PL205940B1

PL205940B1 - Sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie pochodnych fosfonooksymetylowych alkoholu i fenolu

Info

Publication number: PL205940B1
Application number: PL370489A
Authority: PL
Inventors: George Bonneville; Greg Delahanty; Andrew J. Walz
Original assignee: Mgi Gp
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2010-06-30
Also published as: IL162550A; CA2470423C; ATE423563T1; JP4617382B2; CN101367834A; US20050124787A1; RU2004120071A; ES2322245T3; EP1471920A4; KR101016969B1; CN100413508C; KR100937162B1; JP2009149682A; WO2003059255A3; DE60231336D1; KR20100101011A; CN101367834B; PL370489A1; UA77033C2; KR20080033551A

Description

Opis wynalazku

Niniejsze zgłoszenie zastrzega pierwszeństwo na podstawie opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki, nr tymczasowego zgłoszenia 60/341867, złożonego 21 grudnia 2001, które załącza się w całoś ci na zasadzie odsyłacza.

Dziedzina wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie proleków z rozbudowaną przestrzennie grupą hydroksyaromatyczną, występujących w ś rodkach farmaceutycznych. W szczególności, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie eterów fosfonooksymetylowych rozbudowanego przestrzennie alkoholu i fenolu występującego w ś rodkach farmaceutycznych, takich jak kamptotecyna, propofol, etopozyd, witamina E i cyklosporyna A.

Stan techniki

Pomyślne dostarczanie pacjentowi środka farmaceutycznego ma podstawowe znaczenie w leczeniu zaburzeń . Jednakż e, zastosowanie wielu leków klinicznych o znanych wła ś ciwościach jest ograniczone przez ich bardzo małą rozpuszczalność w wodzie. Z powodu małej rozpuszczalności w wodzie, leki te trzeba komponować ze współrozpuszczającymi rozczynnikami farmaceutycznymi, w tym surfaktantami. Wykazano, że użycie tych surfaktantów może prowadzić do silnych efektów ubocznych u ludzi, co ogranicza kliniczne bezpieczeństwo stosowania tych leków, a zatem i leczenie szeregu zaburzenia.

Np. kamptotecyna jest naturalnym produktem wydzielanym z kory drzewa chińskiego (Camptotheca accuminata). Na kilku modelach zwierzęcych wykazano jej silną aktywność przeciwnowotworową, w tym wobec większości guzów, takich jak rak płuca, piersi, jajnika, trzustki, okrężnicy i żo łądka i czerniak złośliwy. Poważ ną wadą kamptotecyny jest jej bardzo ograniczona rozpuszczalność w wodzie. W badaniach biologicznych konieczne jest rozpuszczenie związku w sinym rozpuszczalniku organicznym (DMSO) lub komponowanie leku w postaci zawiesiny w układzie Tween 80: solanka, będącym niepożądanym składnikiem preparatu w leczeniu ludzi. Ostatnio zatwierdzono w St. Zjedn. Ameryki Pł n. dwa analogi kamptotecyny o umiarkowanej rozpuszczalnoś ci w wodzie, do leczenia zaawansowanego raka jajnika (Hycamtin) i raka jelita grubego (Camptosar).

Innymi lekami, stwarzającymi podobne problemy jak kamptotecyna, są cyklosporyna A (CsA), propofol, etopozyd i witamina E (alfa-tokoferol). Podobnie jak kamptotecyna, CsA ma w swej strukturze rozbudowany przestrzennie alkohol, w tym przypadku alkohol drugorzędowy. CsA komponuje się w mieszaninie CremophorEL/etanol.

Przykładem przestrzennie rozbudowanego, słabo rozpuszczalnego w wodzie fenolu jest propofol, środek znieczulający. Propofol komponuje się do podawania dożylnego w zastosowaniu klinicznym w postaci emulsji o/w. Propofol nie tylko słabo rozpuszcza się w wodzie, lecz także powoduje ból w miejscu iniekcji. Ból trzeba łagodzić np. dodając lidokainę. Ponadto, z uwagi na komponowanie propofolu w postaci emulsji, trudne i dyskusyjne jest dodawanie innych leków do preparatu, a fizyczne zmiany preparatu, takie jak zwię kszenie wymiaru kropelek oleju, moż e prowadzić do zatoru płuc, itp.

Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 6204257 wskazuje rozpuszczalne w wodzie postacie leków z alkoholem i fenolem, takich jak kamptotecyna i propofol. W stosunku do kamptotecyny, są one jej eterami fosfonooksymetylowymi w postaci wolnego kwasu i farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Rozpuszczalność kwasu i soli w wodzie ułatwia wytwarzanie preparatów farmaceutycznych.

Jednakże, sposoby wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie postaci leków zawierających alkohol i fenol, wskazane w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 6204257, są skomplikowane i wykorzystują kosztowne i rakotwórcze reagenty. Na przykład, synteza O-fosfonooksymetylopropofol wymaga przeprowadzenia 6 etapów, przedstawionych na poniższym schemacie reakcji.

PL 205 940 B1

OM

PL 205 940 B1

Pożądany jest proces krótszy i nie wymagający stosowania rakotwórczych i kosztownych reagentów.

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób przygotowania rozpuszczalnych w wodzie pochodnych fosfonooksymetylowych alkoholu i fenolu występujących w lekach, w szczególności soli disodowej fosfono-O-metylo-2,6-diizopropylofenolu.

Wynalazek jest w szczególności ukierunkowany na wytwarzanie rozpuszczalnych w wodzie pochodnych fosfonooksymetylowych, obejmujące etapy według schematów:

pierwszy etap

drugi etap na których R-OH reprezentuje alkohol lub fenol występujący w leku, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, R¹ oznacza atom wodoru, jon metalu alkalicznego, lub farmaceutycznie dopuszczalny kation, i R² oznacza atom wodoru, jon metalu alkalicznego, lub farmaceutycznie dopuszczalny kation.

W korzystnym rozwiązaniu, 2,6-diizopropylofenol poddaje się reakcji z bromochlorometanem w celu wytworzenia O-chlorometylodiizopropylofenolu.

O-chlorometylodiizopropylofenol poddaje się reakcji z kwasem fosforowym w celu wytworzenia soli disodowej fosfono-O-metylo-2,6-diizopropylofenolu.

Szczegółowy opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób przygotowania rozpuszczalnych w wodzie pochodnych fosfonooksymetylowych alkoholu i fenolu występujących w leku, w szczególności soli disodowej fosfono-O-metylo-2,6-diizopropylofenolu. Takie fosfonooksymetylowe pochodne wskazano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 6204257, który niniejszym jest w całości załączony na zasadzie odsyłacza. Sposób według wynalazku wymaga przeprowadzenia tylko dwóch etapów i nie trzeba stosować używanych dotychczas rakotwórczych i kosztownych surowców wyjściowych. Ponadto nie trzeba stosować chromatografii. Sposób prowadzi do uzyskania produktu z dużymi wydajnościami aż do 85%, typowo około 40 do 85%.

Opisany tu wynalazek przedstawia nowy sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie pochodnych fosfonooksymetylowych alkoholu i fenolu występujących w środkach farmaceutycznych, reprezentowanych przez wzór I:

PL 205 940 B1

Wzór I przedstawia pochodną ROH, w którym ROH reprezentuje alkohol lub fenol występujące w leku, takim jak kamptotecyna, propofol, etopozyd, witamina E i cyklosporyna A. ROH stanowi korzystnie fenol występujący w środku farmaceutycznym, takim jak propofol. Występują także pewne leki w postaciach, które nie nadają się do wstrzykiwania z uwagi na ich nieodłącznie ma łą rozpuszczalność w wodzie. Obejmują one między innymi danazol, metylotestosteron, jodochinol, atovaquone i fluconale.

₁

Symbol n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, korzystnie 1. R¹ oznacza atom wodoru lub jon metalu alkalicznego, takiego jak sód, potas lub lit, lub protonowaną aminę, lub protonowany aminokwas, lub dowolny inny farmaceutycznie dopuszczalny kation. R² oznacza atom wodoru lub jon metalu alkalicznego, takiego jak sód, potas lub lit, lub protonowaną aminę, lub protonowany aminokwas, lub dowolny inny farmaceutycznie dopuszczalny kation.

Pochodne według wzoru I można wytworzyć zgodnie z następującym schematem reakcji:

drugi etap na którym R-OH reprezentuje alkohol lub fenol występujące w leku, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, R¹ oznacza atom wodoru, jon metalu alkalicznego lub farmaceutycznie dopuszczalny kation, i R² oznacza atom wodoru, jon metalu alkalicznego, lub farmaceutycznie dopuszczalny kation.

W pierwszym etapie R-OH poddaje się reakcji z bromochlorometanem w duż ym nadmiarze, w obecności zasady i tetrahydrofuranu (THF). Uzyskany produkt poddaje się następnie reakcji z kwasem fosforowym w nadmiarze i z zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku.

Przykład według powyższego schematu można zilustrować stosując 2,6-diizopropylofenol jako substancję wyjściową. W pierwszym etapie 2,6-diizopropylofenol poddaje się reakcji z bromochlorometanem w celu wytworzenia O-chlorometylodiizopropylofenolu.

W drugim etapie O-chlorometylodiizopropylofenol poddaje się reakcji z kwasem fosforowym w celu wytworzenia soli disodowej fosfono-O-metylo-2,6-diizopropylofenolu.

PL 205 940 B1

Dokładniej, w pierwszym etapie, 2,6-diizopropylofenol poddaje się reakcji z bromochlorometanem w dużym nadmiarze molowym w obecności zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie tetrahydrofuranu (THF), z wytworzeniem O-chlorometylo-2,6-diizopropylofenolu. Temperatura reakcji może wynosić około 20°C do 100°C, korzystnie około 25°C do 65°C.

Zasadę stanowi korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego lub wodorek metalu alkalicznego. Odpowiednie wodorotlenki i wodorki metalu alkalicznego obejmują między innymi wodorek sodu i wodorotlenek sodu.

Zasadę stosuje się w ilości co najmniej około 1,5 mola zasady na 1 mol 2,6-diizopropylofenolu. Bromochlorometan stosuje się w ilości co najmniej około 10 moli, korzystnie około 10 do około 30 moli, bromochlorometanu na 1 mol 2,6-diizopropylofenolu. Rozpatruje się podstawienie bromochlorometanu przez jodochlorometan.

THF można zastąpić innymi odpowiednimi rozpuszczalnikami takimi jak nieprotonowe rozpuszczalniki zawierające tlen, o dużej zdolności rozpuszczania, takimi jak etery glikolu.

W drugim etapie O-chlorometylo-2,6-diizopropylofenol poddaje się reakcji z kwasem fosforowym w nadmiarze molowym i z zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku. Co najmniej około 3, korzystnie około 3 do 10, typowo około 6, moli kwasu fosforowego i zasady łączy się z 1 molem O-chlorometylo-2,6-diizopropylofenolu. Temperatura reakcji wynosi poniżej 100°C, typowo około 25°C do 80°C.

Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują polarne rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak acetonitryl, dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO) lub N-metylopirolidon (NMP). Rozpuszczalnik powinien rozpuszczać trietyloamoniową sól produktu. Zasadę korzystnie stanowi alkiloamina lub pirydyna, lub podstawiona pochodna pirydyny. Korzystniej, zasadą jest tu trietyloamina.

Następnie usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszcza się w wodzie i zakwasza, np. HCl, do pH około 1 do 2, korzystnie około 1,5. Produkt w formie jego wolnego kwasu ekstrahuje się MTBE.

Rozpuszczalnik następnie usuwa się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie, pH reguluje się do około 8 do 11,5 z zastosowaniem odpowiedniego reagenta, np. NaOH, i roztwór ekstrahuje się odpowiednim rozpuszczalnikiem takim jak toluen. Roztwór można następnie zatężyć. Można dodać izopropanol lub inny odpowiedni rozpuszczalnik i następnie produkt wytrącić lub krystalizować. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują polarne, mieszające się z wodą rozpuszczalniki organiczne, takie jak aceton, acetonitryl, alkohol, THF lub dioksan. Prowadzi to do soli disodowej fosfono-O-metylo-2,6-diizopropylofenolu.

P r z y k ł a d 1

Etap 1: Czteroszyjną okrągłodenną 500 ml kolbę z wlotem azotu zaopatrzono w mechaniczne mieszadło, skraplacz i termometr. Napełniono ją 17,8 g (0,10 mola) 2,6-diizopropylofenolu, 200 ml THF, 8,0 g (0,20 mola) granulowanego wodorotlenku sodu i 387 g (3,0 mola, 194 ml) bromochlorometanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 64°C i utrzymywano przez 2-3 godziny do czasu, zaniku 2,6-diizopropylofenolu określonego metodą GC. Po oziębieniu do temperatury 25°C, zawiesinę przesączono i placek filtracyjny przemyto THF. THF usunięto stosując wyparkę obrotową i uzyskany olej oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (0-1 torr, temperatura wrzenia = 80°C) uzyskując 16,9 g (0,074 mola, 75% wydajność) O-chlorometylo-2,6-diizopropylofenolu.

Etap 2: Czteroszyjną okrągłodenną 1 litrową kolbę, zaopatrzoną w termoparę, umieszczono w pł aszczu grzewczym. Kolbę napeł niono 300 ml acetonitrylu, trietyloaminą (48,7 ml, 0,349 mola) i 85% kwasem fosforowym (18,7 ml, 0,318 mola). Nastę pnie dodano O-chlorometylo-2,6-diizopropylofenol (12 g, 0,0529 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 65°C przez 2 godziny. Reakcję uważa się za zakończoną, gdy metodą TLC i HPLC nie wykrywa się substancji

PL 205 940 B1 wyjściowej. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml wody i zakwaszono 8N HCl do pH = 1,5. Roztwór ekstrahowano trzy razy 500 ml MTBE. Połączone ekstrakty organiczne przemyto jednokrotnie solanką i warstwę organiczną przesączono przez celit. Do pozostałości dodano 60 ml wody i 20% roztworu NaOH aż do pH = 8,6. Roztwór przemyto dwukrotnie 50 ml toluenem. Wodny roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości wyjściowej, i dodano 315 ml izopropanolu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 70°C w celu rozpuszczenia produktu, następnie ochłodzono do temperatury 0°C. Wykrystalizowane białe ciało stałe wydzielono metodą filtracji próżniowej, przemyto jednokrotnie 45 ml izopropanolu i suszono w piecu próżniowym (30 cali Hg, 45°C) przez 48 godzin uzyskując 13,1 g (0,039 mola, 75% wydajność) białego ciała stałego.

P r z y k ł a d 2

Etap 1: 2,6-diizopropylofenol (20 kg, FW (masa cząsteczkowa według wzoru) = 178, 112 moli, 1 równoważ nik) poddawano reakcji z bromochlorometanem (347 kg, FW = 129, 2,682 mola, 24 równoważniki) i wodorotlenkiem sodu (11 kg, FW = 40, 280 moli, 2,5 równoważnika) w tetrahydrofuranie (108 kg, FW = 72, 1,498 mola, 13,3 równoważnika) w temperaturze wrzenia przez w przybliżeniu 1,5 godziny. Po oziębieniu do temperatury 20°C, reakcję zatrzymano wodą (87 kg). Warstwę organiczną zebrano i dwukrotnie przemyto 15% wodnym roztworem chlorku sodu (78 kg). Warstwę organiczną zebrano ponownie po oddzieleniu warstwy, i rozpuszczalniki oddestylowano od warstwy organicznej uzyskując surowy olej. Surowy olej oddestylowano metodą prostej destylacji uzyskując oczyszczony eter (2,6-diizopropylofenylowo)chlorometylowy (FW = 227) w postaci jasno żółtego oleju.

Etap 2: Eter (2,6-diizopropylofenylowo)chlorometylowy (20 kg, FW = 227, 88,20 moli, 1 równoważnik) poddano reakcji z kwasem fosforowym (81 kg, 85%, FW = 98, 705 moli, 8 równoważników) i trietyloaminą (89 kg, FW = 101, 883 moli, 10 równoważ ników) w acetonitrylu (200 kg, FW = 41, 4,872 mola, 55 równoważników) w temperaturze około 75°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną rzadką zawiesinę rozpuszczono w wodzie. pH mieszaniny uregulowano do 1,5 stężonym kwasem chlorowodorowym. Zakwaszoną mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie toluenem. Dwa organiczne ekstrakty połączono i przemyto jednokrotnie wodą. Organiczny roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej zmieszano z oczyszczoną wodą , farmakopeja St. Zjedn. Ameryki. pH mieszaniny uregulowano do 11 dodają c 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu. Wodną mieszaninę przemyto dwukrotnie toluenem, następnie częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 40 do 50% objętości wyjściowej. Do zatężonego wodnego roztworu w temperaturze 70°C dodano alkohol izopropylowy (525 kg), następnie ochłodzono do temperatury 0°C w celu krystalizacji produktu. Ciało stałe zebrano przez filtrację i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując sól disodową fosfono-O-metylo-2,6-diizopropylofenol (C13H19Na2O5P, FW = 332)

P r z y k ł a d 3

Etap 1: Czteroszyjną okrągłodenną 500 ml kolbę z wlotem azotu zaopatrzono w mechaniczne mieszadło, skraplacz i termometr. Kolbę napełniono 8,9 g (0,05 moli) 2,6-diizopropylofenolu, 100 ml THF i 4,0 g (0,10 mola) granulowanego wodorotlenku sodu. Uzyskaną zieloną zawiesinę ogrzewano do temperatury 60-65°C i utrzymywano przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 30°C i dodano 100 ml (199 g, 1,54 mola) bromochlorometanu, po czym ogrzewanie wznowiono. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 64°C przez 2-3 godziny do zaniku 2,6-diizopropylofenolu określonego metodą GC. Po oziębieniu do temperatury 25°C, zawiesinę przesączono przez celit i placek filtracyjny przemyto THF. THF usunięto stosując wyparkę obrotową i uzyskany olej oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (0-1 torr, temperatura wrzenia=80°C) uzyskując 9,6 g (0,042 mola, 85% wydajność) O-chlorometylo-2,6-diizopropylofenolu.

Etap 2: Czteroszyjną okrągłodenną, 1 litrową kolbę wyposażoną w termoparę umieszczono w pł aszczu grzewczym. Kolbę napeł niono 300 ml acetonitrylu, trietyloaminą (48,7 ml, 0,349 mola) i 85% kwasem fosforowym (18,7 ml, 0,318 mola). Nastę pnie dodano O-chlorometylo-2,6-diizopropylofenol (12 g, 0,0529 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 65°C przez 2 godziny. Reakcję uważa się za zakończoną, gdy metodą TLC i HPLC nie wykrywa się substancji wyjściowej. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml wody i zakwaszono 8N HCl do pH = 1,5. Roztwór ekstrahowano trzy razy 500 ml MTBE. Połączone ekstrakty organiczne przemyto jednokrotnie solanką i warstwę organiczną przesączono przez celit. Dodano jeden równoważnik TEA i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 60 ml wody i 20% roztwór NaOH do pH = 8,6. Roztwór

PL 205 940 B1 przemyto dwukrotnie 50 ml toluenu. Wodny roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i roztwór ochłodzono w łaźni lodowej. Kroplami dodano aceton (300 ml). Uzyskaną mieszaninę ochłodzono w chłodziarce przez noc. Mieszaninę następnie oziębiano w łaźni lodowej przez 1 godzinę, następnie ciało stałe przesączono. Białe ciało stałe osuszono w piecu próżniowym (30 cali Hg, 45°C) przez 48 godzin uzyskując 7,50 g (0,023 moli, 43% wydajność) białego ciała stałego.

P r z y k ł a d 4

2,6-diizopropylofenol potraktowano bromochlorometanem w obecności wodorotlenku sodu i THF, uzyskują c O-chlorometylo-2,6-diizopropylofenol (85% wydajność), który oczyszczono metodą destylacji próżniowej. Następnie O-chlorometylo-2,6-diizopropylofenol potraktowano kwasem fosforowym i trietyloaminą w acetonitrylu, rozpuszczalnik usunięto, rozpuszczono w metanolu, uregulowano pH i wytrącono z acetonu uzyskując sól disodową fosfono-O-metylo-2,6-diizopropylofenolu (85% wydajność).

Choć wynalazek opisano w odniesieniu do specyficznych przykładów obejmujących korzystne sposoby realizacji wynalazku, fachowcy w dziedzinie docenią, że można przeprowadzić wiele zmian i odmian opisanych powyż ej ukł adów i technik, nie odchodzą c od myś li przewodniej i zakresu wynalazku.

Claims

1. Sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie pochodnych fosfonooksymetylowych, znamienny tym, że przeprowadza się:

pierwszy etap drugi etap przy czym R-OH reprezentuje alkohol lub fenol występujący w leku, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, R¹ oznacza atom wodoru, jon metalu alkalicznego lub farmaceutycznie dopuszczalny kation, oraz R² oznacza atom wodoru, jon metalu alkalicznego lub farmaceutycznie dopuszczalny kation.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R-OH oznacza kamptotecynę, propofol, etopozyd, witaminę E lub cyklosporyna A.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e n oznacza 1.

4. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e R¹ i R² są niezależ nie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, sodu, potasu, litu, protonowaną aminę i protonowany aminokwas.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie R-OH poddaje się reakcji z molowym nadmiarem bromochlorometanu w obecnoś ci zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie R-OH poddaje się reakcji z jodochlorometanem w molowym nadmiarze w obecnoś ci zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika.

7. Sposób wedł ug zastrz. 5, znamienny tym, ż e jako zasadę stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego lub wodorek metalu alkalicznego.

8. Sposób wed ł ug zastrz. 7, znamienny tym, ż e jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu lub wodorek sodu.

9. Sposób wedł ug zastrz. 5, znamienny tym, ż e jako rozpuszczalnik stosuje się aprotonowy lub nieprotonowy rozpuszczalnik zawierający tlen.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran.

11. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się co najmniej około 1,5 mola zasady na 1 mol R-OH.

PL 205 940 B1

12. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się co najmniej około 10 moli bromochlorometanu na jeden mol R-OH.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, stosuje się około 10 do 30 moli bromochlorometanu na jeden mol 2,6-diizopropylofenolu.

14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako R-OH stosuje się 2,6-diizopropylofenol.

15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie reakcji stosuje się temperaturę około 25°C do 65°C.

16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w drugim etapie R-O-CH2Cl poddaje się reakcji z kwasem fosforowym w molowym nadmiarze i zasadą w odpowiednim polarnym aprotonowym rozpuszczalniku.

17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że co najmniej około 3 moli kwasu fosforowego łączy się z 1 molem R-O-CH2Cl.

18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się około 3 do 10 moli kwasu fosforowego na mol R-O-CH2Cl.

19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w drugim etapie reakcji stosuje się temperaturę poniżej 100°C.

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze około 25°C do 80°C.

21. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że stosuje się polarny rozpuszczalnik aprotonowy wybrany z grupy obejmującej acetonitryl, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, lub N-metylopirolidon.

22. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się alkiloaminę lub pirydynę lub podstawioną pochodną pirydyny.

23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się trietyloaminę.

24. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w drugim etapie reakcji początkowo utrzymuje się pH w zakresie 1 do 2, a następnie od około 8 do 11,5.

25. Sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie pochodnych fosfonooksymetylowych, znamienny tym, że 2,6-diizopropylofenol poddaje się reakcji z bromochlorometanem w celu otrzymania O-chlorometylodiizopropylofenolu:

następnie O-chlorometylodiizopropylofenol poddaje się reakcji z kwasem fosforowym otrzymując sól disodową fosfono-O-metylo-2,6-diizopropylofenolu