PL207175B1 - Zastosowanie inhibitorów integryny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i/lub terapii chorób oczu - Google Patents
Zastosowanie inhibitorów integryny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i/lub terapii chorób oczuInfo
- Publication number
- PL207175B1 PL207175B1 PL367959A PL36795902A PL207175B1 PL 207175 B1 PL207175 B1 PL 207175B1 PL 367959 A PL367959 A PL 367959A PL 36795902 A PL36795902 A PL 36795902A PL 207175 B1 PL207175 B1 PL 207175B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- eye
- use according
- inhibitor
- treatment
- angiogenesis
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 31
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 title claims description 8
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 title description 23
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 title description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 14
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 1H-imidazole-2-yl Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 21
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004379 myopia Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 3
- JXJGCOVGLSIEEY-GGYWPGCISA-N (2s)-2-(butylsulfonylamino)-3-[2-[3-(1h-imidazol-2-ylamino)propyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC2=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C2OC1CCCNC1=NC=CN1 JXJGCOVGLSIEEY-GGYWPGCISA-N 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 abstract description 22
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 8
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 6
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 5
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 5
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229950008885 polyglycolic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000499489 Castor canadensis Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940127449 Integrin Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000011779 Menyanthes trifoliata Nutrition 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000004456 color vision Effects 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 108010021518 integrin beta5 Proteins 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zasadniczo medycyny, a w szczególności kompozycji służących do zapobiegania i/lub terapii chorób oczu z wykorzystaniem antagonistów receptorów integryny ανβ3 i/lub ανβ5. Przedmiotem wynalazku są zwłaszcza zastosowania antagonistów receptorów integryny ave3 i/lub ave5 do wytwarzania kompozycji służących do zapobiegania i/lub terapii chorób oczu, w których kompozycje te są podawane poprzez wstrzyknięcie do ciałka szklistego oka.
Integryny są klasą receptorów komórkowych znanych z wiązania pozakomórkowych protein macierzowych, a zatem pośredniczą w interakcjach komórka-komórka i komórka-macierz pozakomórkowa, dotyczą z reguły zjawiska adhezji. Receptory integryny tworzą rodzinę protein membranowych o wspólnej charakterystyce strukturalnej heterodimerowych glikoproteinowych kompleksów utworzonych z podjednostek α i β.
Jedna klasa receptorów integryny, receptor witronektyny, nazwana ze względu na charakterystyczne korzystne wiązanie do witronektyny, dotyczy trzech różnych integryn, opisanych jako: ave1, ave3 i ave5 przez Horton, Int. J. Exp. Pathol., 71:741-759 (1990). ave1 wiąże fibronektynę i witronektynę. ave3 wiąże wiele różnych ligandów, włącznie z fibryną, fibrynogenem, lamininą, trombospondyną, witronektyną, czynnikiem von Willebrand'a, osteospondyną oraz kostną sialoproteiną I. ave5 wiąże witronektynę. Specyficzna rola adhezji komórkowej jaką odgrywają te trzy integryny w wielu komórkowych interakcjach w tkankach jest ciągle na etapie badań, ale wiadomo, że istnieją różne integryny o różnych funkcjach biologicznych.
Ważnym rozpoznanym obszarem w dziedzinie ligandów dla wielu integryn stanowi sekwencja tripeptydu (RGD) arginina-glicyna-kwas aspartanowy. RGD znajduje się we wszystkich ligandach zidentyfikowanych powyżej dla integryn receptora witronektyny. Ten rozpoznany obszar RGD może być określony jako polipeptydy („peptydy) zawierające sekwencję RGD, i takie peptydy RGD są znanymi inhibitorami funkcji integryny.
Inhibitory integryny zawierające sekwencję RGD przedstawiono, na przykład, w opisie patentowym EP 0 770 622 A2. Opisane związki hamują szczególnie interakcje receptorów integryny β3 i/lub β5 z ligandami i są szczególnie aktywne w przypadku integryn ave3, ave5 i αΝβ3, ale również wobec receptorów avPi, ave6 i ave8. Działanie to można przedstawić, na przykład, sposobem opisanym przez J.W. Smith et al. w J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990). Ponadto, związki te wykazują działanie przeciwzapalne.
Na podstawie inhibitorów integryny zawierających sekwencję RGD opracowano wiele antagonistów nie posiadających sekwencji RGD. Takie inhibitory integryny bez sekwencji RGD przedstawiono, na przykład, w opisach patentowych
WO 96/00730 A1, WO 96/18602 A1, WO 97/37655 A1, WO 97/06791 A1, WO 97/45137 A1,
WO 97/23451 A1, WO 97/23480 A1, WO 97/44333 A1, WO 98/00395 A1, WO 98/14192 A1,
WO 98/30542 A1, WO 99/11626 A1, WO 99/15178 A1, WO 99/15508 A1, WO 99/26945 A1,
WO 99/44994 A1, WO 99/45927 A1, WO 99/50249 A2, WO 00/03973 A1, WO 00/09143 A1,
WO 00/09503 A1, WO 00/33838 A1.
Opis patentowy DE 1970540 A1 przedstawia bicykliczne aromatyczne aminokwasy o działaniu inhibitorów receptorów integryny av, szczególnie integryn ave3 i ave5. Związki te są szczególnie aktywne jako antagoniści receptora adhezji wobec receptora witronektyny ave3. Działanie to można przedstawić, na przykład, sposobem opisanym przez J.W. Smith et al. w J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 oraz 12267-12271 (1990).
Opis patentowy WO 00/26212 A1 przedstawia chromanon i pochodne chromanonu o działaniu inhibitorów integryny względem receptorów integryny av, zwłaszcza integryn ave3 i ave5. Związki te są również szczególnie aktywne jako antagoniści receptora adhezji wobec receptora witronektyny ave3.
Inhibitory integryny uważa się za korzystne jako substancje aktywne farmaceutycznie w medycynie i weterynarii, zwłaszcza do zapobiegania i terapii różnych zaburzeń. Zaleca się zwłaszcza ich swoiste zastosowanie do terapii i zapobiegania chorobom krążenia, zakrzepicy, zawałom, arteriosklerozie, zapaleniom, apopleksji, dusznicy bolesnej, chorobom nowotworowym, chorobom osteolitycznym, zwłaszcza osteoporozie, angiogenezie i zaburzeniom powstałym na skutek angiogenezy, na przykład retinopatii cukrzycowej oka, zwyrodnieniu plamki, krótkowzroczności, ocznej histoplazmozie, reumatoidalnemu artretyzmowi, osteoartretyzmowi, jaskrze różyczkowej, jak również wrzodziejącemu zapaleniu jelit, chorobie Crohn'a, stwardnieniu rozsianemu, łuszczycy oraz restenozie po angioplastyce.
PL 207 175 B1
Choroby oczu powstałe na skutek angiogenezy są główną przyczyną utraty wzroku w Ameryce. Podczas, gdy w przypadku populacji w wieku ponad 65 lat utrata wzroku jest głównie skutkiem zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (ang. age-related macular degeneration - AMD), to w przypadku populacji w wieku poniż ej 65 jest to związane gł ównie z retinopatią cukrzycową .
W Wall Street Journal z 6-go marca, 2000 przedstawiono przegląd na temat wystę powania i obecnych terapii AMD. Zgodnie z artykułem, AMD obecnie dotyka oko ło 12 milionów Amerykanów. AMD progresywnie burzy plamkę żółtą, która jest odpowiedzialna za widzenie centralne i widzenie koloru. W niektórych przypadkach, pogorszenie widzenia centralnego do nieostrej plamy, może wystąpić gwałtownie w przeciągu tygodni lub miesięcy. Występują dwie postaci choroby zwane „atroficzną” i „wysiękową. Pomimo, że wysiękowy AMD dotyka tylko 10% całej populacji cierpiącej na AMD, odpowiada on za 90% wszystkich zaburzeń wzroku związanych z AMD.
Do niedawna, jedyna terapia wysiękowej AMD obejmowała skierowanie silnej wiązki lasera na uszkodzone naczynia krwionośne, aby je ogrzać i koagulować. Jednak, tylko około 15% pacjentów cierpiących na wysiękowe AMD mogło być poddanych temu zabiegowi laserowemu. Inne terapie są obecnie w fazie eksperymentalnej. W podejściu, zwanym terapią fotodynamiczną, laser o niskiej mocy połączony jest z wstrzykiwaniem barwnika absorbującego światło. Inna terapia jest bardziej chirurgicznym podejściem i zwana jest „ograniczoną translokacją siatkówkową. W tej terapii nieszczelne naczynia niszczy się za pomocą lasera o dużej mocy, po oddzieleniu i rotacji siatkówki od zewnętrznej ściany oka.
Opis patentowy US 5,766,591 przedstawia zastosowanie antagonistów ανβ3 zawierających RGD, do terapii pacjentów, u których występuje neowaskularyzacja w tkance siatkówki. Bardziej specyficzne zastosowanie tych antagonistów zaleca się do terapii pacjentów, u których występuje retinopatią cukrzycowa, zwyrodnienie plamki i jaskra neowaskularna. Jakkolwiek, nie przedstawiono żadnych przykładów tego zastosowania. W odniesieniu do dróg podawania przedstawiono tylko ogólne informacje. Wymieniono zwłaszcza podawanie dożylne, dootrzewnowe, domięśniowe, do jam ciała oraz przezskórne. We wszystkich przypadkach, antagoniści ave3 wykazują korzystną selektywność względem ave3, silniejszą niż wobec innych integryn takich jak ave5.
W opisie patentowym WO 97/06791 A1 opisano możliwość zastosowania antagonistów ave5 do hamowania angiogenezy. Podobnie jak zalecano dla antagonistów ave3 w opisie patentowym US 5,766,591 antagonistów ave5 zaleca się do terapii pacjentów z retinopatią cukrzycową, zwyrodnieniem plamki żółtej i jaskrą neowaskularna. W odniesieniu do dróg podawania wymieniono szczególnie następujące sposoby podawania: dożylnie, śródgałkowo, do torebki stawowej, domięśniowo, przezskórnie i doustnie.
Okazało się, że inhibitory receptorów integryny ave3 i/lub ave5 mają przy dobrej tolerancji szczególne własności farmakologiczne i fizykochemiczne, zwłaszcza, mogą być one stosowane do zapobiegania i terapii chorób oczu powstałych w wyniku angiogenezy oka, po wstrzyknięciu inhibitora do ciałka szklistego oka.
Okazało się również, że inhibitory ave3 i/lub ave5 receptorów integryny, które nie są polipeptydami i nie zawierają sekwencji RGD mogą być również stosowane do zapobiegania i terapii chorób oczu powstałych w wyniku angiogenezy oczu, poprzez wstrzykiwanie inhibitora do ciałka szklistego oka.
Istotą wynalazku jest zastosowanie inhibitora ave3 i/lub ave5 o wzorze II, w którym
R1 oznacza H lub alkil zawierający 1 - 6 atomów węgla,
R2 oznacza R10, CO-R10, COOR10 lub SO2R10,
R3 oznacza H,
R4 oznacza H lub =O,
R5 oznacza R6,
R7, R8 są niezależnie od siebie nieobecne lub oznaczają H,
R7, R8 razem oznaczają również wiązanie,
X oznacza -NH-, O lub -CH2-,
Y oznacza NH lub O,
W, Z są niezależnie od siebie nieobecne lub oznaczają C(=O), NH, CONH lub NHCO,
R6 oznacza 1H-imidazolo-2-yl, tiazolo-2-yl, 1H-benzimidazolo-2-yl, 2H-pirazolo-2-yl, 1H-tetrazolo-5-yl, 2-iminoimidazolidyno-4-ono-5-yl, 1-A-1,5-dihydroimidazolo-4-ono-2-yl, pirymidyno-2-yl lub 1,4,5,6-tetrahydropirymidyno-2-yl,
R10 oznacza H, alkil zawierający 1 - 6 atomów węgla, kamforo-10-yl lub benzyl,
R11 oznacza H,
PL 207 175 B1
A oznacza niepodstawiony alkil zawierają cy 1 - 6 atomów wę gla oraz m, n oznaczają niezależnie od siebie 0, 1 lub 2;
lub jego fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania i/lub terapii chorób oczu powstałych w wyniku angiogenezy w oku, przy czym kompozycja ta zawiera terapeutycznie skuteczną ilość inhibitora ανβ3 i/lub ανβ5 wystarczającą do inhibitowania angiogenezy oka i jest podawana poprzez wstrzykiwanie do ciałka szklistego oka.
Ciałko szkliste jest umieszczone w tylnej części oka i zajmuje około cztery piąte jamy gałki ocznej, za soczewką. Ciałko szkliste jest zbudowane z galaretowatego materiału, zwanego „cieczą szklistą (vitreous humor). Ciecz szklista normalnego oka ludzkiego zbudowana jest w około 99% z wody oraz 1% makrocząsteczek zawierających kolagen, kwas hialuronowy, rozpuszczalne glikoproteiny, cukry i inne metabolity o niskiej masie cząsteczkowej.
Do podania leku do ciałka szklistego, inhibitor ave3 i/lub ave5 wystarczający do hamowania angiogenezy oka, może być wstrzyknięty bezpośrednio do ciałka szklistego, przez przepuszczenie igły poprzez powierzchnię płaską (pars piana).
Terapeutycznie skuteczną ilością jest ilość inhibitora wystarczająca do powstania mierzalnej inhibicji angiogenezy w tkance oka po wstrzyknięciu do ciałka szklistego. Z reguły, jest to ilość inhibitora ave3 i/lub ave5 od około 0.5 μg do około 5 mg.
Zastosowanie według wynalazku jest szczególnie przydatne do zapobiegania i/lub terapii retinopatii cukrzycowej, zwyrodnienia plamki żółtej, krótkowzroczności oraz histoplazmozy.
Korzystnymi inhibitorami według wynalazku są inhibitory ave3 i/lub ave5, jakie które mogą być wyrażone wzorem szczegółowym Ile odpowiadającym wzorowi II, ale w którym w Ile R1 oznacza H lub alkil zawierający 1 - 6 atomów węgla,
R2 oznacza R10, CO-R10, COOR10 lub SO2R10,
R3 oznacza H,
R4 oznacza H lub =O,
R5 oznacza R6,
W, Z są niezależnie od siebie nieobecne lub oznaczają C(=O), NH, CONH lub NHCO,
X oznacza -NH-, O lub -CH2-,
Y oznacza NH lub O,
R6 oznacza 1H-imidazolo-2-yl, tiazolo-2-yl, 1H-benzimidazolo-2-yl, 2H-pirazolo-2-yl, 1H-tetrazolo-5-yl, 2-iminoimidazolidyno-4-ono-5-yl, 1-A-1,5-dihydroimidazolo-4-ono-2-yl, pirymidyno-2-yl lub 1,4,5,6-tetrahydropirymidyno-2-yl,
R10 oznacza H, alkil zawierający 1 - 6 atomów węgla, kamforo-10-yl lub benzyl,
R11 oznacza H,
A oznacza niepodstawiony alkil zawierający 1 - 6 atomów węgla oraz m, n oznaczają każdorazowo niezależnie od siebie 0, 1 lub 2.
Związki o wzorze II oraz wzorze szczegółowym Ile przedstawiono w opisie patentowym DE 197 05 450 A1. Odpowiednio, podstawniki wzoru II i odpowiednio wzoru szczegółowego Ile, mają takie same znaczenia jak zdefiniowano dla podstawników wzoru I i odpowiednio wzoru szczegółowego le na stronie 2, wiersz 3 do 43, i odpowiednio na stronie 5, wiersz 58 do strony 7, wiersz 30 opisu patentowego DE 197 05 450 A1. Definicje podstawników podano na stronie 4, wiersz 35 do strony 5, wiersz 56 opisu patentowego DE 197 05 450 A1.
Do zastosowania według wynalazku szczególnie korzystnie są następujące inhibitory ave3 i/lub ave5: kwas (2S)-2-(2,2-dimetylopropyloksykarboksyamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolilo)karbamiiloetylo]-(2S)-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo}propionowy;
kwas (2S)-3-{2-[3-(1H-imidazolo-2-yloamino)propylo]-chromano-6-ylo}-2-(2,2-dimetylopropoksykarboksyamido)propionowy;
kwas (2S)-3-{2-[3-(1H-imidazolo-2-yloamino)propylo]-chromano-6-ylo}-2-(butylosulfonamido)-propionowy;
kwas (2S)-2-[(R)-kamforosulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolilo)-karbamoilometylo]-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo)propionowy;
oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
Szczególną przydatność związków opisanych powyżej do zastosowania w terapii chorób oczu potwierdzono eksperymentalnie dla związków reprezentatywnych.
Inhibicję angiogenezy po podaniu związków do ciałka szklistego można przedstawić poprzez kwantyfikację neowaskularyzacji w oku po stymulowaniu angiogenezy i następnie podaniu do ciałka
PL 207 175 B1 szklistego inhibitora ανβ3 i/lub ανβ5. Modelem odpowiednim do zademonstrowania działania inhibitującego inhibitora ave3 i/lub ave5 na angiogenezę jest, na przykład, model mikrokieszonki rogówki królika opisany przez Shaffer R.W. et al., w: Molecular, Cellular, and Clinical Aspects of Angiogenesis, Maragoudakis E. (ed.). Plenum Press, New York, 241ff. (1996). W modelu tym angiogenezę stymuluje się implantowaniem tabletki Hydron zawierającej cytokiny wywołujące angiogenezę, na przykład, czynnik wzrostu fibroblastu (ang. fibroblast growth factor - FGF) lub naczyniowo nabłonkowy czynnik wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor - VEGF) do rogówki. Po implantacji związek aktywny testuje się poprzez paralimbiczne wstrzyknięcie do ciałka szklistego. Wpływ na neowaskularyzację mierzy się w ustalonych odstępach czasu poprzez wzrokową ocenę za pomocą mikroskopu, fotografując i oceniając komputerowo za pomocą kwantyfikacji fotografii.
Alternatywnie do podania cytokiny wywołującej angiogenezę, indukowanie angiogenezy można również przeprowadzić za pomocą laserowej fotokoagulacji, jak opisano na przykład, przez Murata T. et al., IOVS, 41, 2309ff. (2000).
Wynalazek dostarcza kompozycje odpowiednie do zapobiegania i terapii chorób oczu powstałych w wyniku angiogenezy, zawierające terapeutycznie skuteczne ilości inhibitora ave3 i/lub ave5 wystarczające do inhibitowania angiogenezy oka i wstrzykiwanej do ciałka szklistego oka pacjenta.
Kompozycja ta stosowana do podawania związku do ciałka szklistego oka może występować w jakiejkolwiek postaci odpowiedniej do podawania do ciałka szklistego przez wstrzyknięcie za pomocą kaniula o małej średnicy odpowiedniej do wstrzykiwania do ciałka szklistego. Przykładami form do podawania przez wstrzykiwanie są roztwory, zawiesiny lub zawiesiny koloidalne.
Kompozycje stosowane do wstrzykiwania do ciałka szklistego zawierają fizjologicznie tolerowane nośniki razem z odpowiednim czynnikiem jak opisano, oraz rozpuszczonym lub zawieszonym w nich składnikiem aktywnym. Termin „farmaceutycznie tolerowane według wynalazku oznacza kompozycje, nośniki, rozcieńczalniki oraz reagenty określające materiały, nadające się do podawania do ciałka szklistego ssaka, bez wywoływania niepożądanych skutków fizjologicznych. Wytwarzanie farmakologicznych kompozycji do wstrzykiwania, które zawierają substancje aktywne rozpuszczone lub zawieszone jest dobrze znane ze stanu techniki i nie wymaga żadnych ograniczeń ze względu na kompozycję. Wytwarzanie może oznaczać również emulgowanie. Składnik aktywny może być mieszany z rozczynnikami, którymi są farmaceutycznie tolerowane i kompatybilne ze składnikiem aktywnym, w ilościach odpowiednich do zastosowań terapeutycznych według wynalazku. Odpowiednimi rozczynnikami są na przykład, woda, sól fizjologiczna, sorbitol, glicerol lub tym podobne oraz ich kombinacje. Ponadto, jeśli właściwe, kompozycja może zawierać mniejsze ilości substancji pomocniczych takich jak środki nawilżające lub emulgujące, czynniki buforujące pH, i tym podobne, które wspomagają skuteczność składników aktywnych. Kompozycja ta może również zawierać czynniki poprawiające lepkość, takie jak kwas hialuronowy. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zawierać farmaceutycznie tolerowane sole składników. Farmaceutycznie tolerowane sole obejmują kwaśne sole addycyjne, które tworzone są z kwasów nieorganicznych takich jak, na przykład, kwas solny lub fosforowy, lub kwasy organiczne takie jak kwas octowy, winowy, migdałowy i tym podobne. Sole utworzone z wolnych grup karboksylowych mogą być również pochodnymi zasad nieorganicznych takich jak, na przykład, wodorotlenku sodowego, potasowego, amonowego, wapniowego lub żelazowego, i zasad organicznych takich jak izopropyloamina, trimetyloamina, 2-etyloamino etanol, histydyna, prokaina i tym podobne. Szczególnie korzystną solą jest HCI.
Fizjologicznie tolerowane nośniki są znane ze stanu techniki. Przykładami ciekłych nośników są sterylne roztwory wodne, nie zawierające materiałów innych niż substancje aktywne oraz woda, lub zawierające bufory takie jak fosforan sodu o fizjologicznej wartości pH, sól fizjologiczną lub obie te sole, jak fosforan buforowany solą fizjologiczną. Ponadto, nośniki wodne mogą zawierać więcej niż jedną sól buforującą, oraz sole takie jak chlorek sodu i potasu, sorbitol i inne roztwory.
W zależności od formy podawania związek aktywny może być uwalniany w sposób natychmiastowy lub długotrwały. Kompozycje o długotrwałym uwalnianiu są korzystne ponieważ można wówczas zmniejszyć częstość wstrzykiwania.
Jedną z możliwości osiągania kinetyki długotrwałego uwalniania jest zanurzanie lub kapsułkowanie związku aktywnego do nanocząsteczki. Nanocząsteczki mogą być podawane w postaci proszku, mieszaniny proszku z dodatkiem rozczynników lub w postaci zawiesin. Zawiesiny koloidalne nanocząsteczek są korzystne ponieważ mogą być one łatwo podawane za pomocą kaniula o małej średnicy.
Nanocząsteczki są to cząsteczki o średnicy od około 5 nm do około 1000 nm. Termin „nanocząsteczki według wynalazku oznacza cząsteczki utworzone za pomocą macierzy polimerowej,
PL 207 175 B1 w której zdyspergowano związek aktywny, znane są również jako „nanosfery”, i oznaczają również nanocząsteczki utworzone z rdzenia zawierającego związek aktywny, który jest otoczony membraną polimerową, zwane są również „nanokapsułkami. Do podawania do ciałka szklistego oka, nanocząsteczki korzystnie mają średnicę od około 50 nm do około 500 nm, szczególnie od około 100 nm do około 200 nm.
Nanocząsteczki mogą być wytwarzane in situ w wyniku polimeryzacji zdyspergowanych monomerów lub za pomocą preformowanych polimerów. Ponieważ polimery wytwarzane in situ często nie ulegają biodegradacji i/lub zawierają toksyczne współprodukty, nanocząsteczki tworzone z preformowanych polimerów są bardziej korzystne. Nanocząsteczki z preformowanych polimerów mogą być wytwarzane różnymi technikami, to jest za pomocą odparowania emulsji, wypierania rozpuszczalnika, wysalania i przez emulgującą dyfuzję.
Odparowanie emulsji jest klasyczną techniką otrzymywania nanocząsteczek z preformowanych polimerów. W technice tej polimer i związki aktywne rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą, który jest emulgowany w roztworze wodnym. Surową emulsję poddaje się następnie działaniu źródła o wysokiej energii takiego jak przyrząd ultradźwiękowy lub przepuszcza się przez wysokociśnieniowe homogenizatory lub mikrofluidyzatory w celu redukcji rozmiaru cząsteczek. Następnie usuwa się rozpuszczalnik organiczny przez ogrzewanie i/lub przez działanie próżni, otrzymując nanocząsteczki o średnicy około 100 nm do około 300 nm. Zwykle jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się chlorek metylenu i chloroform, ponieważ są one nierozpuszczalne w wodzie, mają dobre własności solubilizujące, łatwo emulgują i charakteryzują się dużą lotnością. Jednakże zastosowanie takich rozpuszczalników może być niebezpieczne z uwagi na ich fizjologiczne tolerowanie. Ponadto, duże siły ścinania konieczne do redukcji wielkości cząsteczki mogą powodować uszkodzenie polimeru i/lub związku aktywnego.
Proces wypierania rozpuszczalnika po raz pierwszy został przedstawiony w opisie patentowym EP 0 274 961 A1. W procesie tym związek aktywny i polimer są rozpuszczane w rozpuszczalniku organicznym, który miesza się z wodą we wszystkich stosunkach. Roztwór ten wprowadza się, łagodnie mieszając, do wodnego roztworu zawierającego stabilizator, w wyniku czego samoistnie tworzą się nanocząsteczki. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników organicznych i 15 stabilizatorów są aceton lub etanol, i odpowiednio alkohol poliwinylowy. Korzystnie unika się chlorowanych rozpuszczalników oraz naprężeń ścinających. Mechanizm tworzenia nanocząsteczek wyjaśniono poprzez turbulencje międzyfazowe wywoływane podczas wypierania rozpuszczalnika (Fessi H. et al., Int. J. Pharm. 55 (1989) R1-R4). Ostatnio, technikę wypierania rozpuszczalnika przedstawiono w opisie patentowym WO 97/03657 A1, w której rozpuszczalnik organiczny zawierający związek aktywny i polimer wprowadzany jest do roztworu wodnego bez mieszania.
Technikę wysalania po raz pierwszy przedstawiono w opisie patentowym WO 88/08011 A1. W tej technice roztwór wodno-rozpuszczalnego polimeru i związku aktywnego w wodno-rozpuszczalnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie acetonie, miesza się ze skoncentrowanym lepkim wodnym roztworem lub żelem zawierającym koloidalny stabilizator oraz czynnik wysalający. Do otrzymanej emulsji olej w wodzie dodaje się wodę w ilości wystarczającej do dyfuzji do fazy wodnej i do wywołania gwałtownej dyfuzji rozpuszczalnika organicznego do fazy wodnej, co prowadzi do turbulencji międzyfazowej i tworzenia nanocząsteczek. Rozpuszczalnik organiczny i czynnik wysalający pozostające w zawiesinie nanocząsteczek są stopniowo eliminowane poprzez powtarzane przemywanie wodą. Alternatywnie, rozpuszczalnik i czynnik wysalający mogą być eliminowane poprzez filtrację crossflow.
W procesie emulgująco-dyfundującym polimer rozpuszcza się w nasyconym wodą rozpuszczalniku organicznym, który jest częściowo wodno-rozpuszczalny. Roztwór ten miesza się z roztworem wodnym zawierającym stabilizator, w wyniku czego tworzy się emulsja olej w wodzie. Do tej emulsji dodaje się wodę, co powoduje dyfuzję rozpuszczalnika do zewnętrznej fazy czemu towarzyszy tworzenie nanocząsteczek. Podczas tworzenia cząsteczek każda kropla emulsji prowadzi do kilku nanocząsteczek. Jako że fenomen ten nie może być w pełni wyjaśniony efektem konwekcji wywołanym turbulencjami międzyfazowymi, zaproponowano, że dyfuzja rozpuszczalnika organicznego z kropelek surowej emulsji niesie cząsteczki związku aktywnego i fazę polimeru do fazy wodnej, w wyniku czego następują supernasycenia lokalne, z których polimer agreguje w postaci nanocząsteczek (Quintanar-Guerrero D. et al. Colloid. Polym. Sci. 275 (1997) 640 - 647). Korzystnie, jako rozpuszczalniki organiczne można stosować farmaceutycznie tolerowane rozpuszczalniki takie jak węglan propylenu lub octan etylu.
W sposobie opisanym powyżej nanocząsteczki mogą być utworzone z różnymi typami polimerów. Do zastosowania według wynalazku, które obejmuje wstrzykiwanie formuły do ciałka szklistego
PL 207 175 B1 oka, nanocząsteczki korzystnie wykonuje się z biokompatybilnych polimerów. Termin „biokompatybilny oznacza materiał, który po wprowadzeniu do środowiska biologicznego, nie wywiera poważnego wpływu na to środowisko biologiczne. Wśród polimerów biokompatybilnych, korzystne są te, które ulegają biodegradacji. Termin „ulegający biodegradacji oznacza materiał, który po wprowadzeniu do środowiska biologicznego, ulega enzymatycznie lub chemicznie degradacji na mniejsze cząsteczki, które mogą być następnie eliminowane.
Polimery ulegające biodegradacji są dobrze znane ze stanu techniki. Przykładami są poliestry z kwasów hydroksykarboksylowych takich jak poli(kwas mlekowy) (ang. poly lactic acid - PLA), poli(kwas glikolowy) (ang. poly glycolic acid - PGA), polikaprolakton (ang. polycaprolactone - PCL), kopolimery kwasu mlekowego i kwasu glikolowego (PLGA), kopolimery kwasu mlekowego i kaprolaktonu, poliepsilon kaprolakton, polihydroksy kwas masłowy i poli(orto)estry, poliuretany, polianhydrydy, poliacetale, polidihydropirany, policyjanoakrylany, polimery naturalne takie jak alginiany i inne polisacharydy włącznie z dekstranem i celulozą, kolagenem i albuminą.
Lipozomy są kolejnym układem dostarczania leku, który jest łatwy do wstrzykiwania. Odpowiednio, według wynalazku związki aktywne mogą być również podane do ciałka szklistego oka w postaci lipozomalnego układu dostarczania. Lipozomy są dobrze znane ze stanu techniki. Lipozomy można utworzyć z różnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina fosfatydylocholiny. Lipozomy, które są przydatne w zastosowaniu według wynalazku obejmują wszystkie typy lipozomów włączając, ale nie ograniczając się do nich, małe pęcherzyki multilamelarne, duże pęcherzyki multilamelarne oraz pęcherzyki multilamelarne.
PRZYKŁAD
Skuteczność podawania do ciałka szklistego inhibitora ανβ3 i/lub ανβ5 badano w modelu mikrokieszonki rogówki królika jak opisano przez Shaffer R.W. (patrz powyżej). Przykładem inhibitora ave3 i/lub ave5 w eksperymencie był kwas 2-(2,2-dimetylopropyloksykarboksyamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolilo)-karbamoiloetylo]-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo}propionowy. Do wywołania angiogenezy stosowano tabletki Hydron zawierające czynnik wzrostu podstawowego fibroblastu (bFGF). Przygotowanie implantów zawierających bFGF przeprowadzano poprzez umieszczanie Hydron [poli-(hydroksyetylo)metakrylanu] w specjalnie przygotowanych teflonowych kołeczkach, o 2.5 mm rdzeniach wydrążonych w powierzchni. W każdym kołeczku umieszczano około 12 μl materiału i poddawano go polimeryzacji przez noc pod sterylnym przykryciem, następnie sterylizowano przez napromieniowanie ultrafioletem.
Eksperyment obejmował 10 zwierząt; którym do każdego oka implantowano tabletkę do chirurgicznie przygotowanej „kieszonki w środkowe podścielisko (zrąb) rogówki królika. Zabieg chirurgiczny przeprowadzano sterylną techniką za pomocą mikroskopu operacyjnego Moeller-Wedel Microflex (Haag-Streit Company, Germany) wyposażonego w zwierciadło półprzezroczyste oraz aparat do fotograficznego zapisu obrazu rogówki. Do wykonania „kieszonki o wymiarach 3 mm na 5 mm na głębokość połowy grubości rogówki stosowano ostrze A 69 Beaver Podścielisko (zrąb) rozcinano obwodowo za pomocą łopatki i implantowano tabletkę z zapasem na obrzeżu 2 mm od obwodówki (limbus). Natychmiast po implantacji tabletki Hydron zawierającej bFGF, 5 z 10 zwierząt podano przez wstrzyknięcie do ciałka szklistego 100 μl roztworu leku zawierającego 2.0 mg/ml kwasu 2-(2,2-dimetylopropyloksykarboksyamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolilo)-karbamoiloetylo]-2H-1,4-benzo-ksazyno-3-ono-6-ylo}propionowego solubilizowanego w soli fizjologicznej. W celu porównania ten sam zabieg przeprowadzono dla 5 zwierząt używając tylko soli fizjologicznej. Następnie implantację oczu fotografowano i mierzono obszar neowaskularyzacji w ustalonych odstępach czasu. Wyniki otrzymane 5 i 7 dni po implantacji przedstawiono w tabeli. Przegląd wyników uzyskanych 5, 7, 10, i 14 dni po implantacji przedstawiono w tabeli 1.
PL 207 175 B1
T a b e l a 1:
pojedyncze wstrzyknięcie do ciałka szklistego (dzień 0), 100 μΙ, 20 mg/ml leku = 2 mg/oko
| dni po implantacji | 5 | 7 | 10 | 14 | ||||
| inhibicja [%] | 56.3 | 13.4 | 45.8 | 40.0 | ||||
| Odnośnik | Lek | Odnośnik | Lek | Odnośnik | Lek | Odnośnik | Lek | |
| Średni obszar [mm2] | 3.91 | 1.71 | 5.37 | 4.65 | 9.41 | 5.10 | 16.56 | 9.94 |
| S.D. | 1.84 | 1.29 | 1.86 | 2.11 | 2.97 | 2.26 | 5.40 | 3.31 |
| CV% | 47.06 | 75.44 | 34.64 | 45.38 | 31.56 | 44.31 | 32.61 | 33.30 |
| n | 10 | 9 | 10 | 9 | 10 | 9 | 10 | 7 |
T a b e l a 1: Skuteczność pojedynczego wstrzyknięcia do ciałka szklistego (dzień 0) kwasu 2-(2,2-dimetylopropyloksykarboksyamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolilo)-karbamoiloetylo]-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo}propionowego wobec bFGF-stymulowanej angiogenezy rogówkowej, 5, 7, 10 i 14 dni po implantacji.
Uzyskane wyniki jasno przedstawiają korzystny wpływ związku według wynalazku. Pomimo, że przedstawiono tylko jedną dawkę inhibitora ανβ3 i/lub ανβ5, a receptura leku była roztworem, osiągnięto silną inhibicję neowaskularyzacji przez wiele dni.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie inhibitora ανβ3 i/lub ανβ5 o wzorze II, w którymR1 oznacza H lub alkil zawierający 1 - 6 atomów węgla,R2 oznacza R10, CO-R10, COOR10 lub SO2R10, 3R3 oznacza H,R4 oznacza H lub = O,R5 oznacza R6,R7, R8 są niezależnie od siebie nieobecne lub oznaczają H,R7, R8 razem oznaczają również wiązanie,X oznacza -NH-, O lub -CH2-,Y oznacza NH lub O,W, Z są niezależnie od siebie nieobecne lub oznaczają C(=O), NH, CONH lub NHCO,R6 oznacza 1H-imidazolo-2-yl, tiazolo-2-yl, 1H-benzimidazolo-2-yl, 2H-pirazolo-2-yl, 1H-tetrazolo-5-yl, 2-iminoimidazolidyno-4-ono-5-yl, 1-A-1,5-dihydroimidazolo-4-ono-2-yl, pirymidyno-2-yl lub 1,4,5,6-tetrahydropirymidyno-2-yl,R10 oznacza H, alkil zawierający 1 - 6 atomów węgla, kamforo-10-yl lub benzyl,R11 oznacza H,A oznacza niepodstawiony alkil zawierający 1 - 6 atomów węgla oraz m, n oznaczają niezależnie od siebie 0, 1 lub 2;lub jego fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania i/lub terapii chorób oczu powstałych w wyniku angiogenezy w oku, przy czym kompozycja ta zawiera terapeutycznie skuteczną ilość inhibitora ανβ3 i/lub ανβ5 wystarczającą do inhibitowania angiogenezy oka i jest podawana poprzez wstrzykiwanie do ciałka szklistego oka.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że inhibitorem ανβ3 i/lub ανβ5 jest:kwas (2S)-2-(2,2-dimetylopropyloksykarboksyamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolilo)karbamoiloetylo]-(2S)-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo}propionowy;kwas (2S)-3-{2-[3-(1H-imidazolo-2-yloamino)propylo]-chromano-6-ylo}-2-(2,2-dimetylopropoksykarboksyamido)propionowy;kwas (2S)-3-{2-[3-(1H-imidazolo-2-yloamino)propylo]-chromano-6-ylo}-2-(butylosulfonamido)-propionowy; lub kwas (2S)-2-[(R)-kamforosulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolilo)-karbamoilometylo]-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo)propionowy;PL 207 175 B1
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że terapeutycznie skuteczna ilość związku wynosi od około 0.5 μg do 5 mg.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chorobą oczu jest retinopatią cukrzycowa.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chorobą oczu jest zwyrodnienie plamki żółtej.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chorobą oczu jest krótkowzroczność.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chorobą oczu jest oczna histoplazmoza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30885101P | 2001-08-01 | 2001-08-01 | |
| PCT/EP2002/007377 WO2003013511A1 (en) | 2001-08-01 | 2002-07-03 | Integrin inhibitors for the treatment of eye diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367959A1 PL367959A1 (pl) | 2005-03-07 |
| PL207175B1 true PL207175B1 (pl) | 2010-11-30 |
Family
ID=23195644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367959A PL207175B1 (pl) | 2001-08-01 | 2002-07-03 | Zastosowanie inhibitorów integryny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i/lub terapii chorób oczu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040198644A1 (pl) |
| EP (1) | EP1411926B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005504757A (pl) |
| KR (1) | KR20040028966A (pl) |
| CN (1) | CN1536998A (pl) |
| AR (1) | AR036199A1 (pl) |
| AT (1) | ATE296628T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002319282B2 (pl) |
| BR (1) | BR0211604A (pl) |
| CA (1) | CA2456076C (pl) |
| DE (1) | DE60204466T2 (pl) |
| DK (1) | DK1411926T3 (pl) |
| ES (1) | ES2243744T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0401605A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA04000839A (pl) |
| PL (1) | PL207175B1 (pl) |
| PT (1) | PT1411926E (pl) |
| RU (1) | RU2311177C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003013511A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200401598B (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8236352B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| US7198795B2 (en) * | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| DK1471887T3 (da) | 2002-02-04 | 2010-06-07 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikelkompositioner der har lysozym som overfladestabiliseringsmiddel |
| ES2308227T3 (es) * | 2003-10-01 | 2008-12-01 | Merck Patent Gmbh | Antagonistas de integrina alfavbeta3 y alfavbeta6 como agentes antifibroticos. |
| CA2597616A1 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Wyeth | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
| AU2006239937A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Chromane and chromene derivatives and uses thereof |
| KR101588469B1 (ko) | 2007-11-16 | 2016-01-25 | 우베 고산 가부시키가이샤 | 벤즈아제피논 화합물 |
| US20120095215A1 (en) * | 2009-03-30 | 2012-04-19 | Ube Industries, Ltd. | Medical composition for treatment or prophylaxis of eye diseases |
| US8889193B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-18 | The Johns Hopkins University | Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment |
| US9327037B2 (en) | 2011-02-08 | 2016-05-03 | The Johns Hopkins University | Mucus penetrating gene carriers |
| CN104363924B (zh) | 2012-03-16 | 2018-04-17 | 约翰霍普金斯大学 | 用于递送hif‑1抑制剂的控制释放调配物 |
| HK1206268A1 (zh) | 2012-03-16 | 2016-01-08 | The Johns Hopkins University | 用於遞送活性成分的非線性多嵌段共聚物-藥物軛合物 |
| US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
| US9533068B2 (en) | 2012-05-04 | 2017-01-03 | The Johns Hopkins University | Drug loaded microfiber sutures for ophthalmic application |
| US20150119792A1 (en) * | 2012-05-08 | 2015-04-30 | The Regents Of The University Of California | Light degradable drug delivery system for ocular therapy |
| WO2014124006A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-14 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof |
| EP2970177A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Pfizer Inc. | Indole compounds that activate ampk |
| WO2016123125A1 (en) | 2015-01-27 | 2016-08-04 | The Johns Hopkins University | Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces |
| KR101748120B1 (ko) * | 2015-07-13 | 2017-06-16 | 서울대학교산학협력단 | 나노입자-유리체 기반 단백질 복합체를 유효성분으로 포함하는 혈관신생억제용 조성물 및 이의 용도 |
| CN108291199A (zh) * | 2015-12-04 | 2018-07-17 | 詹森生物科技公司 | 使用祖细胞治疗视网膜变性 |
| WO2018089357A1 (en) * | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | INDAZOLE DERIVATIVES AS αV INTEGRIN ANTAGONISTS |
| KR102307767B1 (ko) * | 2019-03-11 | 2021-10-01 | 서울대학교병원 | 망막맥락막 신생혈관성 질환을 진단하기 위한 인테그린 αvβ3 표적화 프로브 및 이의 제조 방법 |
| US12496279B2 (en) | 2019-04-11 | 2025-12-16 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles for drug delivery to brain |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753230A (en) * | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
| EP0844874B1 (en) * | 1995-08-14 | 2005-11-09 | The Scripps Research Institute | METHODS AND COMPOSITIONS USEFUL FOR INHIBITION OF ALPHA v BETA 5 MEDIATED ANGIOGENESIS |
| DE19538741A1 (de) * | 1995-10-18 | 1997-04-24 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| US5904144A (en) * | 1996-03-22 | 1999-05-18 | Cytotherapeutics, Inc. | Method for treating ophthalmic diseases |
| KR20000016301A (ko) * | 1996-05-31 | 2000-03-25 | 빙검 더글라스 에이. | 혈관 형성 억제에 유용한 방법 및 조성물 |
| AU738782B2 (en) * | 1996-05-31 | 2001-09-27 | Scripps Research Institute, The | Methods and compositions useful for inhibition of alphavbeta5 mediated angiogenesis |
| DE19705450A1 (de) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische aromatische Aminosäuren |
| US6255353B1 (en) * | 1998-03-13 | 2001-07-03 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of angiogenesis |
| US6489305B1 (en) * | 1998-05-08 | 2002-12-03 | Canji, Inc. | Methods and compositions for the treatment of ocular diseases |
| US6378526B1 (en) * | 1998-08-03 | 2002-04-30 | Insite Vision, Incorporated | Methods of ophthalmic administration |
| DE19850131A1 (de) * | 1998-10-30 | 2000-05-04 | Merck Patent Gmbh | Chromenon- und Chromanonderivate |
| DE10006139A1 (de) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Merck Patent Gmbh | Indol-3-yl-Derivate |
-
2002
- 2002-07-03 PL PL367959A patent/PL207175B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 PT PT02748841T patent/PT1411926E/pt unknown
- 2002-07-03 EP EP02748841A patent/EP1411926B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 KR KR10-2004-7001509A patent/KR20040028966A/ko not_active Withdrawn
- 2002-07-03 DK DK02748841T patent/DK1411926T3/da active
- 2002-07-03 DE DE60204466T patent/DE60204466T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 RU RU2004106527/14A patent/RU2311177C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 AT AT02748841T patent/ATE296628T1/de active
- 2002-07-03 HU HU0401605A patent/HUP0401605A3/hu unknown
- 2002-07-03 CA CA2456076A patent/CA2456076C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-03 CN CNA028151038A patent/CN1536998A/zh active Pending
- 2002-07-03 ES ES02748841T patent/ES2243744T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 MX MXPA04000839A patent/MXPA04000839A/es unknown
- 2002-07-03 AU AU2002319282A patent/AU2002319282B2/en not_active Ceased
- 2002-07-03 WO PCT/EP2002/007377 patent/WO2003013511A1/en not_active Ceased
- 2002-07-03 US US10/485,386 patent/US20040198644A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-03 BR BR0211604-9A patent/BR0211604A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 JP JP2003518520A patent/JP2005504757A/ja active Pending
- 2002-07-31 AR ARP020102892A patent/AR036199A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-26 ZA ZA200401598A patent/ZA200401598B/en unknown
-
2006
- 2006-08-28 US US11/510,596 patent/US7645736B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1411926B1 (en) | 2005-06-01 |
| MXPA04000839A (es) | 2004-05-14 |
| ZA200401598B (en) | 2004-11-17 |
| DE60204466T2 (de) | 2006-04-27 |
| CN1536998A (zh) | 2004-10-13 |
| AR036199A1 (es) | 2004-08-18 |
| HUP0401605A3 (en) | 2012-09-28 |
| DK1411926T3 (da) | 2005-08-29 |
| US20060287225A1 (en) | 2006-12-21 |
| PT1411926E (pt) | 2005-10-31 |
| CA2456076A1 (en) | 2003-02-20 |
| RU2311177C2 (ru) | 2007-11-27 |
| HUP0401605A2 (hu) | 2004-11-29 |
| US7645736B2 (en) | 2010-01-12 |
| AU2002319282B2 (en) | 2007-06-28 |
| ES2243744T3 (es) | 2005-12-01 |
| JP2005504757A (ja) | 2005-02-17 |
| EP1411926A1 (en) | 2004-04-28 |
| DE60204466D1 (de) | 2005-07-07 |
| PL367959A1 (pl) | 2005-03-07 |
| RU2004106527A (ru) | 2005-07-10 |
| KR20040028966A (ko) | 2004-04-03 |
| US20040198644A1 (en) | 2004-10-07 |
| CA2456076C (en) | 2011-08-23 |
| WO2003013511A1 (en) | 2003-02-20 |
| BR0211604A (pt) | 2004-08-24 |
| ATE296628T1 (de) | 2005-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL207175B1 (pl) | Zastosowanie inhibitorów integryny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i/lub terapii chorób oczu | |
| JP7018939B2 (ja) | 眼疾患の治療のための組成物ならびに使用および調製方法 | |
| EP1381382B1 (en) | Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye | |
| US20100310637A1 (en) | Composition and method for the treatment or prevention of glaucoma and ocular hypertension | |
| AU2002319282A1 (en) | Integrin inhibitors for the treatment of eye diseases | |
| US20050085415A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of eye diseases | |
| JP2004516254A6 (ja) | 眼の疾患を治療するための方法および組成物 | |
| AU2002238408A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye | |
| US20040029788A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye | |
| CN100571772C (zh) | 整联蛋白受体αvβ3和/或αvβ5的拮抗剂在制备用于治疗眼疾的药物中的用途 | |
| Abrams et al. | Retinopathy associated with hemoglobin AC | |
| JP2000504737A (ja) | 白内障手術後における続発性白内障の予防のためのｒｔ―ＰＡ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140703 |