PL207042B1 - Sposób wyodrębniania i oczyszczania (1RS,2RS) -2-[(dimetyloamino)metylo] -1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu - Google Patents

Sposób wyodrębniania i oczyszczania (1RS,2RS) -2-[(dimetyloamino)metylo] -1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu

Info

Publication number
PL207042B1
PL207042B1 PL362289A PL36228902A PL207042B1 PL 207042 B1 PL207042 B1 PL 207042B1 PL 362289 A PL362289 A PL 362289A PL 36228902 A PL36228902 A PL 36228902A PL 207042 B1 PL207042 B1 PL 207042B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
cyclohexanol
methoxyphenyl
dimethylamino
mixture
Prior art date
Application number
PL362289A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362289A1 (pl
Inventor
Wolfgang Hell
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL362289A1 publication Critical patent/PL362289A1/pl
Publication of PL207042B1 publication Critical patent/PL207042B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wyodrębniania i oczyszczania (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu jako sacharynianu z mieszaniny złożonej z diastereoizomerów (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu i (1SR,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu oraz, ewentualnie, zanieczyszczeń.
Farmaceutyczna substancja aktywna (1RS,2RS)-2-(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol, dostępna w handlu także pod nazwą tramadol, stosowana jest często, jako środek przeciwbólowy, w postaci chlorowodorku. Zazwyczaj, tę substancję aktywną wytwarza się, między innymi, na drodze reakcji Grignarda, w przypadku której diastereoizomer (1RS,2RS) otrzymuje się w mieszaninie z odpowiednim diastereoizomerem (1SR,2RS), od którego musi zostać oddzielony w celu uzyskania leku.
Do oddzielenia diastereoizomeru (1RS,2RS) od odpowiedniego diastereoizomeru (1SR, 2RS) można wykorzystać rozmaite znane metody. Polegają one, między innymi, na poddaniu mieszaniny diastereoizomerów (1RS,2RS)/(1SR,2RS) reakcji z kwasami mineralnymi, z następującą po tym krystalizacją z rozpuszczalników organicznych. Wadę tych sposobów postępowania stanowi to, że każdorazowo otrzymuje się liczne frakcje, które trzeba osobno poddawać obróbce, w wyniku czego zmniejsza się opł acalność tych metod. Następnie, zastosowanie stężonych kwasów mineralnych może prowadzić do pojawienia się niepożądanych produktów rozkładu utrudniających oczyszczanie diastereoizomeru (1RS,2RS) i do obniżenia jego wydajności. Dalej, oddzielenie diastereoizomeru (1RS,2RS) udaje się z reguły uzyskać tylko wtedy, gdy udział tego diastereoizomeru w poddawanej rozdzielaniu mieszaninie diastereoizomerów wynosi około 75% wag. lub jest większy.
W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5877351 opisano sposób wyodrę bniania i oczyszczania diastereoizomeru (1RS,2RS) z mieszaniny reakcyjnej, wykazują cej obecność, obok mieszaniny diastereoizomerów (1RS,2RS)/(1SR,2RS), także zanieczyszczeń pochodzących z reakcji Grignarda. Zgodnie z tym sposobem, oddzielenie diastereoizomeru (1RS,2RS) w postaci odpowiedniego bromowodorku osiąga się za pomocą dodania do mieszaniny reakcyjnej wodnego roztworu bromowodoru. Wadą tego sposobu postępowania jest to, że otrzymany bromowodorek przed sformułowaniem w lek musi być przeprowadzony, w zwykły sposób, w odpowiedni chlorowodorek.
Toteż, zadaniem niniejszego wynalazku było oddanie do dyspozycji sposobu wyodrębniania i oczyszczania (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, zapewniającego otrzymanie tej substancji aktywnej nie tylko o wysokiej czystości i z dobrą wydajnością, ale także nadającej się bezpośrednio do użycia jako lek.
Według wynalazku, zadanie to zostało rozwiązane dzięki sposobowi wyodrębniania i oczyszczania (1RS,2RS)-2-(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu jako sacharynianu, z mieszaniny złożonej z (1RS,2RS)-2-(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu i (1SR,2RS)-2-(dimetyloamino)metylo]-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu oraz, ewentualnie, zanieczyszczeń, który to sposób polega na tym, że wspomnianą mieszaninę poddaje się, w płynnym środowisku reakcji o polarności wynoszącej co najmniej 38 kcal/mol, reakcji z sacharyną i tak otrzymany krystaliczny wytrącony osad sacharynianu diastereoizomeru (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu wydziela się z ługu macierzystego, ewentualnie co najmniej jednokrotnie przemywa i/lub, ewentualnie, co najmniej jednokrotnie przekrystalizowuje, a następnie suszy.
Przez „polarność w sensie niniejszego wynalazku rozumie się empirycznie oznaczoną polarność rozpuszczalnika EY(30), którą oznacza się przy użyciu negatywnego solwatochromowego barwnika betainowego N-fenolanu pirydyniowego o poniższym wzorze I, za pomocą pomiaru dla największej długości fali pasma absorpcyjnego w zakresie widzialnym/bliskiej podczerwieni -(VIS/NIR).
PL 207 042 B1
Sposób oznaczania tych wartości EY(30), jak również odpowiednich wartości dla dużej liczby środowisk reakcji opisano, na przykład, w: C. Reichardt, Chem. Rev., 2319 - 2358 (1994); C. Reichardt i G. Schafer, Liebigs Ann., 1579 - 1582 (1995) oraz R. Eberhardt i in., Liebigs Ann./Recueil, 1195 - 1199 (1977). Wspomniane opisy literaturowe włączone są do niniejszego opisu jako odnośnik i stanowią one część niniejszego zgłoszenia. W korzystnym sposobie wykonania niniejszego wynalazku stosuje się środowisko reakcji o polarności wynoszącej co najmniej 45 kcal/mol, a szczególnie korzystnie co najmniej 55 kcal/mol.
Przez „diastereoizomer (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol w sensie niniejszego wynalazku rozumie się racemat złożony ze związków o poniższych wzorach Ila i Ilb:
Enancjomer o wzorze Ila jest to (1R,2R)-2-[(dimetyloamino)-metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol, a enancjomer o wzorze Ilb jest to (1S,2S)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol.
Przez „diastereoizomer (1SR,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol w sensie niniejszego wynalazku rozumie się racemat złożony ze związków o poniższych wzorach IlIa i Illb:
PL 207 042 B1
W korzystnym sposobie wykonania wynalazku, uż yta mieszanina diastereoizomerów (1RS,2RS)/(1SR,2RS) wykazuje zawartość (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu wynoszącą co najmniej 50% wag, korzystnie co najmniej 60% wag. W korzystnym sposobie wykonania wynalazku, jako środowisko reakcji płynne w temperaturze 20°C i pod normalnym ciśnieniem, stosuje się, obok wody, związek organiczny o małej masie cząsteczkowej i o wskazanej polarności, taki, jak alkohol alifatyczny, korzystnie zawierający od 1 do 4 atomów węgla, keton alifatyczny, korzystnie zawierający od 3 do 7 atomów węgla, ester alifatyczny, korzystnie zawierający od 2 do 6 atomów węgla, ester alifatyczny i/lub aromatyczny, korzystnie zawierający od 7 do 12 atomów węgla, eter alifatyczny i/lub aromatyczny, korzystnie eter alifatyczny zawierający od 4 do 6 atomów węgla, fluorowcoalkan, korzystnie zawierający od 1 do 2 atomów węgla, nitryl alifatyczny lub aromatyczny, poliol, korzystnie poliol zawierający od 2 do 10 atomów węgla, albo mieszaninę złożoną z co najmniej dwóch spośród powyżej wymienionych związków. Szczególnie korzystnie, jako płynne środowisko reakcji stosuje się wodę, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, octan etylu, octan n-butylu, mrówczan metylu, keton etylowo-metylowy, eter diizopropylowy, anizol, glikol etylenowy, glikol propylenowy, aceton albo mieszaninę złożoną z co najmniej dwóch spośród powyżej wymienionych związków. Wyjątkowo korzystnymi mieszaninami wody i związku organicznego są mieszaniny złożone z wody i etanolu lub z wody i acetonu. W przypadku użycia w sposobie według wynalazku mieszaniny złożonej z wody i jednego z powyżej wspomnianych związków organicznych, korzystnie może ona zawierać od 60 do 95% wag. związku organicznego i od 5 do 40% wag. wody, szczególnie korzystnie od 70 do 90% wag związku organicznego i od 10 do 30% wag. wody, wyjątkowo korzystnie od 75 do 85% wag. związku organicznego i od 15 do 25% wag. wody, każdorazowo w przeliczeniu na całkowitą ilość środowiska reakcji.
Zgodnie z dalszym korzystnym sposobem wykonania wynalazku, mieszaninę, która zawiera wspomniane diastereoizomery (1RS,2RS)/(1SR,2RS), a także, ewentualnie, zanieczyszczenia, poddaje się schładzaniu w trakcie przeprowadzania reakcji z sacharyną i/lub bezpośrednio po przeprowadzeniu tej reakcji do końca. Temperatura nastawiana dla uzyskania optymalnej wydajności diastereoizomeru (1RS,2RS) zależy, na przykład, od rodzaju użytego środowiska reakcji i specjalista w tej dziedzinie techniki może ją łatwo ustalić za pomocą prostych doświadczeń. Korzystnie, schładzać należy do temperatury mieszczącej się w zakresie od 2 do 15°C, szczególnie korzystnie w zakresie od 5 do 10°C, przy czym środowisko reakcji powinno w tej temperaturze pozostawać płynne.
Również korzystnie, mieszaninę reakcyjną przed oddzieleniem krystalicznego wytrąconego osadu miesza się. Czas, w ciągu którego mieszanina reakcyjna musi być mieszana dla uzyskania optymalnej wydajności diastereoizomeru (1RS,2RS) zależy, na przykład, od rodzaju użytego środowiska reakcji, względnie od temperatury, i specjalista w tej dziedzinie techniki może go łatwo ustalić za pomocą prostych doświadczeń. Korzystnie, mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie mieszczącym się w zakresie od 5 do 25 godzin, szczególnie korzystnie w zakresie od 10 do 20 godzin. Jako urządzenia do mieszania bierze się pod uwagę zwykle stosowane, znane specjaliście w tej dziedzinie techniki urządzenia do mieszania, takie jak, na przykład, mieszadło kotwicowe.
Oddzielenie krystalicznego wytrąconego osadu od ługu macierzystego można przeprowadzić zwykłymi metodami, znanymi specjaliście w tej dziedzinie techniki. I tak, na przykład, oddzielenia kryPL 207 042 B1 stalicznego wytrąconego osadu dokonuje się za pomocą wirowania, filtracji próżniowej, dekantacji lub kombinacji co najmniej dwu spośród powyżej wspomnianych metod.
Ewentualnie, może okazać się pożyteczne jedno-lub kilkakrotne przemycie wydzielonego krystalicznego wytrąconego osadu, a to w celu polepszenia czystości sacharynianu (1SR,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu. Korzystnie, do przemycia krystalicznego wytrąconego osadu stosuje się środowisko reakcji, w którym została przeprowadzona reakcja z sacharyną.
Korzystnie, środowisko reakcji kierowane do przemycia wytrąconego osadu schładza się w celu przeciwdziałaniu częściowemu lub całkowitemu rozpuszczeniu się w nim krystalicznego wytrąconego osadu. Korzystnie, środowisko reakcji schładza się do temperatury mieszczącej się w zakresie od 2 do 15°C, szczególnie korzystnie w zakresie od 5 do 10°C. Dla dalszego polepszenia jakości diastereoizomeru (1RS,2RS) może w dalszym ciągu okazać się korzystne jedno- lub kilkakrotne przekrystalizowanie krystalicznego wytrąconego osadu sacharynianu (lSR,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, albo poddanie go mieszaniu we właściwym środowisku. Takie przekrystalizowanie może odbyć się z zastosowaniem zwykłych metod, znanych specjaliście w tej dziedzinie techniki. Korzystnie, do przekrystalizowania krystalicznego wytrąconego osadu stosuje się środowisko reakcji, w którym została przeprowadzona reakcja z sacharyną.
Suszenie otrzymanego w wyniku reakcji z sacharyną krystalicznego wytrąconego osadu, względnie przemytego i/lub przekrystalizowanego wytrąconego osadu można przeprowadzić zwykłymi metodami, znanymi specjaliście w tej dziedzinie techniki. Korzystnie, suszenia krystalicznego wytrąconego osadu dokonuje się już w trakcie, lub po zakończeniu operacji oddzielania go od ługu macierzystego za pomocą filtracji próżniowej, na powietrzu i/lub w suszarce szafkowej, ewentualnie z zastosowaniem podciś nienia. W przypadku suszenia wytrą conego osadu w suszarce szafirowej, korzystnie temperatura mieści się w zakresie od 35 do 45°C. Zgodnie z dalszym korzystnym sposobem wykonania niniejszego wynalazku, do poddawanej rozdzielaniu mieszaniny diastereoizomerów (1RS,2RS)/(1SR,2RS), sacharynę wprowadza się bezpośrednio po reakcji Grignarda przeprowadzonej w celu wytworzenia tej mieszaniny, a więc bez poddawania jej jakiemukolwiek oczyszczaniu. Jako zanieczyszczenia występują produkty uboczne pochodzące ze wspomnianej reakcji Grignarda. Wspomniana reakcja Grignarda, jak również mogące tu występować produkty uboczne, opisane są, na przykład, w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5877351. Odpowiedni opis włączony jest do niniejszego opisu jako odnośnik i stanowi on część niniejszego zgłoszenia. Jednakże, poddawaną rozdzielaniu mieszaninę diastereoizomerów (1RS,2RS)/(1SR,2RS) można uwolnić od zanieczyszczeń także przed reakcją z sacharyną. I tak, na przykład, można tego dokonać za pomocą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, na przykład tak, jak to opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5877351 lub 3652589. Odpowiednie opisy włączone są do niniejszego opisu jako odnośnik i stanowią one część niniejszego zgłoszenia.
Reakcję Grignarda prowadzącą do utworzenia mieszaniny diastereoizomerów można przeprowadzić także w obecności dodatku, na przykład w obecności aminy lub eteru, a to dla uzyskania lepszego wzajemnego stosunku ilościowego diastereoizomerów (1RS,2RS)/(1SR,2RS), tak, jak to opisano, na przykład, w dokumencie patentowym WO 99/61405. Odpowiedni opis włączony jest do niniejszego opisu jako odnośnik i stanowi on część niniejszego zgłoszenia.
Sacharynian (1SR,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu wytworzony sposobem według wynalazku nadaje się bezpośrednio do sformułowania w lek. Jednakże, jeżeli jest to wymagane, substancję aktywną, a mianowicie (1SR,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol można otrzymać, wychodząc z sacharynianu, jako wolną zasadę.
Zgodnie z dalszym korzystnym sposobem wykonania wynalazku, uwolnienia (1SR,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu z sacharynianu dokonuje się na drodze reakcji z właściwą zasadą, taką jak, na przykład, wodorotlenek sodu, w środowisku właściwego organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, takich jak, na przykład, tetrahydrofuran lub toluen. Zasadę stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze, w przeliczeniu na sacharynian (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu. Tak otrzymany, jako wolna zasada, diastereoizomer (1RS,2RS) poddaje się oczyszczaniu i wyodrębnianiu z zastosowaniem zwykłych metod, znanych specjaliście w tej dziedzinie techniki. Diastereoizomer (1RS,2RS) w postaci wolnej zasady można przeprowadzić w odpowiednie aktywne sole na drodze reakcji z odpowiednimi kwasami, z zastosowaniem zwykłych metod znanych specjaliście w tej dziedzinie techniki. I tak, na przykład, przekształcenia (1SR,2RS)-2-(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu
PL 207 042 B1 w odpowiedni chlorowodorek można dokonać z pomocą poddania go reakcji z wodnym roztworem chlorowodoru.
Sposób według wynalazku ma tę zaletę, że substancję aktywną, a mianowicie (1SR,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol, o wysokiej czystości, otrzymuje się z bardzo dobrą wydajnością . Następnie, korzystne jest to, ż e substancja aktywna, po wyodrębnieniu i oczyszczeniu, występuje w postaci sacharynianu, nadającego się bezpoś rednio do formułowania w lek, i nie musi być przeprowadzana w inną fizjologicznie dozwoloną sól, na przykład w odpowiedni chlorowodorek.
Czystość diastereoizomeru (1RS,2RS), względnie odpowiedniej soli, to znaczy wzajemny stosunek ilościowy diastereoizomerów (1RS,2RS)/(1SR,2RS) w produkcie wytworzonym sposobem według wynalazku, można oznaczyć zwykłymi metodami, znanymi specjaliście w tej dziedzinie techniki. I tak, korzystnie, wzajemny stosunek ilościowy tych diastereoizomerów oznacza się z zastosowaniem metody HPLC na kolumnie stalowej V2A (długość 12,5 cm, średnica 3,0 mm), z fazą rozdzielającą Nucleosil 100-5μ C8 HD, wobec odpowiedniego wzorca, z nastawieniem natężenia przepływu na 0,7 ml/min i temperatury na 25°C. Detekcji dokonuje się przy długości fali 270 nm.
Wynalazek objaśniają poniższe przykłady. Objaśnienia te podane są jedynie przykładowo i w niczym nie ograniczają ogólnej koncepcji wynalazku.
P r z y k ł a d y
W przykładach 1 do 5 według wynalazku użyto mieszaniny złożonej z (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu i (1SR,2RS)-2-[(dimetyloamino)-metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, oraz dalszych zanieczyszczeń otrzymanych w wyniku reakcji Grignarda, zgodnie z patentem Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3652589. Odpowiedni opis literaturowy włączony jest do niniejszego opisu jako odnośnik i uważa się go w ten sposób za część niniejszego zgłoszenia. Tak otrzymaną mieszaninę złożoną z diastereoizomerów i zanieczyszczeń stosowano w przykł adach 1 do 5 bezpoś rednio po reakcji Grignarda, to znaczy z pominię ciem jakiegokolwiek oczyszczania.
P r z y k ł a d 1.
W 10-litrowym reaktorze o podwójnym pł aszczu, wyposaż onym w elektryczne mieszadł o kotwicowe, chłodnicę zwrotną, termometr i agregat chłodzący/grzewczy (firma Huber, Unistat 161 W) rozpuszczono 1,5 kg mieszaniny otrzymanej w wyżej wspomnianej reakcji Grignarda, w 5,0 litra etanolu o polarnoś ci wynoszącej 51,9 kcal/mol, w temperaturze 20°C. Do roztworu tego wprowadzono 1,04 kg sacharyny. Następnie, utworzoną tak mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 8°C i w temperaturze tej mieszano w ciągu 16 godzin. W tym czasie wytrącił się krystaliczny osad sacharynianu (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, który oddzielono od ługu macierzystego za pomocą filtracji próżniowej przeprowadzonej przy użyciu filtra z porowatego spieku o wielkości G3. Następnie, osad przemyto dwa razy każ dorazowo po 2,0 litra etanolu, schłodzonego uprzednio do temperatury 8° C, po czym suszono w próżniowej suszarce szafkowej, w temperaturze 40°C i pod ciśnieniem 20 X 102 Pa (20 mbar), w ciągu 16 godzin. Wydajność tak otrzymanego produktu wynosiła 1,90 kg (co odpowiada 75% wydajności teoretycznej), przy zawartości sacharynianu (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu wynoszącej > 95% wag.
P r z y k ł a d 2.
W 20-litrowym reaktorze o podwójnym pł aszczu, wyposaż onym w elektryczne mieszadł o kotwicowe, chłodnicę zwrotną, termometr i agregat chłodzący/grzewczy (firma Huber, Unistat 161 W) rozpuszczono 1,5 kg mieszaniny otrzymanej w wyżej wspomnianej reakcji Grignarda, w 12,5 litra octanu etylu o polarności wynoszącej 38,1 kcal/mol, w temperaturze 20°C. Do roztworu tego wprowadzono 1,04 kg sacharyny. Następnie, utworzoną tak mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 8°C i w temperaturze tej mieszano w ciągu 16 godzin. W tym czasie wytrącił się krystaliczny osad sacharynianu (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, który oddzielono od ługu macierzystego za pomocą filtracji próżniowej przeprowadzonej przy użyciu filtra z porowatego spieku o wielkości G3. Następnie, osad przemyto dwa razy każdorazowo po 2,0 litra octanu etylu, schłodzonego uprzednio do temperatury 8°C, po czym suszono w próżniowej suszarce szafkowej, w temperaturze 40°C i pod ciś nieniem 20 x 102 Pa (20 mbar), w cią gu 16 godzin. Wydajność tak otrzymanego produktu wynosiła 2,16 kg (co odpowiada 85% wydajności teoretycznej), przy zawartości sacharynianu (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu wynoszącej > 92% wag.
PL 207 042 B1
P r z y k ł a d 3.
W 10-litrowym reaktorze o podwójnym płaszczu, wyposażonym w elektryczne mieszadło kotwicowe, chłodnicę zwrotną, termometr i agregat chłodzący/grzewczy (firma Huber, Unistat 161 W) rozpuszczono
1,5 kg mieszaniny otrzymanej w wyżej wspomnianej reakcji Grignarda, w 4,0 litra etanolu i 1,0 litra wody o polarności wynoszącej 53,7 kcal/mol, w temperaturze 20°C. Do roztworu tego wprowadzono 1,04 kg sacharyny. Następnie, utworzoną tak mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 8°C i w temperaturze tej mieszano w ciągu 16 godzin. W tym czasie wytrącił się krystaliczny osad sacharynianu (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, który oddzielono od ługu macierzystego za pomocą filtracji próżniowej przeprowadzonej przy użyciu filtra z porowatego spieku o wielkości G3. Następnie, osad przemyto dwa razy każdorazowo po 2,0 litra etanolu, schłodzonego uprzednio do temperatury 8°C, po czym suszono w próżniowej suszarce szafkowej, w temperaturze 40°C i pod ciśnieniem 20 X 102 Pa (20 mbar), w ciągu 16 godzin. Wydajność tak otrzymanego produktu wynosiła 1,53 kg (co odpowiada 60% wydajności teoretycznej), przy zawartości sacharynianu (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu wynoszącej > 99% wag.
P r z y k ł a d 4.
W 10-litrowym reaktorze o podwójnym pł aszczu, wyposaż onym w elektryczne mieszadł o kotwicowe, chłodnicę zwrotną, termometr i agregat chłodzący/grzewczy (firma Huber, Unistat 161 W) rozpuszczono 1,5 kg mieszaniny otrzymanej w wyżej wspomnianej reakcji Grignarda, w 5,0 litra wody o polarnoś ci wynoszącej 63,1 kcal/mol, w temperaturze 20°C. Do roztworu tego wprowadzono 1,04 kg sacharyny. Następnie, utworzoną tak mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 8°C i w temperaturze tej mieszano w ciągu 16 godzin. W tym czasie wytrącił się krystaliczny osad sacharynianu (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, który oddzielono od ługu macierzystego za pomocą filtracji próżniowej przeprowadzonej przy użyciu filtra z porowatego spieku o wielkości G3. Następnie, osad przemyto dwa razy każ dorazowo po 2,0 litra etanolu, schłodzonego uprzednio do temperatury 8°C, po czym suszono w próżniowej suszarce szafkowej, w temperaturze 40°C i pod ciśnieniem 20 X 102 Pa (20 mbar), w ciągu 16 godzin. Wydajność tak otrzymanego produktu wynosiła 2,16 kg (co odpowiada 85% wydajności teoretycznej), przy zawartości sacharynianu (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu wynoszącej > 90% wag.
P r z y k ł a d 5.
W 20-litrowym reaktorze o podwójnym płaszczu, wyposażonym w elektryczne mieszadło kotwicowe, chłodnicę zwrotną, termometr i agregat chłodzący/grzewczy (firma Huber, Unistat 161 W) rozpuszczono 1,0 kg mieszaniny otrzymanej w wyżej wspomnianej reakcji Grignarda, w 14 litrach acetonu o polarności wynoszącej 42,2 kcal/mol, w temperaturze 20°C. Do roztworu tego wprowadzono 0,69 kg sacharyny. Następnie, utworzoną tak mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 8°C i w temperaturze tej mieszano w ciągu 16 godzin. W tym czasie wytrącił się krystaliczny osad sacharynianu (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, który oddzielono od ługu macierzystego za pomocą filtracji próżniowej przeprowadzonej przy użyciu filtra z porowatego spieku o wielkości G3. Następnie, osad przemyto dwa razy każdorazowo po 3,0 litra acetonu, schłodzonego uprzednio do temperatury 8°C, po czym suszono w próżniowej suszarce szafkowej, w temperaturze 40°C i pod ciśnieniem 20 x 102 Pa (20 mbar), w ciągu 16 godzin. Wydajność tak otrzymanego produktu wynosiła 1,09 kg (co odpowiada 64% wydajności teoretycznej), przy zawartości sacharynianu (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu wynoszącej > 96% wag.

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wyodrębniania i oczyszczania (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu jako sacharynianu z mieszaniny złożonej z diastereoizomerów (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu i (1SR,2RS)-2-(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu oraz, ewentualnie, zanieczyszczeń, znamienny tym, że wspomnianą mieszaninę poddaje się, w temperaturze 20°C i pod normalnym ciśnieniem, w płynnym środowisku o polarności wynoszącej co najmniej 38 kcal/mol, reakcji z sacharyną i tak otrzymany krystaliczny wytrącony osad sacharynianu diastereoizomeru (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)-metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu wydziela się z ługu macierzystego.
  2. 2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e krystaliczny wytrą cony osad co najmniej jednokrotnie przemywa się i/lub co najmniej jednokrotnie przekrystalizowuje, a następnie suszy.
    PL 207 042 B1
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się środowisko reakcji, którego polarność wynosi co najmniej 45 kcal/mol, korzystnie co najmniej 55 kcal/mol.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę wykazującą obecność co najmniej 50% wagowych, korzystnie co najmniej 60% wagowych diastereoizomeru (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1-4, znamienny tym, że jako środowisko reakcji stosuje się wodę, alkohol alifatyczny, keton alifatyczny, ester alifatyczny, ester alifatyczny i/lub aromatyczny, eter alifatyczny i/lub aromatyczny, poliol, fluorowcoalkan, nitryl alifatyczny lub aromatyczny, albo mieszaninę złożoną z co najmniej dwóch spośród powyżej wspomnianych związków.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środowisko reakcji stosuje się wodę, alkohol zawierający od 1 do 4 atomów węgla, keton alifatyczny zawierający od 3 do 7 atomów węgla, ester alifatyczny zawierający od 2 do 6 atomów węgla, ester alifatyczny i/lub aromatyczny zawierający od 7 do 12 atomów węgla, eter alifatyczny zawierający od 4 do 6 atomów węgla, fluorowcoalkan zawierający od 1 do 2 atomów węgla, nitryl alifatyczny lub aromatyczny, poliol zawierający od 2 do 10 atomów węgla albo mieszaninę złożoną z co najmniej dwóch spośród powyżej wspomnianych związków.
  7. 7. Sposób według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że jako środowisko reakcji stosuje się wodę, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, octan etylu, octan n-butylu, mrówczan etylu, keton etylowo-metylowy, eter diizopropylowy, anizol, glikol etylenowy, glikol propylenowy, aceton albo mieszaninę złożoną z co najmniej dwóch spośród powyżej wspomnianych związków.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako środowisko reakcji stosuje się mieszaninę złożoną z wody i etanolu lub z wody i acetonu.
  9. 9. Sposób według zastrz. 5-8, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą 60 - 95% wagowych związku organicznego i 5 - 40% wagowych wody, korzystnie 70 - 90% wagowych związku organicznego i 10 -30% wagowych wody, szczególnie korzystnie 75 - 85% wagowych związku organicznego i 15 - 25% wagowych wody, każdorazowo w przeliczeniu na całkowitą ilość środowiska reakcji.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1-9, znamienny tym, że podczas i/lub bezpośrednio po reakcji z sacharyną przeprowadza się schłodzenie.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że schłodzenia dokonuje się do osiągnięcia temperatury mieszczącej się w zakresie od 2 do 15°C, korzystnie w zakresie od 5 do 10°C.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1-11, znamienny tym, że przed oddzieleniem krystalicznego wytrąconego osadu przeprowadza się mieszanie.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że mieszanie prowadzi się w czasie mieszczącym się w zakresie od 5 do 25 godzin, korzystnie w zakresie od 10 do 20 godzin.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1 - 13, znamienny tym, że wytrącony osad oddziela się od ługu macierzystego za pomocą wirowania, filtracji próżniowej, dekantacji lub kombinacji tych metod.
  15. 15. Sposób według zastrz. 2 - 14, znamienny tym, że przemycia osadu dokonuje się przy użyciu środowiska reakcji.
  16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że środowisko reakcji schładza się.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że środowisko reakcji schładza się do temperatury mieszczącej się w zakresie od 2 do 15°C, korzystnie w zakresie od 5 do 10°C.
  18. 18. Sposób według zastrz. 1 - 17, znamienny tym, że jako zanieczyszczenia występują produkty uboczne, pochodzące z reakcji Grignarda prowadzącej do utworzenia się mieszaniny diastereoizomerów (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu i (1SR,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu.
  19. 19. Sposób według zastrz. 1-18, znamienny tym, że uwolnienie (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu z sacharynianu przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników z udziałem co najmniej jednej zasady i otrzymany w postaci wolnej zasady (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol poddaje się oczyszczaniu i wyodrębnianiu z zastosowaniem zwykłych metod.
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że zasadę stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze, w przeliczeniu na sacharynian (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu.
  21. 21. Sposób według zastrz. 19 albo 20, znamienny tym, że (1RS,2RS)-2-(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol przeprowadza się w odpowiednią aktywną sól za pomocą reakcji z kwasem.
PL362289A 2001-02-21 2002-02-20 Sposób wyodrębniania i oczyszczania (1RS,2RS) -2-[(dimetyloamino)metylo] -1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu PL207042B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10108308A DE10108308A1 (de) 2001-02-21 2001-02-21 Verfahren zur Isolierung und Reinigung von (1RS,2RS)-2[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol
PCT/EP2002/001764 WO2002066414A1 (de) 2001-02-21 2002-02-20 Verfahren zur isolierung und reinigung von (1rs,2rs)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362289A1 PL362289A1 (pl) 2004-10-18
PL207042B1 true PL207042B1 (pl) 2010-10-29

Family

ID=7674966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362289A PL207042B1 (pl) 2001-02-21 2002-02-20 Sposób wyodrębniania i oczyszczania (1RS,2RS) -2-[(dimetyloamino)metylo] -1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6909017B2 (pl)
EP (1) EP1363872B1 (pl)
JP (1) JP4190288B2 (pl)
AT (1) ATE405541T1 (pl)
AU (1) AU2002253040B2 (pl)
CA (1) CA2437117C (pl)
DE (2) DE10108308A1 (pl)
ES (1) ES2312562T3 (pl)
HU (1) HUP0303302A3 (pl)
MX (1) MXPA03007478A (pl)
NZ (1) NZ528135A (pl)
PL (1) PL207042B1 (pl)
WO (1) WO2002066414A1 (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005033732B4 (de) 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
EP1785412A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 IPCA Laboratories Limited Tramadol recovery process
CN105884630B (zh) * 2016-04-18 2018-06-01 镇江高海生物药业有限公司 一种盐酸文拉法辛的有关物质及其分析检测方法
FR3074497B1 (fr) 2017-12-06 2020-09-11 Total Marketing Services Composition d’additifs pour carburant
KR102789259B1 (ko) * 2021-11-30 2025-04-02 주식회사 브이에스팜텍 고순도의 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 단일 이성질체의 제조방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
IL116281A (en) * 1995-12-07 1999-06-20 Chemagis Ltd Process for the purification of (rr,ss)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol and its salts
US5877351A (en) * 1997-12-24 1999-03-02 Wyckoff Chemical Company, Inc. Preparation and purification process for 2- (dimethylamino) methyl!-1-(3-methoxphenyl)-cyclohexanol and its salts
EP1077923B1 (en) 1998-05-22 2004-01-02 Mallinckrodt Inc. An improved synthesis and purification of (r*,r*)-2- (dimethylamino) methyl]-1-( 3-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride
AU4775699A (en) * 1999-06-22 2001-01-09 Grunenthal Gmbh Method for separating the diastereomer bases of 2-((dimethylamino)methyl)-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze

Also Published As

Publication number Publication date
ES2312562T3 (es) 2009-03-01
CA2437117C (en) 2010-11-30
EP1363872A1 (de) 2003-11-26
DE50212672D1 (de) 2008-10-02
NZ528135A (en) 2005-03-24
JP4190288B2 (ja) 2008-12-03
HUP0303302A2 (hu) 2004-01-28
MXPA03007478A (es) 2003-12-04
HUP0303302A3 (en) 2007-03-28
WO2002066414A1 (de) 2002-08-29
AU2002253040B2 (en) 2006-09-28
EP1363872B1 (de) 2008-08-20
US6909017B2 (en) 2005-06-21
ATE405541T1 (de) 2008-09-15
JP2004524306A (ja) 2004-08-12
DE10108308A1 (de) 2002-08-29
CA2437117A1 (en) 2002-08-29
PL362289A1 (pl) 2004-10-18
US20040225154A1 (en) 2004-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH616917A5 (pl)
CH670637A5 (pl)
PL207042B1 (pl) Sposób wyodrębniania i oczyszczania (1RS,2RS) -2-[(dimetyloamino)metylo] -1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu
EP1052243B1 (en) Process for preparing (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
BE1004530A3 (fr) Nouveaux derives de l'aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives.
US20080033207A1 (en) Preparation of R-5- (2-(2-Ethoxyphenoxyetylamino) -2-Methoxybenzen-Sulphonamide Hydrochloride of High Chemical
EP0612716A1 (fr) Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur
EP1919856B1 (en) Process for the preparation of gabapentin
EA011763B1 (ru) Способы получения венлафаксина и формы i венлафаксина гидрохлорида
JPS6312064B2 (pl)
KR800001699B1 (ko) 아미노-페닐-에탄올 아민의 제조방법
BE508515A (pl)
FR2468595A2 (fr) Amides d'alkylene diamines, leur preparation et leur application en therapeutique
BE536589A (pl)
BE531460A (pl)
FR2463762A1 (fr) Nouveaux alcools glucidiques cytostatiques a terminaison bifonctionnelle, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BE531163A (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140220