PL206729B1 - Krystaliczne sole kwasu 7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylo-sulfonylo)amino]-pirymidyn-5-ylo]-(3R, 5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz ich zastosowanie - Google Patents
Krystaliczne sole kwasu 7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylo-sulfonylo)amino]-pirymidyn-5-ylo]-(3R, 5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL206729B1 PL206729B1 PL356472A PL35647201A PL206729B1 PL 206729 B1 PL206729 B1 PL 206729B1 PL 356472 A PL356472 A PL 356472A PL 35647201 A PL35647201 A PL 35647201A PL 206729 B1 PL206729 B1 PL 206729B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- crystalline
- fluorophenyl
- methylsulfonyl
- amino
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- BPRHUIZQVSMCRT-IAGOWNOFSA-N (3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-yl-5-pyrimidinyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid Chemical class CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C=C[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-IAGOWNOFSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 30
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 27
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N n-[5-[(e,3s,5r)-3,5-dihydroxyhept-1-enyl]-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC[C@@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N 0.000 claims description 8
- -1 methylammonium salt -dihydroxyhept-6-ene Chemical compound 0.000 claims description 5
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical class COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- MKQABMXHKRDUEQ-UHFFFAOYSA-N C[N+](O)(O)[O-] Chemical class C[N+](O)(O)[O-] MKQABMXHKRDUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRJASDLTCXIYRK-UHFFFAOYSA-N [ethoxy(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(OCC)C1=CC=CC=C1 QRJASDLTCXIYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(N)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYVHIGJQQZGFPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 BYVHIGJQQZGFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- JEFQIIXBSQLRTF-ZJUUUORDSA-N tert-butyl 2-[(4r,6s)-6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](C=O)OC(C)(C)O1 JEFQIIXBSQLRTF-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe krystaliczne sole kwasu (E)-7-[4-{4-fluorofenylo)6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego o wzorze:
które są użyteczne jako inhibitory enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (reduktaza HMG CoA).
Ponadto przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, zawierające te krystaliczne sole, jak również sposoby wytwarzania tych krystalicznych soli. Dalej, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie soli krystalicznych do wytwarzania leku do leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii i miażdżycy tę tnic.
Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja nr EP-A-0521471 (dalej określane jako EP-A-0521471), ujawnia bezpostaciową (proszek) postać soli wapniowej kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, a sól sodowa otrzymana została w nim w postaci proszkowych kryształów. Sole te są inhibitorami reduktazy HMG CoA, a sól wapniowa przechodzi testy kliniczne.
Proszkowa lub bezpostaciowa postać związku przeznaczona do zastosowań farmaceutycznych może przyczyniać się do problemów produkcyjnych, a więc konieczne jest rozpoznanie alternatywnych soli kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, które są krystaliczne. Takie krystaliczne sole na ogół mogą być oczyszczone w łatwiejszy sposób niż postać bezpostaciowa i mogą posiadać inne korzystne właściwości, na przykład, związane z ich konkretną postacią krystaliczną i/lub rozpuszczalnością, i/lub brakiem higroskopijności, i/lub trwałością z trwałością termiczną włącznie, i/lub zdolnością do ulegania degradacji utleniającej. Problemy sprawia również otrzymywanie czystej bezpostaciowej soli wapniowej sposobem ujawnionym w EP-A-0521471, z powodu trudności w oczyszczaniu prekursorowej soli sodowej, wynikających z jej postaci fizycznej. Kolejną cechą soli krystalicznych jest fakt, że mogą być one również stosowane korzystnie jako związki przejściowe do wytwarzania niekrystalicznej soli wapniowej, umożliwiające wydzielenie niekrystalicznej soli wapniowej z czystością i jednorodnością odpowiednią do wytwarzania preparatów spełniających wymagane farmaceutycznie kryteria i specyfikacje.
Obecnie odkryliśmy nowe krystaliczne sole kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, co jest podstawą niniejszego wynalazku.
Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku jest krystaliczna sól związku, kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, która jest solą amoniową (NH4+), metyloamoniową (CH3NH3+), etyloamoniową (CH3CH2NH3+), dietanoloamoniową [(HOCH2CH2)2NH2+], tris(hydroksymetylo)metyloamoniową [(HOCH2)3CNH3+], benzyloamoniową (C6H5CH2NH3+), albo 4-metoksybenzyloamoniową (4-CH3-O-C6H5CH2NH3+).
Krystaliczne sole według wynalazku opisane są później w przykładach. Niezależne aspekty wynalazku obejmują:
PL 206 729 B1 (1) krystaliczną sól amoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 i 27,2°;
(2) krystaliczną sól metyloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymdyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 i 25,9°;
(3) krystaliczną sól etyloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 i 25,8°;
(4) krystaliczną sól dietanoloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino] pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta - 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 i 25,0°;
(5) krystaliczną sól tris(hydroksy)metyloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]-pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfrakto gram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2,
21,5, i 24,9°;
(6) krystaliczną sól benzyloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 0 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0, i 26,8°; i (7) krystaliczną sól 4-metoksybenzyloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7,
21,5, 23,7 i 24,5°.
Opisana wyżej krystaliczna sól tris(hydroksymetylo)metyloamoniowa jest szczególnie korzystną solą krystaliczną, o szczególnie korzystnych właściwościach fizycznych, na przykład ma korzystne właściwości cieplne, jest niehigroskopijna i wykazuje dogodną rozpuszczalność.
Dyfraktogramy proszkowe oznaczano przez zamocowanie próbki soli krystalicznej na płytce podstawowej z monokryształu krzemu Siemens (SSC) i rozprowadzenie tej próbki do postaci cienkiej warstwy za pomocą szkiełka przedmiotowego mikroskopu. Próbkę wiruje się z szybkością 30 obrotów na minutę (co poprawia statystykę zliczeń) i napromieniowuje się ją promieniami rentgenowskimi wytwarzanymi przez miedziową długoogniskową lampę rentgenowską pracującą przy 40 kV i 40 mA z długością fali 1,5406 angstremów. Skolimowane ź ródło promieniowania rentgenowskiego przepuszcza się przez automatyczny zestaw szczelin o zmiennej dywergencji ustawionej na V20, a odbite promieniowanie kieruje się przez 2 mm szczelinę przeciwrozrzutową i 0,2 mm szczelinę detektora. Próbkę wystawia się na promieniowanie przez 4 sekundy z przyrostem 0,02 stopnia kąta 2-teta (ciągły tryb skanowania) w zakresie od 2 do 40 stopni kąta 2-teta w trybie teta-teta. Czas pomiaru wynosił 2 godziny 6 minut i 40 sekund. Aparat zaopatrzono w licznik scyntylacyjny jako detektor. Sterowanie zbieranie danych prowadzono przy pomocy stacji roboczej Dell Optiplex 686 NT 4.0, wykorzystującej oprogramowanie Diffract+.
Dyfraktogramy proszkowe typowych próbek soli (1) do (7) przedstawiają załączone Figury. Należy rozumieć, że wartości 2-teta dyfraktogramu proszkowego uzyskane na jednym aparacie albo dla jednej próbki mogą się nieco różnić od uzyskanych na innym aparacie lub dla innej próbki, a zatem podane wartości nie powinny być traktowane jako bezwzględne.
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku są sposoby wytwarzania krystalicznych soli. Dokładne warunki, w których otrzymuje się krystaliczne sole, mogą być określone doświadczalnie. Sole można otrzymać przez krystalizację w regulowanych warunkach. Sposoby, które uznano za odpowiednie, ujawnione są w poniższych przykładach, i stanowią dalsze niezależne aspekty wynalazku. Na przykład, sposób wytwarzania powyżej soli metyloamoniowej (2) obejmuje dodanie metyloaminy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda albo metanol do zimnego, korzystnie ś wież o przygotowanego, roztworu kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izo-propylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl. W przypadku innych krystalicznych soli, do zimnego, korzystnie świeżo przygotowanego roztworu kwasu heptenowego w rozpuszczalniku takim jak, na przykład, acetonitryl albo octan etylu, dodaje się odpowiednią aminę albo zasadę i w obecności lub bez obecności rozpuszczalnika, w za4
PL 206 729 B1 leżności od charakteru konkretnej aminy albo zasady. Zwykle po dodaniu aminy albo zasady mieszaninę miesza się w temperaturze między temperaturą otoczenia a 30°C, krystaliczny produkt odsącza się (po, jeżeli to konieczne, zatężeniu i/lub schłodzeniu). Roztwór wyjściowego kwasu heptenowego w odpowiednim rozpuszczalniku przygotować moż na jak opisano w poniż szych przykł adach.
Użyteczność soli według wynalazku jako inhibitorów reduktazy HMG CoA przedstawić można w standardowych testach i badaniach klinicznych, obejmujących opisane w EP-A-0521471. Typowo, sole krystaliczne według wynalazku mają wartość IC50 dla inhibicji aktywności reduktazy HMG CoA w mikrosomach wą trobowych szczurów wynoszą c ą 9 do 16 nM.
Związek według wynalazku może być podawany zwierzęciu stałocieplnemu, zwłaszcza człowiekowi, wymagającemu leczenia choroby, związanej z reduktazą HMG CoA, w postaci zwykłej kompozycji farmaceutycznej. Zatem, kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca sól krystaliczną, jak opisano powyżej, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem albo nośnikiem.
Takie kompozycje podawać można w zwykły sposób, w przypadku choroby wymagającej takiego leczenia, na przykład, doustnie, miejscowo, pozajelitowo, podpoliczkowo, donosowo, dopochwowo albo doodbytniczo, albo wziewnie. W tym celu sól krystaliczną można zawrzeć, w znany w tej dziedzinie sposób, w preparacie w postaci, na przykład, tabletek, kapsułek, wodnych albo olejowych roztworów, zawiesin, emulsji, kremów, maści, żelów, rozpylaczy do nosa, czopków, dokładnie rozdrobnionych proszków albo aerozoli do wziewania, a do stosowania pozajelitowego (obejmującego podawanie dożylne, domięśniowe i wlew) w postaci sterylnych wodnych albo olejowych roztworów albo zawiesin, albo sterylnych emulsji. Korzystnym trybem podawania jest tryb doustny. Sól krystaliczną podaje się ludziom w dziennej dawce, na przykład, w granicach podanych w EP-A-0521471. Dzienne dawki mogą być podawane, jeśli to konieczne, w dawkach podzielonych, przy czym dokładna ilość otrzymywanej soli krystalicznej oraz tryb podawania zależą od wagi, wieku i płci leczonego pacjenta oraz od konkretnej leczonej choroby, w sposób zgodny z zasadami znanymi w tej dziedzinie.
P r z y k ł a d 1
Roztwór metyloaminy w metanolu (1,4 ml 40% roztworu) dodano mieszając do roztworu kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego (otrzymanego jak opisano poniżej) w temperaturze -5°C. Mieszaninę mieszano w 30°C przez 90 minut, po czym ochłodzono do 3°C. Krystaliczny produkt odsączono, przemyto acetonitrylem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, w wyniku czego otrzymano (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian metyloamoniowy (3,85 g, wydajność 87,9%) w postaci białych kryształów (tę samą krystaliczną sól otrzymano stosując 40% roztwór metyloaminy w wodzie (1,1 ml)). Dyfraktogram proszkowy (XRD) dla typowej próbki krystalicznej soli metyloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 2. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 i 25,9°.
Roztwór kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izo-propylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego w acetonitrylu, stosowany w przykładzie 1, otrzymano w nastę pują cy sposób:
(1) mieszaninę 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyno-5-karboksylanu metylu (19,0 g) (opisanego w japońskim zgłoszeniu patentowym nr 06-256318), tert-pentanolanu sodu (22,95 g) i dimetoksyetanu (190 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze 25°C. Mieszaną mieszaninę ochłodzono do -10°C i dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (8,4 ml), utrzymując mieszaninę w temperaturze -5°C. Po 20 minutach dodano siarczan dimetylu (8,1 ml) i mieszaninę ogrzano do 25°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 25°C i dodano roztwór tert-pentanolanu sodu (1,91 g) w dimetoksyetanie (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 25°C. Dodano roztwór chlorku sodu (13,3 g) w wodzie (133 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut w 25°C. Mieszaninę pozostawiono na 15 minut w celu rozdzielenia faz, po czym oddzielono i odrzucono dolną, wodną warstwę. Do pozostałości dodano wodę (38 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie mieszaninę ogrzano w celu otrzymania roztworu zupełnego. Mieszaninę ochładzano powoli do 25°C przez jedną godzinę. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, mieszano przez 1 godzinę, po czym zawiesinę osadu odsączono. Osad przemyto zimnym (0°C) roztworem woda/dimetoksyetan w stosunku 50:50 (20 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C i otrzymano 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyno-5-karboksylan metylu (związek A; 19,35 g);
PL 206 729 B1 1H NMR (270 MHz, CDCI3): 7,69 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 3,71, 3,60, 3,51 (3xs, 9H), 3,20 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
(2) mieszaną mieszaninę związku A (12,0 g) w toluenie (55 ml) ochłodzono do -10°C i przez dwie godziny dodawano glinowodorek diizobutylu (50 ml 1,5M roztworu w toluenie), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut. Do mieszaniny dodano metanol (0,64 ml), utrzymując temperaturę 0°C. Następnie mieszaninę dodawano w temperaturze 40°C przez dwie godziny do mieszanej mieszaniny stężonego kwasu solnego (23,3 ml), wody (40,5 ml) i acetonitrylu (24 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny 40°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w 40°C przez kolejne 30 minut, po czym przepuszczano przez nią azot (w celu usunięcia izobutanu). Mieszaninę ochłodzono do 20°C, po czym pozostawiono na 20 minut. Oddzielono fazę organiczną i przemyto ją mieszaniną stężonego kwasu solnego (0,7 ml) i wody (30 ml). Następnie do fazy organicznej dodano acetonitryl (24 ml) i mieszaninę przemyto roztworem wodorowęglanu sodu (0,038 g) w wodzie (120 ml).
Fazę organiczną ogrzewano do 40°C, a następnie od 40°C do 80°C, przepuszczając azot. Mieszaninę zatężono przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym, zbierając 54 ml destylatu. Do zatężonego roztworu dodano acetonitryl (24 ml), po czym mieszając dodano tribromek fosforu (1,2 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny w 20°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w 20°C przez 30 minut. Mieszaninę dodawano przez 30 minut do wody (36 ml), utrzymując temperaturę 20°C. Mieszaninę mieszano przez 5 minut i oddzielono fazę organiczną. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu (0,027 g) w wodzie (36 ml), a następnie wodą (36 ml). Fazę organiczną destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem aż do zebrania 29 ml destylatu. Mieszaninę ochłodzono do 60°C i dodano difenylofosfinian etylu (7,47 ml). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 3 godziny, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia. Dodano toluen (40 ml) i mieszaninę ochłodzono przez 2 godziny do temperatury 0°C. Produkt odsączono, przemyto zimnym toluenem (10 ml) i suszono pod zmniejszonym ciś nieniem w 50°C, po czym otrzymano tlenek difenylo-[4-(4fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyno-5-ylometylo]fosfiny (związek B;
14,66 g); 1H NMR (CDCI3; 270 MHz): 7,42 [m, 10H, P(C6H5)2], 7,12 [m, 2H, Ar-H], 6,92 [m, 2H, Ar-H], 3,92 [d, 2H, CH2P], 3,51, 3,46 (2xs, 6H, NCH3, SO2CH3], 3,43 [hept., 1H, CH(CH3)2], 1,25 [d, 6H, CH(CH3)2].
(3) mieszaninę związku B (19,17 g) i THF (227 ml) ogrzewano szybko do 40°C, aż do uzyskania klarownego roztworu, po czym zobojętniono przez kolejne podłączanie pompy próżniowej i azotu (5 cykli). Następnie mieszaninę zanurzono w łaźni aceton/CO2, ochładzając zawartość do -75°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano z wkraplacza z wyrównaniem ciśnień przez 10 minut bis(trimetylosililo)amidek sodu (37,4 ml 1,0M roztworu w THF), utrzymując temperaturę poniżej -74°C i uzyskując czerwony roztwór anionu. Wkraplacz spłukano THF (10 ml), dodając go do mieszaniny i mieszaninę miesza się przez kolejną 1 godzinę w -76°C, uzyskując czerwoną zawiesinę. Do zawiesiny dodawano porcjami przez 20 minut z wkraplacza z wyrównywaniem ciśnień 2-[(4R,6S)-6-formylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4-ylo]octan tert-butylu (który można otrzymać jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0319847) (80 ml ~13,5% wag. roztworu w toluenie), utrzymując temperaturę poniżej -73°C. Wkraplacz przepłukano toluenem (20 ml), dodając go do mieszaniny i mieszaninę mieszano przez dalsze 15 minut w -76°C. Następnie odstawiono łaźnię chłodzącą i zawiesinę ogrzano do 10°C przez 1,5 godziny. Następnie dodano w jednej porcji lodowaty kwas octowy (3,21 g) w wodzie (15 g), przez co temperatura podniosła się do 18°C i rozpuścił się cały osad, po czym mieszaninę mieszano przez dalsze 5 minut.
Mieszaninę zatężono przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym (płaszcz 110°C) do temperatury 94°C, zbierając w sumie 274 ml destylatu. Zatężoną mieszaninę ochłodzono do 40°C, dodano wodę (40 ml) i mieszano przez 5 minut, po czym pozostawiono na 15 minut. Dolną fazę wodną odrzucono. Dodano wodorowęglan sodu (2,99 g) w wodzie (40 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym pozostawiono na 15 minut. Dolną wodną fazę odrzucono. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym pozostawiono na 15 minut. Wodną fazę dolną odrzucono.
Fazę organiczną przeniesiono do zestawu do destylacji z toluenem (20 ml) i zatężono, destylując pod ciśnieniem atmosferycznym (płaszcz 125-130°C) do temperatury 116°C, zbierając 85 ml destylatu. Następnie podłączono pompę (400-500 mbar) i do temperatury 111°C oddestylowano kolejne 16,5 ml destylatu. Następnie odcięto pompę i zatężoną mieszaninę ochłodzono do 80°C. Dodano mieszając energicznie ciepły MeOH (140 ml, 50°C) i całość pozostawiono do schłodzenia do 20°C przez 30 minut, w którym to czasie wypadł osad. Następnie zawiesinę chłodzono dalej do 2°C przez
PL 206 729 B1 minut, po czym odsączono na spieku osad i odessano, ile się dało. Osad przemyto zimnym MeOH (60 ml, 2°C) i ponownie odessano, po czym przeniesiono do suszarki próżniowej, gdzie suszono przez noc (50°C, 200 mbar) i otrzymano związek C. Związek C (5,0 g) w acetonitrylu (70°C) ogrzewano w 40°C i dodano 0,01M kwas solny (19 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 40°C przez 5 godzin. Dodano w 25°C 1,0M wodorotlenek sodu (9,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano chlorek sodu i mieszaninę ochłodzono do -5°C. Dodano 1,0M kwas solny, tak aby pH mieszaniny wynosiło 3,4-4,0. Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną rozcieńczono acetonitrylem (15 ml), po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie dodano acetonitryl (20 ml), otrzymując roztwór kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego w acetonitrylu.
P r z y k ł a d 2 (E)-7-[4-(4-Fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian metyloamoniowy (10 g) dodano do acetonitrylu (125 ml) i wody (5 ml). Mieszaninę ochłodzono i pH doprowadzono do wartości 3,7 za pomocą 1M kwasu solnego w nasyconej solance (19 ml). Oddzielono fazę wodną, a otrzymany roztwór suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Dodano tris(hydroksymetylo)aminometan (2,48 g) i roztwór ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 2 godziny. Krystaliczny produkt odsącza się w temperaturze pokojowej i suszy w 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując krystaliczny (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-enian tris-(hydroksymetylo)metyloamoniowy w postaci białych kryształów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli tris(hydroksymetylo)metyloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 5. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5, i 24,9°.
P r z y k ł a d 3 (E)-7-[4-(4-Fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian metyloamoniowy (10 g) dodano do octanu etylu (125 ml) i wody (30 ml). Mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano 2M kwas solny (9,5 ml) uzyskując roztwór dwufazowy. Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną przemyto wodą (30 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Dodano roztwór dietanoloaminy (3,1 ml) w octanie etylu (5 ml) i roztwór ogrzano do temperatury otoczenia. Produkt odsączono w temperaturze 0°C do 5°C i suszono w 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, przez co otrzymano (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian dietanoloamoniowy (8,0 g) w postaci białych kryształów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli dietanoloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 4. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 i 25,0°.
P r z y k ł a d 4 (E)-7-[4-(4-Fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian metyloamoniowy (10 g) dodano do octanu etylu (125 ml). Mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano 1M kwas solny w nasyconej solance (20 ml), a następnie wodę (30 ml) uzyskując roztwór dwufazowy. Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną przemyto wodą (30 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Dodano wodny roztwór amoniaku (1,7 ml), następnie octan etylu (80 ml) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono octanem etylu (60 ml). Mieszaninę mieszano w 0°C do 5°C przez 90 minut, odsączono produkt, który suszono w 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian amoniowy (6,33 g) w postaci białych kryształów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli amoniowej przedstawiony jest na Fig. 1. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 i 27,2°.
P r z y k ł a d 6
Roztwór (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enianu sodowego w wodnym acetonitrylu (11 ml) zawierającym chlorek sodu (1,4 g) ochłodzono do -5°C i doprowadzono pH do wartości 3,4 do 4 za pomocą 1M kwasu solnego. Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną przesączono przez bezwodny siarczan magnezu. Do fazy organicznej dodano acetonitryl (14 ml) i wodną etyloaminę (0,21 ml). Roztwór ogrzewano w 30°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 90 minut. Produkt odsączono w 0°C i suszono w 35°C pod zmniejszonym ciś nieniem, otrzymują c (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2PL 206 729 B1
-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian etyloamoniowy (0,7 g) w postaci biał ych kryształ ów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli etyloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 3. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 i 25,8°.
P r z y k ł a d 7
Roztwór (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enianu sodowego w wodnym acetonitrylu (4 0 ml) chłodzono do -5°C i doprowadzono pH do wartości 3,8 za pomocą 1M kwasu solnego (9,5 ml) zawierającego chlorek sodu (7,1 g). Fazę wodną oddzielono, a do fazy organicznej dodano acetonitryl (70 ml). Dodano benzyloaminę (1,4 ml) i roztwór ogrzewano w 30°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 90 minut. Produkt odsączono w 0°C i suszono w 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian benzyloamoniowy (4,4 g) w postaci białych kryształów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli benzyloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 6. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0, i 26,8°.
P r z y k ł a d 8
Roztwór (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]-pirymidyn-5ylo]-(3R,5S)-3,5-dihyd-roksyhept-6-enianu sodowego w wodnym acetonitrylu (11 ml) zawierającym chlorek sodu (1,4 g) ochłodzono do -5°C i doprowadzono pH do wartości 3,4 do 4 za pomocą 1M kwasu solnego. Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną przesączono przez bezwodny siarczan magnezu. Do fazy organicznej dodano acetonitryl (14 ml) i 4-metoksybenzyloaminę (0,34 ml). Roztwór ogrzewano w 30°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 60 minut. Produkt odsączono w 0°C i suszono w temperaturze otoczenia pod zmniejszonym ciś nieniem, otrzymują c (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept6-enian 4-metoksybenzyloamoniowy (0,65 g) w postaci białych kryształów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli 4-metoksybenzyloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 7. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 i 24,5°.
Wodno-acetonitrylowy roztwór (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enianu sodowego, stosowany w przykładach 6, 7 i 8, otrzymano w nastę pują cy sposób:
Związek C (otrzymany w przykładzie 1, część (3)) (5,0 g) w acetonitrylu (35 ml) ogrzewano w 40°C i dodano 0,02 M kwas solny (9,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 40°C przez 4 godziny. W temperaturze 25°C dodano 1,0M wodorotlenek sodu (9,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 60 minut, otrzymując roztwór soli sodowej w wodnym acetonitrylu.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Krystaliczna sól amoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 i 27,2°.
- 2. Krystaliczna sól metyloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 i 25,9°.
- 3. Krystaliczna sól etyloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 i 25,8°.
- 4. Krystaliczna sól dietanoloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2 teta = 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 i 25,0°.
- 5. Krystaliczna sól tris(hydroksy)metyloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izo-propylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2,21,5, i 24,9°.PL 206 729 B1
- 6. Krystaliczna sól benzyloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0, i 26,8°.
- 7. Krystaliczna sól 4-metoksybenzyloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7,21,5, 23,7 i 24,5°.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera krystaliczną sól jak określono w zastrz. 1 do 7, zmieszaną z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem albo nośnikiem.
- 9. Sposób wytwarzania krystalicznej soli jak określono w zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że obejmuje dodanie odpowiedniej aminy albo zasady do roztworu kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izo-propylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego w acetonitrylu albo octanie etylu.
- 10. Zastosowanie soli krystalicznej, jak określono w zastrz. 1 do 7, do wytwarzania leku do leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii lub miażdżycy tętnic.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0003305.0A GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-02-15 | Pyrimidine derivatives |
| PCT/GB2001/000574 WO2001060804A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-02-12 | Crystalline salts of 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356472A1 PL356472A1 (pl) | 2004-06-28 |
| PL206729B1 true PL206729B1 (pl) | 2010-09-30 |
Family
ID=9885517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356472A PL206729B1 (pl) | 2000-02-15 | 2001-02-12 | Krystaliczne sole kwasu 7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylo-sulfonylo)amino]-pirymidyn-5-ylo]-(3R, 5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz ich zastosowanie |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6841554B2 (pl) |
| EP (2) | EP1873148B1 (pl) |
| JP (1) | JP4099333B2 (pl) |
| KR (1) | KR100708262B1 (pl) |
| CN (1) | CN1210266C (pl) |
| AR (1) | AR029228A1 (pl) |
| AT (2) | ATE449079T1 (pl) |
| AU (1) | AU775569B2 (pl) |
| BG (1) | BG65562B1 (pl) |
| BR (1) | BR0108378A (pl) |
| CA (1) | CA2397450C (pl) |
| CO (1) | CO5280213A1 (pl) |
| CY (2) | CY1107225T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302136B6 (pl) |
| DE (2) | DE60140581D1 (pl) |
| DK (2) | DK1873148T3 (pl) |
| EE (1) | EE05288B1 (pl) |
| ES (2) | ES2298214T3 (pl) |
| GB (1) | GB0003305D0 (pl) |
| HU (1) | HU228422B1 (pl) |
| IL (2) | IL150807A0 (pl) |
| IS (1) | IS2592B (pl) |
| MX (1) | MXPA02007819A (pl) |
| MY (1) | MY129018A (pl) |
| NO (1) | NO323770B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ520032A (pl) |
| PL (1) | PL206729B1 (pl) |
| PT (2) | PT1263739E (pl) |
| RU (1) | RU2265599C2 (pl) |
| SA (1) | SA01220166B1 (pl) |
| SI (2) | SI1873148T1 (pl) |
| SK (1) | SK287144B6 (pl) |
| UA (1) | UA74567C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001060804A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200205331B (pl) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| MXPA04000322A (es) | 2001-07-13 | 2005-09-08 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparacion de compuestos de aminopirimidina. |
| EA200401533A1 (ru) * | 2002-05-21 | 2005-06-30 | Ранбакси Лабораторис Лимитед | Способ получения росувастатина |
| ATE409476T1 (de) * | 2002-06-13 | 2008-10-15 | Novartis Pharma Gmbh | Calciumsalze von statinen aus indol |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| KR101060215B1 (ko) | 2002-12-16 | 2011-08-29 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | 피리미딘 화합물의 제조 방법 |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2005021511A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Hetero Drugs Limited | A novel process for amorphous rosuvastatin calcium |
| CA2537271A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| EP1678148A1 (en) * | 2003-10-22 | 2006-07-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2005077916A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| CA2546701C (en) * | 2003-11-24 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| CN1894221B (zh) | 2003-12-02 | 2012-08-08 | 特瓦制药工业有限公司 | 用于表征罗苏伐他汀的参照标准品 |
| WO2005077917A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous salts of rosuvastatin |
| US7241800B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| GB0406757D0 (en) * | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Avecia Ltd | Process and compounds |
| JP2007508379A (ja) | 2004-07-13 | 2007-04-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法 |
| EP1797046A2 (en) * | 2004-09-27 | 2007-06-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| US7612203B2 (en) | 2005-02-22 | 2009-11-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
| CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| CA2612587C (en) * | 2005-06-24 | 2013-02-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities |
| WO2006136408A2 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing pure amorphous rosuvastatin calcium |
| KR20070062996A (ko) | 2005-08-16 | 2007-06-18 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 결정성 로수바스타틴 중간체 |
| HU227696B1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| EP2024341B1 (en) | 2006-05-03 | 2015-12-02 | MSN Laboratories Private Limited | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP1948618A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-07-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin calcium |
| WO2008038132A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Aurobindo Pharma Limited | Crystalline diamine salts of rosuvastatin |
| US8404841B2 (en) | 2006-10-09 | 2013-03-26 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2086946A2 (en) * | 2006-11-29 | 2009-08-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rosuvastatin dehydroabietylamine salt |
| HU230981B1 (hu) * | 2007-10-12 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| EP2298745B1 (en) | 2008-05-27 | 2014-09-03 | Changzhou Pharmaceutical Factory | Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates |
| WO2010035284A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of rosuvastatin calcium |
| PL2387566T3 (pl) * | 2009-01-14 | 2014-10-31 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Sposób przygotowania rosuwastatyny |
| EP2389365A1 (en) * | 2009-01-15 | 2011-11-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködö | Process for the preparation of rosuvastatin salts |
| WO2010089770A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-08-12 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| HUP0900285A2 (en) | 2009-05-07 | 2011-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukoedoe Reszvenytarsasag | Rosuvastatin salts and preparation thereof |
| US8987444B2 (en) | 2010-01-18 | 2015-03-24 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| CN101935304B (zh) * | 2010-06-22 | 2012-04-18 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐及其制备方法 |
| WO2012063115A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Jubilant Life Sciences Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin calcium via novel amine intermediate |
| HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| HU230987B1 (hu) | 2010-11-29 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| HU229260B1 (en) | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
| WO2012073256A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Cadila Healthcare Limited | Salts of rosuvastatin |
| WO2012176218A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing rosuvastatin calcium through novel amine salt |
| EP2602249B1 (en) * | 2011-12-06 | 2015-08-12 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Synthesis of rosuvastatin by means of co-crystals |
| EP3103878A4 (en) | 2014-02-06 | 2017-08-16 | API Corporation | Rosuvastatin calcium and process for producing intermediate thereof |
| CN106397335A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 湖北祥云(集团)化工股份有限公司 | 瑞舒伐他汀中间体的制备方法 |
| USD841087S1 (en) | 2016-11-17 | 2019-02-19 | Ccl Label, Inc. | Label sheet with a feed edge assembly |
| CN109651259B (zh) * | 2018-12-29 | 2020-05-19 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法 |
| CN111518034A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-08-11 | 山东理工职业学院 | 他汀类化合物及其中间体的制备方法 |
| CN115417824A (zh) * | 2022-09-21 | 2022-12-02 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种瑞舒伐他汀中间体的高纯度制备方法 |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4319039A (en) | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
| DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4294846A (en) | 1979-09-21 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation |
| JPS56142236A (en) | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Ml-236a and mb-530a derivative |
| EP0051471B2 (en) * | 1980-11-03 | 1991-11-21 | Monsanto Company | Tough thermoplastic nylon compositions and processes for preparing them |
| JPS57185275A (en) | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Sankyo Co Ltd | Tetrahydro-dum-4 and tetrahydro-isodum-4 and their derivatives |
| US4668699A (en) | 1985-08-05 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4940727A (en) | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4997848A (en) | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
| US4868185A (en) | 1987-12-10 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| NZ227743A (en) | 1988-01-27 | 1991-01-29 | May & Baker Ltd | Isoquinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions |
| EP0326388A3 (en) | 1988-01-29 | 1990-11-28 | Johnson Matthey, Inc., | Waste heat recovery having combined co and nox removal apparatus and method |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5089523A (en) | 1990-05-11 | 1992-02-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Fluorinated derivatives of mevinic acids |
| CA2043525A1 (en) | 1990-06-24 | 1991-12-25 | Donald S. Karanewsky | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method |
| US5223415A (en) | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| US5369123A (en) | 1992-10-09 | 1994-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nitrogen-substituted mevinic acid derivatives useful as HMG-CoA reductase inhibitors |
| CA2137049A1 (en) | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| US5385929A (en) | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| GEP20002029B (en) | 1995-07-17 | 2000-04-10 | Warner Lambert Company Us | (54) Crystalline [R-(R*,R*,]–2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methyl-Ethyl)-3-Phenyl–4-{Phenylamino) Carbonyl} - 1H - Pyrrole - 1 - Heptanoic Acid Hemi Calcium Salt (Atorvastatin) |
| AT403375B (de) | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| SI20070A (sl) | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0001662D0 (en) | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AR022462A1 (es) | 1999-02-06 | 2002-09-04 | Astrazeneca Uk Ltd | Uso de un agente que disminuye el colesterol |
| GB0000710D0 (en) | 1999-02-06 | 2000-03-08 | Zeneca Ltd | Drug combination |
| GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| US6579984B1 (en) * | 1999-07-13 | 2003-06-17 | Lonza Ag | Process for preparing 2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylate |
| GB0001621D0 (en) | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0028429D0 (en) | 2000-11-22 | 2001-01-10 | Astrazeneca Ab | Therapy |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US6814554B1 (en) * | 2003-06-04 | 2004-11-09 | Rechi Precision Co., Ltd. | Vortex compressor |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
-
2000
- 2000-02-15 GB GBGB0003305.0A patent/GB0003305D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-12 EE EEP200200445A patent/EE05288B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 WO PCT/GB2001/000574 patent/WO2001060804A1/en not_active Ceased
- 2001-02-12 BR BR0108378-3A patent/BR0108378A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 KR KR1020027010581A patent/KR100708262B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 MX MXPA02007819A patent/MXPA02007819A/es active IP Right Grant
- 2001-02-12 PT PT01904167T patent/PT1263739E/pt unknown
- 2001-02-12 AU AU32084/01A patent/AU775569B2/en not_active Ceased
- 2001-02-12 NZ NZ520032A patent/NZ520032A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 EP EP07118593A patent/EP1873148B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 AT AT07118593T patent/ATE449079T1/de active
- 2001-02-12 PL PL356472A patent/PL206729B1/pl unknown
- 2001-02-12 IL IL15080701A patent/IL150807A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-12 CN CNB018050271A patent/CN1210266C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 SI SI200130956T patent/SI1873148T1/sl unknown
- 2001-02-12 DK DK07118593.8T patent/DK1873148T3/da active
- 2001-02-12 HU HU0204051A patent/HU228422B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 PT PT07118593T patent/PT1873148E/pt unknown
- 2001-02-12 RU RU2002124621/04A patent/RU2265599C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 DE DE60140581T patent/DE60140581D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 AT AT01904167T patent/ATE382610T1/de active
- 2001-02-12 DK DK01904167T patent/DK1263739T3/da active
- 2001-02-12 ES ES01904167T patent/ES2298214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 EP EP01904167A patent/EP1263739B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 US US10/203,890 patent/US6841554B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 ES ES07118593T patent/ES2335542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 CZ CZ20022754A patent/CZ302136B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 SI SI200130805T patent/SI1263739T1/sl unknown
- 2001-02-12 JP JP2001560189A patent/JP4099333B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 DE DE60132178T patent/DE60132178T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 SK SK1174-2002A patent/SK287144B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 CA CA002397450A patent/CA2397450C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-13 MY MYPI20010646A patent/MY129018A/en unknown
- 2001-02-14 CO CO01011529A patent/CO5280213A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 AR ARP010100696A patent/AR029228A1/es unknown
- 2001-06-23 SA SA01220166A patent/SA01220166B1/ar unknown
- 2001-12-02 UA UA2002097448A patent/UA74567C2/uk unknown
-
2002
- 2002-07-03 ZA ZA200205331A patent/ZA200205331B/xx unknown
- 2002-07-18 IL IL150807A patent/IL150807A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-31 BG BG106969A patent/BG65562B1/bg unknown
- 2002-08-09 IS IS6494A patent/IS2592B/is unknown
- 2002-08-14 NO NO20023853A patent/NO323770B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-10 US US10/985,019 patent/US7129352B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-03 CY CY20081100245T patent/CY1107225T1/el unknown
-
2010
- 2010-01-25 CY CY20101100075T patent/CY1109756T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206729B1 (pl) | Krystaliczne sole kwasu 7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylo-sulfonylo)amino]-pirymidyn-5-ylo]-(3R, 5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz ich zastosowanie | |
| CA2356212C (en) | Crystalline bis[(e)-7- [ 4-(4- fluorophenyl)- 6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin -5-yl] (3r,5s)-3, 5-dihydroxyhept -6-enoic acid]calcium salt | |
| ZA200602263B (en) | Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent | |
| HK1051532B (en) | Crystalline salts of 7-(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methyl(methylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl)-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| KR20070017970A (ko) | 공지된 항고지혈증제의 다형성 형태 | |
| MXPA06003052A (en) | Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent | |
| HK1055958B (en) | Crystalline salts of 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsul-fonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| MXPA06004553A (en) | Process for the manufacture of the calcium salt of rosuvatatin (e)-7-`4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-`methyl (methylsulfonyl) amino ! pyrimidin -5-yl ! (3r, 5s) -3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid and crystalline intermediates thereof |