RS51029B - Upotreba antagonista bradikinin-b2 receptora za lečenje osteoartroze - Google Patents

Abstract

Upotreba jedinjenja formule I(I) A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F'-I odabranog iz grupe:H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH i H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OHza proizvodnju leka za profilaksu i terapiju osteoartroze, spondiloze, hondroporoze posle traume zgloba ili relativno dugotrajne imobilizacije zgloba posle povrede meniskusa ili patele ili povrede ligamenata.Prijava sadrži još 2 zavisna patentna zahteva.

Description

Upotreba antagonista bradikinin-B2 receptora za lečenje osteoartroze

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu peptida sa bradikininskim antagonističkim dejstom za proizvodnju lekova za lečenje degenerativnih obolenja zglobova.

Pri degenerativnim oboljenjima zglobova, kao stoje osteoartroza, dolazi do postepenog napredovanja oštećenja zgloba, koje je naročito uslovljeno preko proteolitičke razgradnje kolagena usled kolagenaze. Kolagenaze pripadaju superfamiliji metaloproteinaza (MP), odnosno matriks-metaloproteinaza (MMPs). MMPs su u stanju da razgrađuju vlaknasti kolagen i kolagen koji nije vlaknaste strukture isto tako protoglikane, koji predstavljaju ukupne važne sastojke hrskavičaste matrice. MMP 3 učestvuje u biološkoj razgradnji vanćelijske matrice i pronađen je u povećanoj meri kod pacijenata sa osteoartrozom, zbog toga se MMM 3 pripisuje naročiti značaj u razgradnji matrice zgloba pri osteoartrozi. (Manicourt et al. (1994), Arthritis and Rheumatism, 37 : 1774 - 83).

Bradikinin je nonapeptid koji se nalazi u prirodi, koji ima neke farmakološke efekte, koji dovode do zapaljenja i bolova, Peptidi sa bradikininskim antagonističkim dejstvom opisani su već u Evropskom patentnu EP 0 370 453 B1. Nadalje je poznato da se peptidi sa bradikininskim antagonističkim dejstvom mogu da koriste pri lečenju osteroartritisa ili reumatskog artritisa (AU 638 350). Osteoartrritis ili reumatski artritis su oboljenja zglobova sa jakim inflamatornim fazama u toku bolesti. U Lerner et al. (Arthritis and Rheumatism (1987), 30, 530 - 540) saopšteno je da u okviru reumatoidnog arthritisa baradikinin može doduše da pojača resorpciju kostiju, ali sam ne stimuliše razgranju hrskavičaste matrice.

U nameri, da se pronađu delotrvornija jedinjenja za lečenje degenerativnih obolenja zglobova, sada je pronađeno, da kako je u ovom pronalasku definisano upotrebljeni peptid sprečava oslobađanje MMP's kao što su MMP-3 (isto tako MMP-1 i MMP-13). Na taj način može razgranja matrice da se bitno efektivnije inhibira, nego samo pomoću inhibicije od već oslobođenih ili u tkivu stvorenih MMP's.

Ovaj pronalazak se odnosi s toga na primenu jedinjenja formule I

za proizvodnju lekova za lečenje degenerativnih obolenja zglobova, u kojoj označavaju: A aj) atom vodonika, (CrC8)-alkil, (CrC8)-alkanoil, (Ci-C8)-alkoksikarbonil ili (Ci-Cg)-alkilsulfonil, u kojima svaki put 1, 2 ili 3 atoma vodonika u ovom slučaju su zamenjeni sa 1, 2 ili tri ista ili različita ostatka iz niza karboksi, amino, (CrC4)-alkil, (Ci-C4)-alkilamino, hidroksi, (CrC3)-alkoksi, halogen, di-(C1-C4)-alkilamino, karbamoil, sulfamoil, (CrC4)-alkoksikabonil, (C6-C,2)-aril i (C6-C12)-aril-(CrC5)- alkil,

ili u kojima je svaki put 1 atom vodonika u ovom slučaju zamenjcn sa jednim ostatkom iz niza (C3-C8)-cikloalkil, (CrC4)-alkilsulfonil, (Cr C4)-alkilsulfonil, (CrC4)-alkilsulfinil, (C6-C12)-aril-(CrC4)-alkilsulfonil, (C6-C12)-aril-(C,-C4)-alkilsulfinil, (C6-C12)-ariloksi, (C3-C9)-heteroaril i (C3-C9)-heteroariloksi

i 1 ili 2 atoma vodonika su zamenjeni sa 1 ili 2 ista ili različita ostatka iz niza karboksi, amino, (Ci-C4)-alkilamino, hidroksi, (C]-C4)-alkoksi, halogen, di-(CrC4)-alkilamino, karbamoil, sulfamoil, (Ci-C4)- alkiloksikabonil, (C6-C12)-aril i (C6-C12)-aril-(CrC5)- alkil.

a2) (C3-C8)-cikloalkil, karbamoil,

koji u datom slučaju može da bude na azotu supstituisan sa ostatkom (C,-C6)-alkil ili (C6-C12)-aril,

(C6-C12)-aril, (C6-C12)-ariloil, (C6-C12)-arilsulfonil ili (C3-C9)-heteroaril ili (C3-C9)-heteroariloil, pri čemu u ostacima koji su definisani pod ai) i a2) svaki put heteroaril, ariloil, arilsulfonil i heteroariloil u ovom slučaju su supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 različita ostatka iz niza karboksi, amino, nitro, hidroksi, cijan, (CrC4)-alkilamino, (Ci-C4)-alkil, (C]-C4)-alkoksi, halogen, di-(CrC4)-alkilamino, karbamoil, sulfamoil, (CrC4)-alkiloksikabonil, ili

a3) neki ostatak formule II,

pri tome

R(l) je definisan isto kao A pod aj) ili a2),

R(2) označava atom vodnika ili metil grupu,

R(3) atom vodonika ili (Ci-C6)-alkil, pri tome alkil nije supstituisan ili je monosupstituisan sa supstituentom iz niza amino, supstituisana amino grupa, hidroksi, karbamoil, gvanidino, supstituisani gvanidino, ureido, merkapto, metilmerkapto, fenil, 4-hlorfenil, 4-fluorfenil, 4-nitrofenil, 4-metoksifenil, 4-hidroksifenil, ftalimido, 4-imidazolil, 3-indolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil ili cikloheksil,

pri čemu supstituisani amino stoji umesto jednog ostatka -NH-A i supstituisani gvanidino stoji umesto jednog ostatka -NH-C(NH)-NH-A,

u kojima je A definisano kao pod a|) ili a2);

B Arg, Lyz, Orn, 2,4-diaminobutiroil ili jedan L-homoarginin ostatak,

pri čemu svaki put amino- ili gvanidino- grupa pobočnog lanca može da

bude supstituisana sa A kako je opisano pod ai) ili a2);

X neko jedinjenje formule IIIA ili Illb

gde G' nazavisno jedan od drugog stvaraju neki ostatak formule IV

gde R(4) i R(5) zajedno sa atomima koji ih nose jedan heterociklični mono-, bii ili triciklični sistem prstenova sa 2 do 15 C- atoma, i nje

jednako 2 do 8;

E označava ostatak fenilalanina,

koji je u ovom slučaju supstituisan sa halogenom u 2-, 3- ili 4-položaju prstena, ili označava

tirozin, O-metiltirozin, 2-tienilalanin, 2-piridilalanin ili naftilalanin,

F nezavisno jedan od drugog označava ostatak neke neutralne, kisele ili bazne alifatske ili aromatske aminokiseline,

koja može da bude supstituisana u bočnom lancu,

ili označava neku kovalentnu vezu;

(D)-Tic označava ostatak formule V

G označava G' ili jednu kovalentnu vezu;

F' označava ostatak neke bazne aminokiseline Arg ili Lys u L- ili D-obliku ili jednu kovalentnu vezu,

pri tome gvanidino grupa ili amino grupa bočnog lanca može da bude supstituisana sa A kako je definisano pod ai) ili a2),

ili označava jedan ostatak -NH-(CH2)„ sa n jednako 2 - 8,

ili označava jednu kovalentnu vezu:

I -OH, NH2ili NHC2H5;

K znači ostatak -NH-(CH2)x-CO pri tome je x jednako 1 do 4 ili jednu kovalentnu vezu;

M je definisano kao F,

isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Još jedan predmet ovog pronalaska je i primena jedinjenja formule I, kako je deinisano prema ovom pronalsku, u kojoj označavaju:

B Arg, Orn ili Lys

pri čemu gvanidino grupa ili amino grupa bočnog lanca nije supstituisana ili može da bude supstituisana sa supstituentom iz niza (Ci-Cs)-alkanoil, (C7-Ci3)-ariloil, (C3-C9)-heteroariloil, (Ci-C8)-alkilsulfonil ili (C6-Ci2)-arilsulfonil, pri tome aril-, heteroaril-, ariloil, arilsulfonil- i heteroariloil- ostaci, kako je gore pod a2)

opisano, u ovom slučaju sa 1, 2, 3 ili 4 ista ili različita ostatka može da bude supstituisan;

E fenilalanin, 2-hlorfenilalanin, 3-hlorfenilalanin, 2-fluorfenilalanin,

3-fluorfenilalanin, 4-fluorfenilalanin, tirozin, O-metiltirozin ili p-(2-tienil)-alanin;

K predstavlja jednu kovalentnu vezu i

M predstavlja jednu kovalentnu vezu.

Ovaj pronalazak se odnosi nadalje na primenu jedinjenja formule I, definisanih prema ovom pronalasku, u kojima označavaju: A atom vodonika, (D)- ili (L)-H-Lys ili (D)- ili (L)-H-Orn;

B Arg, Orn ili Lys,

pri tome gvanidino grupa ili amino grupa bočnog lanca može da bude supstituisana sa supstituentom iz niza atom vodonika, (Cr Cg)-alkanoil, (C6-Ci2)-ariloil, (C3-C9)-heteroariloil, (CrCg)-alkilsulfonil ili (C6-Cj2)-arilsulfonil, pri tome aril-, heteroaril-, ariloil, arilsulfonil- i heteroariloil- ostaci mogu u ovom slučaju da budu supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 ista ili različita ostatka iz niza metil, metoksi i halogen;

C Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly ili Pro-Hyp-Gly;

E Phe ili Thia;

F Ser, Hser, Lys, Leu, Val, Nle, Ile ili Thr;

K jednu kovalentnu vezu

M jednu kovalentnu vezu

G ostatak nekog heterocikličnog sistema prstena formule IV, izabranog od ostataka heterocikla pirolidin (A), piperidin (B), tetrahidroizohinolin (C), cis- ili trans-dekahidroizohinolin (D), cis-endo-oktahidroindol (E), cis-ekzo-oktahidroindol (E), trans-oktahidroindol (E), cis-ekzo-, trans-oktahidrociklopentano[b]pirol (F), ili hidroksiprolin (V);

F' Arg;

I OH.

Ovaj pronalazak se odnosi i na primenu nekog jedinjenja formule I, definisanog preme ovom pronalasku, naznačenog time, što je izabrano iz grupe:

Ovaj pronalazak se odnosi i na primenu definisanu prema ovom pronalasku jedinjenja D-arginiI-L-arginil-L-prolil-L-prolilglicil-3-(2-tienil)-L-alanil-L-seryl-(3R)-l,2,3,4-tetrahidro-3-izohinolinkarbonil-(2S, 3aS, 7aS)-oktahidro-lH-indol-2-karbonil-L-arginin; ono je poznato i pod oznakom HOE140.

Pod pojmom "(Ci-Cg)-alkir' podrazumevaju se ostaci ugjovodonika, čiji je ugljenični lanac linearan ili razgranat i sadrži 1 do 8 ugljeničnih atoma, primera radi metil, etil, propil, izo-propil, butil, izo-butil, t.-butil, pentil, izo-pentil, neopentil, heksil, 2,3-dimetilbutil, heptil, neoheksil ili oktil.

Pod pojmom "halogen" podrazumeva se fluor, hlor, brom ili jod.

Pod pojmom "(C3-Cg)-cikloalkil" podrazumevaju se ostaci, koji se izvode od 3- do 8-članih monocikla kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil.

Pod pojmom "(C6-Ci2)-aril" podrazumevaju se aromatski ugljenični ostaci sa 6 do 14 ugljenična atoma u prstenu. (C6-C]3)-arilni ostaci su primera radi fenil, naftil, na primer 1-naftil, 2-naftil, bifenil, naprimer 2-bifenil, 3-bifenil i 4-bifenil, antril ili fluorenil. Naročitu prednost od arilnih ostataka imaju bifenililni ostaci, naftilni ostaci i posebno fenilni ostaci.

Pod pojmom "(C3-C9)-heteroaril" podrazumevaju se ostaci kao što su akridinil, acetidinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, kinolinil, dekahidrohinolinil, 2H, 6H-l,5,2-ditiazinil, dihidrofuran [2,3-b]-tetrahidrofura, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, henantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotriazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piroazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridotiofenil, piridinil, piridil, pirimidil, pirolidonil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrahitofuranil,tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-l,2,5-tiadazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4- triazolil, 1,2,5- triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil.

Prioritet imaju piridil, kao što su 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil; pirolil, kao što su 2-pirolil i 3-pirolil; furil kao što su 2-furil i 3-furil; tiofenil; tienil kao što su 2-tienil i 3-tienil;imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tetrazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil, 1,3-benzodioksolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, hinolilnil, izohinolinil, hromanil, izohromanil, kinolinil, kinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, piroimidazolil, piridopiridinil, piridopirimidinil, purini i pteridinil.

Peptidi koji su korišćeni prema pronalasku proizvode se kao što je opisano u EP 0 370 453 BI.

Na osnovu farmakoloških svojstava dolaze u obzir da se koriste jedinjenja definisana prema ovom pronalasku za selektivnu profilaksu i lečenje degenerativnih obolenja zglobova kao što su osteoartroza, spondiloza ili atrofija hrskavice posle traume zgloba ili dužeg mirovanja zgloba posle ozlede meniskusa ili čašice kolena ili ozlede ligamenata.

Pod pojmom "osteoartroza" podrazumeva se obolenje, koje pretežno nastaje pri nesrazmeri između izdržljivosti i opterećenja pojedinih delova zglobova i tkiva zglobova, koje su povezane sa postepenom destrukcijom čašice i pretežno nije inflamatornog karaktera. U osnovi patologije stoje oštećenja čašice zgloba, kao što su demarkacija ili hialinarna destrukcija, praćene od reaktivnih promena subhondralnih kostiju, isto tako promenama čaure.

Pod pojmom "spondiloza" podrazumeva se jedna atroza kičmenog stuba, koja nije okarakterisana sa zapaljenskom atrofijom hrskavice kičmenog stuba i pršljenova. Doziranje lekova definisanih prema ovom ponalasku može da se odigrava preko inhaliranja ili transdermalne aplikacije ili pomoću subkutane, intra-artikularne, intraperitoneale ili intravenozne injekcije. Prioritet ima intra-artikularno ili topično doziranje.

Dolaze u obzir da se koriste čvrsti ili galenski preparati primera radi suspenzije, emulzije, ili rastvori koji se doziraju preko injekcja, isto tako i preparati sa produženim dejstvom aktivne supstance pri čijoj proizvodnji nalazeprimenu uobičajena pomoćna sredstva.

Prvenstveno se proizvode farmaceutski preparati u jedinicama za doziranje i davanje pacijentu, pri čemu svaka jedinica kao aktivan sastojak sadrži određenu dozu jedinjenja formule I definisane prema pronalasku. Pri rastvorima za injekcije u obliku ampula, može ova doza da iznosi dooko 300 mg, ali prevashodno oko 10 do 100 mg, u rastvorima za injekcije za intra-artikularno lečenje sve do oko 300 mikrograma, prvenstveno oko 100 mikrograma.

Za lečenje nekog odraslog pacijenta su uvek prema delotvornosti jedinjenja definisanog prema formuli I, indikovane dnevne doze od oko 0,01 mg/kg do 10 mg/kg aktivne supstance pri sistemičnoj aplikaciji, pri primeni leka u obliku rastvora za injekcije su indikovane dnevne doze od 0,001 mg/kg do 0,005 mg/kg aktivne supstance i pri topičnoj ili inhalacionoj primeni su indikovane dnevne doze od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg aktivne supstance. Pod određenim uslovima mogu se međutim da daju pacijentu i veće ili manje dnevne doze. Davanje pacijentu dnevne doze može da se odvija bilo u obliku jednostrukog oblika jedne jedinice za doziranje ili pak u oblku više manjuh pojedinačnih doza ali i u obliku višestrukog davanj podeljene doze u određenim intervalima.

Nadalje je pronalazak pomoću primera bliže objašnjen.

One skraćenice koje se koriste za aminokiseline odgovaraju onim u herniji peptida uobičajenim od tri slova-koda kako je opisano u Europ. J. Biochem. 139, 9 (1984). Ostale primenjene skraćenice nabrojane su u daljem tekstu.

HOE 140 je proizveden kako je opisano u EP 0 370 453 BI.

Farmakoločki primeri

Za analizu delovanja jedinjenja HOE140 na modifikovanje bolesti u nekom relevantnom modelu ćeliske kulture hrskavice analizirana je MMP3 ekspresija u honrosarkomskim ćelijama SW1353 (ATCC: HTB 94). Za eksperimente su kultivisane SW1353 ćelije pod standardnim uslovima (37 °C, 5 % C02) u DMEM-glutamaks sa 10 % fetalnim serumom teleta (FKS) u plastičnim bocama za kultivisanje. Posle uklanjanja tripsina ćelija zasejano je 50.000 ćelija po svakom udubljenju jedne ravne ploče sa 96 udubljenja u medijumu bez FKS i izvršena je predinkubacija sa jedinjenjem HOE140 u inkubatoru. Posle jednog sata sledila je stimulacija ćelija dodavanjem humanog ILl-p (0,1 ng/mL, Roche) u ukupnoj zapremini do 300 \ iL. Posle ikubacije koja je trajala 24 sata pod standardnim uslovima odvojena je preostala ćelijska kultura, u toku 5 min je centrifugirana i pri temperaturi od -20 °C sve do dalje analize je zamrznuta. Analiza MMP3 ekspresije u ostatku ćelijske kulturesledilo je tada pomoću komercijalnog sistema za testiranje MMP3 ELISA (Amersham) prema podacima proizvođača. Paralelno uz to sa preostalim ćelijama izveden je jedan WST-citotoksični test. Uz to je korišćen sistem za testiranje firme Roche i merenja su izvedena po protokolu proizvođača.

Sledeća tabela 1 prikazuje rezultate.

Bradikinin povećava oslobađanje MMP3 za više od 30 %. Ovo povećano oslobađanje MMP 3 inhibirano je u zavisnosti od primenjene doze HOEl40.

Claims (3)

1.Upotreba jedinjenja formule I odabranog iz grupe: za proizvodnju leka za profilaksu i terapiju osteoartroze, spondiloze, hondroporoze posle traume zgloba ili relativno dugotrajne imobilizacije zgloba posle povrede meniskusa ili patele ili povrede ligamenata.

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je upotrebljeno jedinjenje D-arginil-L-arginil-L-prolil-L-prolilglicil-3-(2-tienil)-L-alanil-L-seril-(3R)-1,2,3,4-tetrahidro-3-izohinolinkarbonil-(2S,3aS,7aS)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonil-L-arginin.

3. Upotreba jedinjenja formule I prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što je administracija leka izvedena subkutanom, intraartikulanom, intraperitonealnom ili intravenoznom injekcijom ili transdermalnom administracijom.