mające cenne własności biologiczne jako środki przeciwrakowe, w których formylowa grupa dystamycyny zastąpiona jest resztą akryloilową, a grupa amidynowa zastąpiona jest przez kilka grup terminalnych zawierających atom azotu, a wśród nich grupę guanidynową.

Konkretnymi przykładami tej klasy pochodnych akryloilo-dystamycyno-guanidynowych, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, na przykład soli chlorowodorowych, są: znane z dokumentu WO 98/04 524:

N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)-amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamid (kod wewnętrzny PNU 166196); i

N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)-amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-chloroakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamid.

Pochodne te wytwarza się w procesie chemicznym obejmującym zasadniczo reakcję sprzęgania między odpowiednio zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego, a szkieletem polipiroloamidowym, zawierającym pożądaną, zawierającą azot grupę terminalną, na przykład grupę guanidynową.

Ten ostatni związek pośredni zawierający grupę guanidynową z kolei wytwarza się w raczej kłopotliwej kilkuetapowej procedurze, obejmującej zasadniczo, kilka reakcji acylowania 2-karboksy-4-amino-piroli, uzyskiwanych kolejno w reakcjach redukcji analogicznych pochodnych nitrowych.

Ogólnym odnośnikiem dla powyższego procesu otrzymywania pochodnych akryloilo-dystamycyny, włącznie z pochodnymi akryloilo-dystamycyno-guanidynowymi, jest, na przykład, wspomniany już wyżej dokument WO 98/04524.

W tym względzie niespodziewanie stwierdzono, ż e dane akryloilo-dystamycyno-guanidyny mogą być dogodnie wytworzone sposobem chemicznym, który umożliwia otrzymywanie pożądanych produktów z wysokimi wydajnościami i wysoką czystością, a także w ograniczonej liczbie etapów.

Zatem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej dystamycyny o wzorze:

PL 205 821 B1 w którym R oznacza atom bromu albo chloru; albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; obejmujący etapy, w których:

a) 2-amino-etyloguanidynę poddaje się reakcji w warunkach zasadowych ze związkiem o wzorze:

w którym X oznacza grupę hydroksylową albo odpowiednią grupę opuszczają c ą , w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze:

b) nitropochodną o wzorze (III) poddaje się redukcji do analogicznej aminopochodnej, po czym otrzymaną aminopochodną poddaje się w warunkach zasadowych reakcji z powyższym związkiem o wzorze (II), w wyniku czego otrzymuje się związek o następującym wzorze:

c) nitropochodną o wzorze (IV) poddaje się redukcji do analogicznej aminopochodnej, po czym otrzymaną aminopochodną poddaje się w warunkach zasadowych i w obecności stosowanego odczynnika sprzęgającego reakcji ze związkiem o wzorze:

w którym R oznacza atom bromu albo chloru; w wyniku czego otrzymuje się zwią zek o wzorze (I) i, ewentualnie, przekształca się go w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Sposób według niniejszego wynalazku umożliwia otrzymywanie wyżej wymienionych związków o wzorze (I) w łagodnych warunkach, z wysokimi wydajnościami i z dużą czystością.

Ponadto umożliwia on wytwarzanie powyższych związków bez potrzeby prowadzenia kilku etapów i/lub wydzielania wielu produktów przejściowych, co mogłoby prowadzić do powstania niepożądanych produktów ubocznych.

Korzystnie, sposób według wynalazku przeznaczony jest do wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R oznacza atom bromu, czyli zwią zku oznaczonego poprzednio jako PNU 166196.

W tej kwestii specjalista zauważ y, ż e w zakresie ogólnego wzoru (I) tak wytworzonych zwią zków, możliwość, aby grupa R oznaczała atom bromu albo chloru, zależy od zastosowanego w etapie c) związku o wzorze (V).

W sposobie według niniejszego wynalazku reakcję w etapie a) prowadzi się między 2-aminoetyloguanidyną, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie dichlorowodorku 2-amino-etyloguanidyny, a niewielkim nadmiarem, na przykład od 1 do 2 równoważników, związku o wzorze (II).

PL 205 821 B1

W związkach o wzorze (II) grupa X oznacza grupę hydroksylową, albo odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom bromu, chloru, grupa 2,4,5-trichlorofenoksylowa, 2,4-dinitrofenoksylowa, sukcynimido-N-oksylowa albo imidazolilowa.

Korzystnie grupa X oznacza atom bromu albo chloru.

Reakcję prowadzi się w warunkach zasadowych, w obecności od 1 do 4 równoważników zasady organicznej albo nieorganicznej, takiej jak na przykład wodorotlenek, węglan albo wodorowęglan sodu albo potasu lub w obecności organicznej aminy, takiej jak trietyloamina, etylodiizopropyloamina, piperydyna i tym podobne.

Korzystnie stosuje się węglan albo wodorowęglan sodu.

Reakcja zachodzi w obecności stosownego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylo-sulfotlenek, tetrahydrofuran, woda i ich mieszaniny.

Według korzystnej wersji wykonania sposobu etap a) korzystnie prowadzi się w obecności dioksanu, tetrahydrofuranu, wody albo ich mieszanin.

Temperatura reakcji może się zmieniać od 0°C do 50°C i reakcja może trwać przez czas od 1 do 24 godzin. Poś redni nitrozwią zek o wzorze (III) moż e zostać wydzielony jako taki lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, na przykład soli chlorowodorowej, albo bez wydzielania może być poddany dalszej obróbce, w warunkach redukcyjnych, tak jak w etapie b) sposobu.

Redukcję związku o wzorze (III), taką jak w etapie b) sposobu prowadzi się dobrze znanymi metodami redukcji nitrozwiązków do amino-związków.

Typowe warunki redukcyjne obejmują zastosowania zwykłych reduktorów, takich jak na przykład podfosforyn sodu, hydrazyna, siarczki, polisiarczki albo uwodornienie katalityczne.

Zgodnie z korzystną wersją wykonania wynalazku związek o wzorze (III) poddaje się uwodornieniu w warunkach katalizy heterogenicznej, w obecności katalizatorów platynowego albo palladowego, na przykład w obecności palladu na węglu drzewnym (Pd/C).

Reakcję uwodornienia korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład dioksanu, tetrahydrofuranu, dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidu, wody i ich mieszanin, w temperaturach wynoszą cych od 0°C do 50°C, przez czas od 1 do 24 godzin, i przy wykorzystaniu wodoru pod ciśnieniem od 1 do 10 barów (1 bar = 10⁵ Pa).

Tak otrzymaną pochodną aminową poddaje się dalej reakcji, bez wydzielania jej, ze związkiem o wzorze (II). Reakcję prowadzi się w warunkach opisanych powyżej dla etapu

a) sposobu, czyli w obecności zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika.

Jak wskazano powyżej, pośredni nitrozwiązek o wzorze (IV) może zostać wydzielony jako taki lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, na przykład soli chlorowodorowej, albo bez wydzielania może być poddany dalszej obróbce w etapie c) sposobu.

W etapie c) redukcję związku o wzorze (IV) prowadzi się dobrze znanymi metodami redukcji nitrozwiązków do amino-związków, podanymi powyżej.

Korzystnie, reakcję prowadzi się przez uwodornienie w warunkach katalizy heterogenicznej, w obecnoś ci katalizatorów platynowego albo palladowego, jak przedstawiono to powy ż ej.

Otrzymaną pochodną aminową poddaje się dalej reakcji, bez wydzielania jej, ze związkiem o wzorze (V), konwencjonalnym sposobem acylowania związków zawierających grupę aminową.

W szczególno ści reakcję prowadzi się w obecnoś ci rozpuszczalnika, takiego jak na przykł ad dioksan, tetrahydrofuran, woda, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran albo ich mieszaniny, w obecności zwykłego odczynnika sprzęgającego i w obecności zasady nieorganicznej albo organicznej, takiej jak na przykład wodorotlenek, węglan albo wodorowęglan sodu albo potasu lub w obecności organicznej aminy, takiej jak trietyloamina, etylodiizopropyloamina, piperydyna i tym podobne.

Korzystnymi odczynnikami sprzęgającymi są, na przykład, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC) albo chlorowodorek (N'-3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu) (EDC).

Temperatura reakcji może wynosić od -10°C do 50°C, a czas reakcji może wynosić od 1 do 24 godzin. Jak wspomniano powyżej, wytwarzanie związku o wzorze (I), w którym R oznacza atom bromu (PNU 166196), w etapie c) prowadzi się przy użyciu związku o wzorze (V), w którym R oznacza atom bromu.

Zgodnie z korzystną wersją wykonania wynalazku cały sposób może być wykonywany w obecnoś ci jednego rozpuszczalnika reakcji, na przykł ad dioksanu, tetrahydrofuranu, wody albo ich mieszanin.

Zgodnie z tym oczywiste jest, że na skutek wykonywania całego sposobu w tym samym rozpuszczalniku reakcyjnym, objętości, a więc i ilości rozpuszczalnika do odzyskania zostają znacząco zmniejszone.

PL 205 821 B1

Zgodnie ze szczególnie korzystną wersją wykonania wynalazku wszystkie etapy reakcji od a) do c) prowadzić można w jednym naczyniu, bez potrzeby wydzielania jakichkolwiek produktów przejściowych.

W związku z tym każdą z reakcji zdefiniowanych w etapach od a) do c) przeprowadza się jak następuje, najpierw poddając reakcji związek o wzorze (II) z dichlorowodorkiem 2-aminoetyloguanidyny, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (III), następnie redukując związek o wzorze (III) do analogicznej aminopochodnej, po czym poddając ją reakcji ponownie ze związkiem o wzorze (II), w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (IV), i w końcu redukując ten związek do aminopochodnej i poddając produkt reakcji ze związkiem o wzorze (V).

Biorąc pod uwagę powyższe stwierdzenie, specjalista zauważy jednak, że w przypadku gdy to pożądane, każda albo przynajmniej niektóre z powyżej opisanych reakcji mogą być zakończone alternatywnie przez wydzielenie dowolnych związków pośrednich.

Wszystkie podane dotychczas metody wykonania sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.

Na koniec, przekształcenie pochodnej dystamycyny o wzorze (I) w jej farmaceutycznie dopuszczalną sól albo, z drugiej strony, przekształcenie jej soli w wolny związek, prowadzi się znanymi w tej dziedzinie metodami.

Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze (I) są sole addycyjne z kwasem, z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nitrowy, octowy, trifluorooctowy, propionowy, bursztynowy, malonowy, cytrynowy, winowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne.

Związek 2-etylo-aminoguanidyna, na przykład w postaci soli dichlorowodorowej, jest związkiem znanym, który może być wytworzony znanymi metodami; patrz, na przykład, Synthetic Communications 20(16), 2559-2564 (1990).

Związek o wzorze (II) jest znany albo może być łatwo wytworzony znanymi metodami; opis sposobu wytwarzania związku o wzorze (II), w którym X oznacza grupę hydroksylową, znajduje się, na przykład, w US 4942227.

Związek o wzorze (V) jest z kolei dostępny w handlu.

Na podstawie poniższych stwierdzeń warto zauważyć, że sposób według wynalazku umożliwia przeprowadzenie serii następczych reakcji przy użyciu ograniczonej liczby reaktywnych pochodnych.

Związek o wzorze (II) rzeczywiście jest bardzo dogodnie stosowany w dwóch różnych reakcjach tego sposobu: najpierw jako związek wyjściowy w reakcji z dichlorowodorkiem 2-aminoetyloguanidyny w etapie a), a następnie jako reaktywny zwią zek pośredni w etapie b).

Jak podano wcześniej, związki o wzorze (I) są użyteczne w leczeniu jako środki przeciwrakowe.

Ogólnym odnośnikiem dotyczącym aktywności przeciwrakowej związków o wzorze (I) jest wspomniany powyżej dokument, WO 98/04524.

Według praktycznej wersji wykonania sposobu według wynalazku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R oznacza atom bromu (PNU 166196), dichlorowodorek 2-aminoetyloguanidyny poddaje się reakcji w układzie rozpuszczalników, korzystnie zawierającym dioksan, tetrahydrofuran, wodę, albo ich mieszaniny, i w obecności zasady, na przykład nieorganicznej zasady, takiej jak węglan lub wodorowęglan sodu, z odpowiednią ilością, korzystnie z niewielkim nadmiarem, związku o wzorze (II).

Reakcję prowadzi się w łagodnych warunkach, a otrzymaną nitropochodną o wzorze (III) poddaje się najpierw uwodornieniu w warunkach katalizy heterogenicznej, w obecności palladu na węglu drzewnym, po czym poddaje reakcji z odpowiednią ilością, korzystnie z niewielkim nadmiarem związku o wzorze (II), w warunkach zasadowych.

Otrzymany związek o wzorze (IV) poddaje się następnie uwodornieniu jak opisano powyżej i otrzymuje analogiczną aminopochodną, którą poddaje się następnie reakcji, w obecności zasady i odczynnika sprzęgającego, na przykład EDC, z kwasem α-bromoakrylowym o wzorze (V).

Otrzymany w ten sposób pożądany związek o wzorze (I) wydziela się następnie z dużą wydajnością i wysoką czystością zwykłymi metodami.

Podane poniżej przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie N-(2-aminoetylo)-karbaminianu tert-butylu

W kolbie reakcyjnej zawierającej dioksan (2,7 l) umieszcza się etylenodiaminę (7 moli). Następnie dodaje się diwęglan di-tert-butylu (1,0 mola) w dioksanie (270 ml).

PL 205 821 B1

Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 dzień, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem.

Do surowej pozostałości dodaję się wodę (1,8 l) i mieszaninę ekstrahuje się dichlorometanem. Rozpuszczalnik organiczny odparowuje się z fazy organicznej, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (145 g; wydajność 90%).

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie dichlorowodorku 2-aminoetyloguanidyny

N-(2-Aminoetylo)karbaminian tert-butylu (0,4 mola) wodorosiarczan O-metyloizomocznika (0,8 moli) i trietyloaminę (2,5 mola) umieszcza się w kolbie reakcyjnej zawierającej mieszaninę metanolu i wody w proporcji 1:1 (3 l).

Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez jeden dzień, po czym rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt traktuje się etanolem (2 l) i gazowym kwasem solnym (3,5 M) w temperaturze 20°C przez 4 godziny, a następnie odsącza i suszy, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (55 g, wydajność 74%).

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie kwasu N-metylo-4-aminopirolo-2-karboksylowego

Do mieszaniny dioksanu z wodą w proporcji 2:1 (1,2 l) dodaje się kwas N-metylo-4-nitropirolo-2-karboksylowy (0,58 mola), 2N kwas solny (350 ml) i Pd/C (5 g).

Mieszaninę poddaje się uwodornieniu w reaktorze do uwodorniania o pojemności 2 l w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie odsącza się katalizator, rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącza otrzymaną zawiesinę.

Surowy produkt suszy się otrzymując związek tytułowy (94 g, wydajność 92%) w postaci białego proszku.

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie chlorku kwasu N-metylo-4-nitropirolo-2-karboksylowego

Do kolby reakcyjnej zawierającej kwas N-metylo-4-aminopirolo-2-karboksylowy (1,17 mola) w toluenie (1,5 l) dodaje się chlorek tionylu (3,16 moli).

Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 godziny w temperaturze 100°C, ochładza, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Otrzymaną zawiesinę traktuje się cykloheksanem przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odsącza i suszy, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (200 g, wydajność 96%).

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie kwasu N-metylo-4-[(N'-metylo-4-nitro-pirolil-2-ilo)karbonyloamino]pirolo-2-karboksylowego

Kwas N-metylo-4-amino-pirolo-2-karboksylowy (0,56 mola) wytworzony sposobem opisanym w przykładzie 3 i wodorowęglan sodu (2 mole) umieszcza się w kolbie reakcyjnej zawierającej mieszaninę dioksanu i wody w proporcji (1:1) (300 ml).

Następnie dodaje się roztwór chlorku kwasu N-metylo-4-nitropirolo-2-karboksylowego (0,62 moli), wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 4, w dioksanie (350 ml).

Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodaje się wodę (100 ml).

Następnie dodaje się 2N roztwór kwasu solnego, aż do uzyskania pH 3 i roztwór organiczny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem aż do całkowitego usunięcia dioksanu.

Zawiesinę przesącza się, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (147 g, wydajność 90%).

P r z y k ł a d 6

Wytwarzanie chlorku kwasu N-metylo-4-[(N'-metylo-4-nitro-pirolil-2-ilo)karbonyloamino]pirolo-2-karboksylowego

W kolbie reakcyjnej zawierającej dichlorometan (2,5 l) umieszcza się kwas N-metylo4-[(N'-metylo-4-nitro-pirolil-2-ilo)karbonyloamino]pirolo-2-karboksylowy, wytworzony sposobem opisanym w przykł adzie 5, dimetyloformamid (3 ml) i chlorek tionylu (2,3 mola).

Otrzymaną zawiesinę miesza się przez 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym ochładza do temperatury pokojowej i przesącza.

Surowy produkt traktuje się heksanem (1 l), odsącza i suszy, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (163 g, wydajność 90%).

PL 205 821 B1

P r z y k ł a d 7

Wytwarzanie chlorowodorku etyloguanidyny chlorku kwasu N-metylo-4-[(N'-metylo-4-nitro-pirolil-2-ilo)karbonyloamino]-pirolo-2-karboksylowego

W kolbie reakcyjnej zawierają cej dioksan (300 ml) umieszcza się chlorek kwasu N-metylo-4-[(N'-metylo-4-nitro-pirolil-2-ilo)karbonyloamino]pirolo-2-karboksylowego (0,057 mola), wytworzony sposobem opisanym w przykładzie 6.

Następnie dodaje się roztwór dichlorowodorku 2-amino-etylo-guanidyny (0,057 mola), wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 2 oraz wodorowęglanu sodu (0,17 mola) w wodzie (100 ml).

Zawiesinę miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 2N roztwór kwasu solnego (60 ml) i Pd/C (3 g).

Następnie mieszaninę poddaje się uwodornieniu w reaktorze do uwodorniania o pojemności 2 l w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym przesą cza. Otrzymany roztwór dodaje się następnie do zawiesiny chlorku kwasu N-metylo-4-[(N'-metylo-4-nitro-pirolil-2-ilo)karbonyloamino)pirolo-2-karboksylowego (0,057 mola) w dioksanie (120 ml). Dodaje się wodorowęglan sodu (0,17 mola) i zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.

Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania zawiesiny, i otrzymaną zawiesinę ochładza się do temperatury pokojowej i przesącza.

Wilgotny surowy produkt traktuje się acetonem, odsącza i suszy, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (30 g, wydajność 85%).

P r z y k ł a d 8

Wytwarzanie chlorowodorku 2-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-(1-metylo-aminopirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]etyloguanidyny

Związek otrzymany w przykładzie 7 (0,067 mola), dioksan (550 ml), wodę (450 ml), 2N roztwór kwasu solnego (120 ml) i Pd/C (13 g) umieszcza się w reaktorze do uwodornienia.

Zawiesinę poddaje się uwodornieniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym mieszaninę przesącza się.

Otrzymany roztwór traktuje się acetonem (1300 ml), ochładza na noc do temperatury 4°C i przesą cza.

Surowy produkt suszy się, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy (40 g, wydajność 90%).

P r z y k ł a d 9

Wytwarzanie chlorowodorku N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)-metylo]amino}etylo)amino]-karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamidu (kod wewnętrzny PNU 166196A).

W kolbie reakcyjnej umieszcza się kwas bromoakrylowy (7,56 mmol), EDC (7,56 mmol), wodorowęglan sodu (14,3 mmol) i dioksan (60 ml).

Następnie do mieszaniny dodaje się związek z przykładu 8 (2 mmole) i mieszaninę dioksanu z wodą w proporcji 2:1 (30 ml).

Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodaje 2N roztwór kwasu solnego, aż do uzyskania pH 4,5.

Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, zawiesinę odsącza się, a otrzymany surowy produkt suszy się, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (1,3 g, wydajność 85%; powierzchnia HPLC >98%).

Claims

1. Sposób wytwarzania pochodnych dystamycyny o wzorze:

PL 205 821 B1 w którym R oznacza atom bromu albo chloru; albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli;

znamienny tym, że obejmuje etapy, w których:

w którym X oznacza grupę hydroksylową albo grupę opuszczającą, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze:

b) nitropochodną o wzorze (III) poddaje się redukcji do analogicznej aminopochodnej, po czym otrzymaną aminopochodną poddaje się w warunkach zasadowych reakcji z powyższym związkiem o wzorze (II), w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze:

w którym R oznacza atom bromu albo chloru; w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I) i, ewentualnie, przekształca się go w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól;

przy czym:

etapy redukcji w punktach b) albo c) prowadzi się w obecności reduktorów, obejmujących podfosforyn sodu, hydrazynę, siarczki, polisiarczki, albo metodą katalitycznego uwodornienia w obecności palladowych albo platynowych katalizatorów uwodorniania; oraz reakcje z etapów od a) do c) sposobu prowadzi się, niezależnie od siebie, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika reakcyjnego, wybranego z grupy obejmującej dioksan, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, wodę albo ich mieszaniny.

2. Sposób wytwarzania zwią zku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza atom bromu.

3. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e etapy od a) do c) prowadzi się w jednym naczyniu, bez potrzeby wydzielania związków pośrednich.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) 2-aminoetyloguanidyna jest w postaci soli dichlorowodorowej.

PL 205 821 B1

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w związku o wzorze (II) z etapu b) X oznacza grupę hydroksylową albo grupę opuszczającą wybraną spośród następujących: atom bromu, chloru, grupa 2,4,5-trichlorofenoksylowa, 2,4-dinitrofenoksylowa, sukcynimido-n-oksylowa albo imidazolilowa.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ż e X oznacza atom bromu albo chloru.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie c) reakcję między otrzymaną aminopochodną a związkiem o wzorze (V) prowadzi się w obecności odczynnika sprzęgającego, wybranego z grupy obejmują cej N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC) albo chlorowodorek (N'-3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu) (EDC).

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcje przeprowadzane w warunkach zasadowych prowadzi się w obecności zasady, nieorganicznej albo organicznej.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, ż e zasadę wybiera się spoś ród wodorotlenku, węglanu albo wodorowęglanu sodu lub potasu, trietyloaminy, etylodiizopropyloaminy albo piperydyny.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik reakcyjny wybiera się spośród dioksanu, tetrahydrofuranu, wody i ich mieszanin.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) stanowią sole addycyjne z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym wybranym z grupy obejmują cej kwas solny i kwas bromowodorowy.