PL206412B1 - Zastosowanie peptydów o działaniu antagonistycznym wobec bradykininy - Google Patents
Zastosowanie peptydów o działaniu antagonistycznym wobec bradykininyInfo
- Publication number
- PL206412B1 PL206412B1 PL376605A PL37660504A PL206412B1 PL 206412 B1 PL206412 B1 PL 206412B1 PL 376605 A PL376605 A PL 376605A PL 37660504 A PL37660504 A PL 37660504A PL 206412 B1 PL206412 B1 PL 206412B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- arg
- tic
- pro
- oic
- gly
- Prior art date
Links
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 229940123765 Bradykinin B2 receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 239000003359 bradykinin B2 receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- -1 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010067632 Cartilage atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 claims description 3
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 8
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 8
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 8
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 8
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 8
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 description 4
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 3
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012571 GlutaMAX medium Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065433 Ligament rupture Diseases 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/043—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 376605 (22) Data zgłoszenia: 23.01.2004 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
23.01.2004, PCT/EP04/000550 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
19.08.2004, WO04/069266 (11) 206412 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 38/08 (2006.01) C07K 7/18 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P 19/00 (2006.01) (54) Zastosowanie peptydów o działaniu antagonistycznym wobec bradykininy
| (30) Pierwszeństwo: 07.02.2003, DE, 10304994.0 | (73) Uprawniony z patentu: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, Frankfurt am Main, DE |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | (72) Twórca(y) wynalazku: MARTIN MICHAELIS, Frankfurt, DE |
| 09.01.2006 BUP 01/06 | KARL RUDOLPHI, Mainz, DE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.2010 WUP 08/10 | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Gugała Barbara PATPOL spółka z ograniczoną odpowiedzialnością |
PL 206 412 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie peptydów o działaniu antagonistycznym wobec bradykininy do wytwarzania środków leczniczych do leczenia zwyrodnieniowych schorzeń stawów.
W zwyrodnieniowych schorzeniach stawów, takich jak osteoartroza, wystę puje wolno posuwające się zniszczenie stawu, które jest uwarunkowane zwłaszcza proteolityczną odbudową kolagenu przez kolagenazy. Kolagenazy należą do superrodziny metaloproteinaz (MP) względnie macierzystych metaloproteinaz (MMP). MMP są zdolne do odbudowy włókienkowego i niewłókienkowego kolagenu oraz proteoglikanów, które łącznie stanowią ważne składniki macierzy chrząstki. MMP 3 bierze udział w biologicznej odbudowie macierzy pozakomórkowej i jej wysoki poziom stwierdza się u pacjentów z osteoartroza, wskutek czego MMP 3 przypisuje się szczególne znaczenie przy odbudowie macierzy stawowej w osteoartrozie (Manicourt i inni (1994), Arthritis and Rheumatism, 37:1774-83).
Bradykinina jest naturalnie występującym nonapeptydem, który wykazuje pewne działania farmakologiczne prowadzące do stanów zapalnych i bólu. Peptydy o działaniu antagonistycznym wobec bradykininy są już opisane w europejskim opisie patentowym EP 0370453 B1. Ponadto wiadomo, że peptydy o działaniu antagonistycznym wobec bradykininy można stosować do leczenia zapalenia kości i stawów albo reumatoidalnego zapalenia stawów (AU 638350). Zapalenie kości i stawów i reumatoidalne zapalenie stawów są schorzeniami stawów o silnych fazach zapalnych w przebiegu choroby. Lerner i inni (Arthritis and Rheumatism (1987), 30, 530 - 540) podaje, że w ramach reumatoidalnego zapalenia stawów bradykinina może co prawda wzmacniać resorpcję kości, jednak nie stymuluje odbudowy macierzy chrząstki.
W poszukiwaniu czynnych związków do leczenia zwyrodnieniowych schorzeń stawów stwierdzono, że stosowany zgodnie z wynalazkiem peptyd hamuje uwalnianie MMP, takich jak MMP-3 (oraz MMP-1 i MMP-13). Dzięki temu można znacznie skuteczniej hamować odbudowę macierzy niż tylko przez hamowanie już uwolnionych albo utworzonych w tkance MMP.
Wynalazek dotyczy zatem zastosowania peptydów o działaniu antagonistycznym wobec bradykiny o wzorze I
A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I (I) wybranych z grupy obejmującej:
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH i
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH do wytwarzania środków leczniczych do zapobiegania i leczenia osteoartrozy, spondylozy lub zaniku chrząstki po urazie stawu albo dłuższym unieruchomieniu stawu po uszkodzeniu łąkotki lub rzepki albo przerwaniu więzadła, przy czym we wzorach wymienionych związków symbol Tic oznacza 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-ylokarbonyl. Oic oznacza oktahydro-1H-indolo-2-karbonyl a Thia oznacza 2-tienyloalanyl.
Korzystnie stosuje się D-arginylo-L-arginylo-L-prolilo-L-proliloglicylo-3-(2-tienylo)-L-alanylo-L-serylo-(3R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolinokarbonylo-(2S,3aS,7aS)-oktahydro-1H-indolo-2-arbonylo-L-argininę.
Korzystnie przy zastosowaniu wyżej wymienionych związków aplikowanie prowadzi się drogą iniekcji podskórnej, śródstawowej, śródotrzewnowej albo dożylnej albo drogą podawania przezskórnego.
Peptydy stosowane zgodnie z wynalazkiem wytwarza się w sposób opisany w opisie patentowym EP 0370453 B1.
Ze względu na właściwości farmakologiczne związki według wynalazku nadają się do selektywnego zapobiegania i leczenia zwyrodnieniowych schorzeń stawów, takich jak osteoartroza, spondyloza lub zanik chrząstki po urazie stawu albo dłuższym unieruchomieniu stawu po uszkodzeniu łąkotki lub rzepki albo przerwaniu więzadła.
Pod pojęciem „osteoartrozy” rozumie się schorzenie, które powstaje głównie w przypadku dysproporcji pomiędzy obciążeniem i zdolnością do obciążenia poszczególnych części stawu i tkanek
PL 206 412 B1 stawu, które jest związane ze zwiększoną destrukcją chrząstki i przeważnie nie wykazuje stanu zapalnego. Na pierwszym planie patologii występują uszkodzenia chrząstki stawowej, takie jak odbudowa włókienek, oddzielenie lub hialinizacja, po czym następują zmiany reaktywne podchrząstkowej kości oraz zmiany w torebce stawowej.
Pod pojęciem „spondylozy” rozumie się artrozę trzonu kręgu, która odznacza się niezapalnym zanikiem chrząstki trzonu kręgu i krążków międzykręgowych.
Środki lecznicze według wynalazku można aplikować drogą podawania inhalacyjnego lub przezskórnego albo drogą iniekcji podskórnej, śródstawowej, śródotrzewnowej lub dożylnej. Korzystnie stosuje się aplikowanie śródstawowe lub miejscowe.
Odpowiednimi stałymi lub galenowymi postaciami preparatów są na przykład zawiesiny, emulsje albo roztwory do iniekcji oraz preparaty o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej, przy czym do ich wytwarzania stosuje się znane substancje pomocnicze.
Preparaty farmaceutyczne wytwarza się i podaje korzystnie w postaci dawek jednostkowych, przy czym każda jednostka jako czynny składnik zawiera określoną dawkę związku według wynalazku o wzorze I. W przypadku roztworów do iniekcji w postaci ampułek dawka ta może wynosić do około 300 mg, korzystnie około 10 do 100 mg, w przypadku roztworów do iniekcji do podawania śródstawowego do około 300 mikrogramów, korzystnie 100 mikrogramów.
Do leczenia dorosłych pacjentów w zależności od aktywności związku o wzorze I stosuje się dawki dzienne substancji czynnej około 0,01 mg/kg do 10 mg/kg przy aplikowaniu systemicznym, przy aplikowaniu roztworów iniekcyjnych stosuje się dawki dzienne substancji czynnej 0,001 mg/kg do 0,005 mg/kg, a przy podawaniu miejscowym lub inhalacyjnym stosuje się dawki dzienne substancji czynnej 0,01 mg/kg do 5 mg/kg. Można jednak stosować też wyższe lub niższe dawki dzienne. Podawanie dawki dziennej może następować zarówno w postaci jednorazowego aplikowania pojedynczej dawki jednostkowej, jak też w postaci kilku mniejszych dawek jednostkowych, a także przez kilkakrotne podawanie podzielonej dawki w określonych przedziałach czasowych.
Poniżej wynalazek jest bliżej wyjaśniony w następujących przykładach.
Skróty stosowane dla aminokwasów odpowiadają stosowanemu w chemii peptydów trzyliterowemu kodowi, jak opisano w Europ. J. Biochem. 138, 9 (1984) zaś skróty Oic, Thia i Tic mają znaczenia omówione przy charakterystyce związków stosowanych według wynalazku.
Związek HOE 140 otrzymuje się w sposób opisany w opisie patentowym EP 0370453 B1.
Przykłady farmakologiczne
Dla zbadania modyfikującego chorobę działania HOE140 w odpowiadającym chrząstce modelu kultury komórkowej analizie poddaje się ekspresję MMP3 w linii komórkowej chrzęstniako-mięsaka SW1353 (ATCC: HTB 94). W teście tym komórki SW1353 w warunkach standardowych (37°C, 5% CO2) hoduje się w pożywce DMEM-Glutamax z 10% płodowej surowicy cielęcej (FKS) w plastikowych butelkach hodowlanych. Po odtrypsynizowaniu komórek wysiewa się 50000 komórek na zagłębienie w pł ytce o płaskim dnie o 96 zagłębieniach w poż ywce bez FKS i wraz ze związkiem HOE140 poddaje się wstępnej inkubacji w inkubatorze. Po upływie jednej godziny komórki stymuluje się przez dodanie ludzkiego ILI-β (0,1 ng/ml, Roche) w łącznej objętości 300 μ|. Po 24-godzinnej inkubacji w warunkach standardowych pobiera się ciecz znad kultury komórkowej, poddaje wirowaniu w ciągu 5 minut i zamraża się w temperaturze -20°C do dalszej analizy. Analizę ekspresji MMP3 w cieczy znad kultury komórkowej prowadzi się następnie za pomocą handlowego systemu testowego MMP3 ELISA (Amersham) według wskazówek wytwórcy. Równolegle z pozostałymi komórkami prowadzi się testowanie WST-cytotoksyczności. W tym celu stosuje się handlowy system testowy firmy Roche i pomiary prowadzi się według wskazówek wytwórcy.
W następującej tabeli 1 podane są uzyskane wyniki.
Bradykinina podwyższa uwalnianie MMP3 o więcej niż 30%. To podwyższone uwalnianie MMP3 zostaje zahamowane za pomocą HOE140 w stopniu zależnym od dawki.
PL 206 412 B1
T a b e l a 1
Uwalnianie MMP-3 z komórek SW
| Parametry stymulowania | Uwalnianie MMP-3 | Wartości względne w odniesieniu do wartości wyjściowych | |
| MW (OD450nm) | SD | ||
| bez stymulowania | 93 | 20 | |
| IL1a (0,05 ng/ml) | 328 | 17 | 100 |
| IL1a+bradykinina (0,1 μM) | 433 | 32 | 132,0 |
| IL1a+bradykinina (0,1 /iM) + 0,05 iM HOE140 | 458 | 50 | 139,6 |
| IL1a+bradykinina (0,1 iM) + 0,1 iM HOE140 | 371 | 8 | 113,1 |
| IL1a+bradykinina (0,1 iM) + 0,5 iM HOE140 | 309 | 18 | 94,2 |
| IL1a+bradykinina (0,1 iM) + 1 iM HOE140 | 306 | 27 | 93,3 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (3)
1. Zastosowanie peptydów o działaniu antagonistycznym wobec bradykiny o wzorze I A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I (I) wybranych z grupy obejmującej:
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH i
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH do wytwarzania środków leczniczych do zapobiegania i leczenia osteoartrozy, spondylozy lub zaniku chrząstki po urazie stawu albo dłuższym unieruchomieniu stawu po uszkodzeniu łąkotki lub rzepki albo przerwaniu więzadła, przy czym we wzorach wymienionych związków symbol Tic oznacza 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-ylokarbonyl. Oic oznacza oktahydro-1H-indolo-2-karbonyl a Thia oznacza 2-tienyloalanyl.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związek D-arginylo-L-arginylo-L-prolilo-L-proliloglicylo-3-(2-tienylo)-L-alanylo-L-serylo-(3R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolinokarbonylo-(2S,3aS,7aS)-oktahydro-1H-indolo-2-karbonylo-L-argininę.
3. Zastosowanie związku o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że aplikowanie prowadzi się drogą iniekcji podskórnej, śródstawowej, śródotrzewnowej albo dożylnej albo drogą podawania przezskórnego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10304994A DE10304994A1 (de) | 2003-02-07 | 2003-02-07 | Die Verwendung von Antagonisten des Bradykinin-B2 Rezeptors zur Behandlung von Osteoarthrose |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376605A1 PL376605A1 (pl) | 2006-01-09 |
| PL206412B1 true PL206412B1 (pl) | 2010-08-31 |
Family
ID=32797325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376605A PL206412B1 (pl) | 2003-02-07 | 2004-01-23 | Zastosowanie peptydów o działaniu antagonistycznym wobec bradykininy |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1594520B1 (pl) |
| JP (1) | JP2006516980A (pl) |
| KR (1) | KR20050105447A (pl) |
| CN (1) | CN1317029C (pl) |
| AR (1) | AR043036A1 (pl) |
| AT (1) | ATE335500T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004210396A1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0407333A (pl) |
| CA (1) | CA2514152C (pl) |
| CO (1) | CO5690613A2 (pl) |
| CY (1) | CY1105708T1 (pl) |
| DE (2) | DE10304994A1 (pl) |
| DK (1) | DK1594520T3 (pl) |
| ES (1) | ES2268622T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20050701B1 (pl) |
| IL (1) | IL169899A0 (pl) |
| MA (1) | MA27618A1 (pl) |
| ME (1) | MEP41008A (pl) |
| MX (1) | MXPA05007310A (pl) |
| MY (1) | MY135827A (pl) |
| NO (1) | NO333903B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ541680A (pl) |
| PE (1) | PE20040939A1 (pl) |
| PL (1) | PL206412B1 (pl) |
| PT (1) | PT1594520E (pl) |
| RS (1) | RS51029B (pl) |
| RU (1) | RU2329057C2 (pl) |
| TW (1) | TW200505472A (pl) |
| WO (1) | WO2004069266A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200505177B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0710522D0 (en) * | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Royal Veterinary College The | Drug delivery system comprising matrix metalloproteinase inhibitors |
| IT1391236B1 (it) | 2008-07-11 | 2011-12-01 | St Luso Farm D'italia Spa | Composizioni farmaceutiche a base di antagonisti del recettore b2 delle chinine e corticosteroidi e loro uso |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE63490B1 (en) * | 1988-11-24 | 1995-05-03 | Hoechst Ag | Peptides having bradykinin antagonist action |
| MX9100717A (es) * | 1990-08-24 | 1992-04-01 | Syntex Inc | Antagonistas de la bradiquinina |
| FR2751650B1 (fr) * | 1996-07-24 | 1998-10-09 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2751878B1 (fr) * | 1996-07-30 | 1998-09-04 | Oreal | Utilisation dans une composition d'un extrait d'au moins une labiee |
| US6346519B1 (en) * | 1998-09-09 | 2002-02-12 | Advanced Medical Instruments | Method and composition for treating arthritis |
| CA2364178C (en) * | 2000-12-05 | 2006-01-10 | Yasuhiro Katsu | N-benzenesulfonyl l-proline compounds as bradykinin antagonists |
| CN1697647A (zh) * | 2002-02-01 | 2005-11-16 | 奥默罗斯公司 | 用于抑制疼痛,炎症和软骨退化的溶液及方法 |
-
2003
- 2003-02-07 DE DE10304994A patent/DE10304994A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-01-13 PE PE2004000064A patent/PE20040939A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-01-23 WO PCT/EP2004/000550 patent/WO2004069266A2/de not_active Ceased
- 2004-01-23 BR BR0407333-9A patent/BRPI0407333A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-01-23 NZ NZ541680A patent/NZ541680A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-23 EP EP04704552A patent/EP1594520B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-23 ES ES04704552T patent/ES2268622T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-23 AT AT04704552T patent/ATE335500T1/de active
- 2004-01-23 ME MEP-410/08A patent/MEP41008A/xx unknown
- 2004-01-23 DK DK04704552T patent/DK1594520T3/da active
- 2004-01-23 DE DE502004001159T patent/DE502004001159D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-23 PL PL376605A patent/PL206412B1/pl unknown
- 2004-01-23 CN CNB2004800034498A patent/CN1317029C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-23 RU RU2005127862/15A patent/RU2329057C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-23 MX MXPA05007310A patent/MXPA05007310A/es active IP Right Grant
- 2004-01-23 HR HRP20050701AA patent/HRP20050701B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-01-23 KR KR1020057014116A patent/KR20050105447A/ko not_active Ceased
- 2004-01-23 RS YUP-2005/0565A patent/RS51029B/sr unknown
- 2004-01-23 JP JP2006501585A patent/JP2006516980A/ja active Pending
- 2004-01-23 AU AU2004210396A patent/AU2004210396A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-23 CA CA2514152A patent/CA2514152C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-23 PT PT04704552T patent/PT1594520E/pt unknown
- 2004-02-05 TW TW093102562A patent/TW200505472A/zh unknown
- 2004-02-05 AR ARP040100363A patent/AR043036A1/es unknown
- 2004-02-06 MY MYPI20040362A patent/MY135827A/en unknown
-
2005
- 2005-06-27 ZA ZA200505177A patent/ZA200505177B/en unknown
- 2005-07-26 IL IL169899A patent/IL169899A0/en unknown
- 2005-08-03 CO CO05076615A patent/CO5690613A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-05 MA MA28425A patent/MA27618A1/fr unknown
- 2005-09-06 NO NO20054144A patent/NO333903B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-16 CY CY20061101482T patent/CY1105708T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7928059B2 (en) | Use of neuropeptides for traumatic cartilage injury | |
| KR101154616B1 (ko) | 캄페롤 및 퀘르세틴을 함유하는 히알루론산 생성 촉진용조성물 | |
| KR20090051100A (ko) | Ｆｇｆ-18 로 연골 질환의 치료 | |
| RU2700582C2 (ru) | Схема применения соединения fgf-18 | |
| JP2010530896A (ja) | 結合組織損傷を治療するための組成物及び方法 | |
| HUP0302677A2 (hu) | Módszer a fájdalom megszüntetésére | |
| MX2013013198A (es) | Combinacion farmaceutica para usar en el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2. | |
| EA028343B1 (ru) | Лечение дегенеративного заболевания сустава | |
| NZ574216A (en) | Treatment of cartilage disorders with fgf-18 | |
| TWI448292B (zh) | 含血管舒緩激肽拮抗劑及玻尿酸之醫藥組成物及其等之使用 | |
| US20170360868A1 (en) | Compositions containing a spiranthes sinensis extract and pharmaceutical applications thereof | |
| KR102207694B1 (ko) | 내재성 세포를 이용한 근골격계 손상과 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| PL206412B1 (pl) | Zastosowanie peptydów o działaniu antagonistycznym wobec bradykininy | |
| JP4895219B2 (ja) | Ｒｏｃｋ阻害剤を含有する疼痛治療剤 | |
| US20120100229A1 (en) | Treatment and Prevention of White Matter Injury with KATP Channel Activators | |
| JP5256578B2 (ja) | 掻痒性皮膚疾患の予防または治療剤 | |
| KR20130105157A (ko) | 탈모 질환의 치료, 예방, 또는 완화용 약제학적 조성물 | |
| CN116919932A (zh) | 成骨剂及其用途 | |
| EP1337265A1 (en) | Methods of treatment comprising administration of substance p | |
| WO2021201261A1 (ja) | 疼痛治療用医薬 | |
| AbdelHamid et al. | Experimental study on synovial fluid matrix metalloproteinases in dogs affected with osteoarthritis | |
| KR102281136B1 (ko) | 내재성 세포를 이용한 근골격계 손상과 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| KR100909867B1 (ko) | 골대사성 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물 | |
| KR20120126533A (ko) | 골다공증 예방 및 치료 효과를 가지는 쌀겨추출물 | |
| Yurttutan et al. | Effects of Prolotherapy with Organic Silicon in Temporomandibular Joint in Rabbits |