PL206217B1 - Preparat farmaceutyczny olanzapiny i sposób wytwarzania preparatu - Google Patents
Preparat farmaceutyczny olanzapiny i sposób wytwarzania preparatuInfo
- Publication number
- PL206217B1 PL206217B1 PL376413A PL37641303A PL206217B1 PL 206217 B1 PL206217 B1 PL 206217B1 PL 376413 A PL376413 A PL 376413A PL 37641303 A PL37641303 A PL 37641303A PL 206217 B1 PL206217 B1 PL 206217B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- olanzapine
- pharmaceutical formulation
- formulation according
- cellulose
- Prior art date
Links
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 7
- -1 tackifiers Substances 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 6
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 6
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 6
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 6
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011028 process validation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę, w dalszej części opisu określanej jako olanzapina, oraz sposób wytwarzania farmaceutycznie stabilnego, stałego doustnego preparatu.
Olanzapina jest antagonistą receptorów D-1 i D-2, ponadto wykazuje działanie antymuskarynowe, antycholinergiczne oraz jest antagonistą receptorów 5HT-2. Wykazuje także działanie antagonistystyczne wobec receptorów α-noradrenergicznych. Związek ten jest neuroleptykiem z działaniem relaksacyjnym, anksjolitycznym lub przeciwwymiotnym, i jest przydatny w leczeniu chorób psychicznych, takich jak schizofrenia, zaburzenia podobne do schizofrenii i ostre manie. Związek ten w niższych dawkach jest wskazany do leczenia łagodnych stanów lękowych.
Z uwagi na wrażliwość na wilgoć, metastabilne własności olanzapiny, preparat obecnie dostępny na rynku wymaga wytwarzania w kilku etapach, takich jak granulacja, tabletkowanie, nakładanie wstępnej otoczki i powlekanie, aby zapewnić zabezpieczenie substancji aktywnej przed wilgocią i światłem. Ten sposób jest technologicznie i ekonomicznie uzasadniony, więc istnieje potrzeba opracowania trwałego preparatu otrzymywanego sposobem lepszym technologicznie i ekonomicznie.
Zatem przedmiotem wynalazku jest preparat o dużej stabilności, bez jakichkolwiek niepożądanych zmian barwy lub złej jednorodności dawki. Preparaty według wynalazku można wytworzyć prostym sposobem technologicznym, takim jak bezpośrednie tabletkowanie.
W europejskim opisie patentowym 0454436 B1 opisano, że kompozycje farmaceutyczne olanzapiny można wytworzyć stosując typowe techniki. Składnik aktywny można zmieszać z nośnikiem, takim jak laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapnia, alginiany, tragakanta, żelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylu i propylu, talk, stearynian magnezu lub olej mineralny. W specyficznym przykładzie podano preparat wytworzony przez granulację i tabletkowanie, zawierający stearynian magnezu, mikrokrystaliczną celulozę, powidon i skrobię. Zależnie od sposobu podawania, kompozycje można poddawać formulacji do tabletek, kapsułek, roztworów do iniekcji do podawania pozajelitowego, zawiesin lub eliksirów do podawania doustnego lub czopki.
EP 0733367 B1 dotyczy trwałego stałego doustnego preparatu zawierającego dokładnie wymieszaną olanzapinę ze środkiem spęczniejącym, lepiszcze, substancję dezintegrującą, suche lepiszcze i środek poślizgowy, przy czym taki stały doustny preparat jest powlekany polimerem. Uważa się, że powlekanie pewnymi polimerami zapewnia jednorodność i fizyczną stabilność i skutecznie zapobieganie niepożądanej zmianie barwy preparatu. Warunki otoczenia, podwyższone temperatury i wilgotne środowisko zwiększają problem zmian barwy, który uważa się za szczególnie niepożądany przy podawaniu tabletek pacjentowi psychiatrycznemu. Sposób wytwarzania preparatu składa się z etapów granulacji na mokro, suszenia, zmieszania z dodatkowymi substancjami pomocniczymi i tabletkowania. Otrzymane rdzenie są najpierw wstępnie powlekane HPMC w celu uniknięcia bezpośredniego kontaktu składnika aktywnego z glikolem polietylenowym, a później powlekane zawiesiną powlekającą. W opisie wskazano, że olanzapina może tworzyć niepożądaną postać krystaliczną w obecności pewnych rozpuszczalników i substancji pomocniczych, a zatem w celu przygotowania preparatu pożądane jest stosowanie sposobu nie wymagającego rozpuszczenia olanzapiny. Uważa się, że proces bezpośredniego tabletkowania suchej mieszanki lub proces granulacji na sucho do wytwarzania stałego doustnego preparatu stwarza większą szansę pojawienia się złej jednorodność dawki. W odniesieniu do siły działania olanzapiny, jednorodność dawki jest konieczna, a zatem zastosowano granulację na mokro z użyciem szybkoobrotowego mieszania i roztworu wodnego z suszeniem w warstwie fluidalnej jako najbardziej skuteczny sposób otrzymywania stabilnych doustnych preparatów olanzapiny o dobrym wyglądzie. Pomimo, że obecność rozpuszczalników może spowodować niepożądane przemiany, nie można było uniknąć zastosowania granulacji na mokro. Problem ten został z powodzeniem rozwiązany w tym wynalazku.
EP 0830858 A1 dotyczy preparatu zawierającego powlekany składnik aktywny. Otoczka zapewnia stałą fizyczną stabilność i skutecznie zapobiega niepożądanemu zjawisku zmiany barwy w preparacie. Stwierdzono, że znany preparat wskazany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382, odpowiadającym EP 0454436, wykazuje tendencję olanzapiny do niepożądanej zmiany koloru. Ustalono, że olanzapina ulega niepożądanym zmianom barwy po kontakcie z pewnymi substancjami pomocniczymi obejmującymi również sproszkowane mieszanki.
PL 206 217 B1
WO 98/11897 ujawnia preparat olanzapiny w ustalonym połączeniu z fluoksetyną zawierający mikrokrystaliczną celulozę, ditlenek krzemu i kwas stearynowy. Składniki te miesza się i prasuje z wytworzeniem tabletek.
Preparat według wynalazku, otrzymywany sposobem według wynalazku, nie wykazuje omówionych niepożądanych zmian i niedogodności.
Preparat farmaceutyczny zawierający olanzapinę i korzystnie jedną lub więcej dodatkowych substancji pomocniczych, takich jak substancje dezintegrujące, lepiszcza, środki poślizgowe i środki antyadhezyjne, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera homogeniczną mieszaninę (a) olanzapiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako składnika aktywnego z (b) monosacharydem i/lub oligosacharydem, wybranych z grupy obejmującej substancje takie jak laktoza, sacharoza, dekstroza, sorbitol, mannitol, laktitol, i ich mieszaniny oraz z (c) polisacharydem wybranym z grupy obejmującej substancje takie jak skrobia, celuloza, i ich mieszaniny, przy czym preparat jest w postaci niepowlekanych tabletek uzyskanych z bezpośredniego tabletkowania wymienionej homogenicznej mieszaniny. Dla preparatu korzystne jest, gdy zawiera od 40 do 80% masowych składnika (b) oraz korzystnie, od 10 do 40% masowych polisacharydu. Równie korzystnie, gdy preparat ponadto zawiera (d) do 15% masowych substancji dezintegrującej, oraz (e) od 5 do 20% masowych lepiszcza, a ponadto gdy zawiera (f) od 0,25 do 5% masowych środka poślizgowego oraz (g) od 0,1 do 0,5% masowych środka antyadhezyjnego. Dla preparatu korzystnie jest też, gdy jako składnik (b) zawiera laktozę i jako polisacharyd zawiera celulozę, a najkorzystniej gdy jako składniki (b) i (c) zawiera mieszaninę 20 do 30% masowych celulozy i 70 do 80% masowych laktozy. Jeszcze korzystniej, gdy preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera od 70 do 90% masowych mieszaniny 20 - 30% masowych celulozy i 70 - 80% masowych laktozy; od 8 do 12% masowych lepiszcza; od 3 do 10% masowych substancji dezintegrującej; od 0,3 do 2% masowych środka poślizgowego; i od 0,2 do 0,4% masowych środka antyadhezyjnego. Dla preparatu farmaceutycznego według wynalazku jest najkorzystniej, gdy zawiera on olanzapinę jako jedyny farmaceutyczny składnik aktywny.
Sposób wytwarzania farmaceutycznie stabilnego stałego doustnego preparatu według wynalazku, charakteryzuje się tym, że łączy się (a) olanzapinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól z (b) monosacharydem i/lub oligosacharydem, wybranych z grupy obejmującej substancje takie jak laktoza, sacharoza, dekstroza, sorbitol, mannitol, laktitol, z (c) polisacharydem wybranym z grupy obejmującej substancje takie jak skrobia, celuloza, oraz korzystnie z jednym lub więcej składnikami substancji pomocniczych takich jak substancje dezintegrujące, lepiszcza, środki poślizgowe i środki antyadhezyjne, przy czym wymienione składniki miesza się, w razie potrzeby mieli i przesiewa, a następnie tak uzyskaną jednorodną mieszaninę poddaje się bezpośrednio procesowi prasowania na tabletki, bez stosowania jakiegokolwiek rozpuszczalnika.
Preparaty według wynalazku korzystnie mają postać tabletek. Stosowany tu termin tabletka w zamierzeniu obejmuje tabletkowane dozowane farmaceutyczne preparaty o wszystkich kształ tach i wymiarach. Niepowlekane tabletki są szczególnie korzystne. Zgodnie z korzystnym rozwią zaniem według wynalazku tabletki wytwarza się przez bezpośrednie tabletkowanie. Podczas badania stwierdzono, że zjawisko zmian barwy jest prawdopodobnie spowodowane przez powstawanie hydratów olanzapiny, które mają mniej intensywne zabarwienie niż olanzapina. W celu zapobieżenia powstawaniu hydratów, proces wytwarzania preparatu farmaceutycznego powinien być przeprowadzony bez stosowania rozpuszczalników. Autorzy wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że stabilne preparaty farmaceutyczne zawierające olanzapinę jako składnik aktywny, które nie wykazują jakichkolwiek niepożądanych zmian barwy i mają doskonałą jednorodność dawki, można wytworzyć przez proste bezpośrednie tabletkowanie, jeśli olanzapina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jest najpierw homogenicznie mieszana z pewnymi substancjami pomocniczymi, a następnie poddana bezpośredniemu tabletkowaniu. Bezpośrednie tabletkowanie korzystnie przeprowadzono bez jakiegokolwiek rozpuszczalnika. Z uwagi na fakt, że substancje pomocnicze użyte przez autorów wynalazku są powszechnie stosowane do wytwarzania tabletek, stwierdzenie, że umożliwiają produkcję stabilnych preparatów olanzapiny bez jakiejkolwiek potrzeby powlekania lub granulacji na mokro było zupełnie nieoczekiwane.
Najbardziej oczywistą zaletą bezpośredniego tabletkowania jest jego ekonomiczność. Można uzyskać oszczędności na kilku obszarach, obejmujących skrócony czas produkcji i tym samym mniejsze koszty pracy, mniej etapów wytwarzania i potrzebnych urządzeń, mniej walidacji procesowych, i mniejsze zuż ycie energii.
PL 206 217 B1
Najbardziej znaczące zalety dotyczące jakości tabletek stanowią przetwarzanie bez potrzeby jakiegokolwiek kontaktu z wilgocią i ogrzewania, które są nieodłączne w większości metod granulacji na mokro oraz uniknięcie dużego nacisku, koniecznego w wytwarzaniu tabletek poprzez wstępne lub rolkowe zbrylanie. Taki sposób może poprawić stabilność tabletek, zawierających lek wrażliwy na wilgoć i temperaturę.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie poszczególnych rozcieńczalników, tj. mieszaniny składników (b) i (c), sprawia, że proces bezpośredniego tabletkowania można zastosować do wytwarzania tabletek zawierających olanzapinę, wykazujących trwałość zabarwienia i jednorodność dawki.
Termin bezpośrednie tabletkowanie odnosi się do procesu, w którym różne składniki tabletki są mieszane, ewentualnie mielone, przesiewane, a następnie prasowane na tabletki. Zmieszanie związków można wykonać w jednym lub więcej etapach. Na przykład, składnik aktywny można najpierw zmieszać z lepiszczem i tę mieszaninę można następnie połączyć z mieszaniną innych składników. Cały proces korzystnie przeprowadza się bez rozpuszczalnika.
Odpowiednie sole obejmują np. ujawnione w europejskim opisie patentowym 0454436 B1. Jeśli nie określono tego inaczej, wszystkie zawartości procentowe podano masowo i w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki. Składnik aktywny jest równomiernie rozłożony w matrycy utworzonej przez inne składniki preparatu. Tabletki nie mają warstwowej budowy i, jak wskazano powyżej, korzystnie nie są powlekane.
Preparaty według wynalazku mogą zawierać bezwodne postacie olanzapiny, które ujawniono np. w europejskim opisie patentowym 0733635 B1, wskazane jako forma I i forma II; w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6348458, wskazane jako forma III, forma IV, forma V; w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2002/0086993 A1, wskazane jako forma X. Użyta olanzapina może także mieć polimorficzną formę A i występować w postaci solwatów olanzapiny, takich jak acetonitryl/chlorek metylenu/woda, acetonitryl/woda mieszane solwaty, solwat
2-propanolu, solwat IA chlorku metylenu, solwat IB chlorku metylenu, jak ujawniono w będącym w toku postępowania zgłoszeniu patentowym SI 200200175. Także przydatne są hydraty olanzapiny, które ujawniono np. w europejskim opisie patentowym 0831098 B1, wskazane jako formy B, D, E; w zgł oszeniu WO 02/18390, wskazane jako monohydrat I i dihydrat I. Takż e przydatne s ą solwaty ujawnione w europejskim opisie patentowym 0733634, wskazane jako monosolwat metanolowy, monosolwat etanolowy, mono solwat 1-propanolowy.
Olanzapina jest skuteczna w szerokim zakresie dawkowania, faktyczna podawana dawka zależy od leczonego stanu chorobowego. Np. w leczeniu ludzi dorosłych, można stosować dawki od 0,25 do 50 mg, korzystnie 1 do 30 mg, i najkorzystniej 1 do 20 mg na dzień. Raz dziennie podawana dawka zwykle wystarcza, chociaż można podawać dawki podzielone. Tak więc tabletka według wynalazku korzystnie zawiera 0,25 do 50 mg, korzystniej 1 do 30 mg, a zwłaszcza 1 do 20 mg olanzapiny (w przeliczeniu na wolną bezwodną zasadę).
Korzystnie masa tabletek wynosi 50 do 1000 mg, najkorzystniej 100 do 500 mg.
Preparaty według wynalazku korzystnie zawierają od 40 do 80% masowych, korzystniej od 45 do 75% masowych i najkorzystniej od 50 do 70% masowych składnika (b); 10 do 40% masowych, korzystniej od 15 do 30% masowych i najkorzystniej od 15 do 25% masowych składnika (c). Zgodnie z korzystnym rozwiązaniem, tabletki według wynalazku zawierają olanzapinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól jako jedyny farmaceutyczny składnik aktywny.
Składnik (b) stanowi monosacharyd, oligosacharyd lub mieszanina monosacharydu i oligosacharydu. Terminy monosacharyd i oligosacharyd w zamierzeniu także obejmują pochodne monosacharydów i oligosacharydów, zwłaszcza zredukowane i utlenione ich formy, takie jak alkohole cukrowe, np. sorbitol, mannitol, laktitol. Oligosacharydy stanowią związki zawierające 2 do 6, korzystnie 2 lub 3 reszt jednocukrowych. Węglowodany zawierające więcej niż 6 reszt jednocukrowych określa się jako polisacharydy.
Składnik (b) jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej substancje takie jak laktoza, sacharoza, dekstroza, sorbitol, mannitol, laktitol i ich mieszaniny. Według szczególnie korzystnego rozwiązania, składnik (b) stanowi laktoza, korzystniej alfa-laktoza i najkorzystniej monohydrat alfa-laktozy (Farmakopea europejska/USP-NF/JP). Te związki można stosować w postaci suszonej rozpryskowo.
Składnik (c) stanowi polisacharyd, korzystnie polisacharyd zawierający od 200 do 10000 reszt jednocukrowych, korzystnie 500 do 10000 reszt jednocukrowych, korzystnie reszt glukozy. Składnik (c) jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej substancje takie jak skrobia, jak np. wstępnie zżelowana skrobia, celuloza i ich mieszaniny.
PL 206 217 B1
Według szczególnie korzystnego rozwiązania, składnik (c) stanowi sproszkowana celuloza (Farmakopea europejska). Pomimo tego, że można stosować inne formy celulozy, formy te nie są zazwyczaj korzystne. Mikrokrystaliczna celuloza na przykład jest względnie higroskopijna, co może szkodliwie wpływać na stabilność gotowego produktu. To samo dotyczy zmodyfikowanej skrobi. Tabletki nie zawierające mikrokrystalicznej celulozy są korzystne.
Składniki (b) i (c) korzystnie użyto w stosunku 20 do 30% masowych, korzystnie 25% masowych składnika (c) i 70 do 80% masowych, korzystnie 75% masowych składnika (b), w przeliczeniu na całkowitą masę składników (b) i (c). Szczególnie korzystna jest mieszanina 75% masowych monohydratu alfa-laktozy i 25% masowych sproszkowanej celulozy (sucha masa).
Składniki (b) i (c) korzystnie użyto we wstępnie zmieszanej postaci, otrzymanej na przykład przez zmieszanie (b) i (c) i ewentualnie wody oraz suszenie rozpryskowe tej mieszaniny. Rozkład wymiaru cząstki składników (b) i (c) lub składników (b) i (c) we wstępnie zmieszanej postaci korzystnie jest następujący: < 100 μm: maksymalnie 25%; < 200 μm: maksymalnie 65%; < 400 μm: minimalnie 98%, określono stosując przesiewanie w strumieniu powietrza. Do wytwarzania tabletek według wynalazku korzystne jest, aby wymiar cząstki wszystkich substancji pomocniczych miał taką samą wielkość.
Wstępnie zmieszana postać 75% masowych monohydratu alfa-laktozy i 25% masowych sproszkowanej celulozy, którą można stosować do wytwarzania tabletek według wynalazku, jest znana pod nazwą Cellactose80.
W tabletach według wynalazku składniki (b) i (c) służą jako rozcieńczalniki. Oprócz składników (b) i (c), tabletki mogą zawierać inne rozcieńczalniki, takie jak fosforan wapnia o stopniu czystości jaki może być stosowany w lekach i powidon (PVP) jak np. usieciowany PVP.
Główne zalety połączonego zastosowania składników (b) i (c) obejmują dużą jednorodność zawartości ze względu na małą tendencję do segregacji, doskonałą kompatybilność umożliwiającą prasowanie dla słabo ściśliwych substancji aktywnych, trwałą konsystencję układu laktoza/celuloza zapewniającą stałą twardość tabletki, dobrą sypkość zapewniającą dużą zgodność masy przy różnych szybkościach tabletkowania.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dodatkowe składniki wybrane spośród rożnych substancji pomocniczych znanych w dziedzinie formulacji farmaceutycznej, jak np. substancje dezintegrujące, substancje wiążące, środki poślizgowe i antyadhezyjne.
Odpowiednie substancje dezintegrujące obejmują np. skrobię kukurydzianą, sodowy glikolan skrobi, krospowidon, karboksymetyloceluloza sodu, kroskarmeloza sodu.
Odpowiednie substancje wiążące stanowią skrobie, celuloza, PVP. Cellactose jednocześnie pełni rolę lepiszcza i rozcieńczalnika i tym samym można uniknąć zastosowania dodatkowej substancji wiążącej, jeśli stosuje się Cellactose w tabletkach według wynalazku. Środki poślizgowe i środki antyadhezyjne np. koloidalną bezwodną krzemionkę zastosowano w preparatach według wynalazku w standardowy sposób.
Ilości substancji pomocniczych użytych w preparacie wynoszą dla rozcieńczalnika od 20 do 90%, korzystnie od 50 do 85% masowych, dla substancji dezintegrującej aż do 15%, korzystnie aż do 10% masowych, dla substancja wiążąca od 5 do 20%, korzystnie od 5 do 15% masowych, dla środka poślizgowego od 0,25 do 5%, korzystnie od 0,5 do 3% masowych, dla środka antyadhezyjnego od 0,1 do 0,5%, korzystnie od 0,2 do 0,5% masowych.
W korzystnym rozwiązaniu preparat według wynalazku zawiera 70 do 90% masowo wstępnie zmieszanej postaci składników (b) i (c) jak zdefiniowano powyżej, 8 do 12% masowo substancji wiążącej wybranej spośród takich jak wstępnie zżelowana skrobia, 3 do 10% masowo substancji dezintegrującej wybranej spośród takich jak skrobia kukurydziana, 0,3 do 2% masowo środka poślizgowego, i 0,2 do 0,4% masowo środka antyadhezyjnego.
Zgodnie z dziedziną podkreśla się że, ze względu na silne działanie olanzapiny, konieczna jest jednorodność dawki i takiej jednorodności praktycznie nie uzyskuje się przez bezpośrednie tabletkowanie. Nieoczekiwanie stwierdzono, że pomimo małej dawki aktywnego związku w tabletce według wynalazku, otrzymano doskonałą jednorodność dawki, co wykazały wyniki testu jednorodności zawartości, przy czym względne standardowe odchylenie (RSD) wynosi od 0,7 do 1%. Można to przypisać dobrej sypkości mieszaniny do tabletkowania, która w ten sposób zapewnia małe odchylenia od masy, RSD jest równy lub mniejszy niż 0,8%, przy różnych szybkościach tabletkowania.
Jednorodność tabletek określono standardowymi metodami jak opisano w Pharmaceutical Dosage Forms, drugie wydanie, tom 2, H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (wydawcy), Marcel Dekker, Inc., Nowy York i Basel, str. 321 do 325.
PL 206 217 B1
Optymalizacja tabletek jest ściśle związana z zamierzeniem, aby sposób wytwarzania tabletek był jak najprostszy z uniknięciem pracochłonnych operacji, które mogą niepotrzebnie narazić substancje używane do produkcji na wysoką temperaturę lub zwiększoną wilgoć. Według wynalazku uniknięto zastosowania rozpuszczalników do granulacji, które mogą powodować konwersję do różnych form polimorficznych lub hydratów, oraz co za tym idzie, uniknięto wilgotnych warunków, w których olanzapina jest nie trwała; ponadto, nie było wymagane suszenie podczas procesu, więc uniknięto stosowania podwyższonej temperatury, która może przyczyniać się do zmian barwy.
Poniższe przykłady służą ilustracji i nie ograniczają zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
| olanzapina | 10.00 mg |
| celuloza mikrokrystaliczna | 247.00 mg |
| wstępnie zżelowana skrobia | 30.00 mg |
| sodowy glikolan skrobi | 9.00 mg |
| bezwodna koloidalna krzemionka | 1.00 mg |
| stearynian magnezu | 3.00 mg |
Olanzapinę, wstępnie skrobię zżelowaną i sodowy glikolan skrobi zmieszano razem i zmielono. Mikrokrystaliczną celulozę, bezwodną koloidalną krzemionkę i stearynian magnezu przesiano, mieszano z wstępną mieszanką leku i tabletkowano.
Wyniki testu stabilności w warunkach:
(1 miesiąc, 40°C/75% wilgotności względnej, na powietrzu): wzrost zawartości sumarycznej związków pokrewnych od 0,49% do 3,40%.
P r z y k ł a d 2
| olanzapina | 10.00 mg |
| Cellactose | 247.00 mg |
| wstępnie zżelowana skrobia | 30.00 mg |
| sodowy glikolan skrobi | 9.00 mg |
| bezwodna koloidalna krzemionka | 1.00 mg |
| stearynian magnezu | 3.00 mg |
Olanzapinę, wstępnie zżelowaną skrobie i sodowy glikolan skrobi mieszano razem i zmielono. Cellactose, bezwodną koloidalną krzemionkę i stearynian magnezu przesiano i zmieszano z wstępną mieszanką leku. Mieszaninę tabletkowano.
Wyniki testu stabilności w warunkach:
(1 miesiąc, 40°C/75% wilgotności względnej, na powietrzu): wzrost zawartości sumarycznej związków pokrewnych od 0,40% do 1,63%.
P r z y k ł a d 3
| olanzapina | 10.00 mg |
| Cellactose | 227.00 mg |
| wstępnie zżelowana skrobia | 30.00 mg |
| skrobia kukurydziana | 9.00 mg |
| bezwodna koloidalna krzemionka | 1.00 mg |
| stearynian magnezu | 3.00 mg |
Olanzapinę, wstępnie zżelowaną skrobię i sodowy glikolan skrobi mieszano razem i zmielono. Cellactose, bezwodną koloidalną krzemionkę i stearynian magnezu przesiano i zmieszano z wstępną mieszanką leku. Mieszaninę tabletkowano.
PL 206 217 B1
Wyniki testu stabilności w warunkach:
(6 miesięcy, 40°C/75% wilgotności względnej, folia Al/OPA): wzrost zawartości sumarycznej związków pokrewnych od 0,10% do 0,35%.
Claims (13)
1. Preparat farmaceutyczny zawierający olanzapinę i korzystnie jedną lub więcej dodatkowych substancji pomocniczych, takich jak substancje dezintegrujące, lepiszcza, środki poślizgowe i środki antyadhezyjne, znamienny tym, że zawiera homogeniczną mieszaninę (a) olanzapiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako składnika aktywnego, z (b) monosacharydem i/lub oligosacharydem, wybranych z grupy obejmującej substancje takie jak laktoza, sacharoza, dekstroza, sorbitol, mannitol, laktitol, i ich mieszaniny, i (c) polisacharydem wybranym z grupy obejmującej substancje takie jak skrobia, celuloza, i ich mieszaniny, przy czym preparat jest w postaci niepowlekanych tabletek uzyskanych z bezpośredniego tabletkowania wymienionej homogenicznej mieszaniny.
2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 40 do 80% masowych składnika (b).
3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera 10 do 40% masowych polisacharydu.
4. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienny tym, że ponadto zawiera (d) do 15% masowych substancji dezintegrującej.
5. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienny tym, że ponadto zawiera (e) 5 do 20% masowych lepiszcza.
6. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-5, znamienny tym, że ponadto zawiera (f) 0,25 do 5% masowych środka poślizgowego.
7. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienny tym, że ponadto zawiera (g) 0,1 do 0,5% masowych środka antyadhezyjnego.
8. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-7, znamienny tym, że jako składnik (b) zawiera laktozę.
9. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-8, znamienny tym, że jako polisacharyd zawiera celulozę.
10. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-9, znamienny tym, że jako składniki (b) i (c) zawiera mieszaninę 20 do 30% masowych celulozy i 70 do 80% masowych laktozy.
11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera 70 do 90% masowych mieszaniny 20 do 30% masowych celulozy i 70 do 80% masowych laktozy; 8 do 12% masowych lepiszcza; 3 do 10% masowych substancji dezintegrującej; 0,3 do 2% masowych środka poślizgowego; i 0,2 do 0,4% masowych środka antyadhezyjnego.
12. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-11, znamienny tym, że zawiera olanzapinę jako jedyny farmaceutyczny składnik aktywny.
13. Sposób wytwarzania farmaceutycznie stabilnego, stałego doustnego preparatu określonego w jednym z zastrz. 1-12, znamienny tym, że łączy się (a) olanzapinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól z (b) monosacharydem i/lub oligosacharydem, wybranych z grupy obejmującej substancje takie jak laktoza, sacharoza, dekstroza, sorbitol, mannitol, laktitol, z (c) polisacharydem wybranym z grupy obejmującej substancje takie jak skrobia, celuloza, oraz korzystnie z jednym lub więcej składnikami substancji pomocniczych takich jak substancje dezintegrujące, lepiszcza, środki poślizgowe i środki antyadhezyjne, przy czym wymienione składniki miesza się, w razie potrzeby mieli i przesiewa, a następnie tak uzyskaną jednorodną mieszaninę poddaje się bezpośrednio procesowi prasowania na tabletki, bez stosowania jakiegokolwiek rozpuszczalnika.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200200255A SI21303A (sl) | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Farmacevtska formulacija olanzapina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376413A1 PL376413A1 (pl) | 2005-12-27 |
| PL206217B1 true PL206217B1 (pl) | 2010-07-30 |
Family
ID=32173824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376413A PL206217B1 (pl) | 2002-10-18 | 2003-10-16 | Preparat farmaceutyczny olanzapiny i sposób wytwarzania preparatu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050288276A1 (pl) |
| EP (1) | EP1558219B1 (pl) |
| AT (1) | ATE374600T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003269792A1 (pl) |
| CA (1) | CA2502582C (pl) |
| CY (1) | CY1107819T1 (pl) |
| DE (1) | DE60316714T2 (pl) |
| DK (1) | DK1558219T3 (pl) |
| EA (1) | EA008516B1 (pl) |
| ES (1) | ES2295626T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20050342B1 (pl) |
| NO (1) | NO20052408L (pl) |
| PL (1) | PL206217B1 (pl) |
| PT (1) | PT1558219E (pl) |
| RS (1) | RS51488B (pl) |
| SI (2) | SI21303A (pl) |
| UA (1) | UA89349C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004035027A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006018318A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Synthon B.V. | Liquid paroxetine compositions |
| CZ297214B6 (cs) * | 2005-02-02 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby |
| GB0522474D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| GB0522473D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| ES2279715B1 (es) | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
| WO2007134845A2 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Synthon B.V. | Olanzapine pharmaceutical composition |
| CL2007002807A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-04-11 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica en estado solido que comprende olanzapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y lactosa anhidra; tableta farmaceutica oral; procedimiento de preparacion de dicha tableta, util en el tratamiento de la esquizofren |
| WO2012014012A1 (es) * | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Laboratorios Andrómaco S.A. | Procedimiento para preparar comprimidos de disolucion rapida oral que comprenden la forma i de olanzapina, los comprimidos obtenidos y su uso para el tratamiento de la esquizofrenia. |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| WO2013066280A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Mahmut Bilgic | Water soluble antipsychotic formulations |
| CN103919782B (zh) * | 2013-01-15 | 2016-12-28 | 天津药物研究院有限公司 | 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2083622B1 (pl) * | 1970-03-27 | 1975-08-22 | Sankyo Co | |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ID21762A (id) * | 1996-09-24 | 1999-07-22 | Lilly Co Eli | Formulasi partikel bersaput |
| US6348458B1 (en) * | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
| CA2471341C (en) * | 2001-12-24 | 2012-01-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form i of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10h thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepine |
| WO2003086361A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rapidly dispersing solid oral compositions |
-
2002
- 2002-10-18 SI SI200200255A patent/SI21303A/sl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-16 PL PL376413A patent/PL206217B1/pl unknown
- 2003-10-16 EP EP03751723A patent/EP1558219B1/en not_active Revoked
- 2003-10-16 HR HRP20050342AA patent/HRP20050342B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-10-16 UA UAA200504641A patent/UA89349C2/uk unknown
- 2003-10-16 WO PCT/SI2003/000036 patent/WO2004035027A1/en not_active Ceased
- 2003-10-16 RS YUP-2005/0292A patent/RS51488B/sr unknown
- 2003-10-16 SI SI200331001T patent/SI1558219T1/sl unknown
- 2003-10-16 ES ES03751723T patent/ES2295626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-16 EA EA200500671A patent/EA008516B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-16 AU AU2003269792A patent/AU2003269792A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-16 US US10/531,540 patent/US20050288276A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-16 AT AT03751723T patent/ATE374600T1/de active
- 2003-10-16 DK DK03751723T patent/DK1558219T3/da active
- 2003-10-16 CA CA2502582A patent/CA2502582C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-16 DE DE60316714T patent/DE60316714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-16 PT PT03751723T patent/PT1558219E/pt unknown
-
2005
- 2005-05-13 NO NO20052408A patent/NO20052408L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-12-03 CY CY20071101537T patent/CY1107819T1/el unknown
-
2011
- 2011-09-08 US US13/228,028 patent/US20110319395A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1558219T3 (da) | 2007-10-29 |
| ATE374600T1 (de) | 2007-10-15 |
| DE60316714T2 (de) | 2008-07-17 |
| SI1558219T1 (sl) | 2008-02-29 |
| EP1558219B1 (en) | 2007-10-03 |
| HRP20050342B1 (hr) | 2013-11-08 |
| RS51488B (sr) | 2011-04-30 |
| WO2004035027A1 (en) | 2004-04-29 |
| RS20050292A (sr) | 2007-08-03 |
| CY1107819T1 (el) | 2013-06-19 |
| US20110319395A1 (en) | 2011-12-29 |
| ES2295626T3 (es) | 2008-04-16 |
| PL376413A1 (pl) | 2005-12-27 |
| DE60316714D1 (de) | 2007-11-15 |
| SI21303A (sl) | 2004-04-30 |
| AU2003269792A1 (en) | 2004-05-04 |
| EP1558219A1 (en) | 2005-08-03 |
| US20050288276A1 (en) | 2005-12-29 |
| NO20052408D0 (no) | 2005-05-13 |
| CA2502582A1 (en) | 2004-04-29 |
| HRP20050342A2 (hr) | 2006-04-30 |
| NO20052408L (no) | 2005-07-04 |
| EA200500671A1 (ru) | 2005-10-27 |
| CA2502582C (en) | 2010-08-03 |
| UA89349C2 (uk) | 2010-01-25 |
| EA008516B1 (ru) | 2007-06-29 |
| PT1558219E (pt) | 2008-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110319395A1 (en) | Pharmaceutical Formulation of Olanzapine | |
| US9622976B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP1008354B1 (en) | Immediately disintegrable medicinal compositions | |
| PL209401B1 (pl) | Sprasowane dwuwarstwowe stałe kompozycje o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego | |
| KR20180109992A (ko) | Jak 키나아제 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약학적 조성물 | |
| AU2022202500B2 (en) | Elagolix formulation | |
| EP3437646A1 (en) | Oral preparation having exceptional elutability | |
| EP2197428B1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof | |
| WO2008001201A2 (en) | Pharmaceutical compositions of clopidogrel | |
| US20020123503A1 (en) | Cabergoline pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
| US20070293479A1 (en) | Olanzapine pharmaceutical composition | |
| PL191767B1 (pl) | Stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron, sposób wytwarzania stabilizowanych przed racemizacją stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny cilansetron oraz zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków | |
| PL208096B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca chlorowodorek tramadolu i sposób jej wytwarzania | |
| HU225779B1 (en) | Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it | |
| KR20190114649A (ko) | 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법 | |
| KR101406265B1 (ko) | 안정성이 개선된 프라미펙솔을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| EP2976067B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a fluoroquinolone antibacterial agent and method for the preparation thereof | |
| CN105726499B (zh) | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 | |
| KR20180003340A (ko) | 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
| WO2010100658A2 (en) | Stable olanzapine tablets and the process for its preparation | |
| JP2023551597A (ja) | フタラジノン誘導体を含む薬剤学的組成物 | |
| KR20190076711A (ko) | 메만틴을 포함하는 속방성 및 서방성을 동시에 가지는 경질캡슐 제제 및 그 제조방법 | |
| KR20170034707A (ko) | 로플루밀라스트 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
| HK1125292A (en) | Extended release oral dosage composition |