PL206425B1 - Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania - Google Patents
Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL206425B1 PL206425B1 PL381549A PL38154907A PL206425B1 PL 206425 B1 PL206425 B1 PL 206425B1 PL 381549 A PL381549 A PL 381549A PL 38154907 A PL38154907 A PL 38154907A PL 206425 B1 PL206425 B1 PL 206425B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- parts
- volume
- solution
- amount
- erythrocyte mass
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 claims description 21
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 21
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 claims description 3
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- SCEVFJUWLLRELN-UHFFFAOYSA-N imidocarb Chemical compound C=1C=CC(C=2NCCN=2)=CC=1NC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1 SCEVFJUWLLRELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004683 imidocarb Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229960005462 primaquine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206425 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 381549 (51) Int.Cl.
A61K 47/48 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61K 47/08 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 18.01.2007 (54) Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 21.07.2008 BUP 15/08 | (73) Uprawniony z patentu: UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, Lublin, PL |
| (72) Twórca(y) wynalazku: WIKTOR CZARNECKI, Lublin, PL MICHAŁ SZUMIŁO, Lublin, PL | |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.2010 WUP 08/10 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Anna Bełz |
PL 206 425 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat z maleinianem tymololu w postaci mikrocząstek erytrocytarnych do stosowania bezpośrednio po przygotowaniu oraz sposób jego otrzymywania.
Znane są w stanie techniki rozpuszczalne tabletki podjęzykowe z maleinianem tymololu obniżające ciśnienie śródgałkowe u pacjentów z jaskrą. Tabletki składają się z maleinianu tymololu w ilości 0,2-0,5 części wagowych, glukozy w ilości 6,0-9,0 części wagowych, laktozy 32,5-48,5 części wagowych i monostearynianu glicerolu w ilości 1,0-2,5 laktozy 32,5-48,5 części wagowych [Czarnecki W., Toczołowski J., Dąbrowski Ł.: UPRP P-334329 z dnia 07.07.1999. AM Lublin]. Ponadto znane są również preparaty handlowe stosowane nie tylko w leczeniu jaskry, ale i nadciśnienia tętniczego, jak krople oczne i tabletki połykane [Parfitt K.: Mertindale. The complete drug reference. Ed. 32. Pharmaceutical Press. Taunton, Massachusetts, USA, 1999; Pharmindex Apteka, Wydawnictwo MediMedia International Sp. z o.o. Warszawa, 2003].
Dogodniejszą formą leku jest postać złożona z nośnika jakim jest naturalny, otrzymany z krwi ludzkiej, erytrocyt oraz substancji leczniczej, która znajduje się na powierzchni, bądź wewnątrz nośnika. Nośniki erytrocytarne jako nośniki substancji leczniczych są coraz częściej przedmiotem badań naukowców na całym świecie.
Leki na nośnikach erytrocytarnych są podawane ludziom i zwierzętom różnymi drogami. Insulinę zamkniętą w cieniach erytrocytów podawano doustnie [Al Achi, A., Greenwood, R.: Drug Dev. Ind. Pharm. 24: 67-72; 1998.; Al Achi,A., Greenwood,R.: Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 82: 297-306; 1993] oraz drogą iniekcji domięśniowej [Yoshikawa, M., Iida,N., Aoshima,S., Ishida,A.T., Yangibashi,N.: Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 01 83,026: 1989]. Stosowano drogę iniekcji lub wlewu dożylnego np. dla fosforanu prymachiny [Talwar.N., Jain,N.: J. Controlled Release 20: 133-141; 1992], L-asparaginazy [Kravtzoff,R., Ropars,C, Laguerre,M., Muh,J.P., Chassaigne,M.: J. Pharm. Pharmacol. 42: 473-476; 1990; Kravtzoff,R., Desbois., LamagnereJ.P., MuhJ.P., Valat,C, Chassaigne,M., Colombat,P., Ropars,C: Eur. J. Clin. Pharmacol. 49: 465-470; 1996], doksorubicyny [Al Achi,A., Boroujerdi,M.: Drug Dev. Ind. Pharm. 16: 2199-2219; 1990], czy erytropoetyny [Garin,M.I., Lopez,R.M., Luque,J.: Cytokine 9: 66-71; 1997]. Stosowano także iniekcję dootrzewnową imidokarbu [DeLoach,J., Wagner,G., Corrier,D.: J.Controlled Release 9, 224-243. 1989; Wagner,G., Corrier,D., DeLoach,J.: J. Controlled Release 8: 79-83; 1988] oraz podawanie donosowe chlorowodorku propranolol [Vyas,S., Talwar,N., Karajgi,J., Jain,N.: J. Controlled Release 23: 231-237; 1993].
Oprócz wyżej wymienionych leków w erytrocytach zamykano także: halotan [Greene,N.M., Web,S.R.: Anesthesiology 31: 548-552; 1969], ibuprofen [Vyas,S.P., Jain,S.K.: J. Microencapsul. 11: 19-29; 1994], salbutamolu siarczan [Bhaskaran,S., Dhir,S.: Indian J. Pharm. Sci. 57: 240-242; 1995], gentamycyny siarczan [Eichler,H.G., Gasic,S., Bauer,K., Korn,A., Bacher,S.: Clin. Pharmacol. Ther. 40: 300-303; 1986], heparyny sól sodową [Eichler,H.G., Schneider,W., Raberger,G., Bacher,S., Pabinger,I.: Res. Exp. Med. (Berl) 186: 407-412; 1986], tryptofan [Franco,R., Weiner,M.: 4(931), 276. 1990. US Patent], bleomycyny siarczan [Lynd,W.E., Sartiano,G.P., Ghaffar,A.: Am. J. Hematol. 91: 249-259; 1980], metotreksat [Flynn,G., McHale,L., McHale,A.P.: Cancer Lett. 82: 225-229; 1994] czy cyjanokobalaminę [Mangal,P.C, Kaur,A.: Indian J. Biochem. Biophys. 28: 219-221; 1991].
Znany jest z polskiego zgłoszenia patentowego nr P- 381346 preparat, który stanowi masa erytrocytarna otrzymana ze świeżej krwi, zawieszona w roztworze izotonicznym, zawierająca maleinian tymololu w ilości od 0,0025 - 0,0035 części wagowych przypadających na 0,1 części wagowych suchej masy preparatu.
Istnieje wiele metod wprowadzania leków do nośników erytrocytarnych, które opierają się na różnych mechanizmach transportu. Są to: odbalastowanie hipotoniczne z napełnianiem erytrocytów roztworami izotonicznymi [Rossi,L., Serafini,S., Cenerini,L., Picardi,F., Bigi,L., PanzaniI., Magnani,M.: Biotechnol. Appl. Biochem. 33: 85-89; 2001], odbalastowanie hipotoniczne z napełnianiem roztworami izotonicznymi i uszczelnianiem termicznym erytrocytów [Petrikovics,I., Cannon,E.P., McGuinn,W.D., Pei,L.. Pu,L., Way,J.L., Chen,A.: Adv. Biosci. (Oxford) 92: 125-129; 1994], dializa hipoosmotyczna z napełnianiem erytrocytów roztworami izotonicznymi [Sanz,S., Lizano,C, Luque,J., Pinilla,M.: Life Sci. 65: 2781-2789; 1999], elektroporacja [Lizano,C, Perez,M.T., Pinilla,M.: Life Sci. 68: 2001-2016; 2001], czy hemoliza hipotoniczna i zamykanie leków w opróżnionych erytrocytach [Noel-Hocquet,S., Jabbouri,S., Lazar,S., Maunier,J.C, Guillaumet,G., Ropars,C: Adv. Exp. Med. Biol. 326: 215-221; 1992].
Znany jest także z opisu polskiego zgłoszenia patentowego nr P- 381346 sposób otrzymywania preparatu, gdzie osad masy erytrocytarnej najpierw miesza się z roztworem hipertonicznym korzystnie
PL 206 425 B1 roztworem glukozy o stężeniu 15,0% - 25,0%, w ilości 200 - 700 części objętościowych, następnie po oddzieleniu masę erytrocytarną ponownie przemywa się roztworem glukozy o stężeniu 5,0% - 7,0%, po czym po ponownym oddzieleniu uzyskaną masę erytrocytarną w ilości 100 - 300 części objętościowych, zalewa się izotonicznym roztworem w ilości 100 części objętościowych - 300 części objętościowych, zawierającym maleinian tymololu w ilości 10 części wagowych, otrzymanym przez rozpuszczenie dwóch tabletek w jałowej wodzie do wstrzykiwań, po czym mieszaninę reagentów chłodzi się, zaś osad stanowiący masę erytrocytarną oczyszcza od nadmiaru leku przez wymieszanie z roztworem glukozy.
Przedmiotem wynalazku jest preparat zawierający mikrocząstki maleinianu tymololu, osadzone na nośniku erytrocytarnym, sieciowane aldehydem glutarowym oraz sposób jego otrzymywania.
Preparat według wynalazku na bazie masy erytrocytarnej otrzymanej ze świeżej krwi, zawieszonej w roztworze izotonicznym, zawierająca maleinian tymololu charakteryzuje się tym, że maleinian tymololu występuje w ilości od 0,0021 - 0,0031 części wagowych przypadających na 0,1 części wagowych suchej masy preparatu, przy czym masa erytrocytarna sieciowana jest aldehydem glutarowym o stężeniu 0,001% - 0,009%, korzystnie gdy 0,004% (w/v) w roztworze ACD, zawierają cym cytrynian sodu dwuwodny, glukozę bezwodną, kwas cytrynowy jedno wodny, wodę do wstrzykiwań.
Korzystnie, gdy masa erytrocytarna zawieszona jest w roztworze chlorku sodu 0,9% (w/v).
Istota sposobu według wynalazku polega na tym, że osad masy erytrocytarnej otrzymanej ze świeżej krwi najpierw miesza się z roztworem hipertonicznym korzystnie roztworem glukozy o stężeniu 15,0% - 25,0%, korzystnie 20% (w/v) w ilości 200 -700 części objętościowych, korzystnie 500 części objętościowych, następnie po oddzieleniu masę erytrocytarną ponownie przemywa się roztworem glukozy o stężeniu 5,0% - 7,0%, korzystnie gdy 6,0% (w/v), w ilości 250 - 750 części objętościowych, korzystnie gdy 500 części objętościowych. Uzyskaną, po ponownym oddzieleniu, masę erytrocytarną w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie 200 części objętościowych zalewa się izotonicznym roztworem w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie gdy 200 części objętościowych, zawierającym maleinian tymololu w ilości 100,0 mg, sorbitol 104,0 mg, mannitol 104 mg, PVP 40 000 w ilości 9,6 mg, po czym mieszaninę reagentów chłodzi się w temperaturze od +- 3°C do + 5°C przez okres 0,5 h do 3,0 h, korzystnie gdy 1,5 h, następnie dodaje się roztwór aldehydu glutarowego o stężeniu 0,001% - 0,009%, korzystnie gdy 0,004% (w/v) w roztworze ACD, zawierającym cytrynian sodu dwuwodny, glukozę bezwodną, kwas cytrynowy jednowodny, wodę do wstrzykiwań, przy czym roztwór aldehydu glutarowego w ACD dodaje się w ilości 10-100 części objętościowych, korzystnie gdy 50 części objętościowych inkubuje się w tej samej temperaturze przez ok. 20 h, po czym mieszaninę odwirowuje się, ciecz dekantuje, zaś osad stanowiący masę erytrocytarną oczyszcza od nadmiaru leku przez 1-3 krotne wymieszanie z roztworem glukozy o stężeniu 5,0% - 7,0%, korzystnie gdy 6,0% (w/v) w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie gdy 200 części objętościowych, odwirowanie i odlanie cieczy.
Korzystnie, gdy otrzymaną masę erytrocytarną po oczyszczeniu zawiesza się w 0,9% (w/v) jałowym roztworze chlorku sodu (sól fizjologiczna).
Korzystnie, gdy otrzymaną masę erytrocytarną, po oczyszczeniu i wysuszeniu, zamyka się w kapsułce w formie proszku.
Sposób według wynalazku dzięki zamknięciu maleinianu tymololu w nośniku erytrocytarnym pozwala na równomierne, spowolnione dostarczanie substancji aktywnej. Nośnik w postaci masy erytrocytarnej jest biozgodny. Wybór odczynników oczyszczających i kolejność przemywań, najpierw roztworem glukozy 20% (w/v), a następnie roztworem glukozy 6% (w/v), zapobiega hemolizie izolowanych erytrocytów.
Sieciowanie erytrocytów, napełnionych maleinianem tymololu, aldehydem glutarowym ogranicza pęcznienie mikrocząstek, uszczelnia błonę erytrocytarną, zapobiega zlepianiu erytrocytów i przez zmniejszenie porowatości błony spowalnia uwalnianie substancji aktywnej. Mikrocząstki erytrocytarne otrzymywane według wynalazku zachowują swoją integralność przez okres co najmniej 60 dni, przechowywane w temperaturze + 4°C do + 6°C.
Przykład. Sposób postępowania według wynalazku składał się z dwóch etapów. W pierwszym etapie przygotowano masę erytrocytarną w następujący sposób. Świeżo pobraną od pacjenta krew żylną w ilości 5 ml - (do probówki z wersenianem sodu) odwirowano z szybkością 4000 obr./minutę w czasie 10 minut. Osocze dekantowano, osad masy erytrocytarnej mieszano z 5,0 ml 20,0% (w/v) roztworu glukozy przez 1 minutę i niezwłocznie odwirowano. Ciecz znad osadu dekantowano, masę erytrocytarną ponownie przemywano 5,0 ml 6,0% (w/v) roztworu glukozy, po czym odwirowano osad
PL 206 425 B1 i dekantowano ciecz. W tych warunkach otrzymano 2 ml wilgotnej masy erytrocytarnej. Nastę pnie prowadzono drugi etap polegający na sorpcji maleinianu tymololu na erytrocytach, w którym przygotowaną porcję wilgotnej masy erytrocytarnej o objętości 2,0 ml zalewano 2,0 ml porcją izotonicznego roztworu zawierającego 100,0 mg maleinianu tymololu otrzymanego przez rozpuszczenie proszków w jałowej wodzie do wstrzykiwań do 2,0 ml (mieszanina proszków zawierała: maleinian tymololu 100,0 mg, sorbitol 104,0 mg, mannitol 104,0 mg, PVP 40 000 9,6 mg). Probówkę wirową z mieszaniną reagentów zamknięto kołpaczkiem polietylenowym i umieszczono w chłodziarce w temp. + 4°C na okres 1,5 h. Następnie dodawano 0,5 ml 0,004% roztworu aldehydu glutarowego w roztworze ACD (skład: cytrynian sodu dwuwodny 13,2 cz., glukoza bezwodna 13,4 cz., kwas cytrynowy jednowodny 4,8 cz., woda do wstrzykiwań do 1000,0 cz.), dokładnie mieszano i pozostawiono na 20 h w tej samej temperaturze. Po tym czasie mieszaninę odwirowano, ciecz dekantowano, a masę erytrocytarną oczyszczono od nadmiaru leku przez 2-krotne wymieszanie z 6,0% roztworem glukozy w ilości 2,0 ml, odwirowanie i odlanie cieczy. Preparat zawieszono w 2,0 ml jałowego 0,9% (w/v) roztworu chlorku sodu (sól fizjologiczna).
W całym preparacie znajduje się od 4146,0 μg do 11117,0 μg maleinianu tymololu, czyli od 26,57 μg/mg do 26,62 μg/mg (w 1 mg suchej masy preparatu). Kd czyli stała szybkości uwalniania do 5% roztworu glukozy wynosi 0,156 h-1, a do 0,9% roztworu chlorku sodu 0,361 h-1. Wielkość nasyconych mikrocząstek wynosi 7,6 μm - 8,1 μm.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat z maleinianem tymololu, który stanowi masa erytrocytarna otrzymana ze świeżej krwi, zawieszona w roztworze izotonicznym, zawierająca maleinian tymololu, znamienny tym, że maleinian tymololu występuje w ilości od 0,0021 - 0,0031 części wagowych przypadających na 0,1 części wagowych suchej masy preparatu, zaś masa erytrocytarna sieciowana jest aldehydem glutarowym o stężeniu 0,001% - 0,009%, korzystnie gdy 0,004% (w/v) w roztworze ACD, zawierającym cytrynian sodu dwuwodny, glukozę bezwodną, kwas cytrynowy jedno wodny, wodę do wstrzykiwań.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że masa erytrocytarna otrzymana ze świeżej krwi zawieszona jest w roztworze chlorku sodu 0,9 % (w/v).
- 3. Sposób otrzymywania preparatu z maleinianem tymololu oraz masą erytrocytarna otrzymaną ze świeżej krwi, zawieszoną w roztworze izotonicznym, polegający na wprowadzeniu substancji aktywnej do nośnika erytrocytarnego, znamienny tym, że osad masy erytrocytarnej najpierw miesza się z roztworem hipertonicznym korzystnie roztworem glukozy o stężeniu 15,0% - 25,0%, korzystnie 20% (w/v) w ilości 200 - 700 części objętościowych, korzystnie 500 części objętościowych, następnie po oddzieleniu masę erytrocytarna ponownie przemywa się roztworem glukozy o stężeniu 5,0% - 7,0%, korzystnie gdy 6,0% (w/v), w ilości 250 - 750 części objętościowych, korzystnie gdy 500 części objętościowych, po czym po ponownym oddzieleniu uzyskaną masę erytrocytarna w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie 200 części objętościowych zalewa się izotonicznym roztworem w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie gdy 200 części objętościowych, zawierającym maleinian tymololu w ilości 100,0 mg, sorbitol 104,0 mg, mannitol 104 mg, PVP 40 000 w ilości 9,6 mg, po czym mieszaninę reagentów chłodzi się w temperaturze od + 3°C do + 5°C przez okres 0,5 h do 3,0 h, korzystnie gdy 1,5 h, następnie dodaje się roztwór aldehydu glutarowego o stężeniu 0,001% - 0,009%, korzystnie gdy 0,004% (w/v) w roztworze ACD, zawierającym cytrynian sodu dwuwodny, glukozę bezwodną, kwas cytrynowy jednowodny, wodę do wstrzykiwań, przy czym roztwór aldehydu glutarowego w ACD dodaje się w ilości 10 - 100 części objętościowych, korzystnie gdy 50 części objętościowych i inkubuje się w tej samej temperaturze przez ok. 20 h, po czym mieszaninę odwirowuje się, ciecz dekantuje, zaś osad stanowiący masę erytrocytarną oczyszcza od nadmiaru leku przez 1-3 krotne wymieszanie z roztworem glukozy o stężeniu 5,0% - 7,0%, korzystnie gdy 6,0% (w/v) w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie gdy 200 części objętościowych, odwirowanie i odlanie cieczy.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że otrzymaną masę erytrocytarną po oczyszczeniu zawiesza się w 0,9% (w/v) jałowym roztworze chlorku sodu (sól fizjologiczna).
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że otrzymaną masę erytrocytarną, po oczyszczeniu i wysuszeniu, w formie proszku zamyka się w kapsułce.Departament Wydawnictw UP RP
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381549A PL206425B1 (pl) | 2007-01-18 | 2007-01-18 | Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381549A PL206425B1 (pl) | 2007-01-18 | 2007-01-18 | Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL381549A1 PL381549A1 (pl) | 2008-07-21 |
| PL206425B1 true PL206425B1 (pl) | 2010-08-31 |
Family
ID=42679685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381549A PL206425B1 (pl) | 2007-01-18 | 2007-01-18 | Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL206425B1 (pl) |
-
2007
- 2007-01-18 PL PL381549A patent/PL206425B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL381549A1 (pl) | 2008-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102223080B1 (ko) | 하나 이상의 약제학적 관심 물질이 로딩된 적혈구를 제조하는 방법 및 이렇게 하여 수득된 적혈구 | |
| EP0882448B1 (en) | Method of encapsulating biologically active agents within erythrocytes and apparatus therefor | |
| Mitchell et al. | Platelet clumping in vitro | |
| Valeri | Simplification of the methods for adding and removing glycerol during freeze‐preservation of human red blood cells with the high or low glycerol methods: biochemical modification prior to freezing | |
| CA2393315C (en) | A process for preparing an autologous platelet gel and membranes thereof, and a kit for carrying out this process | |
| ES2376979T3 (es) | Procedimiento de lisis/resellado para incorporar un ingrediente activo en eritrocitos | |
| US6264988B1 (en) | Fibrinogen-coated microspheres | |
| Susa et al. | Comparative studies of different preservation methods and relative freeze-drying formulations for extracellular vesicle pharmaceutical applications | |
| EP0101341A1 (fr) | Procédé et dispositif pour l'encapsulation dans les érythrocytes d'au moins une substance à activité biologique, notamment des effecteurs allostériques de l'hémoglobine et érythrocytes ainsi obtenus | |
| AU7888391A (en) | Novel lyophilized and reconstituted cell compositions | |
| CN114469953B (zh) | 一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物、纳米制剂及其制备方法和应用 | |
| CN110464835B (zh) | 一种胰岛素柔性微粒及其制剂 | |
| JPH03366B2 (pl) | ||
| JPS60109523A (ja) | 薬理学的活性ケトン化合物 | |
| PL206425B1 (pl) | Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania | |
| JP2000503631A (ja) | 非免疫原性かつ寛容原性の血小板組成物および赤血球組成物 | |
| PL206126B1 (pl) | Preparat z maleinianem tymololu do bezpośredniego stosowania pozajelitowego oraz sposób jego otrzymywania | |
| CN118001417A (zh) | 一种载药红细胞的保存方法 | |
| EP0609379A1 (en) | Method for freezing engrafting cells | |
| CA2195863C (en) | Therapeutic drug for endotoxin blood symptom and multi-organ failure induced thereby | |
| JPS6236483B2 (pl) | ||
| Tiwari | A review article on resealed erythrocytes: A pharmaceutically engineered approach to targeted drug delivery | |
| Kolhe et al. | Resealed erythrocytes: an advanced review | |
| El‐Alway et al. | Mammalian Erythrocytes as Physiological Carriers of Fluorescent Exogenous Agents: A Comparative Study of Bovine and Camel Red Blood Cells | |
| JPH03851B2 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110118 |