PL206034B1 - Zastosowanie daryfenacyny - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowe zastosowanie daryfenacyny lub jej akceptowalnych farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem.

Daryfenacyna jest to (S)-2-{1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-3-pirolidynylo}-2,2-difenylo-acetamid opisany w europejskim dokumencie patentowym nr 0388054, przykłady 1B i 8. W dokumencie tym określa się ją jako 3-(S)-(-)-(1-karbamoilo-1,1-difenylometylo)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]pirolidynę. Wskazuje się ją w leczeniu nietrzymania moczu i zespołu drażliwego jelita, a jej struktura przedstawia się następująco:

Do objawów nadreaktywnego pęcherza (OAB) należy częste oddawanie moczu oraz nagłe parcie na mocz, z lub bez nietrzymania moczu, przy braku miejscowego lub ogólnoustrojowego czynnika patologicznego.

Nagłe parcie na mocz opisano w wstępnej wersji ICS Terminology Report [Terminology Report of the International Continence Society; Draft (Wersja) 6, 15 August 2001] jako nagłe, nieodparte, trudne do kontrolowania pragnienie oddania moczu.

Ostatnio dla opisania pacjentów z OAB, z oraz bez nieotrzymania moczu, zaproponowano określenia, odpowiednio, OAB mokry i OAB suchy. Całkowita liczba przypadków w przypadku OAB mokrego i OAB suchego jest podobna dla mężczyzn i kobiet, a w Stanach Zjednoczonych współczynnik chorobowości wynosi 16,6% [Stewart et al, Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program; Skrót przedstawiony na 2^nd International Consultation on Incontinence, Lipiec 2001, Paryż, Francja]. Do niedawna nietrzymanie moczu uważane było za główny objaw OAB. Jednakże z pojawieniem się nowych określeń stało się jasne, że dla wielu chorych, którzy nie cierpią na nietrzymanie moczu (tj. cierpiących na OAB suchy) czynnik ten jest ewidentnie bez znaczenia. Tak więc w ostatnim studium Liberman i in. [Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Resuls From A US Community-Based Survey; Urology 57 (6), 1044-1050,2001] przebadano wpływ wszystkich objawów OAB na jakość życia w próbie grupy społeczności amerykańskiej. Badanie to wykazało, że pacjenci cierpiący na OAB nie przejawiający jakiegokolwiek nietrzymania moczu wykazują gorszą jakość życia w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto, pacjenci cierpiący na nagłe parcie na mocz wykazują gorszą jakość życia w porównaniu z grupą kontrolną.

W publikacji Urology, 2000, May 55 (5A suppl.) 33-46, Discussion 50, Ref: 119, opisano zastosowanie daryfenacyny w leczeniu nietrzymania moczu (bezwiednego wydalania moczu), lecz nie ujawnia żadnych informacji, że substancja ta może mieć jakikolwiek wpływ na zjawisko parcia na mocz.

Tak więc obecnie uważa się, że nagłe parcie na mocz stanowi zasadniczy objaw OAB, ale jak dotąd w badaniach klinicznych nie wyznacza się jego wartości w sposób ilościowy.

Nieoczekiwanie okazało się, że daryfenacyna, i jej akceptowalne farmaceutycznie pochodne, nadają się do zmniejszenia nagłego parcia na mocz u pacjentów cierpiących z powodu suchego nad reaktywnego pęcherza.

Stwierdzenie to jest zaskakujące, jako że nie można było przewidzieć, że związek, o którym wiadomo było, że nadaje się do leczenia nietrzymania moczu (tj. niechcianego i często nieświadomego wydalania moczu) mógłby obniżać poczucie nagłego parcia na mocz (tj. nagłego nieodpartego pragnienia oddania moczu). Jest nawet jeszcze bardziej zaskakujące, że daryfenacyna, i jej akceptowalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami, może obniżać poczucie nagłego parcia na mocz u pacjentów nie cierpiących z powodu nietrzymania moczu (tj. pacjentów cierpiących na OAB suchy).

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie daryfenacyny lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do zmniejszania nagłego parcia na mocz u pacjentów cierpiących z powodu suchego nadreaktywnego pęcherza.

Korzystnie, daryfenacyna jest w postaci bromowodorku.

PL 206 034 B1

Korzystnie, daryfenacynę lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem, podaje się w postaci dawkowania przystosowanej do uwalniania przynajmniej 10% daryfenacyny lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem, w dolnym odcinku przewodu pokarmowego pacjenta.

Korzystnie, postać dawkowania ma postać tabletki z powoli uwalniającą matrycą.

Daryfenacynę, lub jej akceptowalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem, podaje się w postaci czystej lub w dowolnej postaci farmaceutycznej, w tym w postaciach podanych w europejskim dokumencie patentowym nr 388054. Za korzystne uważa się podawanie doustne. We wskazaniu będącym przedmiotem niniejszego wynalazku odpowiednia dawka daryfenacyny, lub czynnej części daryfenacyny w jej akceptowalnej farmaceutycznie pochodnej, dla osoby wagi 70 kg wynosi od 3,75 do 40 mg dziennie, na przykład od 7,5 do 30 mg dziennie. Dawkę tę podaje się, korzystnie, w 3 dawkach podzielonych lub w postaci pojedynczego preparatu o kontrolowanym uwalnianiu.

Jednakże korzystne jest podawanie daryfenacyny, lub jej akceptowalnej farmaceutycznie pochodnej w dawce przystosowanej do uwalniania przynajmniej 10% daryfenacyny, lub jej akceptowalnej farmaceutycznie pochodnej, w dolnym odcinku przewodu pokarmowego pacjenta. Preparaty takie opisane są w amerykańskim dokumencie patentowym nr 6106864 (którego treść załączono tytułem odnośnika literaturowego). Taki korzystny preparat ma postać tabletki o matrycy powoli uwalniającej (patrz w szczególności przykład 3 amerykańskiego dokumencie patentowym nr 6106864).

Niniejszy wynalazek ilustrują następujące przykłady.

P r z y k ł a d y

Badania kliniczne nagłego parcia na mocz u pacjentów z nadreaktywnym pęcherzem

Stosuje się dwa nowe sposoby oceny nagłego parcia na mocz. Pierwszy stosuje się w badaniach klinicznych w dużej skali, zaś drugi stosuje się w badaniach w laboratorium klinicznym.

W obu tych badaniach podaje się daryfenacynę w postaci bromowodorku. Podaje się ją w postaci tabletek o matrycy powoli uwalniającej w rodzaju opisanych w amerykańskim dokumencie patentowym nr 6106864, w szczególności w przykładzie 3. Tabletki podaje się raz na dzień (o.d.).

Badanie kliniczne 1

W badaniu tym pacjenci cierpiący z powodu mokrego nad reaktywnego pę cherza (OAB mokry) codziennie notują w dzienniku każdy przypadek nagłego parcia na mocz oraz ogólną intensywność nagłego parcia na mocz zapisuje się stosując obrazową skalę analogową (VAS), w której punktami zaczepienia są oceny umiarkowany i ostry.

W badaniu wieloośrodkowym poddano ocenie podawanie daryfenacyny (w postaci bromowodorku; 7,5 mg, 15 mg i 30 mg części czynnej, o.d.) i placebo, pacjentom, u których stwierdzono nadreaktywny pęcherz, a objawy nagłego parcia na mocz ocenia się na początku i na zakończenie badania (12 tygodni leczenia) stosując VAS.

Dawkę 7,5 mg podawano 108 pacjentom (14 mężczyzn, 94 kobiety); dawkę 15 mg podawano 107 pacjentom (15 mężczyzn, 92 kobiety); dawkę 30 mg podawano 114 pacjentom (16 mężczyzn, 98 kobiet); zaś 108 pacjentów (18 mężczyzn, 90 kobiet) otrzymywało placebo.

Wyniki

W badaniu klinicznym daryfenacyna (7,5-30mg) powoduje zmniejszenie zarówno liczby przypadków nagłego parcia na mocz, jak i ogólnej intensywności nagłego parcia na mocz doświadczanego przez pacjentów z OAB. Skutek jest znacząco większy niż w przypadku podawania placebo. Wyniki zestawione są w poniższych tabelach 1 i 2.

T a b e l a 1

Wpływ daryfenacyny i placebo na częstotliwość i intensywność nagłego parcia na mocz u pacjentów z OAB (cierpiących z powodu nadreaktywnego pęcherza)

Liczba przypadków nagłego parcia na mocz/dzień	Placebo	7,5 mg	15 mg	30 mg
1	2	3	4	5
Początek badania (linia zerowa)	8,1	8,5	8,8	8,4
Odchyłka medianowa od linii zerowej	-1,2	-1,8	-2,3*	-3***
Odchyłka medianowa od linii zerowej (w procentach)	-15,7	-29,2	-26,9	-33,1
Intensywność nagłego parcia na mocz/dzień	Placebo	7,5 mg	15 mg	30 mg
Początek badania (linia zerowa)	53,5	53,2	56,2	53,5

PL 206 034 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5
Odchyłka medianowa od linii zerowej	-3,9	-7	-7*	-9,4*
Odchyłka medianowa od linii zerowej (w procentach)	-8,0	-14,2	-11,6	-19,9

*P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001

T a b e l a 2

Wpływ daryfenacyny na częstotliwość i intensywność nagłego parcia na mocz u pacjentów z OAB (cierpiących z powodu nadreaktywnego pęcherza) z poprawką na placebo

Liczba przypadków nagłego parcia na mocz/dzień	7,5 mg	15 mg	30 mg
Początek badania (linia zerowa)	8,5	8,6	8,4
Różnica medianowa względem placebo	-0,5	-1,1*	1 4***
Intensywność nagłego parcia na mocz/dzień	7,5 mg	15 mg	30 mg
Linia zerowa	53,2	56,2	53,5
Różnica medianowa względem placebo	-2,5	-3,8*	-5,5**

*P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001

Badanie kliniczne 2

W badaniu tym stosuje się nowy sposób określania czasu pomiędzy początkiem nagłego parcia na mocz, a potrzebą oddania moczu, który określa się jako 'czas alarmowy'. Korzysta się ze zwykłego stopera, co wymaga, by osobnik badany nacisnął guzik na początku nagłego parcia na mocz i drugi guzik, gdy czuje, że musi oddać mocz.

Poddaje się ocenie daryfenacynę (w postaci bromowodorku; 30 mg o.d.) i placebo (podawane) osobnikom badanym z objawami nagłego parcia na mocz. Osobnicy badani stanowią mieszaną grupę cierpiących na OAB mokry i OAB suchy. 'Czas alarmowy' ocenia się w linii zerowej oraz po upływie 2 tygodni leczenia korzystają c ze zmodyfikowanego stopera.

pacjentom (29 kobiet, 7 mężczyzn) podano daryfenacynę; natomiast 36 pacjentom (22 kobiety, 14 mężczyzn) podano placebo.

Wyniki

Leczenie daryfenacyna osobników badanych z nagłym parciem na mocz powoduje znaczne wydłużenie czasu alarmowego w porównaniu z osobnikami badanymi, którym podawano placebo. Dane przedstawiono w tabeli 3.

Należy zauważyć, że na leczenie odpowiadają zarówno osobnicy badani cierpiący na OAB mokry jak i OAB suchy.

T a b e l a 3

Wpływ daryfenacyny i placebo na czas alarmowy i częstotliwość u pacjentów cierpiących na nagł e parcie na mocz

Czas alarmowy (min)	daryfenacyna	placebo
Linia zerowa (mediana)	4,7	9,4
2 tydzień (mediana)	8,4**	4,1

*P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001

Różnica medianowa względem placebo: 4,3 minuty Wnioski

Wyniki wskazują, że daryfenacyna powoduje znaczące klinicznie osłabieniu objawu nagłego parcia na mocz u osobników badanych z nadreaktywnym pęcherzem.

Claims (4)

1. Zastosowanie daryfenacyny lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do zmniejszania nagłego parcia na mocz u pacjentów cierpiących z powodu suchego nadreaktywnego pęcherza.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że daryfenacyna jest w postaci bromowodorku.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że daryfenacynę lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem, podaje się w postaci dawkowania przystosowanej do uwalniania przynajmniej 10% daryfenacyny lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem, w dolnym odcinku przewodu pokarmowego pacjenta.

4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że postać dawkowania ma postać tabletki z powoli uwalniając ą matrycą.