NO324601B1 - Fremgangsmate for fremstilling av distamycinderivater samt mellomprodukt for anvendelse deri. - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av distamycinderivater samt mellomprodukt for anvendelse deri. Download PDF

Info

Publication number
NO324601B1
NO324601B1 NO20032297A NO20032297A NO324601B1 NO 324601 B1 NO324601 B1 NO 324601B1 NO 20032297 A NO20032297 A NO 20032297A NO 20032297 A NO20032297 A NO 20032297A NO 324601 B1 NO324601 B1 NO 324601B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
carried out
reaction
Prior art date
Application number
NO20032297A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032297L (no
NO20032297D0 (no
Inventor
Ilaria Candiani
Francesco Caldarelli
Lucio Ceriani
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nerviano Medical Sciences Srl filed Critical Nerviano Medical Sciences Srl
Publication of NO20032297L publication Critical patent/NO20032297L/no
Publication of NO20032297D0 publication Critical patent/NO20032297D0/no
Publication of NO324601B1 publication Critical patent/NO324601B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/42—Nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av distamycinderivater og mer spesielt angår den en fremgangsmåte for fremstilling av akryloyldistamycinguanidinoderivater, som er kjent for å være i besittelse av en bemerkelsesverdig antitumoraktivitet. Oppfinnelsen vedrører videre et mellomprodukt for anvendelse i fremgangsmåten.
Distamycin A, hvis formel er som følger:
tilhører familien av pyrrolamidinantibiotika og det er rapportert at denne forbindelsen virker reversibelt og selektivt på DNA-AT-sekvenser, og således forstyrrer både replikasjon og transkripsjon. Det henvises i denne sammenheng til ftature, 203,1064
(1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol., 15, 285
(1975).
Det er kjent flere analoger til distamycin innen teknikken som antitumormiddel.
Som et eksempel angir internasjonal patentsøknad WO 98/04524 distamycinderivater som har verdifulle biologiske egenskaper som antitumormidler, hvor distamycinformylgruppen er erstattet med en akryloyldel og amidinogruppen er erstattet med flere nitrogenholdige endegrupper, blant hvilke er guanidino.
Spesifikke eksempler på denne klassen av akryloyl-distamycinguanidinoderivater, eventuelt i form av farmasøytisk akseptable salter, for eksempel som hydrokloridsalter, er: N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karboksamid (intern kode PNU 166196); og N-(5- {[(5- {[(5- {[(2- {[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-klorakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrrol-2-karboksamid.
Disse derivatene fremstilles ifølge en kjemisk fremgangsmåte innbefattende, i det vesentlige, kondensasjonsreaksjonen mellom et passende aktivert karboksylsyrederivat og en polypyrrolamido-skjellettstruktur som bærer den ønskede nitrogenhoIdige endegruppen, for eksempel guanidinogruppen.
Dette sistnevnte guanidinomellomproduktet fremstilles i sin tur ifølge en temmelig besværlig trinn-etter-trinn-prosedyre som i det vesentlige innbefatter flere acyleringsreaksjoner av 2-karboksy-4-aminopyrroler som oppnås ved reduksjoner av de tilsvarende nitroderivatene, på en sekvensiell måte.
For en generell referanse til den ovenfor omtalte fremgangsmåten for fremstilling av akryloyldistamycinderivater, også inkludert akryloyldistamycinguanidinoderivater, skal det for eksempel vises til ovennevnte WO98/04524.
I dette henseende er det i foreliggende sammenheng funnet at nevnte akryloyldistamycinguanidiner på fordelaktig måte kan fremstilles ved en kjemisk prosess som gir anledning til oppnåelse av de ønskede produktene i høye utbytter og renhet og ved bruk av et begrenset antall trinn.
Et første gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor en fremgangsmåte for fremstilling av et distamycinderivat av formel:
hvor R er et brom- eller kloratom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvilken fremgangsmåte innbefatter: a) omsetning, under basiske betingelser, av 2-amino-etylguanidin med en forbindelse av formel hvor X er hydroksy eller en egnet avspaltningsgruppe, slik at det oppnås en forbindelse av formel b) redusering av nitroderivatet av formel (III) til det tilsvarende aminoderivatet og, deretter, omsetning av det resulterende aminoderivatet med den ovenfor angitte forbindelse av formel (II), under basiske betingelser, for derved å oppnå en forbindelse av formel: c) redusering av nitroderivatet av formel (IV) til det tilsvarende aminoderivatet og, deretter, omsetning i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel under basiske betingelser av det resulterende aminoderivatet med en forbindelse av formel:
hvor R er et brom- eller kloratom; for derved å oppnå forbindelsen av formel (I) og, eventuelt, omdannelse av denne til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gir anledning til oppnåelse av forbindelsen av formel (I) under milde driftsbetingelser, i høye utbytter og renhet.
I tillegg til dette muliggjør den fremstilling av ovennevnte forbindelser uten behov for utførelse av flere trinn og/eller isolering av mange mellomprodukter, hvilket kunne lede til uønskede biprodukter.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis rettet mot fremstillingen av en forbindelse av formel (I) hvor R er et bromatom, dvs. forbindelsen som tidligere er betegnet som PNU 166196. I dette henseende er det klart for fagmannen innen teknikken at innenfor de således fremstilte forbindelsene av generell formel (I), så vil muligheten for at R-gruppen er brom eller klor, avhenge av forbindelsen av formel (V) som benyttes i trinn c).
Ifølge foreliggende fremgangsmåte utføres reaksjonen i trinn a) mellom 2-amino-etylguanidin, eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, fortrinnsvis som 2-amino-etylguanidindihydroklorid, og et lite overskudd, for eksempel fra 1 til 2 ekvivalenter, av forbindelsen av formel (II).
Innenfor forbindelsene av formel (II) representerer X-gruppen hydroksy eller en egnet avspaltningsgruppe slik som for eksempel brom, klor, 2,4,5-triklorfenoksy, 2,4-dinitrofenoksy, succinimido-N-oksy eller imidazolyl.
X-gruppen er fortrinnsvis et brom- eller kloratom. Reaksjonen utføres under basiske betingelser med fra 1 til 4 ekvivalenter av en organisk eller uorganisk base slik som for eksempel natrium- eller kaliumhydroksyd, -karbonat eller -bikarbonat, eller med et organisk amin slik som trietylamin, etyldiisopropylamin, piperidin og lignende.
Det anvendes fortrinnsvis natriumkarbonat eller -dikarbonat. Reaksjonen foregår i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, slik som for eksempel dioksan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, vann og blandinger derav.
Ifølge en foretrukket utførelse av fremgangsmåten utføres trinn a) fortrinnsvis i nærvær av dioksan, tetrahydrofuran, vann eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. 0 til ca. 50°C og i en tid varierende fra ca. 1 til 24 timer. Nitro-mellomproduktforbindelsen av formel (III) kan isoleres, enten som sådan eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, for eksempel som hydrokloirdsaltet, eller kan ytterligere prosesseres uten isolering, under reduktive betingelser som ifølge trinn b) i prosessen.
Reduksjonen av forbindelsen av formel (III) ifølge trinn b) i fremgangsmåten utføres ifølge velkjente metoder for redusering av nitroderivater til aminoderivater.
Typiske reduktive betingelser inkluderer anvendelse av konvensjonelle reduksjonsmidler slik som for eksempel natriumhypofosfitt, hydrazin, sulfider, polysulfider og lignende, eller katalytisk hydrogenering.
Ifølge en foretrukket utførelse av oppfinnelsen blir forbindelsen av formel (III) hydrogenert under heterogene katalytiske betingelser i nærvær av platina- eller palladiumkatalysatorer, for eksempel palladium på trekull (Pd/C).
Hydrogeneringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel dioksan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, vann og blandinger derav, ved temperaturer varierende fra ca. 0 til ca. 50°C, i en tid fra ca. 1 til ca. 24 timer og ved anvendelse av fra ca. 1 til ca. 10 bar (1 bar = IO<5> Pa) hydrogentrykk.
Det således oppnådde aminoderivatet omsettes ytterligere, uten isolering, med forbindelsen av formel (II). Reaksjonen foregår som angitt ovenfor ifølge trinn a) i prosessen, dvs. i nærvær av en base og et egnet oppløsningsmiddel.
Som nevnt i det ovenstående, kan nitro-mellomproduktforbindelsen av formel (IV) isoleres, enten som sådan eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, for eksempel som hydrokloridsalt, eller kan prosesseres ytterligere, uten isolering, i trinn c) i prosessen. I trinn c) utføres reduksjonen av forbindelsen av formel (IV) ifølge velkjente metoder for redusering av nitroderivater til aminoderivater, som angitt ovenfor. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under katalytiske hydrogeneringsbetingelser i nærvær av palladium- eller platinakatalysatorer, som angitt i det ovenstående. Det resulterende aminoderivatet omsettes deretter, uten isolering, med en forbindelse av formel (V) ifølge konvensjonelle metoder for acylering av aminoderivater.
Reaksjonen utføres spesielt i nærvær av et oppløsningsmiddel slik som for eksempel dioksan, tetrahydrofuran, vann, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller blandinger derav, i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel og av en uorganisk eller organisk base slik som for eksempel natrium- eller kaliumhydroksyd, -karbonat eller - bikarbonat, eller med et organisk amin slik som for eksempel trietylamin, etyldiisopropylamin, piperidin og lignende. Foretrukne kondensasjonsmidler er for eksempel N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller (N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid) hydroklorid (EDC).
Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. -10°C til ca. 50°C og i en tid varierende fra ca. 1 til ca. 24 timer. Som nevnt ovenfor, blir fremstillingen av forbindelsen av formel (I) hvor R er et bromatom (PNU 166196), som ifølge trinn c), utført med en forbindelse av formel (V) hvor R er et bromatom.
Ifølge en foretrukket utførelse av oppfinnelsen kan hele prosessen utføres i nærvær av et eneste reaksjonsoppløsningsmiddel, for eksempel dioksan, tetrahydrofuran, vann eller blandinger derav.
Det er klart at ved utførelse av hele prosessen i det samme reaksjonsoppløsnings-middelet, blir volumer og dermed store mengder av oppløsningsmiddel for gjenvinning, dramatisk redusert.
Ifølge en spesielt foretrukket utførelse av oppfinnelsen kan alle reaksjonstrinnene fra a) til c) utføres i én beholder uten behov for isolering av noe mellomprodukt.
I dette henseende utføres hver av reaksjonene som definert i trinnene fra a) til c) som følger, ved først å omsette en forbindelse av formel (II) med 2-amino-etylguanidin dihydroklorid for derved å oppnå en forbindelse av formel (III), ved å redusere forbindelsen av formel (III) til det tilsvarende aminoderivatet og ved deretter å omsette det med, på nytt, forbindelsen av formel (II) for derved å oppnå forbindelsen av formel (IV) og, til slutt, ved å redusere den til aminoderivatet og ved å omsette denne sistnevnte forbindelsen med forbindelsen av formel (V).
Gitt det ovenstående er det også klart for fagmannen innen teknikken at når det er ønskelig, så kan hver av, eller i det minste noen av, de ovennevnte reaksjonene alternativt ledsages av separering av en hvilken som helst mellomproduktforbindelse.
Hvilke som helst av de ovennevnte trinn i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen av formel (I) omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Så skal det nevnes at ved omdannelsen av distamycinderivatet av formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt eller, på den annen side, omdannelsen av et salt derav til den frie forbindelsen, kan utføres ifølge velkjente teknikker.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) er syreaddisjonssaltene med farmasøytisk akseptable syrer, slik som for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, ravsyre, malonsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Forbindelsen 2-etyl-aminoguanidin, for eksempel som dihydrokloridsaltet, er en kjent forbindelse som kan fremstilles ifølge kjente metoder; se for eksempel Syntethic Communications 20(16), 2559-2564 (1990).
Forbindelsen av formel (II) er kjent eller kan lett fremstilles ifølge kjente metoder; en referanse som angår fremstillingen av forbindelsen av formel (II) hvor X er hydroksy, er eksempelvis US 4,942,227.
Forbindelsen av formel (V) er en kommersielt tilgjengelig forbindelse.
Under henvisning til det ovenstående skal det påpekes at foreliggende fremgangsmåte gir anledning til utførelse av et sett av etterfølgende reaksjoner ved bruk av et begrenset antall reaktive derivater. Forbindelsen av formel (II) benyttes således hensiktsmessig i to forskjellige reaksjoner i prosessen: først, som et utgangsmateriale med 2-amino-etylguanidindihydroklorid, i trinn a) og deretter som et reaktivt mellomprodukt i trinn
b).
Mellomproduktforbindelsen av formel (IV) er ny og representerer således en ytterligere
gjenstand for oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører følgelig også en forbindelse kjennetegnet ved at den har formel
(IV)
Som nevnt i det ovenstående, er forbindelsene av formel (I) nyttige i terapi som antitumormidler. For en referanse til antitumoraktiviteten til forbindelsen av formel (I) skal det vises til ovennevnte WO 98/04524.
Ifølge en praktisk utførelse av foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen av formel (I) hvor R er et bromatom (PNU 166196), omsettes en passende mengde av 2-amino-etylguanidin dihydroklorid, i et oppløsningsmiddelsystem som fortrinnsvis innbefatter dioksan, tetrahydrofuran, vann eller blandinger derav og i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base, slik som natriumkarbonat eller -bikarbonat, med en passende mengde, fortrinnsvis en liten mengde, av forbindelsen av formel (II). Reaksjonen utføres under milde arbeidsbetingelser og det resulterende nitroderivatet av formel (III) blir først hydrogenert under heterogene katalytiske betingelser, i nærvær av palladium på trekull, og omsettes deretter med en passende mengde, fortrinnsvis et lite overskudd, av forbindelsen av formel (II) under basiske betingelser.
Den resulterende forbindelsen av formel (IV) hydrogeneres deretter som beskrevet ovenfor til det tilsvarende aminoderivatet som ytterligere omsettes, i nærvær av en base og et kondensasjonsmiddel, for eksempel EDC, med a-bromakrylsyre av formel (V).
Den således oppnådde ønskede forbindelse av formel (I) isoleres deretter i høye utbytter og renhet, ifølge konvensjonelle metoder.
For å illustrere foreliggende oppfinnelse angis følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av tert- butvl- N-( 2- aminoetvOkarbamat
Etylendiamin (7 mol) ble anbrakt i en reaksjonskolbe inneholdende dioksan (2,7 1). Di-tert-butyl-dikarbonat (1,0 mol) i dioksan (270 ml) ble deretter tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag og oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet under vakuum. Vann (1,8 1) ble tilsatt til råproduktet og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske oppløsningsmiddelet ble avdestillert fra den organiske fasen og dette ga tittelforbindelsen (145 g; 90% utbytte).
Eksempel 2
Fremstilling av 2- aminoetvlguanidindihvdroklorid
Tert-butyl-N-(2-aminoetyl)karbamat (0,4 mol), O-metylisoureahydrogensulfat (0,8 mol) og trietylamin (2,5 mol) ble anbrakt i en reaksjonskolbe inneholdende en metanohvann = 1:1 blanding (3 1). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag og oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet under vakuum. Råproduktet ble behandlet med etanol (2 1) og gassformig hydrogenklorid (3,5 M) ved 20°C i 4 timer og deretter filtrert og tørket, og dette ga tittelforbindelsen (55 g; 74% utbytte).
Eksempel 3
Fremstilling av N- metvl- 4- aminopyrrol- 2- karboksvlsvre
N-metyl-4-nitropyrrol-2-karboksylsyre (0,58 mol), saltsyre 2N (350 ml) og Pd/C (5 g) ble tilsatt til en dioksan:vann = 2:1 blanding (1,2 1). Blandingen ble hydrogenert i en 2 1 hydrogeneringsreaktor ved romtemperatur i 4 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, oppløsningsmiddelet konsentrert under vakuum og den resulterende suspensjonen filtrert. Råproduktet ble tørket og dette ga tittelforbindelsen (94 g; 92% utbytte) som et hvitt pulver.
Eksempel 4
Fremstilling av N- metvl- 4- nitropyrrol- 2- karboksvlsvreklorid
Tionylklorid (3,16 mol) ble anbrakt i en reaksjonskolbe inneholdende N-metyl-4-nitropyrrol-2-karboksylsyre (1,17 mol) i toluen (1,5 1). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 100°C, avkjølt og deretter konsentrert under vakuum. Den resulterende suspensjonen ble behandlet med cykloheksan i 2 timer ved romtemperatur, deretter filtrert og tørket og dette ga tittelforbindelsen (200 g; 96% utbytte).
Eksempel 5
Fremstilling av N- metvl- 4-[( N,- metvl- 4- nitro- pvrrolvl- 2- vnkarbonvlaminolpyrrol-2- karboksylsyre
N-metyl-4-aminopyrrol-2-karboksylsyre (0,56 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 3, og natriumbikarbonat (2 mol) ble anbrakt i en reaksjonskolbe inneholdende en dioksan:vann=l :1 blanding (300 ml). En oppløsning av N-metyl-4-nitropyrrol-2-karboksylsyreklorid (0,62 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 4, i dioksan (350 ml) ble deretter tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter ble vann 100 ml) tilsatt.
En oppløsning av 2N saltsyre ble så tilsatt opp til pH 3 og den organiske oppløsningen ble konsentrert under vakuum inntil dioksan var fullstendig fjernet. Suspensjonen ble filtrert og dette ga tittelforbindelsen (147 g; 90% utbytte).
Eksempel 6
Fremstilling av N- metyl- 4- [( N,- metvl- 4- nitro- pyrrolvl- 2- vnkarbonylaminol pyrrol-2- karboksvlsyreklorid
N-metyl-4-[(N'-metyl-4-nitro-pyrrolyl-2-yl)karbonylamino]pyrrol-2-karboksylsyre (0,45 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 5, dimetylformamid (3 ml) og tionylklorid (2,3 mol) ble anbrakt i en reaksjonskolbe inneholdende diklormetan (2,5 1). Den resulterende suspensjonen ble omrørt i 6 timer ved tilbakeløpstemperatur, deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Råproduktet ble behandlet med heksan (1 1), deretter filtrert og tørket og dette ga tittelforbindelsen (163 g; 90% utbytte).
Eksempel 7
Fremstilling av N- metvl- 4-[( N,- metvl- 4- nitro- pvrroIvl- 2- vl) karbonvlaminolpvrrol-2- karboksylsyreklorid etylguanidin h<y>droklorid
N-metyl-4-[(N'-metyl-4-nitro-pyrrolyl-2-yl)karbonylamino]pyrrol-2-karboksylsyreklorid (0,057 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ble anbrakt i en reaksjonskolbe inneholdende dioksan (300 ml).
Deretter ble en oppløsning av 2-amioetyl-guanidin dihydroklorid (0,057 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 2, og natriumbikarbonat (0,17 mol) i vann (100 ml) tilsatt dertil.
Suspensjonen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. En oppløsning av 2N saltsyre (60 ml) og Pd/C (3 g) ble deretter tilsatt.
Blandingen ble deretter hydrogenert i en 2 1 hydrogeneringsreaktor ved romtemperatur i 3 timer og så filtrert. Den resulterende oppløsningen ble deretter tilsatt til en suspensjon avN-metyl-4-[(N'-metyl-4-nitro-pyrrolyl-2-yl)karbonylamino]pyrrol-2-karboksylsyreklorid (0,057 mol) i dioksan (120 ml). Natriumbikarbonat (0,17 mol) ble deretter tilsatt og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum inntil en suspensjon ble oppnådd og den resulterende suspensjonen ble avkjølt ved romtemperatur og filtrert. Det våte råproduktet ble behandlet med aceton, filtrert og tørket og dette ga tittelforbindelsen (30 g; 85% utbytte).
Eksempel 8
Fremstilling av 2-[ l- metyl- 4-[ l- metvl- 4- ri- metvl- 4-( l- metvl- aminopyrrol- 2-karboksamido) pvrroI- 2- karboksamidolpvrrol- 2- karboksamidolpyrrol- 2-karboksamidoletylguanidin hvdroklorid
Forbindelsen i eksempel 7 (0,067 mol), dioksan (550 ml), vann (450 ml), en oppløsning av 2N saltsyre (120 ml) og Pd/C (13 g) ble anbrakt i en hydrogeneringsreaktor. Suspensjonen ble hydrogenert ved romtemperatur i 3 timer, deretter ble blandingen filtrert. Den resulterende oppløsningen ble behandlet med aceton (1300 ml), avkjølt natten over ved 4°C og filtrert.
Råproduktet ble tørket og dette ga tittelforbindelsen (40 g; 90% utbytte).
Eksempel 9
Fremstilling av N- f5-|[( 5- ir( 5-{[( 2-{[ amino( imino) metvllamino) etvnamino1karbonvl|- l- metvl- lH- pyrrol- 3-vnaminolkarbonvl}- l- metvl- lH- pvrrol- 3- yl)- 4-[( 2- bromakrvlovnaminol- l- metvl-lH- pyrrol- 2- karboksamid hydroklorid ( intern kode PNU 166196A).
Bromakrylsyre (7,56 mmol), EDC (7,56 mmol), natriumbikarbonat (14,3 mmol) og dioksan (60 ml) ble anbrakt i en reaksjonskolbe.
Forbindelsen i eksempel 8 (2 mmol) og en blanding av dioksan:vann 2:1 (30 ml) ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og en oppløsning av 2N saltsyre ble så tilsatt opp til pH 4,5.
Oppløsningsmiddelet ble så konsentrert under vakuum, suspensjonen filtrert og det resulterende råproduktet tørket og dette ga tittelforbindelsen (1,3 g; 85% utbytte; HPLC areal > 98%).

Claims (15)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et distamycinderivat av formel: hvor R er et brom- eller kloratom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter: a) omsetning, under basiske betingelser, av 2-amino-etylguanidin med en forbindelse av formel hvor X er hydroksy eller en egnet avspaltningsgruppe, til oppnåelse av en forbindelse av formel b) redusering av nitroderivatet av formel (III) til det tilsvarende aminoderivatet og, deretter, omsetning av det resulterende aminoderivatet med den ovenfor angitte forbindelse av formel (II), under basiske betingelser, for derved å oppnå en forbindelse av formel: c) redusering av nitroderivatet av formel (IV) til det tilsvarende aminoderivatet og, deretter, omsetning i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel og under basiske betingelser av det resulterende aminoderivatet med en forbindelse av formel: hvor R er et brom- eller kloratom; til oppnåelse av en forbindelse av formel (I) og, eventuelt, omdannelse av denne til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R er et bromatom.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinnene fra a) til c) utføres i én beholder uten nødvendigheten av isolering av noe reaksjonsmellomprodukt.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at, i trinn a), er 2-amino-etylguanidin i form av dets dihydrokloridsalt.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at, i forbindelsen med formel (II) i trinn a), er X hydroksy eller en gruppe valgt fra brom, klor, 2,4,5-triklorfenoksy, 2,4-dinitrofenoksy, succinimido-N-oksy eller imidazolyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at X er et brom- eller kloratom.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de reduktive trinnene under b) eller c) utføres i nærvær av egnede reduksjonsmidler inkludert natriumhypofosfitt, hydrazin, sulfider, polysulfider eller som katalytiske hydrogeneringsreaksjoner.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at de reduktive trinnene b) eller c) utføres som katalytiske hydrogeneringsreaksjoner i nærvær av palladium- eller platinahydrogeneirngskatalysatorer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at, i trinn c), utføres reaksjonen mellom det resulterende aminoderivatet og forbindelsen av formel (V) i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller (N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid) hydroklorid (EDC).
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved aten hvilken som helst reaksjon som utføres under basiske betingelser foretas i nærvær av en egnet organisk eller uorganisk base.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at basen velges fra natrium- eller kaliumhydroksyd, -karbonat eller -bikarbonat, trietylamin, etyldiisopropylamin eller piperidin.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonene i trinn fra a) til c) i fremgangsmåten hver, uavhengig, utføres i nærvær av et egnet reaksjonsoppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av dioksan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, dimetylformamid, vann eller blandinger derav.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at reaksjonsoppløsningsmiddelet velges fra dioksan, tetrahydrofuran, vann eller blandinger derav.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) er syreaddisjonssaltene med farmasøytisk akseptable syrer inkludert saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, ravsyre, malonsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
15. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (IV)
NO20032297A 2000-11-28 2003-05-21 Fremgangsmate for fremstilling av distamycinderivater samt mellomprodukt for anvendelse deri. NO324601B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0029004.9A GB0029004D0 (en) 2000-11-28 2000-11-28 Process for preparing distamycin derivatives
PCT/EP2001/013050 WO2002044147A1 (en) 2000-11-28 2001-11-07 Process for preparing distamycin derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032297L NO20032297L (no) 2003-05-21
NO20032297D0 NO20032297D0 (no) 2003-05-21
NO324601B1 true NO324601B1 (no) 2007-11-26

Family

ID=9904031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032297A NO324601B1 (no) 2000-11-28 2003-05-21 Fremgangsmate for fremstilling av distamycinderivater samt mellomprodukt for anvendelse deri.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6906199B2 (no)
EP (1) EP1347958B1 (no)
JP (1) JP4574944B2 (no)
KR (1) KR100847234B1 (no)
CN (1) CN1190418C (no)
AR (1) AR035073A1 (no)
AT (1) ATE287395T1 (no)
AU (2) AU2069602A (no)
BR (1) BR0115351A (no)
CA (1) CA2427177C (no)
CZ (1) CZ303461B6 (no)
DE (1) DE60108528T2 (no)
EA (1) EA005399B1 (no)
EE (1) EE05218B1 (no)
ES (1) ES2236365T3 (no)
GB (1) GB0029004D0 (no)
HU (1) HU229670B1 (no)
IL (2) IL155385A0 (no)
MX (1) MXPA03004679A (no)
MY (1) MY134563A (no)
NO (1) NO324601B1 (no)
NZ (1) NZ525230A (no)
PE (1) PE20020551A1 (no)
PL (1) PL205821B1 (no)
PT (1) PT1347958E (no)
SI (1) SI1347958T1 (no)
SK (1) SK286610B6 (no)
TW (1) TWI287002B (no)
WO (1) WO2002044147A1 (no)
ZA (1) ZA200302771B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100842363B1 (ko) * 2007-04-05 2008-07-02 김춘동 튜브 짜개
MX373164B (es) * 2013-03-15 2020-05-07 Genzyme Corp Composiciones antimicrobianas de poliamida y tratamiento de mastitis.
JP2015080906A (ja) * 2013-10-23 2015-04-27 セイコーエプソン株式会社 液体収容容器、液体噴射装置
WO2023149487A1 (ja) * 2022-02-02 2023-08-10 国立大学法人千葉大学 ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8612218D0 (en) 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
ES2036553T3 (es) 1986-10-07 1993-06-01 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Composiciones farmaceuticas que tienen actividad antineoplastica.
GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
IT1272234B (it) * 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
GB9416005D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5880097A (en) * 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
KR100469778B1 (ko) * 1996-05-14 2005-05-16 파머시아 앤 업잔 에스.피.에이. 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9623522D0 (en) 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9806689D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9806692D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE60108528T2 (de) 2006-03-23
CZ303461B6 (cs) 2012-09-26
US20040077550A1 (en) 2004-04-22
EE05218B1 (et) 2009-10-15
WO2002044147A1 (en) 2002-06-06
NZ525230A (en) 2004-06-25
TWI287002B (en) 2007-09-21
US6906199B2 (en) 2005-06-14
MXPA03004679A (es) 2003-09-05
DE60108528D1 (de) 2005-02-24
SK286610B6 (sk) 2009-02-05
EP1347958B1 (en) 2005-01-19
NO20032297L (no) 2003-05-21
AU2069602A (en) 2002-06-11
PE20020551A1 (es) 2002-06-12
HU229670B1 (en) 2014-04-28
EA005399B1 (ru) 2005-02-24
CA2427177C (en) 2010-01-19
SI1347958T1 (no) 2005-08-31
CN1190418C (zh) 2005-02-23
KR100847234B1 (ko) 2008-07-18
NO20032297D0 (no) 2003-05-21
IL155385A0 (en) 2003-11-23
JP4574944B2 (ja) 2010-11-04
PL362179A1 (en) 2004-10-18
EA200300617A1 (ru) 2003-10-30
EE200300204A (et) 2003-08-15
CZ20031132A3 (cs) 2003-08-13
CN1476431A (zh) 2004-02-18
HK1060732A1 (en) 2004-08-20
JP2004517830A (ja) 2004-06-17
AR035073A1 (es) 2004-04-14
PT1347958E (pt) 2005-05-31
BR0115351A (pt) 2003-08-26
CA2427177A1 (en) 2002-06-06
IL155385A (en) 2009-02-11
MY134563A (en) 2007-12-31
GB0029004D0 (en) 2001-01-10
ZA200302771B (en) 2004-04-13
KR20030066681A (ko) 2003-08-09
AU2002220696B2 (en) 2006-11-30
HUP0302158A2 (hu) 2003-09-29
EP1347958A1 (en) 2003-10-01
SK8322003A3 (en) 2003-10-07
PL205821B1 (pl) 2010-05-31
ATE287395T1 (de) 2005-02-15
ES2236365T3 (es) 2005-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179284B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av klorsulfat- og sulfamatderivatene av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyliden)--D-fruktopyranose og (1-metylcykloheksyl)metanol
US6054579A (en) Synthesis of substituted lactams
JP2691442B2 (ja) 新規なプロリン誘導体
EP0825983A1 (en) Process for the preparation of 2,2&#39;-bipyrrolyl-pyrromethene (prodigiosins) derivatives
NO324601B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av distamycinderivater samt mellomprodukt for anvendelse deri.
CA2329210C (en) Process for preparation of enantiomerically pure n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2((3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl]-2,2-diphenylacetamide
KR20070116778A (ko) 실질적으로 순수한 글리메피리드의 신규한 제조방법
AU2002220696A1 (en) Process for preparing distamycin derivatives
NO179903B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et halogenacetamidderivat samt et pyrrolidinylacetamidderivat
KR100469030B1 (ko) 시사프라이드의 합성방법
KR100696187B1 (ko) 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법
AU712138B2 (en) Process for the preparation of 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridinedicarboximide compounds
JPH0649681B2 (ja) ３‐シアノ‐４‐アリールピロールの製造法
NO820073L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 4-aminobutyramider
CN114105961A (zh) 一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法
US20040029810A1 (en) Process for preparing distamycin derivatives
EP0441621A2 (en) Preparation process of aminoketones

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees