PL207047B1 - Nowe związki pirymidyn-4-onu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Nowe związki pirymidyn-4-onu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL207047B1
PL207047B1 PL353511A PL35351102A PL207047B1 PL 207047 B1 PL207047 B1 PL 207047B1 PL 353511 A PL353511 A PL 353511A PL 35351102 A PL35351102 A PL 35351102A PL 207047 B1 PL207047 B1 PL 207047B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
pyrimidin
pharmaceutically acceptable
enantiomers
compound
Prior art date
Application number
PL353511A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353511A1 (en
Inventor
Gilbert Lavielle
Thierry Dubuffet
Olivier Muller
Mark Millan
Anne Dekeyne
Mauricette Brocco
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL353511A1 publication Critical patent/PL353511A1/xx
Publication of PL207047B1 publication Critical patent/PL207047B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy nowych związków pirymidyn-4-onu i zawierających je kompozycji farmaceutycznych.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako kombinowane ligandy a2/5-HT2c.
Związki 1,2,3,3a,4,9b-heksahydrochromeno[3,4-c]pirolowe przedstawiono w zgłoszeniu patentowym EP 691 342 pod względem ich serotoninergiczno-antagonistycznej natury i w zgłoszeniu patentowym EP 887 350 pod względem ich charakteru liganda dopaminergicznego D3.
Korowolimbiczne struktury kierują zasadniczą częścią procesów kontrolujących zmienione funkcje w zaburzeniach psychiatrycznych. Szczególnie stwierdzono, że zaburzenie transmisji monoaminergicznej jest silnie implikowane w etiologii tych różnych zaburzeń. Przykładowo w przypadku depresji monoaminergiczna aktywność jest obniżona w korze czołowej, hipokampie i jądrze półleżącym przegrody.
Wśród różnych klas auto- i hetero-receptorów monoamin implikowanych w mechanizmach regulacji, receptory a2-AR (autoreceptor) i 5-HT2c mają główne znaczenie. Te dwa podtypy receptorów działają w tym samym kierunku przez hamowanie transmisji dopaminergicznej i adrenergicznej. Z jednej strony retrokontrola wywierana jest przez receptory a2-AR (autoreceptor) na noradrenergiczne neurony (J.Pharmacol, Exp. Ther., 1994, 270, 958), a z drugiej strony receptory a2-AR i heteroreceptory 5-HT2c wywierają kontrolę inhibitującą na transmisję dopaminergiczną i noradrenergiczną (Neuropharmacology, 1997,36,609, J.Psychopharmacol. 2000, 14(2), 114-138).
Związki wiążące się z jednym lub drugim z tych pod-typów w przeszłości wykazywały potencjał w leczeniu wielu patologii.
Przykładowo korzystną rolę antagonistów a2-AR badano w leczeniu zaburzeń poznawania (J.Pharmacol, 1992, 6,376), choroby Parkinsona (CNS Drugs, 1998, 10,189), schizofrenii (Science 1999, 286, 105-107), depresji (J.Psychopharmacol, 1996, 10, Suppl. 3, 35-42) zaburzeń popędu płciowego i dysfunkcji seksualnych (J.Pharmacol, 1997, 11, 72). Podobnie ligandy receptorowe 5-HT2c wykazywały użyteczność w leczeniu dysfunkcji seksualnych (J.Pharmacol, ibid.) i choroby Parkinsona (Drug News Perspect., 1999, 12, 477) jak również lęku (Br.J.Pharmacol, 1996, 117, 427), depresji (Pharmacol, Blochem, Behav. 1998, 29, 819-820), zaburzeń odruchowych (Biol. Psych.1993,33,3-14), zaburzeń łaknienia (British J.Pharmacol 1998, 123, 1707-1715) zaburzeń snu (Neuropharmacology 1994, 33 (3/4), 467-471) i schizofrenii (Neurosci. Lett., 1996, 181, 65).
Związki mające charakter dwojako antagonistyczny a2-AR i 5-HT2c mogą być bardzo użyteczne dla klinicystów w uzyskaniu wzmożonego działania przez podawanie pojedynczego związku, wraz z podwyższeniem tolerancyjności. Związek tego rodzaju ma ponadto znaczną przewagę w porównaniu z podawaniem dwóch różnych związków.
Związki według wynalazku mają nową strukturę dostarczającą im podwójnego a2/5-TH2c antagonistycznego charakteru i dlatego są użyteczne w leczeniu depresji, zaburzeń impulsywnego zachowania, lęku, schizofrenii, choroby Parkinsona, zaburzeń poznawania, zaburzeń popędu seksualnego, dysfunkcji seksualnych, zaburzeń apetytu i snu.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I)
w którym
R1, R2, R3 i R4 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę wybraną spośród prostego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkilu lub prostego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkoksylu;
PL 207 047 B1 lub R1 z R2, razem z atomami węgla do których są przyłączone, tworzą pierścień benzenu lub ewentualnie podstawiony pierścień heteroaromatyczny;
X oznacza atom tlenu lub grupę metylenową ;
A oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)alkilenowy;
oznacza nienasyconą grupę heterocykliczną zawierającą azot, ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki, wybrane z grupy obejmującej atomy fluorowca i prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej, cyjanowej i tienylowej, i
R5 oznacza prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil;
ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, przy czym:
- termin „(C1-C6)alkil oznacza łańcuch węglowodorowy zawierający 1-6 atomów węgla,
- termin „(C1-C6)alkoksyl oznacza grupę (C1-C6)alkiloksylową zawierającą 1-6 atomów węgla,
- termin „(C1-C6)alkilen oznacza dwuwartościowy łańcuch węglowodorowy zawierający 1-6 atomów węgla,
- termin „nienasycona grupa heterocykliczna zawierająca azot oznacza 5- do 7-członowy nienasycony pierścień zawierający jeden lub dwa wiązania nienasycone i jeden lub dwa heteroatomy, z których jeden heteroatom stanowi azot, a ewentualnie obecny dodatkowy heteroatom oznacza atom siarki.
Korzystnie R1, R2, R3 i R4, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil albo prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystnie R1 i R2 razem z atomami węgla do których są przyłączone, tworzą pierścień benzenowy, a R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystnie X oznacza atom tlenu, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystnie A oznacza łańcuch etylenowy, propylenowy lub butylenowy, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystnie grupa oznacza grupę \_/ ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki wybrane spośród atomów fluorowca i prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej, cyjanowej i tienylowej, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
„o
Korzystnie grupa oznacza grupę ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki wybrane spośród atomów fluorowca i prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej i cyjanowej, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystnie A oznaczajańcuch etylenowy, X oznacza atom tlenu, R5 oznacza grupę metylową, oznacza grupę r 2' ewentualnie podstawioną w pozycji 2' przez atom fluorowca lub grupę wybraną spośród i prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej, cyjanowej i tienylowej, ich enacjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystnie związkiem jest 3-[2-((3aa,9ba)-9-metoksy-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-on, jego enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Korzystnie związkami są 3-[2-((3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on i 3-[2-((3ae,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo-[5,6]chromeno[3,4-c]-pirol-2(3H)-ilo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on, ich enancjomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Wśród farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów można wymienić bez wprowadzania ograniczenia, kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, trifluorooctowy, mlekowy,
PL 207 047 B1 pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, askorbowy, metanosulfonowy, kamforowy, szczawiowy itp.
Wśród farmaceutycznie dopuszczalnych zasad można wymienić bez wprowadzania ograniczenia, wodorotlenek sodu potasu, trietyloaminę itp.
Wśród pierścieni heteroaromatycznych można wymienić, bez wprowadzania ograniczeń, tiofen, pirydynę, furan, pirol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, pirymidynę.
Korzystnymi nienasyconymi heterocyklami zawierającymi azot są 1,2-dihydropirydyna, 2,3-dihydro-1,3-tiazol i 2,3-dihydro-oksazol.
Związki (3aa,9ba) są przypuszczalnie związkami, w których istotne połączenie pierścienia ma konfigurację cis.
Związek (3aa,11ca) lub (3ae,11ce) jest prawdopodobnie związkiem, w którym istotne połączenie pierścienia ma konfigurację cis.
Związek (3aa,9be) lub (3ae,9ba) jest prawdopodobnie związkiem, w którym istotne połączenie pierścienia jest trans.
Związek (3aV,11ce) lub (3ae,11ca) jest prawdopodobnie związkiem, w którym istotne połączenie pierścienia jest trans.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki gdzie R1 i R2 razem z atomami węgla do których są przyłączone tworzą pierścień benzenowy.
Korzystnie X oznacza atom tlenu.
Wynalazek korzystnie dotyczy związków o wzorze (I) gdzie A oznacza łańcuch etylenu, propylenu lub butylenu.
Wśród preferowanych związków można wymienić:
3-[2-((3aa,9ba)-9-metoksy-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno-[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]-pirymidyn-4-on, jego enancjomery, diastereoizomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem;
3-[2-((3aa,11 ca)-1,3a,4,11 c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-on, jego enancjomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem; oraz
3-[2-((3ae,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]-pirol-2(3H)-ilo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on, jego enancjomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny związek jak określony wyżej, w połączeniu z jedną lub większą ilością obojętnych nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek lub nośników.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do stosowania jako lek dwojako antagonistyczny a2/5-HT2c do leczenia depresji, zaburzeń zachowania impulsywnego, lęku, schizofrenii, chorobie Parkinsona, zaburzeń pojmowania, zaburzeń pociągu płciowego, dysfunkcji płciowych, zaburzeń łaknienia i zaburzeń snu.
Wśród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić zwłaszcza te, które są odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego, (dożylnie, domięśniowo lub podskórnie) lub donosowego, tabletki lub drażetki, tabletki podjęzykowe, kapsułki żelatynowe, pastylki do ssania, czopki, kremy, maści, żele dermatologiczne, preparaty iniekcyjne, zawiesiny do picia itp.
Użyteczne dawkowanie może się zmieniać zgodnie z naturą i ciężkością zaburzenia, drogą podawania, wiekiem i wagą pacjenta oraz związanym leczeniem. Dawki zmieniają się od 0.5 mg do 2 g na 24 godz. w jednej lub więcej podań.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek ale nie ograniczają go.
Materiały wyjściowe stosowane są znanymi produktami lub są wytwarzane zgodnie ze znanymi metodami wytwarzania.
Struktury związków opisanych w Przykładach określano konwencjonalnymi technikami spektrometrycznymi (NMR, (podczerwień, spektrometria mas).
P r z y k ł a d 1: dichlorowodorek 3-[2((-3aa,9ba)-9-metoksy-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno-[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu]
Etap A: (3a,4a)-1-benzylo-4-(2,6-dimetoksyfenylo)-3-pirolidynokarboksylan metylu
Do roztworu ochłodzonego do temperatury 5°C zawierającego 120 mmoli estru metylowego kwasu cis-(2,6-dimetoksy)cynamonowego i 0,1 ml kwasu trifluorooctowego w 150 ml octanu etylu dodano powoli 100 mmoli N-benzylo-N-(metoksymetylo)-trimetylosililometyloaminę. Mieszaninę reakPL 207 047 B1 cyjną ogrzewano od temperatury 30°C do 55°C w ciągu 75 minut. Dodano 0.75 g węglanu potasu i całość mieszano przez 15 minut. Po filtrowaniu i odparowaniu rozpuszczalników pozostałość umieszczono w 100 ml octanu etylu i roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C. Dodano 110 mmoli kwasu szczawiowego rozpuszczonego w 100 ml acetonu z energicznym mieszaniem, które kontynuowano przez 15 h. Po odfiltrowaniu i przemyciu eterem otrzymany szczawian potraktowano dwoma równoważnikami 1N roztworu wodorotlenku potasu uzyskując żądany produkt.
Etap B: (3α, 4a)-1-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(2,6-dimetoksyfenylo)-pirolidyna
Do 120 mmoli wodorku litowo-glinowego zawieszonego w 800 ml tetrahydrofuranu w temperaturze +5°C dodano 100 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczonego w 40 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 1 h w tej temperaturze, do mieszaniny powoli dodano 11 ml wody, 15 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i 26 ml wody. Całość mieszano przez 10 h i filtrowano. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując żądany produkt.
Etap C: (3a,4a)-1-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(2,6-dimetoksyfenylo)-pirolidyna
Do 8.9 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie w 170 ml dichlorometanu dodano
44.5 ml 1M roztworu tribromku bromu w dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8 h i potraktowano stężonym roztworem wodorotlenku sodu przez 1 h. Mieszaninę neutralizowano kwasem chlorowodorowym. Po ekstrahowaniu dichlorometanem otrzymano żądany produkt, po oczyszczaniu pozostałości na drodze chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan-/metanol 95/5).
Etap D: chlorowodorek (3aa,9ba)-2-benzylo-9-hydroksy-1,2,-3,3a,4,9b-heksahydrochromeno-[3,4-c]pirolu
Do 80 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie w 11 tetrahydrofuraniu dodano sukcesywnie 120 mmoli azodikarboksylanu dietylu i 120 mmoli trifenylofosfiny. Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 h. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt umieszczono w 1 litrze eteru izopropylowego i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h. Wytrącony osad uzyskany usunięto, a filtrat zatężono i chromatografowano (eluent: cykloheksan/octan etylu 70/30). Otrzymany produkt przekształcono w sól stosując kwas chlorowodorowy.
Etap E: chlorowodorek (3aa,9ba)-2-benzylo-9-metoksy-1,2,-3,3a,4,9b-heksahydrochromeno[3,4-c]pirolu
11.6 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml dimetyloformamidzie dodano do roztworu zawierającego 14 mmoli wodorku sodu w 50 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 30 minut dodano 11.6 mmoli jodku metylu. Po utrzymywaniu mieszaniny przez 1 h w temperaturze otoczenia a następnie hydrolizie, rozpuszczalniki odparowano a pozostałość umieszczono w wodzie. Po ekstrahowaniu eterem, suszeniu i odparowaniu otrzymano żądany produkt, po oczyszczeniu pozostałości na drodze chromatografii na kolumnie z krzemionką stosując mieszaninę cykloheksan/octan etylu (75/25) jako eluent.
Analiza elementarna:
C%
Obliczono 68.77
Stwierdzono 68.66
H% N%
6.68 4.22
4.48 4.45
Cl%
10.68
10.97
Etap F: (3aa,9ba)-9-metoksy-1,2,3,3a,4,9b-heksahydrochromeno [3,4-c]pirol mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczono w mieszaninie 200 ml metanolu i 50 ml wody. Dodano 50 mmoli 5N roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu. Po dodaniu 2 gramów diwodorotlenku palladu mieszaninę reakcyjną umieszczono w atmosferze wodoru. Po zaabsorbowaniu teoretycznej objętości wodoru katalizator odfiltrowano, a filtrat odparowano. Pozostałość uzyskaną potraktowano 1N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem uzyskując żądany produkt.
Etap G: dichlorowodorek 3-[2-((3aa,9ba)-9-metoksy-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo-etylo]-2-metylo-4H-piryido-1,2-a]pirymidyn-4-onu
Do 7 mmoli związku otrzymanego we wcześniejszym etapie w 100 ml acetonitrylu dodano 7 mmoli węglanu potasu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C i dodano w jednej porcji 7 mmoli 3-(2-chloroetylo)-2-metylopirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu wytworzonego według Liebigs Ann. Chem. 1973, 103-110). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 18 h. Po ochłodzeniu i dodaniu wody mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, po czym przemyto i suszono. Po filtrowaniu i odparowaniu rozpuszczalników Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 95/5). Otrzymany produkt przekształcono w sól stosując kwas chlorowodorowy.
PL 207 047 B1
Analiza elementarna:
C% H% N% Cl%
Obliczono 59.49 5.86 9.05 15.27
Otrzymano 59.57 5.89 9.09 15.41
P r z y k ł a d 2: Półtorafumaran 3-[2-((3aa,9ba)-6,8-dimetoksy-7-metylo-1,3a-4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Etap A: 2,4-dimetoksy-3-metylo-fenol
Do 416 mmoli 2,4-dimetoksy-3-metylobenzaldehydu rozpuszczonego w 200 ml dichlorometanu dodano 624 mmoli kwasu meta-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 h, po czym odfiltrowano. Filtrat przemyto trzykrotnie stosując 200 ml nasyconego NaHCO3 roztworu każdorazowo, a następnie suszono siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt umieszczono w 400 ml metanolu i dodano 624 mole 10% roztworu KOH. Całość mieszano przez 1 h i doprowadzono pH do 4 za pomocą 1N roztworu kwasu chlorowodorowego. Po mieszaniu przez 1 h objętość zmniejszono do 1/3. Surowy produkt umieszczono w 400 ml wody i ekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne zebrano i suszono. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z krzemionką (eluent: cykloheksan/octan etylu 90/10) uzyskując żądany produkt.
Etap B: 6,8-dimetoksy-7-metylo-kumaryna
Do 270 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczonego w 500 ml bezwodnego kwasu metanosulfonowego dodano 270 mmoli propiolanu metylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90°C przez 30 minut i ochłodzono do temperatury 0°C. Po powolnym dodaniu wody mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne zebrano, przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodu i suszono. Po odparowaniu rozpuszczalników, pozostałość roztarto w octanie etylu i filtrowano uzyskując żądany produkt.
Etap C: (3a,4a)-1-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(35-dimetoksy-2-hydroksy-4-tolilo)-pirolidyna
Żądany produkt otrzymany według procedury opisanej w etapach A i B Przykładu 1, wychodząc ze związku uzyskanego w poprzednim etapie.
Etap D: Chlorowodorek (3aa,9ba)-2-benzylo-6,8-dimetoksy-7-metylo-1,2,3,3a,4,9b-heksahydrochromeno[3,4-c]pirolu
Żądany produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie D Przykładu 1, wychodząc ze związku uzyskanego w poprzednim etapie.
Analiza elementarna:
C% H% N% Cl%
Obliczono 67.10 6.97 3.73 9.43
Otrzymano 66.90 7.00 3.92 9.57
Etap E: ( (3aa, 9ba)-6,8-dimetoksy-7-metylo-1,2,3,3a,4,9b-heksahydrochromeno-[3,4-c]pirol
Żądany produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie F Przykładu 1, wychodząc ze związku uzyskanego w poprzednim etapie.
Etap F: Półtorafumaran 3-[2-(((3aa,9ba)-6,8-dimetoksy-7-metylo-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Żądany produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie G Przykładu 1, wychodząc ze związku uzyskanego w poprzednim etapie. Produkt otrzymany przekształcono w sól z kwasem fumarowym.
Analiza elementarna:
C% H% N%
Obliczono 61.07 5.80 6.89
Stwierdzono 61.73 6.03 7.19
P r z y k ł a d 3: Fumaran 3-[2-(1,3a,4,11c, tetrahydrobenzo[5,6]-chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-
ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-on
Etap A: 1,2,3,3a,4,11c-heksahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]-pirol
Żądany produkt otrzymany według procedury opisanej w etapach C i F przykładu 1, wychodząc z benzo[ J ]chromen-3-onu.
Etap B: Fumaran 3-[1-(1-,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno [3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Żądany produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie G przykładu 1, wychodząc ze związku uzyskanego w poprzednim etapie.
PL 207 047 B1
Analiza elementarna: C%
Obliczono 68.30
Otrzymano 67.87
H%
5.54
5.57
N%
7.96
7.79
P r z y k ł a d 4: Fumaran 9-[2-((3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-7-metylo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu
Żądany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w etapie G przykładu 1 stosując związek opisany w Etapie A przykładu 3 i 6-(2-chloro-etylo)-7-metylo-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-on jako materiały wyjściowe. Otrzymany produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
Obliczono Otrzymano P r z y k ł a d
C%
63.03
62.91
H%
5.10
5.08
N%
7.87
7.77
S%
6.01
5.83
5: Hemifumaran 3-[2-((3aa,11ca)-1,3a,4,1c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno-[3,4-c]-pirol-2(3H)-ilo)propylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Etap A: 3-(2-metylo)-4-okso-pirydo[1,2-a]pirymidyn-3-ylo)-propionoaldehyd Do 60 mmoli 3-(2-chloroetylo)-2-metylopirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-onu (wytworzonego zgodnie z Liebigs Ann. Chem. 1973, 103-110) w 140 ml dimetylosulfotlenku dodano 120 mmoli cyjanianu potasu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 3 h. Po odparowaniu dimetylosulfotlenku surowy produkt umieszczono w dichlorometanie i wodzie i ekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne przemyto i suszono. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 95/5) i otrzymany produkt rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -70°C i wprowadzono 120 mmoli wodorku diizobutyloglinowego. Po mieszaniu przez 2 h w tej temperaturze, mieszaninę potraktowano 50 ml metanolu i 100 ml wody, fazę organiczną przemyto i suszono do uzyskania żądanego produktu.
Etap B: Hemifumaran 3-[3-((3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromemo[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)propylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Do 10 mmoli związku opisanego w Etapie A Przykładu 3 rozpuszczonego w 1,2-dichlorometanie dodano 10 mmoli związku otrzymanego w poprzednim Etapie, a następnie przez 14 mmoli triacetoksyborowodorku sodu. Po mieszaniu przez 4 h dodano wodę i mieszaninę reakcyjną rozdzielono i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne suszono, filtrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 95/5) uzyskując żądany produkt po konwersji do soli z zastosowaniem kwasu fumarowego.
Analiza elementarna:
C% H% N%
Obliczono 72.03 6.04 8.69
Otrzymano 71.68 5.95 8.59
P r z y k ł a d 6: Fumaran 3-{2-[(3aa,11ca)-1,3,3a,4,5,11c-heksahydro-2H-nafto[1,2-e]-izoindol-2-ilo]etylo}-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Etap A: 2-chlorometylo-naftalen
Do 1.26 moli naft-2-ylometanolu w 1.5 1 toluenu powoli dodano 3.8 moli chlorku tionylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt umieszczono w toluenie dwukrotnie i odparowano. Otrzymany olej umieszczono w dichlorometanie, przemyto i suszono. Po filtrowaniu i odparowaniu pozostały olej destylowano uzyskując oczekiwany produkt. Temp. wrzenia: 118°C przy 0.09 mm Hg.
Etap B: 4-(2-naftylo)-2-butenoan etylu
Do 863 mmoli związku uzyskanego w poprzednim etapie w 206 ml tributyloaminy dodano 1.07 moli akrylanu etylu i 10 mmoli octanu palladu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Po ochłodzeniu mieszaninę hydrolizowano i ekstrahowano jednorazowo dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto 1N roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie wodą, po czym suszono. Produkt oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (eluent: cykloheksan/octan etylu 95/5) uzyskując oczekiwany produkt.
Etap C: 4-(2-naftylo)-2-butanoan etylu
Do 490 mmoli związku uzyskanego w poprzednim etapie w 3 l etanolu dodano 7 g 10% palladu na węglu. Mieszaninę umieszczono w atmosferze wodoru. Po zaabsorbowaniu teoretycznej ilości wodoru mieszaninę filtrowano a rozpuszczalnik odparowano uzyskując oczekiwany produkt.
PL 207 047 B1
Etap D: kwas 4-(2-naftylo)-2-butanowy
Do 484 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie w 1.5 l etanolu dodano 490 ml mianowanego 2N roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzewano i utrzymywano temperaturę wrzenia przez 1 h. Etanol odparowano i doprowadzono pH do wartości 5-6 stosując 1N kwas chlorowodorowy. Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto wodą otrzymując oczekiwany produkt.
Etap E: 2,3-dihydro-4(1H)-fenantrenon
Do 550 g kwasu polifosforowego dodano 240 mmoli związku otrzymanego we wcześniejszym etapie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 h, po czym wylano na lód. Po mieszaniu przez 1 h wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą i suszono uzyskując oczekiwany produkt.
Etap F: 1,2-dihydro-4-fenantreno-karbonitryl
Do 207 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie w 500 ml tetrahydrofuranu dodano kolejno, 243 mmoli cyjanku trimetylosilanu i 16 moli 0.5M roztworu cyjanku litu w dimetyloformamidzie. Całość mieszano przez 2 h po czym wylano na lód i ekstrahowano 4 razy eterem. Fazy organiczne zebrano, przemyto wodą i suszono. Po filtrowaniu rozpuszczalniki odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 325 ml pirydyny, dodano 42 ml POCI3. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 h po czym ochłodzono i wylano do 400 ml lodowatego kwasu chlorowodorowego. Po dodaniu dichlorometanu mieszaninę rozdzielono i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto i suszono. Po filtrowaniu rozpuszczalniki odparowano, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (eluent: cykloheksan/dichlorometan:70/30) uzyskując oczekiwany produkt.
Etap G: 1,2,3,4-tetrahydro-fenantren-3,4-dikarbonitryl
Do 87 mmoli kwasu octowego dodano 105 mmoli 0.5M roztworu cyjanianu litu, a następnie w temperaturze 5°C dodano 82 mmoli zwią zku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczonego w 500 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 h, następnie ochłodzono, suszono i wylano na lód. Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto uzyskując oczekiwany produkt.
Etap H: kwas 1,2,3,4-tetrahydro-fenantreno-3,4-dikarboksylowy
Do 68 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie dodano kolejno 42 ml kwasu octowego i 84 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 dni, następnie ochłodzono i wylano do 1 l wody. Produkt ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne zebrano i suszono. Po filtrowaniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano chromatograficznie (eluent: dichlorometan/metanol/kwas octowy: 95/5/0.5 uzyskując oczekiwany produkt.
Etap I: (3aa,11ce)-3a,4,5,11c-tetrahydrofenantro[3,4-c]furan-1,3-dion
Do 37 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie dodano 1.67 mola bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h, po czym odparowano do sucha. Pozostałość roztarto w eterze uzyskując oczekiwany produkt w postaci kryształów.
Etap J: (3aa,11ca)-2-benzylo-3a,4,5,11 c-tetrahydro-1H-nafto-[1,2-e]izoindol-1.3(2H)-dion
Do 18 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie w 400 ml toluenu dodano 18 mmoli benzyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 h. Dodano 70 ml 0.1N kwasu chlorowodorowego, mieszaninę rozdzielono, fazy organiczne suszono, filtrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (eluent: dichlorometan/cykloheksan : 60/40) uzyskując oczekiwany produkt.
Etap K: Chlorowodorek (3aa,11ca)-2-benzylo-2,3,3a,4,5,11c-heksahydro-1H-nafto[1,2-e]izoindolu
180 ml bezwodnego eteru wylano na 93 mmoli wodorku litowo-glinowego. Po ochłodzeniu do 10°C dodano 15.5 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczonego w 250 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 h, i ochłodzono do temperatury -10°C. Powoli dodano 90 ml wody. Uzyskany żel odfiltrowano i przemyto dużą ilością dichlorometanu. Fazy organiczne i filtrat połączono i rozdzielono. Fazę organiczną suszono, filtrowano i odparowano, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce (eluent: cykloheksan/octan etylu 80/20). Uzyskany produkt przekształcono w sól stosując kwas chlorowodorowy.
Analiza elementarna:
C% H% N% Cl%
Obliczono 78.95 6.91 4.00 10.13
Otrzymano 78.60 6.99 4.28 10.04
PL 207 047 B1
Etap L: Fumaran 3-{2-[(3aa,11ca)-1,3,3a,4,5,11c-heksahydro-2H-nafto[1,2-e]izoindol-2-ilo]-etylo}-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapach F i G przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego we wcześniejszym etapie. Produkt otrzymany przekształca się w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C% H% N%
Obliczono 70.49 5.88 7.85
Otrzymano 70.84 5.94 7.99
P r z y k ł a d 7: Półtorafumaran 3-[2-((3aa,9be)-6,8-dimetoksy-7-metylo-1,3a,4,9b-tetrahydro-
-chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-iloetylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-onu
Etap A: trans-(3,5-dimetoksy-6-hydroksy-6-metylo)-cynamonian metylu
Do 70 mmoli związku otrzymanego w Etapie B z przykładu 2 w 100 ml metanolu powoli dodano 205 mmoli 30% roztworu metanolanu sodu w metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h, następnie hydrolizowano 1N roztworem kwasu chlorowodorowego. Wytrącony osad filtrowano, przemyto wodą i suszono uzyskując oczekiwany produkt.
Etap B: Chlorowodorek (3aa,9be)-2-benzylo-6,8-dimetoksy-7-metylo-1,2,3,3a,4,9b-heksahydrochromeno[3,4-c]pirol
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapach C i D przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego we wcześniejszym etapie.
Analiza elementarna:
C% H% N% Cl%
Obliczono 67.10 6.97 3.83 9.43
Otrzymano 67.15 7.13 3.76 9.73
Etap C: Półtorafumaran 3-[2-((3aa,9be)-6,8-dimetoksy-7-metylo-1,3a,4,9b-tetrahydro-chromeno[3,4-c]pirol-2-(3H)-ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapach F i G przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego we wcześniejszym etapie. Produkt otrzymany przekształca się w sól stosując kwas fumarowy.
P r z y k ł a d 8: Fumaran 3-[2-(1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]-chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-chloro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Etap A: 7-chloro-3-(2-chloroetylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-on
Produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w literaturze (Liebigs Ann.Chem. 1973, 103-110) stosując 2-amino-5-chloropirydynę jako materiał wyjściowy.
Etap B: Fumaran 3-[2-(1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-chloro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapie G przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego we wcześniejszym etapie i związku otrzymanego w Etapie A przykładu 3 (produkt otrzymany przekształca się w sól stosując kwas fumarowy).
Analiza elementarna:
C%; H%; N%; Cl%
Obliczono 63.21; 4.97; 7.18; 6.08
Otrzymano 62. 98; 5.08; 7.03; 6.19
P r z y k ł a d 9: Fumaran 3-[2-((3aa,9ba)-6,8-dimetoksy-7-metylo-1,3a,4,9b, tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-chloro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2, stosując 7-chloro-3-(2-chloroetylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on wytworzony w Etapie A przykładu 8 jako materiał wyjściowy zamiast 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-onu. Otrzymany produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
Obliczono
Otrzymano
C%
59.44
58.94
H%
5.50
5.43
N%
7.17
6.97
Cl%
6.05
6.34
P r z y k ł a d 10: Fumaran 6-[2-((3aa,9ba)-6-metoksy-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]-pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-metylo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu
PL 207 047 B1
Etap A: (3aa,9ba)-6-metoksy-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno-[3,4-c]-pirol
Produkt wytworzono jak w Etapach A-F przykładu 1, wychodząc z kwasu cis-(2,3 dimetoksy)cynamonowego.
Etap B: Fumaran 6-[2-((3aa,9ba)-6-metoksy-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-metylo-5H-[1,3]-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu
Żądany produkt otrzymano wychodząc ze związku wytworzonego w poprzednim etapie i stosując postępowanie z Etapu G przykładu 1 oraz stosując 6-(2-chloroetylo)-7-metylo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-on. Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna: H% N% S%
C%
Obliczono 58.47 5.30 8.18 6.24
Otrzymano 58.78 5.22 8.27 6.20
P r z y k ł a d 11: Fumaran 3-[2-((3aa ,9ba)-6-metoksy-1,3q,4,9b tetrahydrochromeno[3,4-c]-
pirol-2(3H)-ilo)etylo]2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, Etap G, stosując związek opisany Etapie A przykładu 10 i 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on jako materiały wyjściowe. Otrzymany produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C% H% N%
Obliczono 63.90 5.76 8.28
Otrzymano 63.03 5.77 7.91
P r z y k ł a d 12: Fumaran 3 -[2-((3aa,9ba)-6-metoksy-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]·
pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-bromo-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Etap A: 3-(2-chloroetylo)-7-bromo-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-on
Produkt wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Etapie A, przykładu 8 stosując 2-amino-5-bromopirydynę jako reagent wyjściowy.
Etap B: Fumaran 3-[2-((3aa,9ba)-6-metoksy-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-bromo-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 11, wychodząc ze związku z przykładu 10 i pirymidynonu wytworzonego we wcześniejszym Etapie. Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C% H% N% Br%
Obliczono 55.30 4.81 7.17 13.63
Otrzymano 55.02 4.75 7.12 13.81
P r z y k ł a d 13: Fumaran 3-[2-((3aa,11ca)-1,3a,4,11 c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]-pirol-2(3H)-ilo)etylo[-2,7-dimetylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Etap A: 3-(2-chloroetylo)-2,7-dimetylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on
Produkt wytworzono według procedury opisanej w Etapie A przykładu 8, stosując 2-amino-5-metylopirydynę jako reagent wyjściowy.
Etap B: Fumaran 3-[2-((3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-2,7-dimetylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapie G przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego we wcześniejszym etapie i związku z etapu A przykładu 3. Produkt otrzymany przekształca się w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C% H% N%
Obliczono 68.75 5.77 7.76
Otrzymano 67.96 5.60 7.67
P r z y k ł a d 14: Fumaran 3-[2-((3aa,9ba)-6,8-dimetoksy-7-metylo-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ylo)etylo]-2,7-dimetylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapie G przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego we wcześniejszym etapie A przykładu 13 i produktu z Etapu E przykładu 2. Produkt otrzymany przekształca się w sól stosując kwas fumarowy.
PL 207 047 B1
Analiza elementarna: C% H% N%
Obliczono 63.70 6.24 7.43
Otrzymano 63.57 6.09 7.36
P r z y k ł a d 15: Fumaran 3-[2-((3aa,11ca)-1,3a-4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]-
pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-bromo-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-onu
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, Etap G wychodząc ze związku otrzymanego w etapie A przykładu 3 razem z produktem otrzymanym w Etapie A przykładu 12 jako materiał wyjściowy. Produkt otrzymany przekształca się w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C% H% N% Br%
Obliczono 59.41 4.65 6.93 13.18
Otrzymano 59.04 4.69 6.81 12.93
P r z y k ł a d 16: Fumaran 3-[2-((3aa,9ba)-6-hydroksy-8-metoksy-7-metylo-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Etap A: (3aa,9ba)-2-benzylo-8-metoksy-7-metylo-1,2,3,3a,4,9b-heksahydrochromeno-[3,4-c]pirol-6-ol
Do roztworu 20 g związku opisanego w Etapie D przykładu 2 w temperaturze 0°C dodano 64 ml molowego roztworu tribromku boru w dichlorometanie. Po mieszaniu przez 3 h w temperaturze 20°C hydrolizowano stosując 200 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu i oddzielono fazę organiczną. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichlorometan/metanol: 98/2 jako eluent.
Etap B: (3aa, 9ba)-8-metoksy-7-metylo-1,2,3,3a,4,9b-heksahydrochromeno[3,4-c]-pirol-6-ol
Produkt uzyskany w poprzednim Etapie poddano debenzylowaniu stosując procedurę opisaną w Etapie F przykładu 1.
Etap C: Fumaran 3-[2-((3aa,9ba)-6-hydroksy-8-metoksy-7-metylo-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-onu
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapie G przykładu 1 stosując związek opisany we wcześniejszym Etapie i 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on jako materiały wyjściowe. Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C% H% N%
Obliczono 62.56 5.81 7.82
Otrzymano 61.61 5.97 7.42
P r z y k ł a d 17: Fumaran 3-[4-(3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)butylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on
Etap A: 3-(3-butenylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on
Ogrzewano mieszaninę 5.7 g 2-acetylo-5-heksenonu metylu, 3.15 g 2-aminopirydyny i 0.65 g kwasu polifosforowego w temperaturze 160°C przez 2 h. Następnie dodano 30 ml ochłodzonej wody i ekstrahowano mieszaninę dichlorometanem.
Pozostałość otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichlorometan/metanol: 98/2 jako eluent.
Etap B: 3-butylo-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on
Do roztworu 5.4 g produktu otrzymanego we wcześniejszym etapie w 100 ml tetrahydrofuranu dodano 55.2 ml molowego roztworu wodorku boru w tetrahydrofuranie. Po 1 h ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 10 ml wody, a następnie 25.4 g boranu sodu. Mieszano przez 1 h, zatężono mieszaninę, umieszczono pozostałość w 100 ml wody i ekstrahowano dichlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichlorometan/metanol: 98/2 jako eluent.
Etap C: 4-(2-metylo-4-okso-4H-pirydo[1,2-a] pirymidyn-3-ylo)-butanal
Ogrzewano mieszaninę 4.5 g produktu otrzymanego w poprzednim Etapie wraz z 8.1 g 1-hydroksy-1-oksobenzo[d]-[1,2]jodoksol-3-onu w 200 ml tetrahydrofuranu w temperaturze wrzenia przez 3 h. Filtrowano ochłodzony filtrat i zatężono.
Etap D: 3-[4-(3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]-chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)butylo]-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-on
PL 207 047 B1
Pozostałą syntezę prowadzono stosując procedurę opisaną w Etapie B przykładu 5 wychodząc z aldehydu otrzymanego w poprzednim Etapie. Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna: C% H% N%
Obliczono 68.06 5.89 7.26
Otrzymano 67.25 5.85 6.82
P r z y k ł a d 18: Fumaran 3-[2-(3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]-chromeno[3,4-c]-
pirol-2(3H)-ilo)etylo]-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Etap A: 3-[2-((3aa,11ca)-1,2,3,3a,4,11 c-heksahydrobenzo-[5,6]chromeno[3,4-c]pirol
Rozdzielanie racematu 1,2,3,3a,4,11c-heksahydrobenzo-[5,6]chromeno[3,4-c]pirolu:
Rozpuszczono 53.6 g produktu otrzymanego w Etapie A przykładu 3 w 450 ml etanolu i ogrzewano mieszaninę do wrzenia. Dodano roztwór kwasu 85.2 g (+)2,3-dibenzoil-D-winowego w 450 ml etanolu. Po 12 h odfiltrowano wytrącony osad, który rekrystalizowano trzykrotnie z mieszaniny etanol/woda : 85/15. Związek otrzymano w postaci zasady po traktowaniu wodnym roztworem wodorotlenku sodu.
Etap B: Fumaran 3-[2-((3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)ilo)etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Żądany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapie G przykładu 1 stosując enancjomer wytworzony we wcześniejszym Etapie i 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-on jako materiały wyjściowe. Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C% H% N%
Obliczono 68.30 5.54 7.96
Otrzymano 68.24 5.41 8.12
P r z y k ł a d 19: Fumaran 3-[2-((3ae,11ce)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on
Etap A: (3ae,11ce)-1,2,3,3a,4,11c-heksahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol
Rozdzielanie racematu: 1,2,3,3a,4,11c-heksahydrobenzo[5,6]-chromeno[3,4-c]pirol
Rozpuszczono 10.3 g produktu otrzymanego w Etapie A przykładu 3 w 200 ml etanolu i ogrzewano mieszaninę do wrzenia. Dodano roztwór kwasu 16.4 g (-)2,3-dibenzoilo-L-winowego w 200 ml etanolu. Po 12 h odfiltrowano osad, który rekrystalizowano osad trzykrotnie z mieszaniny etanol/woda: 85/15. Związek otrzymano w postaci zasady po traktowaniu wodnym roztworem wodorotlenku sodu.
Etap B: Fumaran 3-[2-((3ae,11ce)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo-[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)ilo)etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapie G przykładu 1, stosując enancjomer wytworzony we wcześniejszym Etapie i 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-on jako materiały wyjściowe. Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C% H% N%
Obliczono 68.30 5.54 7.96
Otrzymano 68.85 5.45 7.81
P r z y k ł a d 20: Fumaran 3-[2-((3aa,9ba)-6,8-dimetoksy-7-propylo-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-onu
Etap A: 2-alliloksy-4-metoksybenzaldehyd
Do roztworu 100 g 2-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu w 21 acetonu dodano 79.5 ml bromku allilu i stopniowo 272 g węglanu potasu. Ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h, po czym filtrowano, zatężano filtrat w próżni, umieszczono pozostałość w 1 l dichloroetanu i przemyto roztworem 1N wodorotlenku sodu, a następnie roztworem nasyconego chlorku sodu. Suszono siarczanem magnezu i zatężano w próżni.
Etap B: 3-allilo-2-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd
Ogrzewano roztwór 125 g produktu otrzymanego w Etapie A w 300 ml N,N-dimetyloaniliny w 200°C przez 15 h. Odparowano rozpuszczalnik w próżni i umieszczono pozostałość w 1 l eteru izopropylowego; ekstrahowano roztwór 10 razy stosując po 100 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu każdorazowo i zakwaszono Dołączone ekstrakty stosując 3N kwas chlorowodorowy. Następnie ekstrahowano wodnym roztworem kwasu z dichlorometanem, suszono i zatężono fazę organiczną.
PL 207 047 B1
Etap C: 3-allilo-2,4-dimetoksybenzaldehyd
Ogrzewano mieszaninę 108 g produktu otrzymanego we wcześniejszym Etapie, 74.4 g siarczanu dimetylu i 233 g węglanu potasu w 2 l acetonu w temperaturze wrzenia przez 5 h. Filtrowano w stanie ochłodzonym i zatężono uzyskany roztwór. Pozostałość umieszczono w eterze izopropylowym i przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu, a następnie wodą. Suszono siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę cykloheksan/octan etylu : 96/4 jako eluent.
Etap D: 2,4-dimetoksy-3-propylobenaldehyd
Uwodorniono 64 g produktu otrzymanego w Etapie C w temperaturze otoczenia i przy ciśnieniu atmosferycznym stosując 35 g katalizatora Wilkinsona chlorek tris(trifenylofosfino) rodu w 500 ml benzenu. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę cykloheksan/octan etylu : 92/8 jako eluent.
Etap E: Fumaran 3-[2-((3aa,9ba)-6,8-dimetoksy-7-propylo-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno-[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Pozostałą syntezę prowadzono stosując procedury opisane w przykładzie 2 (Etapy A do F) i stosując aldehyd uzyskany w poprzednim Etapie jako reagent wyjściowy.
Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy
Analiza elementarna:
Obliczono Otrzymano P r z y k ł a d
C%
64.24
63.33
H%
6.43
6.30
N%
7.25
7.05
21: Fumaran 3-[2-((3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo [5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-chloro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Etap A: (7-chloro-2-metylo-4-okso-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-3-ylo)acetaldehyd Produkt otrzymano prowadząc postępowanie opisane w Etapie C przykładu 18 stosując 7-chloro-3-(2-hydroksyetylo)-2-metylo-4H-pirydol[1,2-a]pirymidyn-4-on jako materiał wyjściowy uzyskany zgodnie z procedurą opisaną w literaturze (Liebigs Ann.Chem. 19793, 103-110).
Etap B: Fumaran 3-[2-((3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo [5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-chloro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on
Żądany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w etapie B przykładu 5 stosując związek wytworzony w Etapie A przykładu 19 i aldehyd wytworzony w poprzednim etapie jako materiały wyjściowe. Otrzymany produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C% H% N% Cl%
Obliczono 64.11 5.02 7.48 6.31
Otrzymano 63.82 5.02 7.35 6.63
P r z y k ł a d 22: Fumaran 3-[2-(3ae,11ce)-1
pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-chloro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Żądany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w etapie B przykładu 5 stosując związek wytworzony w Etapie A przykładu 20 i aldehyd wytworzony w etapie A przykładu 22. Otrzymany produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
Obliczono Otrzymano P r z y k ł a d
C%
64.11
64.30
H% 5.02 4 92
N%
7.48
7.53
Cl%
6.31
6.56
23: Fumaran 3-[2-((3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-2-metylo-4-okso-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-7-karbonitrylu
Do roztworu 1.83 mmola związku otrzymanego z przykładzie 15 w 12 ml dimetyloformamidu dodano w atmosferze obojętnej, 1.1 mmola cyjanianu cynku i 0.073 mmola tetrakis-(trifenylo-fosfino)palladu. Ogrzewano mieszaninę reakcyjną nad celitem, po czym odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol: 95/5). Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C% H% N
Obliczono 68.52 5.18 10.58
Otrzymano 68.63 5.05 10.58
PL 207 047 B1
P r z y k ł a d 24: Fumaran 3-[2-((3aa,11ca)-1,3a-4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]-pirol-2(3H)-ilo)etylo]-2-metylo-7-(2-tienylo)-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Etap A: 3-(2-hydroksyetylo)-2-metylo-7-(2-tienylo)-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on W kolbie okrągłodennej w strumieniu argonu zmieszano 5 g 7-bromo-3-(2-hydroksyetylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu, 6.2 ml tributylotiofen-2-ylocynianu, 1g tetrakis-(trifenylofosfino)palladu i 250 ml N-metylopirolidonu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 130°C przez 2 h, po czym odparowano rozpuszczalnik w próżni, umieszczono pozostałość w 200 ml dichlorometanu, przemyto roztwór 10% roztworem fluorku potasu, filtrowano, oddzielono fazę organiczną i przemyto ją wodą. Po suszeniu siarczanem magnezu i odparowaniu uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichlorometan/metanol : 95/5 jako eluent.
Etap B: 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-7-(2-tienylo)-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-on
Produkt z wcześniejszego Etapu przekształcono w związek chlorowany stosując postępowanie opisane w literaturze (Liebigs Ann.Chem. 1973, 103-110)).
Etap C: Fumaran 3-[2-((3aa,1ca)-1.3a.4.11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)ilo)etylo-2-metylo-7-(2-tienylo)-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Pozostałą syntezę prowadzono stosując postępowanie opisane w przykładzie 1 (Etap G) stosując produkt uzyskany we wcześniejszym Etapie zamiast 3-(2-chloroetylo)-2-metylopirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-onu. Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C H% N% S%
Obliczono 66.98 5.12 6.89 5.26
Otrzymano 66.02 5.07 6.85 4.94
Przykład 25: Hemifumaran 2-[2-((3ae,11ca)-1,3a,4,11ca-tetrahydrobenzo[5,6]-chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-chloro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Etap A: (3ae,11ca)-1,2,3,3a,4,11c-heksahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-chloro-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Związek otrzymano prowadząc takie samo postępowanie doświadczalne jak opisano w zgłoszeniu patentowym EP 691 342 (przykład 33).
Etap B: Hemifumaran 3-[2-((3ae,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2-(3H)-ilo)etylo]-7-chloro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Żądany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapie G przykładu 1, stosując związek opisany w poprzedzającym Etapie i związek otrzymany w Etapie A przykładu 8. Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy.
Analiza elementarna:
C% H% N% Cl%
Obliczono 66.16 5.16 8.15 6.88
Otrzymano 66.33 5.10 8.31 7.40
P r z y k ł a d 26: Hemifumaran 6-[2-(3ae,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-7-mety-lo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu
Żądany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapie G przykładu 1, stosując związek opisany w Etapie A przykładu 26 razem z 6-(2-chloroetylo)-7-metylo-5H-[1,3]-tiazolo[3,2-a]-pirymidyn-5-onem.(Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy).
Analiza elementarna:
C% H% N% Cl%
Obliczono 65.09 5.26 8.63 6.58
Otrzymano 64.98 5.28 8.61 6.67
P r z y k ł a d 27: Hemifumaran 3-[2-((3ae,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu
Żądany produkt otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w Etapie G przykładu 1, stosując związek opisany w Etapie A przykładu 26 razem z 3-(2-chloroetylo)-2-metylopirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onem (Produkt przekształcono w sól stosując kwas fumarowy).
Analiza elementarna: C% H% N%
Obliczono 70.90 5.74 8.73
Otrzymano 70.99 5.70 8.77
PL 207 047 B1
Badania farmakologiczne
Przykład A: Badanie wzwodu prącia u szczura
Badanie to pozwala ocenić zdolność środków farmakologicznych do hamowania wzwodu prącia powodowanego podawaniem selektywnego agonisty 5-HT2c RO 60-0175.
Samce szczurów szczepu Wistar ważące 120-140g w dniu doświadczenia umieszczono oddzielnie w pudełkach z pleksiglasu do obserwacji natychmiast po podaniu związku badanego lub podłoża. Trzydzieści minut później, podano zwierzętom RO 60-0175 (1.25 mg/kg podskórnie) i liczono liczbę erekcji występujących w czasie następnych 30 minut.
Wyniki: Okazuje się, że związki według wynalazku są zdolne do hamowania wzwodu prącia spowodowanego podawaniem selektywnego agonisty 5-HT2c. Mają one zatem charakter antagonisty w odniesieniu do receptorów 5-HT2c. Dawka hamująca 50 (ID50) dla związku z przykładu 3 wynosi 2.6 mg/kg, s.c.
P r z y k ł a d B: Badanie agresywności myszy spowodowanej odosobnieniem.
Stosowanymi zwierzętami są samce myszy CD-1. Od czasu przybycia myszy są odosobnione w oddzielnych klatkach z dostępem do żywności i picia. Po okresie 1 miesiąca odosobnienia wybrano pary myszy, które są stałe pod względem agresywności obserwując czas utajenia oraz liczbę i czas trwania ataków, gdy myszy umieszczono w obecności innych osobników.
Badanie prowadzono raz w tygodniu. W dniu badania każdą mysz z pary (mieszkaniec i intruz) poddano śród-otrzewnowej iniekcji podłoża (zwierzęta kontrolne) lub związku badanego (zwierzęta leczone) w objętości 10 ml/kg. Po 30 minutach mysz intruza wprowadzono do klatki myszy mieszkańca. Czas utajenia do pierwszego ataku i liczbę ataków i czas ich trwania mierzono w czasie trzech minut.
Związek uważa się za szczególnie przeciwagresywny, gdy redukuje liczbę i czas ataków w dawkach nie uspokajających.
Wyniki: Okazuje się, że związki według wynalazku znacznie obniżają liczbę i czas trwania ataków. Dla związku z przykładu 3 dawka inhibitującą 50 (ID50) wynosi 7 mg/kg i.p.
P r z y k ł a d C: Badanie zagrzebywania kamieni przez myszy
To badanie pozwala ocenić zdolność środków farmaceutycznych do inhibitowania spontanicznego zagrzebywania kamieni przez myszy, jako inhibitowanie określające działanie antydepresyjne i/lub antypobudzające.
Samce myszy szczepu NMRI ważące 20-25 g w dniu badania umieszczono w pojemnikach Macrolon zawierających 5 cm trocin i przykryto perforowaną płytką z pleksiglasu. Dwadzieścia cztery kulki szklane tygrysie oko rozprowadzono równo na trocinach przy brzegu pojemnika. Po 30 minutach wolnego penetrowania zwierzęta usunięto z pojemnika i policzono ilość zagrzebanych kulek.
Wyniki: okazuje się, że związki według wynalazku inhibitują spontaniczne zagrzebywanie kamieni przez myszy. Na podstawie przykładu związek z przykładu 3 charakteryzuje się dawką inhibitującą 50 (ID50) 4.1 mg/kg s.c.
P r z y k ł a d D: Określanie powinowactwa do a2-adrenergicznych receptorów u szczura
Powinowactwo określano drogą doświadczeń konkurencyjnych z [3H]-RX 821,002. Preparowano błony z kory mózgowej szczura i inkubowano je w potrójnej próbie z 0.4 nM [3H]-RX 821,002 i badanym związkiem w końcowej objętości 1.0 ml przez 60 minut w temperaturze 22°C. Bufor inkubacyjny zawierał 50 nM TRIS-HCl (pH 7.5) 1 mM EDTA i 100 μM GppNHp. Wiązanie niespecyficzne określano stosując 10 μM fentolaminę.
Dane analityczne: W końcu inkubacji pożywkę inkubacyjną filtrowano przez filtry WHATMAN GF/B impregnowane 0.1% polietylenoiminą i przemyto trzy razy za pomocą 5 ml ochłodzonego buforu. Radioaktywność pozostałą na filtrach określono poprzez cieczowe zliczanie scyntylacyjne. Izotermy wiązania badano na drodze regresji nieliniowej.
Wyniki: Związki według wynalazku współdziałają w szczególny sposób z receptorami a2-adrenergicznymi ze związkiem z przykładu 3, przykładowo mającym pKi 7.5.
P r z y k ł a d E: Kompozycja farmaceutyczna
Przepis na preparat dla 1000 tabletek zawierających po 10 mg składnika aktywnego
Związek z przykładu 3 10 g
Hydroksypropyloceluloza 2 g
Skrobia pszenna 10 g
Laktoza 100 g
Stearynian magnezu 3 g
Talk 3 g

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze (I) w którym
    R1, R2, R3 i R4 i mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę wybraną spośród prostego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkilu lub prostego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkoksylu;
    lub R1 z R2, razem z atomami węgla do których są przyłączone, tworzą pierścień benzenu lub ewentualnie podstawiony pierścień heteroaromatyczny;
    X oznacza atom tlenu lub grupę metylenową;
    A, oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)alkilenowy;
    oznacza nienasyconą grupę heterocykliczną zawierającą azot, ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki, wybrane z grupy obejmującej atomy fluorowca i prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej, cyjanowej i tienylowej, i
    R5 oznacza prosty lub rozgałęziony ((C1-C6)alkil;
    ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, przy czym:
    - termin „(C1-C6)alkil oznacza łańcuch węglowodorowy zawierający 1-6 atomów węgla,
    - termin „(C1-C6)alkoksyl oznacza grupę (C1-C6)alkiloksylową zawierającą 1-6 atomów węgla,
    - termin „(C1-C6)alkilen oznacza dwuwartościowy łańcuch węglowodorowy zawierający 1-6 atomów węgla,
    - termin „nienasycona grupa heterocykliczna zawierająca azot oznacza 5- do 7-członowy nienasycony pierścień zawierający jeden lub dwa wiązania nienasycone i jeden lub dwa heteroatomy, z których jeden heteroatom stanowi azot, a ewentualnie obecny dodatkowy heteroatom oznacza atom siarki,
  2. 2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1, R2, R3 i R4, które mogą być takie same lub różne, oznaczają tom wodoru, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil albo prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  3. 3. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 i R2 razem z atomami węgla do których są przyłączone, tworzą pierścień benzenowy, a R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  4. 4. Związki o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, w którym X oznacza atom tlenu, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  5. 5. Związki o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, w którym A oznacza łańcuch etylenowy, propylenowy lub butylenowy, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  6. 6. Związki o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, w którym O oznacza grupę
    O ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki wybrane spośród atomów fluorowca i prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej, cyjanowej i tienylowej, ich
    PL 207 047 B1 enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  7. 7. Związki o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, gdzie 0 oznacza grupę
    N I ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki obrane spośród atomów fluorowca i prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej i cyjanowej, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  8. 8. Związki o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, w którym A oznacza łańcuch
    0, etylenowy, X oznacza atom tlenu, R5 oznacza grupę metylową, a oznacza grupę ewentualnie podstawioną w pozycji 2' przez atom fluorowca lub grupę wybraną spośród i prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej, cyjanowej i tienylowej, ich enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą,
  9. 9. Związek o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. 1,2, 4 do 6 i 8, którym jest 3-[2-((3aa, 9ba)-9-metoksy-1,3a,4,9b-tetrahydrochromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-on, jego enancjomery i diastereoizomery oraz sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
  10. 10. Związki o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. 1, 3 do 6 i 8, którymi są 3-[2-((3aa,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]pirol-2(3H)-ilo)-etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on i 3-[2-((3ae,11ca)-1,3a,4,11c-tetrahydrobenzo[5,6]chromeno[3,4-c]-pirol-2(3H)-ilo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on, ich enancjomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny związek jak określony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 10, w połączeniu z jedną lub większą ilością obojętnych nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek lub nośników.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11 do stosowania jako lek dwojako antagonistyczny a2/5-HT2c do leczenia depresji, zaburzeń zachowania impulsywnego, lęku, schizofrenii, chorobie Parkinsona, zaburzeń pojmowania, zaburzeń pociągu płciowego, dysfunkcji płciowych, zaburzeń łaknienia i zaburzeń snu.
PL353511A 2001-04-18 2002-04-18 Nowe związki pirymidyn-4-onu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL207047B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0105216A FR2823752B1 (fr) 2001-04-18 2001-04-18 Nouveaux derives de pyrimidin-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353511A1 PL353511A1 (en) 2002-10-21
PL207047B1 true PL207047B1 (pl) 2010-10-29

Family

ID=8862407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353511A PL207047B1 (pl) 2001-04-18 2002-04-18 Nowe związki pirymidyn-4-onu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6747032B2 (pl)
EP (1) EP1256583B1 (pl)
JP (1) JP3781698B2 (pl)
CN (1) CN1181075C (pl)
AR (1) AR034308A1 (pl)
AT (1) ATE301662T1 (pl)
AU (1) AU781663B2 (pl)
BR (1) BR0201312A (pl)
CA (1) CA2383315C (pl)
DE (1) DE60205424T2 (pl)
DK (1) DK1256583T3 (pl)
EA (1) EA005402B1 (pl)
ES (1) ES2246380T3 (pl)
FR (1) FR2823752B1 (pl)
HU (1) HUP0201255A3 (pl)
MX (1) MXPA02003849A (pl)
NO (1) NO328014B1 (pl)
NZ (1) NZ518425A (pl)
PL (1) PL207047B1 (pl)
PT (1) PT1256583E (pl)
SI (1) SI1256583T1 (pl)
ZA (1) ZA200203086B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2010505B1 (en) * 2006-03-28 2012-12-05 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
EP2697206B1 (en) 2011-04-10 2019-04-03 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
JP2016509066A (ja) * 2013-02-22 2016-03-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ アダプター関連キナーゼ１（ａａｋ１）の阻害剤としての５ｈ−クロメノ［３，４−ｃ］ピリジン
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2722194B1 (fr) * 1994-07-06 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent
FR2764890B1 (fr) * 1997-06-24 1999-08-27 Adir Nouveaux derives chromeniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2388593A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Neurogen Corporation Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2383315C (fr) 2008-02-05
NO20021806D0 (no) 2002-04-17
PT1256583E (pt) 2005-10-31
US20030087916A1 (en) 2003-05-08
AU781663B2 (en) 2005-06-02
EA200200379A3 (ru) 2002-12-26
US6747032B2 (en) 2004-06-08
ZA200203086B (en) 2002-10-28
NZ518425A (en) 2003-08-29
EA005402B1 (ru) 2005-02-24
ATE301662T1 (de) 2005-08-15
EP1256583A1 (fr) 2002-11-13
CA2383315A1 (fr) 2002-10-18
FR2823752A1 (fr) 2002-10-25
JP2002356486A (ja) 2002-12-13
EA200200379A2 (ru) 2002-10-31
NO328014B1 (no) 2009-11-09
JP3781698B2 (ja) 2006-05-31
HK1049669A1 (en) 2003-05-23
ES2246380T3 (es) 2006-02-16
EP1256583B1 (fr) 2005-08-10
SI1256583T1 (sl) 2005-12-31
DK1256583T3 (da) 2005-10-31
DE60205424D1 (de) 2005-09-15
AR034308A1 (es) 2004-02-18
MXPA02003849A (es) 2003-07-14
CN1181075C (zh) 2004-12-22
HU0201255D0 (pl) 2002-06-29
FR2823752B1 (fr) 2004-10-22
HUP0201255A2 (hu) 2002-12-28
AU3440602A (en) 2002-10-24
BR0201312A (pt) 2003-06-10
HUP0201255A3 (en) 2003-02-28
PL353511A1 (en) 2002-10-21
NO20021806L (no) 2002-10-21
CN1381456A (zh) 2002-11-27
DE60205424T2 (de) 2006-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0805812B1 (en) Bicyclic substituted hexahydrobenz(e)isoindole alpha-1- adrenergic antagonists
JPH0412269B2 (pl)
JP5025469B2 (ja) セロトニン受容体モジュレーターとしての置換アゼピン誘導体
AU2002230098B2 (en) Heterocyclic compounds and cognitive enhancers comprising the same as effective components
PL187345B1 (pl) Pochodne heksahydro-pirydo(4,3-b)indolowe jako proleki antypsychotyczne
US5521181A (en) Bicyclic substituted hexahydrobenz[e]isoindole α-1 adrenergic antagonists
WO1997017344A1 (en) Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
PL207047B1 (pl) Nowe związki pirymidyn-4-onu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
AU609559B2 (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
JP4141499B2 (ja) 縮合した２，３―ベンゾジアゼピン誘導体及びａｍｐａ―レセプター抑制剤としての使用
JP2006515350A (ja) 新規な三環式アゼピン化合物類、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物類
KR100491596B1 (ko) 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물
CZ286945B6 (en) Tetracyclic azepine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
EA003831B1 (ru) Цианоиндольные соединения-ингибиторы повторного захвата серотонина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
NO310149B1 (no) Kondenserte polycykliske heterosyklusderivater, fremstilling og anvendelse av slike forbindelser, samt preparater og midler omfattende slike forbindelser
NO158462B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser.
HU179325B (en) Process for preparing 7,8,9,10-tetrahydro-thieno/3,2-e/pyrido/4,3-b/-indoles
LU84775A1 (fr) Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees
PL169833B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych azacykloalkilopirolopirymidyn

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110418