PL208096B1

PL208096B1 - Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca chlorowodorek tramadolu i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL208096B1
Application number: PL357680A
Authority: PL
Inventors: L'uboslav Rázus; Helena Sedlárová; Ivan Varga; Ondřej Gattnar; Marián Zemánek
Original assignee: Zentiva As
Priority date: 1999-12-28
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2011-03-31
Also published as: DE60027601T2; ES2266018T3; WO2001047497A3; WO2001047497A2; ATE324103T1; SK186899A3; LT5033B; JP2003518486A; GEP20053532B; LT2002078A; UA76411C2; EA200200720A1; EP1255535A2; SI1255535T1; TWI221419B; HUP0203842A2; SK285128B6; AU2421601A; HUP0203842A3; EE05231B1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca, jako substancję czynną chlorowodorek tramadolu. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania takiej kompozycji, jako doustnego preparatu terapeutycznego w postaci tabletek. Wynalazek znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.

W sł owackim opisie patentowym nr 280496 ujawniono kompozycje terapeutyczne w postaci tabletek o kontrolowanym uwalnianiu zawierające chlorowodorek tramadolu. Zgodnie z opisem, preparat wytwarza się przez stopienie mieszaniny substancji czynnej i hydrofobowego lub hydrofilowego nośnika w wysoko-sprawnym homogenizatorze zaopatrzonym w układ grzewczo-chłodzący. Stopioną, homogenizowaną mieszaninę ochładza się. Podczas przechładzania mieszaniny reguluje się wymiar cząstek granulatu w celu otrzymania pożądanych parametrów fizycznych do separacji mechanicznej cząstek i dopasowania ich wymiaru do dalszej obróbki.

Jak ujawniono w wymienionym opisie, topliwe nośniki obejmują np. woski, uwodornione oleje roślinne i estry wyższych kwasów tłuszczowych z glicerolem.

Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0624366 A1 ujawnia preparat zawierający 50-800 mg tramadolu, w postaci tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, który wytwarza się w podobny sposób, lub w postaci powleczonych peletek (granulatu). Preparat zawiera ponadto lipofilowy noś nik w postaci estru glicerolu i wyższych kwasów tłuszczowych, rozpuszczalnik w postaci fosforanu wapnia, niejonowy polimer winylopirolidonu oraz stearynian magnezu i bezwodną krzemionkę. Zgodnie z zastrzeżeniami omawianego zgłoszenia, w kompozycji preferuje się stosowanie alkilocelulozy, a szczególnie etylocelulozy, która jest odpowiedzialna za uzyskanie parametrów stopniowego uwalniania chlorowodorku tramadolu z gotowego leku. W celu uzyskania pożądanego stopnia i odpowiedniej ilości uwalnianej substancji, dodatkowo stosuje się wysokocząsteczkowe alkohole alifatyczne C12 - C38 takie jak alkohol laurylowy, mirystylowy, stearylowy, korzystnie alkohol cetylowy lub cetostearylowy.

Z polskiego opisu patentowego PL-177315 znana jest kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnnej, która zawiera niewrażliwy na wilgoć chlorowodorek tramadolu lub inną, fizjologicznie dopuszczalną sól tramadolu, w ilości 10 - 85 % wagowych w stosunku do kompozycji oraz 10 - 40 % farmaceutycznie dopuszczalnej substancji osnowo-twórczej, która stanowi, co najmniej jeden eter celulozy i/lub ester celulozy (metylohydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza) w 2 %-wym roztworze wodnym. Ponadto zawiera 10 - 40 % wag. farmaceutycznie dopuszczalnych komponentów pełniących rolę spoiwa, lubrykantów czy wypełniacza. W opisie ujawniono również kompozycje farmaceutyczne zawierające zarobki w postaci laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, wodorofosforanu wapnia, oraz labrykanty w postaci koloidalnego dwutlenku krzemu, stearynianu magnezu i/lub kwasu stearynowego.

W opisie zgł oszenia patentowego WO 9814176 ujawniono formulację farmaceutyczną zawierającą mikronizowane estry glicerolu, jako lipidową matrycę, fosforan wapnia, jako zaróbkę, polimery, winylopirolidonu jako spoiwo i stearynian magnezu oraz talk, jako labrykant. W opisie tym ujawniono także sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu, polegający na mieszaniu substancji czynnej z mikronizowanymi estrami glicerolu z wyższymi kwasami tłuszczowymi oraz alkalicznymi solami kwasu fosforowego, po czym mieszankę zwilża się, granuluje i otrzymuje tabletki. Omawiany opis nie dotyczy jednak chlorowodorku tramadolu.

Wady omawianych kompozycji znanych ze stanu techniki związane są z wytwarzaniem stałych preparatów zawierających chlorowodorek tramadolu na bazie topliwego hydrofobowego lub hydrofilowego nośnika i obejmują, oprócz nadmiernego zużycia energii i czasu, konieczność posiadania specjalnego wyposażenia do ich wytwarzania. Inną wadą jest wykańczanie powierzchni tabletek, które wymaga dodatkowego specjalnego wyposażenia i technologii, a dzielenie tabletek na mniejsze dawki nie jest możliwe.

Wspomnianych wad nie posiada kompozycja oraz sposób według wynalazku.

Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca chlorowodorek tramadolu, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera od 100 do 200 mg substancji czynnej w mieszaninie z mikronizowanym estrem glicerolu z kwasem dokozanowym o wielkości cząstek od 1 do 100 mikrometrów w ilości od 10 do 53% wagowych, z alkalicznymi solami kwasu fosforowego, z niejonowymi polimerami winylopirolidonu, oraz z substancjami z grupy obejmującej sole wyższych kwasów tłuszczowych z metalami ziem alkalicznych i tlenki krzemu.

PL 208 096 B1

Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy 90% cząstek estru glicerolu z kwasem dokozanowym mieści się w zakresie wielkości od 1,5 do 60 mikrometrów, a zawartość estru glicerylowego kwasu dokozanowego mieści się w zakresie od 28 do 47% wagowych, a alkaliczną solą kwasu fosforowego jest dihydrat fosforanu wapnia w ilości od 20 do 41% wagowych, korzystnie w ilości od 24 do 39 % wagowych. Korzystne jest, gdy kompozycja zawiera niejonowe polimery winylopirolidonu o względnej masie cząsteczkowej w zakresie 9000 do 90000 w ilości od 1,15 do 1,75% wagowych, najkorzystniej o względnej masie cząsteczkowej w zakresie od 25000 do 30000 i w ilości od 1,3 do 1,55% wagowych. Korzystna zawartość substancji z grupy soli wyższych kwasów tłuszczowych z metalami ziem alkalicznych wynosi od 1,5 do 3,2% wagowych, a najkorzystniej gdy solą jest stearynian magnezu w ilości od 1,8 do 2,8% wagowych. Kompozycja według wynalazku zawiera tlenki krzemu korzystnie w ilości od 1 do 3% wagowych, a najkorzystniej gdy tlenkiem krzemu jest koloidalna krzemionka w ilości od 1,1 do 2,1% wagowych.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku charakteryzuje się tym, że substancję czynną miesza się w mieszance z mikronizowanym estrem glicerolu z kwasem dekozanowym o wielkości cząstek od 1 do 100 mikrometrów w ilości od 10 do 53% wagowych oraz z alkalicznymi solami kwasu fosforowego, przy czym mieszankę zwilża się roztworem niejonowego polimeru winylopirolidonu w mieszaninie wody i alkoholu etylowego, i mieszaninę granuluje się.

Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy substancję czynną miesza się w mieszaninie estru glicerolu z kwasem dokozanowym o wymiarach cząstek od 1,5 do 60 mikrometrów w ilości od 28 do 47% wagowych, wraz z alkalicznymi solami kwasu fosforowego, korzystnie dihydratu fosforanu wapnia, w ilości od 20 do 41% wagowych, korzystnie w ilości od 24 do 39% wagowych. Korzystnie, gdy mieszaninę tą zwilża się roztworem niejonowego polimeru winylopirolidonu o względnej masie cząsteczkowej od 9000 do 90000, korzystnie od 25000 do 30000, w ilości od 1,15 do 1,75% wagowych, korzystnie od 1,3 do 1,55% wagowych, oraz korzystnie jest też, gdy mieszaninę tą zwilża się roztworem niejonowego polimeru winylopirolidonu w mieszaninie wody i alkoholu etylowego w ilości od 30 do 70% wagowych, korzystnie od 40 do 60% wagowych.

W sposobie wedł ug wynalazku mieszaninę korzystnie miesza się i granuluje, a otrzymany granulat suszy się w sposób właściwy dla suszenia fluidalnego lub suszenia w komorze, albo suszenia pod próżnią, do stanu w którym mieszanina zawiera od 0,2 do 1,5%, korzystnie od 0,5 do 1,2% wilgoci. Osuszony granulat reguluje się do wymiarów cząstek wygodnych dla procesu tabletkowania i dodaje się substancje z grupy soli wyższych kwasów tłuszczowych z metalami ziem alkalicznych i/lub tlenki krzemu, po czym mieszaninę miesza się aż do uzyskania homogeniczności. Najkorzystniej, gdy taką domieszką jest stearynian magnezu w ilości od 1,5 do 3,2% wagowych, korzystnie w ilości od 1,8 do 2,8% wagowych, i/lub tlenki krzemu, korzystnie koloidalna krzemionka w ilości od 1 do 3% wagowych.

najkorzystniej w ilości od 1,1 do 2,1% wagowych. Uzyskaną mieszaninę tabletkuje się w tabletki dwuwypukłe, płaskie, podłużne lub o innych kształtach tak, aby twardość tabletek mieściła się pomiędzy 40 i 110 N, korzystnie od 50 do 90 N.

Główną zaletą wynalazku jest prostszy i krótszy, oraz mniej energochłonny sposób wytwarzania tabletek zawierających 100 do 200 mg chlorowodorku tramadolu, który nie wymaga specjalnego wyposażenia produkcyjnego. Wytwarzanie w opisany sposób nadaje się do zastosowania w instalacji do produkcji farmaceutycznej bez konieczności stosowania wyposażenia celowego.

Tabletki wykonane sposobem według wynalazku spełniają wymagania pod względem profilu uwalniania i nie wymagają dalszej obróbki, np. powlekania, która może wpływać na szybkość uwalniania.

W procesie produkcyjnym uzyskuje się zrównoważoną mieszaninę substancji czynnej i środków wspomagających, uzyskaną na drodze prostej granulacji, suszenia granulatu, zmieszania z dalszymi środkami wspomagającymi proces tabletkowania, bez konieczności dalszej obróbki wytłoczonych wyrobów. Tak otrzymane tabletki są fizycznie i chemicznie trwałe, z łatwą regulacją ilości substancji czynnej i zapewniają wymagany optymalny profil uwalniania substancji czynnej w organizmie przez wymagany okres czasu nawet po ewentualnym podzieleniu.

Tabletki otrzymane sposobem według wynalazku można pakować w powszechnie stosowane rodzaje opakowań ze szkła, tworzyw sztucznych, substancji metalicznych i ich kombinacje.

Wynalazek zostanie bliżej objaśniony na podstawie poniższych przykładów, które mają na celu ilustrację wynalazku bez ograniczania jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

a) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca w 1 tabletce:

PL 208 096 B1

Chlorowodorek tramadolu	0,1000 g	21,74%
Ester glicerolu z kwasem dokozanowym	0,1700 g	36,96%
Dihydrat fosforanu wapnia	0,1770 g	38,48%
Poliwinylopirolidon	0,0070 g	1,52%
Koloidalną krzemionkę	0,0060 g	1,30%

b) Sposób jej otrzymywania:

Substancję czynną w mieszance z mikronizowanym estrem glicerolu z kwasem dokozanowym o wymiarze czą stek od 1,5-60 mikrometry w iloś ci 36,96% wagowych miesza się w odpowiednim typie granulatora farmaceutycznego, takim jak Diosna, z dihydratem fosforanu wapnia w ilości 38,48% wagowych, przez 3 minuty.

Następnie mieszaninę, ciągle mieszając, zwilża się roztworem niejonowego polimeru winylopirolidonu o względnej masie cząsteczkowej 25000 w ilości 1,52% wagowych w 60% etanolu.

Mieszaninę miesza się, uzyskując w ten sposób granulat. Wytworzony granulat wyładowuje się z granulatora do zbiornika suszarki fluidalnej, takiej jak Glatt lub

Aeromatic, i suszy się powietrzem zasilającym o temperaturze 55°C aż do uzyskania temperatury powietrza wylotowego 42°C. W tym punkcie produkt ma pozostałość wilgoci od 0,5% do 1,2%.

Wymiar cząstek osuszonego granulatu reguluje się przez przepuszczenie poprzez sito o wymiarze 1,25 mm na urządzeniu wibracyjnym, takim jak Frewitt. Przesiany granulat przenosi się do odpowiedniego typu farmaceutycznego homogenizatora o kształcie sześcianu lub cylindra, dodaje się koloidalną krzemionkę w ilości 1,3% wagowych i miesza aż do uzyskania homogeniczności. Otrzymaną mieszaninę tabletkuje się w tabletkarkach obrotowych typu Manesty, Kilian, Fette itp., uzyskując okrągłe, dwuwypukłe tabletki.

Parametry tabletki:

Wygląd	Tabletka barwy kremowej, gładka, dwuwypukła, okrągła, dzielona
Średnica tabletki (mm)	11
Wysokość tabletki (mm)	4,75
Średnia masa tabletki (g)	0,460
Twardość tabletki (N)	50-70

Uwalnianie substancji czynnej według tego wynalazku w funkcji czasu i jej porównanie z produktem według europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0624366 A1:

Urządzenie Pharmatest typu PTWS 3:

Medium do uwalniania Woda (Temperatura 37°, objętość 600 ml, 100 obrotów/minutę	Czas
Ilość uwolnionej substancji czynnej, &
po 1 godzinie	po 3 godzinach	po 5 godzinach	po 8 godzinach
Tramadol 100-SL	38,90	63,46	77,09	90,44
Tramal® Retard 100	35,73	65,80	81,75	93,75

P r z y k ł a d 2

a) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca w 1 tabletce:

Chlorowodorek tramadolu	0,1500	21,74%
Ester glicerolu z kwasem dokozanowym	0,2550 g	36,96%
Dihydrat fosforanu wapnia	0,2655 g	38,48%
Poliwinylopirolidon	0,0105 g	1,52%
Koloidalną krzemionkę	0,0090 g	1,30%

PL 208 096 B1

b) Sposób jej otrzymywania:

Mieszaninę miesza się, uzyskując w ten sposób granulat.

Wytworzony granulat wyładowuje się z granulatora do zbiornika suszarki fluidalnej, takiej jak Glatt lub Aeromatic, i suszy się powietrzem zasilającym o temperaturze 55°C aż do uzyskania temperatury powietrza wylotowego 42°C. W tym punkcie produkt ma pozostałość wilgoci od 0,5% do 1,2%.

Wymiar cząstek osuszonego granulatu reguluje się przez przepuszczenie poprzez sito o wymiarze 1,30 mm na urządzeniu wibracyjnym, takim jak Frewitt. Przesiany granulat przenosi się do odpowiedniego typu farmaceutycznego homogenizatora o kształcie sześcianu lub cylindra, dodaje się koloidalną krzemionkę w ilości 1,30% wagowych i miesza aż do uzyskania homogeniczności. Otrzymaną mieszaninę tabletkuje się w tabletkarkach obrotowych typu Manesty, Kilian, Fette itp., uzyskując okrągłe, płaskie tabletki dzielone.

Parametry tabletki:

Wygląd	Tabletka barwy kremowej, gładka, płaska, dzielona
Średnica tabletki (mm)	12
Wysokość tabletki (mm)	4,2-4,5
Średnia masa tabletki (g)	0,690
Twardość tabletki (N)	58-80

Urządzenie Pharmatest typu PTWS 3:

Medium do uwalniania Woda (Temperatura 37°, objętość 600 ml, 100 obrotów/minutę)	Czas
Ilość uwolnionej substancji czynnej, %
po 1 godzinie	po 3 godzinach	po 5 godzinach	po 8 godzinach
Tramadol 150-SL	40,32	67,12	80,24	95,09
Tramal® Retard 150	34,74	65,20	83,36	95,58

P r z y k ł a d 3

a) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca w 1 tabletce:

Chlorowodorek tramadolu	0,1500 g	29,41%
Ester glicerolu z kwasem dokozanowym	0,1700 g	33,33%
Dihydrat fosforanu wapnia	0,1770 g	34,71%
Poliwinylopirolidon	0,0070 g	1,37%
Koloidalną krzemionkę	0,0060 g	1,18%

b) Sposób jej otrzymywania:

Substancję czynną w mieszance z mikronizowanym estrem glicerolu z kwasem dokozanowym o wymiarze czą stek od 1,5-60 mikrometry w iloś ci 33,33% wagowych miesza się w odpowiednim typie granulatora farmaceutycznego, takim jak Diosna, z dihydratem fosforanu wapnia w ilości 34,71% wagowych, przez 3 minuty.

Następnie mieszaninę, ciągle mieszając, zwilża się roztworem niejonowego polimeru winylopirolidonu o względnej masie cząsteczkowej 25000 w ilości 1,37% wagowych w 60% etanolu.

Mieszaninę miesza się, uzyskując w ten sposób granulat.

PL 208 096 B1

Wymiar cząstek osuszonego granulatu reguluje się przez przepuszczenie poprzez sito o wymiarze 1,25 mm na urządzeniu wibracyjnym, takim jak Frewitt. Przesiany granulat przenosi się do odpowiedniego typu farmaceutycznego homogenizatora o kształcie sześcianu lub cylindra, dodaje się koloidalną krzemionkę w ilości 1,18% wagowych i miesza aż do uzyskania homogeniczności.

Otrzymaną mieszaninę tabletkuje się w tabletkarkach obrotowych typu Manesty, Kilian, Fette itp., uzyskując okrągłe, płaskie tabletki dzielone.

Parametry tabletki:

Wygląd	Tabletka barwy kremowej, gładka, płaska, dzielona
Średnica tabletki (mm)	11
Wysokość tabletki (mm)	4,41
Średnia masa tabletki (g)	0,510
Twardość tabletki (N)	58-75

Uwalnianie substancji czynnej według tego wynalazku w funkcji czasu i jej porównanie z produktem według europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0624366 A1.

Urządzenie Pharmatest typu PTWS 3:

Medium do uwalniania Woda (Temperatura 37°, objętość 600 ml, 100 obrotów/minutę)	Czas
Ilość uwolnionej substancji czynnej, %
po 1 godzinie	po 3 godzinach	po 5 godzinach	po 8 godzinach
Tramadol 150-SL	42,30	68,70	82,90	95,15
Tramal® Retard 150	34,74	65,20	83,36	95,58

P r z y k ł a d 4

a) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca w 1 tabletce:

Chlorowodorek tramadolu 0,2000 g 26,85%

Ester glicerolu z kwasem dokozanowym 0,3400 g 45,64%

Dihydrat fosforanu wapnia 0,1800g 24,16%

Poliwinylopirolidon 0,0100 g 1,34%

Stearynian magnezu 0,0150 g 2,010%

b) Sposób jej otrzymywania:

Substancję czynną w mieszance z mikronizowanym estrem glicerolu z kwasem dokozanowym o wymiarze czą stek od 1,5-60 mikrometry w iloś ci 45,64% wagowych miesza się w odpowiednim typie granulatora farmaceutycznego, takim jak Diosna, z dihydratem fosforanu wapnia w ilości 24,16% wagowych, przez 3 minuty.

Następnie mieszaninę, ciągle mieszając, zwilża się roztworem niejonowego polimeru winylopirolidonu o względnej masie cząsteczkowej 25000 w ilości 1,34% wagowych w 60% etanolu.

Mieszaninę miesza się, uzyskując w ten sposób granulat.

Wymiar cząstek osuszonego granulatu reguluje się przez przepuszczenie poprzez sito o wymiarze 1,25 mm na urządzeniu wibracyjnym, takim jak Frewitt. Przesiany granulat przenosi się do odpowiedniego typu farmaceutycznego homogenizatora o kształcie sześcianu lub cylindra, dodaje się siarczan magnezu w ilości 2,01% wagowych i miesza aż do uzyskania homogeniczności.

PL 208 096 B1

Otrzymaną mieszaninę tabletkuje się w tabletkarkach obrotowych typu Manesty, Kilian, Fette itp., uzyskując gładkie, płaskie tabletki dzielone.

Parametry tabletki;

Wygląd	Tabletka barwy kremowej, gładka, płaska, dzielona
Średnica tabletki (mm)	13
Wysokość tabletki (mm)	4,88
Średnia masa tabletki (g)	0,745
Twardość tabletki (N)	70-90

Urządzenie Pharmatest typu PTWS 3:

Medium do uwalniania Woda (Temperatura 37°, objętość 600 ml, 100 obrotów/minutę)	Czas
Ilość uwolnionej substancji czynnej, %
po 1 godzinie	po 3 godzinach	po 5 godzinach	po 8 godzinach
Tramadol 200-SL	33, 48	56,53	69,82	82,70
Tramal® Retard 200	35, 60	66,20	83,90	95,80

P r z y k ł a d 5

a) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca w 1 tabletce:

Chlorowodorek tramadolu	0,2000 g	21,74%
Ester glicerolu z kwasem dokozanowym	0,3400 g	36,96%
Dihydrat fosforanu wapnia	0,3540 g	38,48%
Poliwinylopirolidon	0,0140 g	1,52%
Koloidalną krzemionkę	0,0120 g	1,30%

b) Sposób jej otrzymywania:

Substancję czynną w mieszance z mikronizowanym estrem glicerolu z kwasem dokozanowym o wymiarze cząstek od 1,5-60 mikrometry w ilości 36,90% wagowych miesza się w odpowiednim typie granulatora farmaceutycznego, takim jak Diosna, z dihydratem fosforanu wapnia w ilości 38,48% wagowych, przez 3 minuty.

Mieszaninę miesza się, uzyskując w ten sposób granulat.

Wytworzony granulat wyładowuje się z granulatora do zbiornika suszarki fluidalnej, takiej jak

Glatt lub Aeromatic, i suszy się powietrzem zasilającym o temperaturze 55°C aż do uzyskania temperatury powietrza wylotowego 42°C. W tym punkcie produkt ma pozostałość wilgoci od 0,5% do 1,2%.

Wymiar cząstek osuszonego granulatu reguluje się przez przepuszczenie poprzez sito o wymiarze 1,25 mm na urządzeniu wibracyjnym, takim jak Frewitt. Przesiany granulat przenosi się do odpowiedniego typu farmaceutycznego homogenizatora o kształcie sześcianu lub cylindra, dodaje się koloidalną krzemionkę w ilości 1,30% wagowych i miesza aż do uzyskania homogeniczności.

Otrzymaną mieszaninę tabletkuje się w tabletkarkach obrotowych typu Manesty, Kilian, Fette itp., uzyskując płaskie, podłużne tabletki dzielone.

PL 208 096 B1

Parametry tabletki:

Wygląd	Tabletka o barwie kremowej, gładka, podłużna, dzielona
Średnica tabletki (mm)	18
Wysokość tabletki (mm)	6,6
Średnia masa tabletki (g)	0, 920
Twardość tabletki (N)	70-90

Uwalnianie substancji czynnej według tego wynalazku w funkcji czasu i jego porównanie z produktem według europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0 624 366 A1:

Urządzenie Pharmatest typu PTWS 3:

Medium do uwalniania; Woda (Temperatura 37°, objętość 600 ml, 100 obrotów/minutę)	Czas
Ilość uwolnionej substancji czynnej, %
po 1 godzinie	po 3 godzinach	po 5 godzinach	po 8 godzinach
Tramadol 200-SL	30,70	53,40	66,50	79,60
Tramal® Retard 200	35,60	66,20	83,90	95,80

Zastosowanie przemysłowe

Wynalazek można stosować w przemyśle farmaceutycznym do otrzymywania terapeutycznych preparatów o kontrolowanym uwalnianiu zawierających chlorowodorek tramadolu. Te preparaty są wskazane w leczeniu ostrego i przewlekłego bólu łagodnego do silnego o różnej etiologii, w szczególności w chirurgii, położnictwie, onkologii, reumatologii, ortopedii, po zabiegach dentystycznych, w neurologii i innych dziedzinach. Jest on także przydatny także do leczenia bólu w chorobach niedokrwiennych (takich jak zawał serca i niedokrwienie kończyn dolnych).

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca chlorowodorek tramadolu, znamienna tym, że zawiera od 100 do 200 mg substancji czynnej w mieszaninie z mikronizowanym estrem glicerolu z kwasem dokozanowym o wielkości cząstek od 1 do 100 mikrometrów w iloś ci od 10 do 53% wagowych, z alkalicznymi solami kwasu fosforowego, z niejonowymi polimerami winylopirolidonu, oraz z substancjami z grupy obejmującej sole wyższych kwasów tłuszczowych z metalami ziem alkalicznych i tlenki krzemu.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że 90% cząstek estru glicerolu z kwasem dokozanowym mieści się w zakresie wielkości od 1,5 do 60 mikrometrów.

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawartość estru glicerylowego kwasu dokozanowego mieści się w zakresie od 28 do 47% wagowych.

4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że alkaliczną solą kwasu fosforowego jest dihydrat fosforanu wapnia w ilości od 20 do 41% wagowych.

5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że dihydrat fosforanu wapnia jest w ilości od 24 do 39% wagowych.

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że zawiera niejonowe polimery winylopirolidonu o względnej masie cząsteczkowej w zakresie 9000 do 90000 w ilości od 1,15 do 1,75% wagowych.

7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera niejonowe polimery winylopirolidonu o względnej masie cząsteczkowej w zakresie korzystnie od 25000 do 30000 w iloś ci korzystnie od 1,3 do 1,55% wagowych.

8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 4, albo 6, znamienna tym, że zawiera substancje z grupy soli wyższych kwasów tłuszczowych z metalami ziem alkalicznych w ilości od 1,5 do 3,2% wagowych.

PL 208 096 B1

9. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 8, znamienna tym, ż e zawiera substancje z grupy soli wyższych kwasów tłuszczowych z metalami ziem alkalicznych, korzystnie stearynian magnezu w ilości od 1,8 do 2,8% wagowych.

10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 4, albo 6, albo 8, znamienna tym, że zawiera tlenki krzemu w ilości od 1 do 3 % wagowych.

11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera tlenki krzemu, korzystnie koloidalną krzemionkę w ilości od 1,1 do 2,1% wagowych.

12. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrzeżeniach 1 - 11, znamienny tym, że substancję czynną miesza się w mieszance z mikronizowanym estrem glicerolu z kwasem dekozanowym o wielkości cząstek od 1 do 100 mikrometrów w ilości od 10 do 53% wagowych oraz z alkalicznymi solami kwasu fosforowego, przy czym mieszankę zwilża się roztworem niejonowego polimeru winylopirolidonu w mieszaninie wody i alkoholu etylowego, i mieszaninę granuluje się.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że substancję czynną miesza się w mieszaninie estru glicerolu z kwasem dokozanowym o wymiarach cząstek od 1,5 do 60 mikrometrów w ilości od 28 do 47% wagowych, wraz z alkalicznymi solami kwasu fosforowego, korzystnie dihydratu fosforanu wapnia, w ilości od 20 do 41% wagowych, korzystnie od 24 do 39% wagowych.

14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że mieszaninę substancji czynnej, estru glicerolu z kwasem dekozanowym i alkalicznych soli kwasu fosforowego, zwilża się roztworem niejonowego polimeru winylopirolidonu o względnej masie cząsteczkowej od 9000 do 90000, korzystnie od 25000 do 30000, w ilości od 1,15 do 1,75% wagowych, korzystnie od 1,3 do 1,55% wagowych.

15. Sposób według zastrz. 12, albo 13, albo 14, znamienny tym, że mieszaninę substancji czynnej, estru glicerolu z kwasem dekozanowym, i alkalicznych soli kwasu fosforowego, zwilża się roztworem niejonowego polimeru winylopirolidonu w mieszaninie wody i alkoholu etylowego w ilości od 30 do 70% wagowych, korzystnie od 40 do 60% wagowych.

16. Sposób według zastrz. 12, albo 13, albo 14, albo 15, znamienny tym, że mieszaninę miesza się i granuluje, a otrzymany granulat suszy się w sposób właściwy dla suszenia fluidalnego lub suszenia w komorze, albo suszenia pod próżnią, do stanu w którym mieszanina zawiera od 0,2 do 1,5%, korzystnie od 0,5 do 1,2% wilgoci.

17. Sposób według zastrz. 12, albo 13, albo 14, albo 15, albo 16, znamienny tym, że osuszony granulat reguluje się do wymiarów cząstek wygodnych dla procesu tabletkowania i dodaje się substancje z grupy soli wyższych kwasów tłuszczowych z metalami ziem alkalicznych i/lub tlenki krzemu, a mieszaninę miesza się aż do uzyskania homogenicznoś ci.

18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że domieszką substancji z grupy soli wyższych kwasów tłuszczowych z metalami ziem alkalicznych jest korzystnie stearynian magnezu w ilości od 1,5 do 3,2% wagowych, korzystnie w ilości od 1,8 do 2,8% wagowych, i/lub tlenki krzemu, korzystnie koloidalna krzemionka w ilości od 1 do 3% wagowych, korzystnie w ilości od 1,1 do 2,1% wagowych.

19. Sposób według jednego z zastrz. 12 - 18, znamienny tym, że uzyskaną mieszaninę tabletkuje się w tabletki dwuwypukłe, płaskie, podłużne lub o innych kształtach tak, aby twardość tabletek mieściła się pomiędzy 40 i 110 N, korzystnie od 50 do 90 N.