PL207221B1 - Wodny preparat do miejscowego stosowania, sposób wytwarzania preparatu oraz zastosowanie preparatu do otrzymania leku do leczenia stanu dermatologicznego - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są wodny preparat do miejscowego stosowania, sposób wytwarzania preparatu oraz zastosowanie preparatu do otrzymania leku do leczenia stanu dermatologicznego. Niniejszy wynalazek dotyczy dermatologicznych preparatów, zawierających klindamycynę i cynk, zwłaszcza do leczenia trądzika i trądzika różowatego, sposobów leczenia dermatoz takimi preparatami oraz sposobów wytwarzania takich preparatów.

Acne vulgaris (trądzik pospolity) jest powszechnie występującym stanem skóry, który według doniesień atakuje do 85% młodzieńców. Patologia tego stanu nie jest całkowicie zrozumiała, ale wygląda na to, że jest związana z miejscowym metabolizmem hormonów płciowych w okresie dojrzewania. Pobudza to wzrost rozmiarów gruczołów łojowych, co z kolei powoduje wytwarzanie nadmiaru łoju skórnego To bogate w lipidy środowisko zapewnia doskonały wzrost pożywki dla Propionibacterium acnes (P. acnes).

Komeocyty pozostające w kanale mieszkowym w obecności P. acnes blokują mieszki z utworzeniem nadmiernie zrogowaconego czopu (mikroczopu łojowego), który często i w sposób postępujący powiększa się, powodując wzrost do klinicznie obserwowalnych czopów łojowych, niezapalnych zmian chorobowych, charakterystycznych dla trądzika (białe zaskórniki i czarne zaskórniki).

Beztlenowe, bogate w lipidy warunki, wytworzone w mieszku po powstaniu mikroczopu łojowego, zapewniają doskonałe środowisko dla szybkiego rozrostu P. acnes. Metabolity z tej bakterii mogą następnie dyfundować do skóry właściwej, wywołując reakcję zapalną za pośrednictwem komórek T i komórek pomocników. Moż e być ona jeszcze zaostrzona przez pę kanie przewodu i wmieszanie się określonej odmiany Micrococcaceae (ziarniaka).

Trądzik jako taki nie jest stanem poważnym. Jego ogólny brak tolerancji społecznej może jednak często powodować ciężkie psycho-społeczne problemy i w związku z tym istnieje duży nacisk na znalezienie skutecznego leczenia.

Istnieją różne sposoby leczenia trądzika, ale zwykle są hamowane faktem, że najczęściej są one zawodne.

Do leczenia trądzika używa się ograniczoną liczbę antybiotyków. W przypadkach od umiarkowanych do ciężkich może być odpowiednie leczenie doustne i w tych przypadkach zwykle przepisuje się tetracyklinę, minocyklinę, doksycyklinę i erytromycynę.

W przypadkach trądzika od słabego do umiarkowanego korzystnym leczeniem jest stosowanie miejscowych preparatów. Tradycyjnie stosuje się nadtlenek benzoilu, ale coraz powszechniejsze staje się stosowanie erytromycyny i klindamycyny. Wykazano, że każdy z tych związków stosowany indywidualnie powoduje od 50% do 60% zmniejszenie zapalnych zmian chorobowych.

Zineryt® zawiera 4% erytromycyny i 1,2% octanu cynku. Badania wykazują, że preparat ten ma o 10% wię kszą skuteczność dział ania niż sama 2% erytromycyna i staje się popularnym produktem, Zineryt® musi być jednak odtwarzany przez farmaceutę i ma dopuszczalny okres magazynowania, wynoszący zaledwie pięć tygodni. Ponadto jest to ściekający preparat i stosuje się w nim alkoholową zaróbkę. W związku z tym występują nie tylko problemy z nakładaniem tego płynu kosmetycznego na skórę, ale ponadto alkohol jest środkiem osuszającym skórę, jeśli stosuje się go jako podstawową zaróbkę.

EP-A-506207 firmy Access Pharmaceuticals opisuje wytwarzanie miejscowej farmaceutycznej kompozycji, zawierającej rozpuszczalne w wodzie związki zawierające cynk i farmakologicznie czynne środki, obejmujące m.in. linkomycyny jako środki przeciwbakteryjne. Oddzielnie ujawniono także związki do leczenia trądzika. Dokument ten nie ujawnia pochodnych związków farmakologicznie czynnych, ani nie podchodzi do żadnego konkretnego aspektu oddziaływania z cynkiem, który działa jako zbiornik na skórze. Wynikiem tego jest zmniejszenie ogólnego przezskórnego strumienia czynnego środka, ale za to podwyższenie początkowego wychwytu tego środka do skóry właściwej w połączeniu z cynkiem, co pozostaje w postaci zbiornika.

Fosforan klindamycyny jest znanym antybiotykiem, skutecznym w leczeniu trądzika, W przeciwieństwie do erytromycyny nie nadaje się on do układowego podawania przy tym wskazaniu, ale jest użyteczny przez zapewnienie innej substancji niż erytromycyna do leczenia trądzika, pomagając w ten sposób w uniknięciu rozrostu szczepów bakterii opornych na erytromycynę.

Udowodniono, że miejscowo stosowana klindamycyna (Cleocin TO Topical Lotion) jest bezpieczną i skutecznie działającą alternatywą doustnej terapii tetracykliną, stosując ją dwa razy dziennie przez 12 tygodni u 43 chorych na trądzik różowaty [Wilkin i in.. Leczenie trądzika różowatego: miejscowo

PL 207 221 B1 stosowana klindamycyna w porównaniu z doustną tetracykliną Int. J. Dermatol. (1993), 32, 65-67]. Pomimo tych badań nastąpił niewielki rozwój miejscowego stosowania klindamycyny do leczenia trądzika różowatego.

US-A-4621075 firmy Fawzi ujawnia połączenia fosforanu klindamycyny i octanu cynku w niewodnej farmaceutycznie tolerowanej zaróbce. Preparaty te mogą zawierać do 5% wody bez znacznych ujemnych skutków na powstawanie żądanych żeli, ale podaje się przykłady preparatów nie zawierających wody. Wymaganym składnikiem tej zarobki jest sebacynian diizopropylowy, przy czym innym składnikiem korzystnie jest alkohol. Ujawnione preparaty muszą być zdolne do żelowania, a wykazano w szczególnoś ci, że molowy stosunek 1:1 nie daje ż elowania. W tym preparacie sebacynian diizopropylowy działa jako środek podwyższający przenikanie przez skórę.

Preparaty według US-A-4621075 są bardzo oleiste w dotyku i nie tworzą klarownych roztworów, pozostawiając duże nierozpuszczone cząstki, zawieszone w końcowym preparacie. Nie są one idealne dla leczenia trądzika, zarówno ze względu na tłusty w dotknięciu charakter stanu leczonej skóry, jak i z powodu obecności nadmiernej ilości etanolu w preparacie. Tłustość preparatu nie tylko, jak należy oczekiwać, nie będzie sprzyjała, aby chory stosował się do poleceń, ale ponadto tłusty preparat jest nieodpowiedni do leczenia trądzika. Duże ilości etanolu w kruchym preparacie szybko odparowują, pozostawiając gęsty oleisty albo suchy osad, co powoduje, że fosforan klindamycyny wychodzi z roztworu, a przy tym skóra wysusza się , podwyż szając przez to jeszcze bardziej wraż enie tłustości i powstrzymując przezskórną adsorpcję.

WO 97/15282 ujawnia leczenie zaburzeń dermatologicznych, obejmujące trzy znane rodzaje środków do leczenia trądzika: środek przeciwbakteryjny, alfa lub beta hydroksykwas i związek cynku.

Niespodziewanie odkryliśmy, że stabilizowany wodny preparat soli cynku i fosforanu klindamycyny tworzy polimer o wysokiej masie cząsteczkowej, który, jak się okazuje, nie jest wchłaniany przez skórę, zmniejszając przez to jeszcze bardziej strumień, oraz który wymaga nakładania tylko raz dziennie w porównaniu z trybem nakładania dwa razy dziennie w przypadku innych produktów klindamycyny, obecnych na rynku.

W pierwszym swoim aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy wię c wodnego preparatu do miejscowego nakładania, zawierającego zasadniczo równomolowe ilości fosforanu klindamycyny i rozpuszczalnej w wodzie soli cynku, do stosowania w leczeniu dermatoz.

Na przykład w US-A-4621075 podano, że obecność wody uniemożliwia tworzenie się pożądanych żeli, przy czym składniki po prostu wchodzą do roztworu bez żelowania.

Odkryliśmy, że można tworzyć żele z fosforanu klindamycyny z solami cynku w obecności wody, pod warunkiem, że stosuje się obojętny wodny preparat fosforanu klindamycyny. Wodne roztwory fosforanu klindamycyny nie powstają łatwo. Jeśli do mieszaniny fosforanu klindamycyny i rozpuszczalnika dodaje się zasadowy roztwór w ilości odpowiedniej do przeprowadzenia preparatu w obojętny lub nawet słabo zasadowy, to po dodaniu soli cynku będzie występowała skłonność do szybkiego wytworzenia żelu. Żele te mają lepsze własności, niż żele ujawnione w US-A-4621075.

W korzystnym rozwiązaniu preparaty według niniejszego wynalazku wykazują więc zasadniczo obojętną wartość pH.

Warunki wytwarzania żelu są korzystnie zasadniczo obojętne, korzystnie między 5,5 i 8,0, a zwłaszcza między 7 i 7,5, w którym to zakresie wytwarzanie żelu jest najczęściej optymalne. Po utworzeniu żelu można dopuścić, aby wartość między pH zmieniła się w zakresie zasadniczo obojętnych wartości pH, zwłaszcza między pH 5,5 i 8,0, bez rozkładu żelu. Na przykład początkowy żel można następnie, ewentualnie nawet znacznie, rozcieńczać innymi składnikami, takimi jak omówione wyżej, co może prowadzić do zmiany wartości pH. Ponadto wytwarzanie żelu może prowadzić do obniżenia wartości pH, jak to opisano niżej. Jednakże, pod warunkiem, że takie zmiany nie wyjdą poza wyżej przedstawiony zakres, kompozycje powinny być najczęściej trwałe.

Preparaty według US-A-4621075 nie mają wartości pH, ponieważ są niewodne, toteż są niezdolne do zapewnienia trwałości albo środowiska wytwarzającego żel, jak w niniejszym wynalazku.

Stwierdzono wyżej, iż optymalna wartość pH dla wytwarzania polimeru cynk/fosforan klindamycyny wynosi około 7. Fosforan klindamycyny jest związkiem dwubiegunowojonowym i przy wartości pH 7 grupa fosforanowa jest w dużym stopniu zdeprotonowana, podczas gdy trzeciorzędowa grupa aminowa jest zasadniczo protonowana. Grupa fosforanowa jest więc zdolna do kompleksowania z jonami cynku z soli cynku. Podwyższenie lub obniżenie wartości pH poza wyżej wymienione zakresy zazwyczaj prowadzi do powstawania innych postaci i w konsekwencji zmniejsza farmakologiczną skuteczność preparatu.

PL 207 221 B1

Nie ograniczając się teorią odkryliśmy, że w zasadzie duży, elektrostatycznie związany polimer powstaje w zasadniczo obojętnych wodnych preparatach fosforanu klindamycyny i soli cynku. Polimery te korzystnie powstają wówczas, gdy molowa ilość soli cynku jest w przybliżeniu równoważna ilości fosforanu klindamycyny, albo większa od niej. Polimer powstaje też wówczas, gdy ilości soli cynku i fosforanu klindamycyny nie są równomolowe, ale na własności preparatu moż e wpływać nadmiar tego składnika, który występuje w większej ilości. W mniejszym stopniu występuje to przy nadmiarze soli cynku, ale występuje zwłaszcza wówczas, gdy ilość cynku jest znacznie mniejsza niż równomolowa, i wtedy każdy powstający żel wykazuje skłonność do tego, aby był rozrzedzony.

Polimer wytworzony z cynku i fosforanu klindamycyny nie wykazuje skłonności do przechodzenia do skóry i jest prawdopodobne, że polimer ten lokuje się w warstwie rogowej. Może to być wynikiem samego charakteru tego polimeru, ale stwierdziliśmy również, iż przy zastosowaniu membran celulozowych in vitro wzrastały poziomy cynku, zmniejszając dalej zdolność fosforanu klindamycyny do przenikania przez skórę.

Okazuje się, że fosforan klindamycyny albo kompleks fosforanu klindamycyny z cynkiem po nałożeniu na skórę szybko absorbuje się w warstwie rogowej, a nie absorbuje w skórze właściwej, jak to wcześniej obserwowano w dotychczasowej praktyce preparatów zawierających cynk.

Ściślej biorąc, jeśli takie preparaty z dotychczasowej praktyki, jak Dalacin® T, nakłada się na skórę w kontrolowanych warunkach, to wprawdzie pewna ilość fosforanu klindamycyny przenika przez skórę właściwą i wchodzi do plazmy, ale większość fosforanu klindamycyny pozostaje na powierzchni skóry i można go odzyskiwać przez wymazywanie. W przeciwieństwie do tego poziomy fosforanu klindamycyny, możliwego do odzyskania ze skóry po upływie 48 godzin od nakładania preparatu według wynalazku, maleją nawet o 50%. O ile jednak w przypadku Dalacin® T fosforan klindamycyny jest łatwo wykrywalny zarówno w skórze właściwej, jak i w plazmie, to preparaty według niniejszego wynalazku wykazują bardzo mało lub brak fosforanu klindamycyny w skórze właściwej oraz znacznie obniżone poziomy klindamycyny w plazmie.

W zwią zku z tym preparaty wedł ug niniejszego wynalazku są bardziej korzystne w porównaniu z dotychczasową praktyką pod wieloma względami. Wodny charakter preparatu zabezpiecza skórę przed wysychaniem, co jest powszechnym problemem, obserwowanym w przypadku preparatów zawierających nadmierną ilość etanolu. O ile cynk prawdopodobnie działa jako zbiornik w dotychczasowej praktyce, to tutaj służy także do wiązania fosforanu klindamycyny w postaci polimeru, toteż stosowanie preparatów według wynalazku daje w wyniku znikome stężenia układowe fosforanu klindamycyny. Ponadto klindamycyna, zamiast pozostawać na powierzchni skóry po nałożeniu, szybko absorbuje się lub adsorbuje w powierzchniowych warstwach skóry, chroniąc się w ten sposób przed zmywaniem. Jest to szczególnie korzystne, ponieważ daje to w efekcie zapewnienie znacznie wyższych poziomów klindamycyny bez równoczesnego ryzyka podwyższenia poziomów układowych. Oprócz tego preparaty według wynalazku są przyjemne w użyciu oraz nadają się do preparowania tak, aby wydobywać je z nadających się do wyciskania tubek lub butelek, np. w porównaniu z preparatami z US-A-4621075, które wykazują skłonność do kruchości.

Preparaty według niniejszego wynalazku zawierają polimeryczne połączenie cynku i fosforanu klindamycyny, które znajduje się w dynamicznej równowadze jego części składowych. W dowolnym danym czasie cynk i fosforan klindamycyny są więc możliwe do indywidualnej identyfikacji w preparacie. Ilość kompleksu lub polimeru będzie zmieniała się w zależności zarówno od warunków wytwarzania preparatu, jak i warunków istniejących na skórze. Nakładanie preparatu na skórę służy do natychmiastowego rozprowadzania fosforanu klindamycyny, ale ściślej biorąc polimer działa jako preparat do powolnego uwalniania, rozprowadzając fosforan klindamycyny na skórze. Występuje tu więc zarówno natychmiastowe, jak i długotrwałe działanie, co umożliwia stosowanie preparatów według niniejszego wynalazku tylko raz dziennie z zachowaniem tego samego terapeutycznego skutku działania, jak w przypadku znanych obecnie preparatów klindamycyny.

Koordynacyjny kompleks fosforanu klindamycyny i cynku nie zależy od charakteru anionu, związanego z cynkiem w źródłowej soli cynku. Sól cynku stosowana w niniejszym wynalazku nie jest jako taka decydująca w tym wynalazku. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że wybrany anion powinien być farmaceutycznie tolerowany w miejscowych preparatach. Sól tę będzie się wybierać spośród soli odpowiednich kwasów organicznych lub nieorganicznych i korzystnie jest ona łatwo rozpuszczalna w wodzie lub w mieszaninie rozpuszczalników, używanej do rozpuszczania fosforanu klindamycyny.

Odpowiednie sole cynku można wybierać spośród soli otrzymywanych zarówno z kwasów organicznych, jak i nieorganicznych. Jeśli sól cynku uzyskuje się z kwasu organicznego, to najczęściej

PL 207 221 B1 korzystne jest, aby kwas ten zawierał mały, łatwo dysocjujący anion, taki jak octan, propionian lub pirogronian, przy czym korzystne są nasycone, niższe kwasy alkanowe i ich uwodnione postacie, a zwłaszcza octan cynku, w szczególności zaś dihydrat octanu cynku. Należy zdawać sobie sprawę , że anion ma małe znaczenie w polimerze lub nie ma żadnego, toteż głównie należy uważać, aby sól cynku była zdolna do łatwego utworzenia kationu cynkowego oraz aby anion nie przeszkadzał w powstawaniu polimeru. Należ y też zdawać sobie sprawę, że anion powinien być farmaceutycznie tolerowany. Podobne rozważania stosują się do każdego wybieranego anionu nieorganicznego. Najczęściej korzystne są małe aniony, ale można wybierać większe aniony z uwagi na ich terapeutyczne działanie, np. w przypadku anionów organicznych. Zazwyczaj jednak korzystne są proste aniony, takie jak chlorkowy, przy czym proste organiczne aniony są korzystniejsze od nieorganicznych, ponieważ są one łatwiej rozpuszczalne w mieszaninach wody i współdziałającego z nią rozpuszczalnika.

O ile głównym środkiem stabilizującym preparaty według niniejszego wynalazku jest regulacja wartości pH, to inne środki obejmują stosowanie środków działających przeciw krystalizacji, takich jak glikol propylenowy, oraz środków zagęszczających, które omówiono tu dalej, a także rozcieńczalników i innych substancji, które nie wpływają ujemnie na końcowy preparat, albo które zapewniają pewne zalety preparatu, takich jak etanol. Należy zdawać sobie sprawę, że wszystkie takie dodatkowe substancje, jeśli tworzą część końcowego preparatu, powinny być korzystnie farmaceutycznie tolerowane.

Etanol lub inny węglowodór podstawiony hydroksylem nadaje się do pomagania w rozpuszczaniu fosforanu klindamycyny przy pierwotnym wytwarzaniu kompleksu oraz jest użyteczny przy wytwarzaniu końcowego preparatu. Wyżej podano, że fosforan klindamycyny jest słabo rozpuszczalny w wodzie i nawet w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, związek ten nie jest łatwo rozpuszczalny. W związku z tym korzystne jest stosowanie współdziałającego rozpuszczalnika, takiego jak etanol, w celu uzyskania roztworu.

Należy zdawać sobie sprawę, że wymaganą ilość dodatkowego rozpuszczalnika łatwo określą specjaliści z dziedziny, do której należy wynalazek. Zwykle użyteczna będzie każda ilość współdziałającego rozpuszczalnika, która podwyższa rozpuszczanie, a korzystne jest stosowanie nie więcej niż 70% wagowych współdziałającego rozpuszczalnika. Odpowiednie alkohole są cieczami w pokojowej temperaturze i korzystnie są to niższe alkohole, takie jak etanol lub izopropanol. Korzystnym współdziałającym rozpuszczalnikiem jest etanol, ponieważ jest on farmaceutycznie tolerowany i łatwo miesza się z wodą. Można jednak stosować dowolny farmaceutycznie tolerowany, niewodny współdziałający rozpuszczalnik, pod warunkiem, że miesza się on łatwo z wodą.

Zazwyczaj korzystne jest zmniejszenie do minimum ilości współdziałającego rozpuszczalnika w celu zmniejszenia do minimum wszystkich wad, zauważonych lub innych, takiego współdziałającego rozpuszczalnika, toteż korzystne jest stosowanie ogółem nie więcej niż 50% etanolu, a jeszcze korzystniej nie więcej niż 25%. Wytwarzanie początkowego kompleksu może wymagać do około 60% etanolu, chociaż zasadniczo korzystne są równe ilości wody i alkoholu.

Należy również zdawać sobie sprawę, że ilość współdziałającego rozpuszczalnika można znacznie powiększyć w celu uzyskania roztworu, a następnie usunąć całość lub część tego współdziałającego rozpuszczalnika przed wytwarzaniem końcowego preparatu. Końcowy preparat można w prosty sposób kompleksować, zobojętniać fosforan klindamycyny i sól cynku w wodzie i współdziałającym rozpuszczalniku, albo po usunięciu tego współdziałającego rozpuszczalnika. Bardziej korzystnie końcowy preparat zawiera dalsze składniki, takie jak rozcieńczalniki i/lub stabilizatory, jak to omówiono niżej.

Wprawdzie polimer wytworzony jako koordynacyjny kompleks cynku i fosforanu klindamycyny tworzy żel w wodnych warunkach, ale w miejscowym preparacie korzystne jest stosowanie niskich stężeń fosforanu klindamycyny. Korzystny zakres stężeń wynosi od 0,1% do 10%, przy czym jeszcze korzystniejsze są stężenia od 0,5% do 5%, zwłaszcza od około 1% do 2% wagowych. W tych stężeniach żel wytworzony przez oddziaływanie fosforanu klindamycyny z cynkiem nie jest szczególnie trwały, z związku z czym może być pożądane wprowadzenie środka zagęszczającego. Odpowiednie środki zagęszczające obejmują ditlenek krzemu, krzemiany, karbomery i związki celulozowe, takie jak hydroksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksyetyloceluloza, przy czym korzystna jest obecnie hydroksyetyloceluloza. Można również stosować dowolne inne odpowiednie środki zagęszczające, pod warunkiem, że zasadniczo nie przeszkadzają one w wytwarzaniu koordynacyjnego kompleksu cynk/fosforan klindamycyny i są farmaceutycznie tolerowane.

PL 207 221 B1

Jeśli stosuje się takie środki zagęszczające, to konieczne jest tylko, aby stosować je w ilościach zabezpieczających żel przez ściekaniem. W razie potrzeby można stosować je w ilościach większych od tych w celu osiągnięcia żądanej konsystencji.

Szczególnie korzystne jest stosowanie związków celulozowych jako środków zagęszczających lub modyfikatorów konsystencji, ponieważ wykazują one skłonność do zatrzymywania wody w preparacie. Ponadto wpływają one najczęściej na końcowy preparat w ten sposób, że modyfikują charakterystykę płynięcia tak, że przenoszą na ten preparat pseudoplastyczny charakter płynięcia, co np. zapewnia przyjemną konsystencję temu preparatowi i pomaga w rozprowadzaniu preparatu.

Ilości środków zagęszczających lub pokrewnych korzystnie mogą zawierać się w zakresie od około 0,2 do około 8% wagowych, chociaż bardziej skutecznie działające, takie jak środki żelujące, można stosować w mniejszych stężeniach, jak np. od około 0,5 do około 3%, korzystnie od około 0,7 do około 2%, przy czym użyteczne są stężenia od około 0,8 do około 1,5%, zwłaszcza np. w przypadku pochodnych celulozy.

Wyżej zwrócono uwagę, że korzystna wartość pH dla wytwarzania polimeru wynosi około 7. W niniejszym wynalazku najczęściej korzystne jest wytwarzanie najpierw roztworu lub zawiesiny fosforanu klindamycyny, a następnie doprowadzenie wartości pH tego preparatu do pH wynoszącego około

7. Ściślej biorąc w warunkach załączonych przykładów odkryliśmy, że dobre wyniki zapewnia wartość pH wynosząca 7,5. Przy tej wartości pH fosforan klindamycyny jest całkowicie rozpuszczalny, zwłaszcza np. w obecności etanolu.

Po doprowadzeniu do zasadniczo obojętnego pH dodaje się sól cynku, taką jak np. octan cynku. Wykonuje się to korzystnie po wymieszaniu roztworu, doprowadzonego do odpowiedniej wartości pH, do całkowitego rozpuszczania fosforanu klindamycyny, ale nie jest to konieczne. Mieszanie wytworzonej mieszaniny prowadzi, najczęściej natychmiast lub w ciągu paru minut, do zagęszczenia roztworu. Nie ma specjalnych ograniczeń co do rodzaju stosowanego mieszania. Mieszanie mieszadłem jest dogodnym sposobem, a mieszanie z wysokim ścinaniem, zwłaszcza przy wytwarzaniu dużych partii, zapewnia, że wytworzony żel jest jednorodny.

Takie preparaty można następnie używać bezpośrednio, albo korzystnie rozcieńcza się je do korzystnych stężeń, podanych wyżej, wraz z wprowadzaniem dowolnych korzystnych zarobek, środków powierzchniowo czynnych, barwników, stabilizatorów, środków żelujących lub dowolnych innych materiałów, których wprowadzenie do końcowej kompozycji jest pożądane.

Niniejszy wynalazek dotyczy więc także sposobu wytwarzania opisanego wyżej preparatu, obejmującego najpierw rozpuszczanie lub tworzenie zawiesiny fosforanu klindamycyny w wodnej zaróbce, a następnie doprowadzanie wartości pH uzyskanego roztworu lub uzyskanej zawiesiny do zasadniczo obojętnego pH, gdzie korzystnie wartość pH wynosi od pH 7,0 do pH 7,5 włącznie.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest wodny preparat do miejscowego stosowania zawierający rozpuszczalne w wodzie związki zawierające cynk oraz farmakologiczne środki czynne, charakteryzujący się tym, że molowy stosunek ilości fosforanu klindamycyny do soli cynku zawarty jest w przedziale od 1:1 do 1:2.

Korzystnie, gdy molowy stosunek fosforanu klindamycyny do soli cynku wynosi od 1:1 do 1:1,5. Korzystnie, gdy molowy stosunek fosforanu klindamycyny do soli cynku wynosi około 1:1. Korzystnie, gdy preparat wykazuje pH między 5,5 i 8,0. Korzystnie, gdy preparat wykazuje pH powyżej 5,5. Korzystnie, gdy preparat wykazuje pH 6,0 lub wyższe. Korzystnie, gdy stężenie klindamycyny wynosi od 0,1% do 10% wagowych. Korzystnie, gdy stężenie klindamycyny wynosi od 0,5% do 5% wagowych. Korzystnie, gdy stężenie klindamycyny wynosi od 1% do 2% wagowych. Korzystnie, gdy solą cynku jest octan cynku. Korzystnie, gdy solą cynku jest dihydrat octanu cynku. Korzystnie, gdy zawiera niewodną zaróbkę lub niewodny rozcieńczalnik w ilości od 40% do 80% wagowych. Korzystnie, gdy wagowy stosunek niewodnych do wodnych składników wynosi od 4:1 do 2:3. Korzystnie, gdy stosunek wynosi od 2,5:1 do 1,5:1. Korzystnie, gdy preparat zawiera farmakologicznie tolerowany hydrofilowy współ-rozpuszczalnik. Korzystnie, gdy współ-rozpuszczalnik obejmuje jeden lub więcej rozpuszczalników spośród glikolu propylenowego, glicerolu, glikolu polietylenowego, makrogolu i etanolu. Korzystnie, gdy preparat zawiera etanol w ilości od 10% do 50% wagowych preparatu. Korzystnie, gdy zawiera od 20% do 30% etanolu. Korzystnie, gdy zawiera środek zagęszczający. Korzystnie, gdy środek zagęszczający jest wybrany spośród karbomerów i związków celulozowych. Korzystnie, gdy środek zagęszczający jest wybrany spośród hydroksymetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy i hydroksyetylocelulozy. Korzystnie, gdy środkiem zagęszczającym jest hydroksyetyloceluloza. Korzystnie,

PL 207 221 B1 gdy środek zagęszczający występuje w nim w ilości od 0,5 do 3% wagowych preparatu. Korzystnie, gdy preparat stanowi preparat o opóźnionym uwalnianiu.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu określonego powyżej charakteryzujący się tym, że obejmuje mieszanie wymienionego fosforanu klindamycyny z wodą i współ-rozpuszczalnikiem, koryguje się pH tej mieszaniny do wartości między 6,5 i 8,0, a następnie dodaje się wymienioną sól cynku.

Korzystnie, gdy sposób obejmuje korygowanie pH do wartości między 7,0 i 7,5. Korzystnie, gdy współrozpuszczalnikiem jest etanol w ilości do 70% wagowych mieszaniny rozpuszczalników. Korzystnie, gdy stosuje się w nim zasadniczo równe ilości wody i alkoholu. Korzystnie, gdy sposób obejmuje on zasadniczo całkowite rozpuszczenie fosforanu klindamycyny w mieszaninie rozpuszczalników przed dodaniem soli cynku. Korzystnie, gdy wartość pH koryguje się z użyciem stężonego roztworu wodorotlenku sodu. Korzystnie, gdy woda stanowi przynajmniej 30% wagowych mieszaniny rozpuszczalników. Korzystnie, gdy sposób obejmuje użycie farmakologicznie tolerowanego, hydrofilowego współ-rozpuszczalnika w ilości od 1% do 80%) wagowych. Korzystnie, gdy współ-rozpuszczalnik zawiera lotny niewodny składnik oraz nielotny niewodny składnik, przy czym ten lotny niewodny składnik stanowi od 10 do 50% wagowych całości współ-rozpuszczalnika. Korzystnie, gdy lotnym niewodnym składnikiem jest etanol, a nielotnym niewodnym składnikiem jest glikol propylenowy.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie farmaceutycznie skutecznej dawki preparatu określonego jak powyżej do leczenia chorób skórnych, w którym preparat nakładany jest na skórę pacjenta.

Korzystnie, gdy preparat stosowany jest do leczenia stanu możliwego do leczenia klindamycyna lub fosforanem klindamycyny, do leczenia trądziku (acne vulgaris) i trądziku różowatego (rosacea).

Nie ma szczególnie korzystnej zasady, ale stwierdzamy, że dogodny jest wodny roztwór wodorotlenku sodu lub potasu, zwłaszcza wodorotlenku sodu. Ilość jego jest taka, która jest niezbędna do doprowadzenia wartości pH wodnego preparatu, zawierającego fosforan klindamycyny, do pH między 7 i 7,5, albo bardziej ogólnie od pH od 5,5 do 8,0. Wodny preparat, zawierają cy fosforan klindamycyny, może występować w postaci roztworu, zawiesiny, prostej mieszaniny lub dowolnej kombinacji tych postaci. Po dodaniu zasady, zwłaszcza do uzyskania końcowej wartości pH powyżej 6,5, pozostały nierozpuszczony fosforan klindamycyny szybko przechodzi do roztworu w temperaturze otoczenia w obecności współdziałającego rozpuszczalnika, korzystnie w ilości wynoszącej przynajmniej 25% wagowych, zwłaszcza gdy tym współdziałającym rozpuszczalnikiem jest etanol.

Gdy dodaje się sól cynku do fosforanu klindamycyny, to kompleksowanie cynku zdeprotonowana grupą fosforanową powoduje wytworzenie obojętnego polimeru, ale uwalnia protony i anion soli cynku, wskutek czego występuje skłonność do utworzenia kwaśnego roztworu. Jeśli np. tym anionem jest anion octanowy, to jest on nie tylko łatwo rozpuszczalny w dowolnej mieszaninie wody i współdziałającego rozpuszczalnika, ale ponadto tworzy mniej żrące kwaśne roztwory w połączeniu z protonami, niż nieorganiczne aniony, takie jak np. chlorkowe.

Ilość zasady korzystnie wybiera się więc nie tylko w celu deprotonowania fosforanowych grup klindamycyny, które jak się okazuje, występuje korzystnie przy wartości pH wynoszącej 7 lub więcej, ale które, zwłaszcza w zależności od warunków, może występować przy niższych wartościach pH, ale również po to, aby dawać końcowy preparat, wykazujący wartość pH powyżej 5,5, korzystnie 6 lub więcej, po dodaniu i wbudowaniu soli cynku.

Używane tu pojęcie „wodna zaróbka” dotyczy dowolnej odpowiedniej ciekłej zarobki, zawierającej znaczną ilość wody, korzystnie przynajmniej 30%.

Najczęściej korzystne jest, gdy początkowy preparat fosforanu klindamycyny i soli cynku w wodnej zaróbce stosuje się do wytwarzania końcowego preparatu. Zazwyczaj korzystne jest również, gdy początkowy preparat stanowi mniej niż 50% wagowych końcowego preparatu, przy czym pozostałe składniki dodaje się po dodaniu soli cynku. Umożliwia to wytwarzanie polimeru w optymalnych warunkach, przed uzupełnieniem do końcowego preparatu.

W rzeczywistoś ci sól cynku moż na dodawać przed dodaniem zasady albo równocześ nie z nią , ale to może przeszkadzać działaniu na fosforan klindamycyny i najczęściej nie jest korzystne.

Końcowy preparat powinno się ogólnie tak dobierać, aby nie wywołać rozkładu polimeru. Każde rozcieńczenie początkowego kompleksu zawierającego zaróbkę może prowadzić do rozkładu pewnej ilości, zwłaszcza jeśli rozcieńcza się większą ilością wody. W związku z tym korzystne jest stosowanie odpowiedniej aktualnej zarobki, zawierającej znaczną ilość niewodnej zarobki lub niewodnego

PL 207 221 B1 rozcieńczalnika. Po tym względem znaczna ilość oznacza zazwyczaj przynajmniej 40% i może wynosić do około 80%) wagowych.

Najczęściej korzystne jest w przybliżeniu utrzymywanie podobnego stosunku części wodnej do części niewodnej podczas wytwarzania zarówno początkowego kompleksu, jak i końcowego preparatu. Nie istnieje określony stosunek, którego powinno się przestrzegać, ale korzystne jest branie pod uwagę rozpuszczalności fosforanu klindamycyny i soli cynku. Fosforan klindamycyny nie jest substancją szczególnie łatwo rozpuszczalną nawet w bezwodnym etanolu, podczas gdy sole cynku, takie jak octan, są łatwo rozpuszczalne w wodzie i w mniejszym stopniu w etanolu, wskutek czego stosunek około 2:1 niewodnej części do wodnej części jest najczęściej korzystny w końcowym preparacie, ale dogodny jest też zakres od około 1:1 do 2,5:1. W szczególności w początkowym preparacie żelu można stosować większe ilości niewodnego współdziałającego rozpuszczalnika. Inne zakresy będą bezpośrednio oczywiste dla specjalistów. Powyższe kombinacje pozwalają na dostateczne rozpuszczenie fosforanu klindamycyny z utrzymaniem dostatecznej ilości wody dla spowodowania solwatacji jonu cynku i oddziaływania z dwubiegunowojonowym fosforanem klindamycyny.

Należy również zdać sobie sprawę, że współdziałające rozpuszczalniki dla końcowego preparatu nie muszą być bezwzględnie wymagane do utrzymania fosforanu klindamycyny w roztworze, pod warunkiem, że nie są one energicznie odpędzane. Natomiast mogą być one wymagane w innych aspektach preparatu, opisanych bardziej szczegółowo niżej. Zazwyczaj jednak pożądane jest wprowadzanie określonej ilości współdziałającego rozpuszczalnika w celu podwyższenia stężenia, ułatwiania rozpuszczania lub utrzymywania fosforanu klindamycyny w roztworze i może ona korzystnie tworzyć część niewodnego składnika w końcowym preparacie.

Korzystne jest wiec stosowanie stosunków części niewodnej do części wodnej na poziomie między 4:1 oraz 2:3, bardziej korzystnie między 3:1 oraz 1:1, zwłaszcza między 2,5:1 oraz 1,5:1, a w szczególności na poziomie okoł o 2:1 zarówno w począ tkowej zaróbce, jak i w koń cowym preparacie, przy czym stosunek ten jest taki sam lub różny, a korzystnie taki sam dla obydwu.

Preparaty według niniejszego wynalazku mogą występować w dowolnej odpowiedniej postaci i mogą występować w postaci kremów, maści, płynów kosmetycznych, żelów lub w dowolnej innej odpowiedniej postaci, ale korzystnie dostatecznie lepkiej, aby nie ściekały z powierzchni skóry, na którą się je nakłada, oraz takiej, że można nakładać odpowiednią ilość preparatu na powierzchnię, o której mowa. Wodne i niewodne składniki można odpowiednio wybierać w celu uzyskania preparatu żądanego rodzaju. Korzystnym preparatem jest żel.

Zaletą niniejszego wynalazku jest również to, że zazwyczaj jest niepotrzebne stosowanie środka polepszającego przenikanie, takiego, jak sebacynian diizopropylu. W szczególności obecność takiego środka prowadzi do większego nagromadzenia fosforanu klindamycyny w skórze właściwej i nieuchronnie do wyższych poziomów klindamycyny w plazmie. Natomiast najczęściej unika się tego w przypadku preparatów wedł ug niniejszego wynalazku, zwł aszcza dzię ki nieobecnoś ci ś rodków polepszających przenikanie przez skórę.

Odkryliśmy, że korzystne jest stosowanie w niniejszym wynalazku związków stabilizujących fizycznie. Wodne preparaty cynku i fosforanu klindamycyny podczas przechowywania mogą tworzyć kryształy, a to jest niepożądane. Odkryto więc, że można uniknąć takiego powstawania kryształów przez wprowadzenie takich środków, jak glikol propylenowy. Wprawdzie stwierdzono, że glikol propylenowy jest użyteczny w niniejszym wynalazku, ale można też stosować inne odpowiednie hydrofilowe rozpuszczalniki, które również są farmakologicznie tolerowane, takie jak glicerol, albo glikole polietylenowego różnego stopnia, albo makrogole. Takie związki stabilizujące można stosować w dowolnej odpowiedniej ilości, wahającej się od około 1% wagowego do około 80%.

Takie hydrofilowe rozpuszczalniki lub współdziałające rozpuszczalniki można w razie potrzeby stosować jako zasadniczo całość dodatkowej niewodnej fazy w końcowym preparacie. Bardziej korzystnie dodatkowe substancje niewodne, dodane w celu uzyskania końcowego preparatu, zawierają pewną ilość dowolnego współdziałającego rozpuszczalnika początkowo stosowanego do wytwarzania początkowego kompleksu fosforanu klindamycyny i cynku. Ilość ta może wynosić do 100%, ale korzystnie zawiera się między 10 i 50% dodatkowego niewodnego składnika, a jeszcze korzystniej między 15 i 30%, np. wynosi około 20%). Większe ilości mogą wykazywać skłonność do odparowania i zatężania roztworu, a to moż e być niepożądane.

Dowolna niewodna substancja, dodana w celu uzyskania końcowego preparatu, korzystnie jest nielotna, albo nie jest na tyle lotna, aby w zasadzie całkowicie odparowała w krótkim okresie czasu po

PL 207 221 B1 nałożeniu na skórę. Pod tym względem np. etanol można uważać za lotny, natomiast glikol propylenowy można uważać za nielotny.

Stwierdzono również, że preparaty według niniejszego wynalazku są tiksotropowe i podczas przechowywania zazwyczaj wzrasta ich lepkość. Nie ma specjalnych problemów z przechowywaniem, a korzystne preparaty według niniejszego wynalazku można przechowywać przynajmniej przez dwa lata bez ujemnych skutków.

Ponadto leczenie dermatoz polega na stosowaniu farmakologicznie skutecznie działającej ilości opisanego wyżej preparatu. Odpowiednie ilości preparatu nakładanego na skórę mogą wynosić np. od około 0,01 do około 0,3 cm³/cm², a bardziej korzystnie od około 0,05 do około 0,1 cm³/cm², ale nie istnieje szczególnie korzystny tryb postępowania i po prostu wystarczy nakładanie preparatu na zaatakowaną powierzchnię, albo na powierzchnię, którą trzeba leczyć.

Dermatozy nadające się do leczenia według niniejszego wynalazku w szczególności obejmują trądzik (acne vulgaris), ale obejmują również dowolne inne stany, nadające się do leczenia klindamycyna lub fosforanem klindamycyny, zwłaszcza trądzik różowaty.

Niniejszy wynalazek będzie teraz szerzej zilustrowany w odniesieniu do następujących nieograniczających przykładów. Materiały stosowane w przykładach pochodziły z następujących źródeł: fosforan klindamycyny (USP BN B21946), Genzyme; perełki wodorotlenku sodu (BN B522682), dihydrat octanu cynku (BN D0325), hydroksyetyloceluloza (BN 9906B038) i glikol propylenowy (BN 08101-1), August Wolff; etanol (99-100% objętościowych) i etanol (96% objętościowych), BDH; glikol polietylenowy 400, Sigma Pharmaceuticals; octan cynku (bezwodny), Aldrich Chemical Co.; sebacynian diizopropylowy, A&E Connock Ltd.; oraz membrana Spectra/Por® Biotech CF (MWCO 5000), NBS Biologicals, Cambs, Wielka Brytania. Dejonizowaną wodę otrzymywano z zastosowaniem urządzenia Option 3 Water Purifier (Elga).

Przykłady będą ilustrowane w odniesieniu do załączonego rysunku, na którym:

fig. 1 przedstawia krzywe płynięcia, reprezentujące zachowanie się preparatów wykazujących molowy stosunek CP:ZnA, wynoszący 1:1,5;

fig. 2 przedstawiono krzywe płynięcia, reprezentujące zachowanie się preparatów z US-A-4621075, przykłady II i IV, w porównaniu z preparatami według niniejszego wynalazku;

fig. 3 przedstawiono krzywe płynięcia, reprezentujące zachowanie się preparatów z US-A-4621075, ale zawierających wodę w ilościach od 0 do 40%;

fig. 4 przedstawiono uwalnianie CP z P&G II, P&G IV, kompleksu według wynalazku i preparatu według wynalazku (CP:ZnA, stosunek molowy 1:1) w czasie; oraz fig. 5 przedstawiono wpływ dodatku wody w ilości 5, 15 i 40% w odniesieniu do preparatów P&G na prędkość uwalniania fosforanu klindamycyny.

P r z y k ł a d 1

Żel klindamycyny, 1% wagowy

Sposób wytwarzania

1. Kompozycja

Wytworzono niżej przedstawioną kompozycję:

Składnik Jednostka kompozycji (% wagowe)

Kompleks

Fosforan klindamycyny

Oczyszczona woda

Etanol 96%

30% wagowo wodorotlenek sodu

Dihydrat octanu cynku

Preparat

Hydroksyetyloceluloza Glikol propylenowy Etanol 96%

Oczyszczona woda

1,188^1,2

12,0

10,0 ile trzeba do pH 7,5 0,516

1,0

40,0

10,0 ile trzeba do 100%

Równoważne 1,0%) klindamycynie.

Dla wygody określa się jako 1% klindamycynę.

Masa szarży skorygowana według skuteczności działania fosforanu klindamycyny.

PL 207 221 B1

2. Wytwarzanie

Kompleks

a) Miesza się etanol i oczyszczoną wodę z zastosowaniem homogenizatora.

b) Podczas ciągłego homogenizowania dodaje się fosforan klindamycyny (masa skorygowana według oznaczenia zawartości wody) w celu wytworzenia zawiesiny.

c) Podczas ciągłego mieszania powoli dodaje się 30% wagowo wodorotlenek sodu do uzyskania wartości pH, wynoszącej 7,5 (umożliwiając rozpuszczenie się fosforanu klindamycyny). Rejestruje się wartość pH i oblicza całkowitą ilość dodanej wody.

d) Dihydrat octanu cynku rozpuszcza się w oczyszczonej wodzie i miesza do utworzenia klarownego roztworu.

e) Podczas ciągłego homogenizowania dodaje się roztwór octanu cynku do roztworu fosforanu klindamycyny o pH 7,5. Miesza się ciągle aż do wytworzenia jednorodnego, przezroczystego, białego żelu.

Proces ten można prowadzić w kilku mniejszych szarżach po podzieleniu.

Baza żelu celulozowego

f) Miesza się glikol propylenowy i 96% etanol do uzyskania jednorodnego roztworu.

g) Podczas homogenizowania dodaje się hydroksyetylocelulozę do wytworzenia klarownego, jednorodnego żelu.

Wytwarzanie końcowego żelu

h) Kompleks fosforanu klindamycyny z cynkiem dodaje się do żelu bazowego i miesza do wytworzenia jednorodnego, nieprzezroczystego żelu.

i) Dodaje się wodę do 100% i miesza do uzyskania jednorodności,

j) Napełnia się tubki.

P r z y k ł a d 2

US-A-4621075 ujawnia połączenia fosforanu klindamycyny i octanu cynku w niewodnej domiejscowej zaróbce przy molowym stosunku większym niż 1:1,2. Patent ten podaje, że niższe stosunki powodują słabe wytwarzanie żelu lub żadne. Przykład ten określa różnice między preparatami według niniejszego wynalazku i preparatami US-A-4621075 (określanymi tu jako „P&G patent” lub po prostu „P&G”). Używany tutaj symbol CP oznacza fosforan klindamycyny, zaś symbol ZnA oznacza dihydrat octanu cynku.

W przeciwieństwie do tego patentu stwierdzono, że powstawanie żelu ma miejsce przy molowym stosunku CP:ZnA, wynoszącym 1:1. Wszystkie preparaty P&G były bardzo oleiste w dotyku.

W tym przykł adzie badano reologię preparatów wedł ug niniejszego wynalazku i preparatów P&G. Proste płyny, dla których prędkość płynięcia jest bezpośrednio związana z przyłożonym naprężeniem, można uważać za ciecze newtonowskie. Większość cieczy farmaceutycznych nie spełnia jednak tego prawa, ponieważ lepkość takiej cieczy zmienia się wraz z prędkością ścinania, i są one w związku z tym uważane za ciecze nienewtonowskie. Jednym z odchyleń jest płynię cie plastyczne, które występuje wówczas, gdy krzywa płynięcia nie przechodzi przez początek układu, lecz przecina się z osią naprężeń ścinających w punkcie zwanym granicą płynności. Dzieje się tak dlatego, że plastyczny materiał nie płynie, dopóki nie przekroczy się takiej wartości naprężenia ścinającego. Przy niższych naprężeniach substancja zachowuje się jak stały (elastyczny) materiał.

Pseudoplastyczne płynięcie powstaje od początku układu, ponieważ nie występuje tu granica płynności i materiał będzie płynął zaraz po zastosowaniu naprężenia. Nachylenie krzywej wzrasta stopniowo ze wzrostem prędkości ścinania. Lepkość pseudoplastycznych materiałów pochodzi z odwrotności liniowej części krzywej płynięcia lub każdej stycznej do niej wykreślonej (jak w przypadku innych substancji). W związku z tym lepkość maleje ze wzrostem prędkości ścinania dla materiałów pseudoplastycznych.

Przykład ten podzielono na trzy części. W pierwszej z nich wytworzono kompleks P&G, opisany w US-A-4621075, przykład V, przy molowych stosunkach fosforanu klindamycyny do octanu cynku, wynoszących około 1:0,5, 1:1, 1:1,5 oraz 1:2, i porównano ich reologię z reologią korzystnego preparatu według niniejszego wynalazku, wytworzonego przy podobnych stosunkach CP:ZnA. Jak i w innych częściach tego przykładu korzystny preparat według niniejszego wynalazku wytworzono zarówno w postaci kompleksu, jak i końcowego preparatu.

W drugiej części tego przykł adu wytworzono preparat P&G, opisany w US-A-4621075, przykłady II oraz IV, i porównano ich reologię z reologią korzystnego preparatu według niniejszego wynalazku.

PL 207 221 B1

W trzeciej części wytworzono preparat P&G, opisany w US-A-4621075, przykład V, przy molowym stosunku fosforanu klindamycyny do octanu cynku, wynoszącym 1:1,5, oraz porównano wpływ 5, 15 i 40% wagowych wody na reologię tego preparatu z reologią korzystnego preparatu według niniejszego wynalazku.

Część 1

W zlewce odważy się 28,0 g sebacynianu diizopropylowego. Następnie odważy się 70,5 g etanolu i doda do tej zlewki. Potem te dwa składniki zmiesza się razem podczas umiarkowanego mieszania z użyciem mieszadła magnetycznego. Podczas mieszania zlewka będzie pod przykryciem w celu zmniejszenia do minimum odparowania etanolu. Do zlewki doda się 1,0 g fosforanu klindamycyny i będzie dalej prowadzić mieszanie przez okres około dwóch minut. Następnie doda się 0,5 g octanu cynku (bezwodnego) i będzie dalej prowadzić mieszanie, aż mieszanina zgęstnieje. Usunie się pręt mieszający i odstawi mieszaninę na bok. Po kilku godzinach wytworzy się klarowny żel.

Molowe stosunki fosforanu klindamycyny do octanu cynku (bezwodnego) będzie się zmieniać przez zmianę molowości octanu cynku (dobieranej z użyciem bezwodnego etanolu), utrzymując stałą molowość fosforanu klindamycyny. Badano następujące stosunki molowe fosforanu klindamycyny do octanu cynku: 1:0,5, 1:1,0, 1:1,5 oraz 1:2,0.

Preparaty według wynalazku

Kompleks wytwarzano w następujący sposób. Zmiesza się z użyciem homogenizatora 40 g etanolu i 40 g oczyszczonej wody. Podczas ciągłego homogenizowania doda się fosforan klindamycyny (masa skorygowana według oznaczenia zawartości wody) w celu utworzenia zawiesiny. Prowadząc dalej mieszanie doda się 30% wagowo wodorotlenek sodu do uzyskania pH 7,5 (zarejestruje się wartość pH oraz ogólną ilość wody). Rozpuści się 2,064 g dihydratu octanu cynku w 8 g oczyszczonej wody i będzie mieszać do utworzenia klarownego roztworu. Podczas ciągłego homogenizowania doda się roztwór octanu cynku do roztworu fosforanu klindamycyny o pH 7,5. Mieszanie prowadzi się dalej aż do wytworzenia jednorodnego przezroczystego żelu.

Preparat wytwarzano w następujący sposób. 160 g glikolu propylenowego miesza się z 40 g 96%) objętościowo etanolu, aż do uzyskania jednorodności. Podczas homogenizowania dodaje się 4 g hydroksyetylocelulozy, aż wytworzy się klarowny, jednorodny żel. Następnie dodaje się kompleks fosforanu klindamycyny i cynku do wytworzonego w ten sposób żelu i miesza się aż do wytworzenia jednorodnego, białego, nieprzezroczystego żelu. Dodaje się wodę do osiągnięcia końcowej masy, wynoszącej 400 g, i miesza. Molowy stosunek fosforanu klindamycyny do dihydratu octanu cynku zmienia się przez zmianę molowości dihydratu octanu cynku (dobieranej z użyciem wody), utrzymując stałą molowość klindamycyny.

W celu wykoń czenia preparatu preparaty przechowuje się w pokojowej temperaturze przez 30 minut przed badaniami reologii i dyfuzji, które będzie się przeprowadzać równolegle. Taka procedura zapewnia, że wszystkie preparaty będą badane w tym samym wieku.

Składnik	% wag owe
Kompleks
Fosforan klindamycyny	1,188
Oczyszczona woda	12,0
96% etanol	10,0
* 30% wagowo wodorotlenek sodu	ile trzeba do pH 7,5
Dihydrat octanu cynku	0,516
Bazowy żel
Hydroksyetyloceluloza	1,0
Glikol propylenowy	40,0
96% etanol	10
Oczyszczona woda	ile trzeba do 100%

* Przygotowanie 30% wagowo wodnego roztworu wodorotlenku sodu: 3 g wodorotlenku sodu będzie się rozpuszczać w 10 cm³ wody.

PL 207 221 B1

Część 2

Preparaty według wynalazku

Wytwarzano je jak wyżej w części 1.

Preparaty P&G

Według US-A-4621075, przykład II, w zlewce odważa się 25,0 g glikolu polietylenowego. Następnie odważa się 73,4 g etanolu i dodaje do tej zlewki. Potem obydwa te składniki miesza się razem podczas umiarkowanego mieszania z użyciem mieszadła magnetycznego. Podczas mieszania zlewka będzie pod przykryciem w celu zmniejszenia do minimum odparowania etanolu. Do zlewki dodaje się 1,0 g fosforanu klindamycyny i dalej prowadzi się mieszanie przez okres około dwóch minut. Następnie dodaje się 0,54 g octanu cynku (bezwodnego) i dalej prowadzi mieszanie, aż mieszanina zgęstnieje. Usuwa się pręt mieszający i odstawia mieszaninę na bok. Po kilku godzinach wytworzy się klarowny żel.

Składniki	% wagowe
Fosforan klindamycyny	1,0
Octan cynku (bezwodny)	0,54
Glikol polietylenowy 400	25,0
Etanol (bezwodny)	73,46

CP:Zn (molowo 1:1,5)

Według US-A-4621075, przykład IV, odważa się 99,23 g etanolu i dodaje do zlewki. Do zlewki tej dodaje się 0,50 g fosforanu klindamycyny i miesza przez okres około 2 minut. Podczas mieszania zlewka będzie pod przykryciem w celu zmniejszenia do minimum odparowania etanolu. Następnie dodaje się 0,27 g octanu cynku (bezwodnego) i dalej prowadzi mieszanie, aż mieszanina zgęstnieje. Usuwa się pręt mieszający i odstawia mieszaninę na bok. Po kilku godzinach wytworzy się klarowny żel.

Składniki	% wagowe
Fosforan klindamycyny	0,50
Octan cynku (bezwodny)	0,27
Etanol (bezwodny)	99,23

CP:Zn (molowo 1:1,5)

Część 3

Preparaty według wynalazku

Wytwarzano je jak wyżej w części 1.

Preparaty P&G

Według US-A-4621075, przykład V, w zlewce odważa się 28,0 g sebacynianu diizopropylowego. Następnie odważa się 70,46 g albo inną ilość etanolu według zawartości wody (zobacz tablicę niżej) i dodaje do zlewki. Potem obydwa te składniki miesza się razem podczas umiarkowanego mieszania z użyciem mieszadła magnetycznego. Podczas mieszania zlewka będzie pod przykryciem w celu zmniejszenia do minimum odparowania etanolu. Do zlewki dodaje się 1,0 g fosforanu klindamycyny i dalej prowadzi mieszanie przez okres około dwóch minut. Następnie dodaje się 0,54 g octanu cynku (bezwodnego) i dalej prowadzi mieszanie, aż mieszanina zgęstnieje. Potem do tej mieszaniny dodaje się wodę (jeśli jest stosowana) i dalej prowadzi mieszanie, aż utworzy się jednorodna mieszanina. Usuwa się pręt mieszający i odstawia mieszaninę na bok. Po kilku godzinach wytworzy się klarowny żel. Molowy stosunek fosforanu klindamycyny do octanu cynku (bezwodnego) pozostaje stały, podczas gdy dodawana woda będzie zastępowana zawartością etanolu.

Składnik	CP:Zn (1:1,5) % wag.	CP:Zn (1:1,5) % wag.	CP:Zn (1:1,5) % wag.	CP:Zn (1:1,5) % wag.
Fosforan klindamycyny	1,00	1,00	1,00	1,00
Octan cynku	0,54	0,54	0,54	0,54
Woda	0	5,0	15,0	40,0
Etanol (bezwodny)	70,46	65,46	55,46	30,46
Sebacynian diizopropylu	28,0	28,0	28,0	28,0

CP:Zn (molowo 1:1,5)

PL 207 221 B1

Reologia

Pomiary reologiczne przeprowadzano z zastosowaniem reometru Carri-Med CSL100 z nastawionymi wartościami, podanymi niżej w tablicy.

a) 2 cm³ badanego preparatu usuwano ze strzykawki (5 cm³) z przybliżoną prędkością 1 cm³/s.

b) Następnie próbkę tę ostrożnie umieszczono na środku podestu z użyciem łopatki laboratoryjnej.

c) Zastosowano przyrząd w trybie naprężenia ścinającego w celu uzyskania krzywych płynięcia.

d) Liczba powtórzeń, zmierzonych dla każdego preparatu, zależała od czasu, wymaganego do uzupełnienia każdej krzywej płynięcia.

1. Naprężenie przedścinające

2. Czas przed ścinaniem

3. Czas dochodzenia do równowagi

4. Tryb prowadzenia doświadczenia

5. Temperatura

6. Naprężenie początkowe

7. *Naprężenie końcowe

8. Tryb naprężeń

9. *Czas podnoszenia

10. Typ układu pomiarowego

11. Średnica płytki

12. Odstęp w układzie pomiarowym

13. Bezwładność układu pomiarowego

Pa

00:00:00 HH:MM:SS

00:01:00 HH:MM:SS

Przemiatanie naprężeń ścinających 15,0°C 0 Pa

10,00 Pa

Liniowy

00:05:00 HH:MM:SS

Równoległe płytki

4,0 cm

250 μm 1,440 μNms² * naprężenie końcowe i czas podnoszenia zmieniano w zależności od charakteru preparatu, ale prędkość stosowania naprężenia, 2 Pa/min, utrzymywano w doświadczeniach z wszystkimi preparatami.

Wyniki

Żaden z żelów wytworzonych według przykładu V z US-A-4621075 nie był klarowny, przy czym wszystkie żele zawierały nierozpuszczony CP.

Badania reologiczne

Przy stosunku molowym CP:ZnA, wynoszącym 1:0,5, krzywe płynięcia zarówno kompleksu według wynalazku, jak i preparatu P&G wskazywały na płynięcie plastyczne, natomiast krzywa płynięcia preparatu według wynalazku była typową krzywą płynięcia pseudoplastycznego. Stwierdzono, że te obserwacje są podobne dla wszystkich innych badanych stosunków molowych CP:ZnA i zilustrowano je na fig. 1 dla stosunku molowego CP:ZnA, wynoszącego 1:1,5. Gdy stosunek molowy CP:ZnA wzrastał od 1:0,5 do 1:1,5, to obserwowano, że granica płynności kompleksu według wynalazku i preparatu P&G wzrasta. Nie obserwowano natomiast żadnej istotnej różnicy (p>0,05) granicy płynności między stosunkami molowymi, wynoszącymi 1:1,5 oraz 1:2 dla obydwu układów.

Na załączonej fig. 1 przedstawiono krzywe płynięcia reprezentujące zachowanie się preparatów o molowym stosunku CP:ZnA, wynoszącym 1:1,5. Tak jak i na innych figurach „kompleks” i ”preparat” odpowiednio oznaczają kompleks i preparat według wynalazku.

Wyniki, zamieszczone w tablicy 1, wyraźnie wykazują, że preparaty o najwyższych wartościach n_app uzyskiwano przy wszystkich stosunkach molowych CP:ZnA w przypadku preparatów według wynalazku. Zaobserwowano również, iż wartość n_app (lepkość pozorna, pochodząca z odwrotności nachylenia krzywej) wzrastała, gdy wzrastała molowość ZnA od 0,5 do 2,0 w przypadku wszystkich badanych preparatów (z wyjątkiem preparatu P&G o molowym stosunku CP:ZnA, wynoszącym 1:2). Nie zaobserwowano wyraźnych tendencji przy porównywaniu preparatu P&G z kompleksem według wynalazku. Stwierdzono, że przy molowym stosunku CP:ZnA, wynoszącym 1:0,5, wartość n_app kompleksu według wynalazku jest znacznie (p<0,05) większa niż preparatu P&G. Chociaż jednak stwierdzono, że wartość n_app preparatu P&G była większa niż kompleksu według wynalazku dla wszystkich innych molowych stosunków CP:ZnA, to nie zaobserwowano istotnych różnic (P>0,05).

PL 207 221 B1

T a b l i c a 1

Średnia lepkość pozorna (napp), oznaczona z odwrotności gradientu, otrzymanego z liniowego obszaru krzywych płynięcia

Preparat	napp (Pa^s) średnia ± odchylenie standardowe (n=2 do 6)	Wartość P w porównaniu z preparatem według wynalazku
CP:ZnA (1:0,5)
Preparat P&G	0,0017 ± 0,0001	P < 0,05
Kompleks wg wynalazku	0,0021 ± 0,00003	P < 0,05
Preparat	0,0338 ± 0,0031
CP:ZnA (1:1)
Preparat P&G	0,0029 ± 0,0005	P < 0,05
Kompleks wg wynalazku	0,0024 ± 0,0001	P < 0,05
Preparat	0,0581 ± 0,00154
CP:ZnA (1:1,5)
Preparat P&G	0,0056 ± 0,0036	P < 0,05
Kompleks wg wynalazku	0,0025 ± 0,0002	P < 0,05
Preparat	0,0699 ± 0,0052
CP:Zna (1:2)
Preparat P&G	0,0042 ± 0,0017	P < 0,05
Kompleks wg wynalazku	0,0035 ± 0,0002	P < 0,05
Preparat	0,1147 ± 0,0214

Część 2

W tej części porównywano krzywe płynięcia kompleksu i preparatu według wynalazku (CP:ZnA wynosił 1:1) oraz P&G z przykładów II i IV. Kompleks i preparat według wynalazku wykazywały odpowiednio własności płynięcia plastycznego i pseudoplastycznego, jak to podano wcześniej. Krzywej płynięcia dla preparatu P&G z przykładu II nie można była wykreślić wskutek jego nadmiernie wysokiej granicy płynności (>350 Pa). Krzywa płynięcia preparatu P&G z przykładu IV sugeruje znacznie większe (p<0,05) własności płynięcia plastycznego w porównaniu z kompleksem preparatu według wynalazku.

Wyniki przedstawiono na fig. 2, na której pokazano krzywe płynięcia, reprezentujące zachowanie się badanych preparatów.

W tablicy 2 porównano wartoś ci η app badanych preparatów. Nie stwierdzono, aby wartość riapp preparatu P&G z przykładu IV znacznie różniła się (p>0,05) od tej wartości kompleksu według wynalazku. Stwierdzono jednak, że w przypadku preparatu według wynalazku jest ona znacznie większa (p<0,05), niż w przypadku zarówno kompleksu według wynalazku, jak i preparatu P&G z przykładu IV.

T a b l i c a 2

Średnia lepkość pozorna (napp), oznaczona z odwrotności gradientu, otrzymanego z liniowego obszaru krzywych płynięcia

Preparat	napp (Pa^s) średnia ± odchylenie standardowe (n=3 do 5)	Wartość P w porównaniu z preparatem
P&G z przykładu IV	0,0018 + 0,0014	P < 0,05
Kompleks, CP:Zna (1:1)	0,0024 ± 0,0001	P < 0,05
Preparat, CP: ZnA (1:1)	0,0581 ± 0,0015

Część 3

W tej części porównywano krzywe płynięcia preparatu P&G (CP:ZnA wynosił 1:1,5) z 5, 15 i 40% wagowych wody, kompleksu według wynalazku i preparatu według wynalazku. Kompleks według

PL 207 221 B1 wynalazku i końcowy preparat wykazywały odpowiednio własności płynięcia plastycznego i pseudoplastycznego, jak to uprzednio zaobserwowano. Stwierdzono ponownie, że krzywe płynięcia preparatów P&G wykazują płynięcie plastyczne. Nie zaobserwowano jednak wyraźnych tendencji na krzywych płynięcia po dodaniu wody do preparatów P&G. Wyniki przedstawiono na fig. 3, na której wykazano krzywe płynięcia, reprezentujące zachowanie się badanych preparatów. Stwierdzono, że własności płynięcia plastycznego preparatów P&G z 5 i 15%) wagowymi wody były podobne, natomiast preparaty P&G, zawierające 0 oraz 40% wagowych wody również wykazywały podobne własności płynięcia plastycznego, ale miały znacznie wyższą granice płynności. Krzywe płynięcia badanych preparatów

P&G były charakterystycznie bardziej plastyczne w porównaniu z kompleksem według wynalazku.

Tablica 3 przedstawia wartości n_app badanych preparatów. Jeszcze raz wyniki nie wykazały żadnej wyraźnej tendencji, gdy procent wody w preparacie P&G wzrastał do 40%) wagowych. Nie zaobserwowano istotnej różnicy wartości n_app między preparatami P&G z 5 i 15% wagowymi wody i stwierdzono, że była ona podobna, jak w przypadku 0 i 40% wagowych wody. Ważne jest, że stwierdzono, iż wszystkie badane w tych próbach preparaty P&G wykazywały znacznie większe (p<0,05) wartości n_app w porównaniu z kompleksem według wynalazku (CP:ZnA wynosił 1:1), podczas gdy stwierdzono też, iż wartość n_app preparatu według wynalazku była znacznie większa (p<0,05) niż wszystkich innych badanych układów.

T a b l i c a 3

Średnia lepkość pozorna (q_app), oznaczona z odwrotności gradientu krzywych płynięcia w obszarze liniowym

Preparat	qapp (Pa-s) średnia ± odchylenie standardowe (n=3 do 5)	Wartość P w porównaniu z preparatem
P&G (CP:ZnA, 1:1,5) 0% wody	0,0056 ± 0,0036	P < 0,05
P&G (CP:ZnA, 1:1,5) 5% wody	0,0037 ± 0,0003	P < 0,05
P&G (CP:ZnA 1:1,5) 15% wody	0,0038 ± 0,0007	P < 0,05
P&G (CP:ZnA, 1:1,5) 40% wody	0,0048 ± 0,00007	P < 0,05
Kompleks wg wynalazku, CP:Zna (1:1)	0,0024 ± 0,0001	P < 0,05
Preparat wg wynalazku, CP:Zna (1:1)	0,0581 ± 0,0015

Stwierdzono, że płynięcie plastyczne, wykazywane przez kompleks według wynalazku oraz preparaty P&G w częściach 1, 2 i 3, zależy od kompleksowania między CP i ZnA. Udowodniono to wyraźnie w części 1, gdzie wartość n_app preparatów ogólnie wzrasta, gdy molowy stosunek CP:ZnA wzrasta od 1:0,5 do 1:2.

Pseudoplastyczne płynięcie, wykazywane przez wszystkie preparaty według wynalazku dla wszystkich zbadanych stosunków molowych CP:ZnA, może wynikać z obecności hydroksyetylocelulozy w tych preparatach. Krzywej płynięcia dla preparatu P&G z przykładu II nie wykreślono, przy czym wysoka granica płynności sugeruje kruchą strukturę żelu.

Wszystkie zbadane preparaty P&G wykazują bardziej plastyczne płynięcie niż kompleksy według wynalazku, aczkolwiek nie można przeprowadzić bezpośredniego porównania miedzy preparatami według wynalazku i preparatami P&G, ponieważ obydwa zbiory preparatów wykazują różne własności płynięcia. Jest to prawdziwe nawet w przypadku preparatów P&G, które wytworzono z wodą (w przeciwieństwie do opisów z US-A-4621075), przy czym obecność wody niespodziewanie powodowała mało znaczące różnice własności preparatów P&G.

Uzyskane wyniki wskazują, że cynk zasadniczo wpływa na reologiczne własności kompleksów według wynalazku i preparatów P&G, przy czym stwierdzono, że własności plastycznego płynięcia wzrastają, gdy stosunek CP:ZnA wzrasta od 1:0,5 do 1:1,5, chociaż nie zauważono istotnych różnic między stosunkami CP: ZnA 1:1,5 i 1:2 dla obydwu preparatów. Stwierdzono jednak, że wszystkie preparaty P&G (z wyjątkiem CP:ZnA wynoszącego 1:0,5) wykazują znacznie wyższe wartości n_app w porównaniu z odpowiadającymi im kompleksami według wynalazku, co wskazuje na występowanie różnych mechanizmów w tych preparatach.

Wpływ kompleksu CP:ZnA nie był tak istotny w przypadku preparatów według wynalazku, przy czym pseudoplastyczne płynięcie, wykazywane przez preparaty według wynalazku, sugerowało, że preparaty P&G znacznie różniły się od preparatów według wynalazku. Udowodniły to dane z części 2. Fakt, że dodawanie różnych ilości wody do preparatów P&G nie powoduje różnic reologicznych

PL 207 221 B1 własności tych preparatów, dodatkowo sugeruje, że preparaty P&G i preparaty według wynalazku są zasadniczo różne.

Można byłoby więc wywnioskować z uzyskanych danych reologicznych, że preparaty według wynalazku i preparaty P&G zachowują się bardzo różnie w sensie mechanizmów, biorących udział w kompleksowaniu CP z Zn, i wynikającego stą d wpł ywu na reologię .

P r z y k ł a d 3

Badania nad uwalnianiem

W tym przykł adzie porównywano prę dkoś ci uwalniania klindamycyny z preparatów P&G z prę dkościami uwalniania jej z preparatów według niniejszego wynalazku przez syntetyczną membranę.

Wykorzystano poradnictwo oparte na SUPAC-SS dla niesterylnych półstałych postaci dawkowania [ZCG 31T; FDA (CDER), 1997, Poradnik dla przemysłu - SUPAC-SS, niesterylne półstałe postacie dawkowania, powiększanie skali i zmiany po zatwierdzeniu: chemia, wytwarzanie i kontrole; testowanie uwalniania in vitro i dokumentacja biologicznej równoważności in vivo]. To poradnictwo dotyczy niesterylnych półstałych preparatów, takich jak kremy, żele, płyny kosmetyczne i maści, przeznaczonych dla sposobów miejscowego podawania.

Przykład ten zrealizowano w trzech częściach, wykorzystując preparaty wytworzone według części 1,2 i 3 wyżej przedstawionego przykładu 2.

Mierzono wartości pH wszystkich badanych preparatów na początku i na końcu doświadczeń. Próby z preparatami przeprowadzano według wytycznych FDA SUPAC, Próby uwalniania in vitro, oraz Biologiczna równoważność in vivo (supra).

W każdej szarży stosowano układ złoż ony z układów, zawierających sześć komórek dyfuzyjnych Franza (otwór o średnicy 18 mm), wyposażony w syntetyczną membranę (ester celulozowy MWCO 3500) z dejonizowaną wodą jako płynem odbierającym. Dokładnie odważoną ilość (300 mg) preparatu, odpowiadającą stanowi nieskończonej dawki, umieszczano równomiernie na membranie i szczelnie okludowano z uż yciem Parafilm®, aby zapobiec odparowaniu rozpuszczalnika i zmianom składu. Komórki Franza umieszczano w łaźni wodnej o temperaturze 32°C. Próbki (0,5 cm³) fazy odbierającej pobierano po 1, 2, 3, 4, 5, 6, i 8 godz. Porcje pobierane z komory odbieralnika zastępowano świeżymi porcjami płynu odbierającego (dejonizowanej wody). Próbki pobrane z fazy odbierającej analizowano na zawartość leku metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).

Metodologia HPLC

80:20, bufor fosforanowy pH 2,5: acetonitryl

Supelcosil LC-8, 25 cm x 4,6 mm, 5 μm

210 nm

Faza ruchoma:

Kolumna:

Detektor:

Prędkość przepływu: Wtryskiwana objętość: Temperatura:

1,0 cm³/min. 3

0,1 cm³

35°C

Przygotowanie roztworu buforowego, buforowy roztwór fosforanu potasu (13,6 mg/cm³) o pH 2,5 będzie przygotowywany przez rozpuszczenie 68 g diwodoroortofosforanu potasu w 4 dm³ wody. Wartość pH tego roztworu doprowadzi się do 2,5 z użyciem kwasu ortofosforowego i doda się wodę do objętości 5 dm³. W razie potrzeby ten roztwór buforowy przefiltruje się.

Faza ruchoma: 80 części objętościowych fosforanowego roztworu buforowego o pH 2,5 zmiesza się z 20 częściami objętościowymi acetonitrylu o czystości HPLC. Przed użyciem tej fazy ruchomej przesączy sieją.

Wykreślano zależność procentu uwalniania od czasu. Uzyskiwano linie prostą, której nachylenie określało prędkość uwalniania. Dla sześciu próbek uzyskano sześć nachyleń dla wszystkich preparatów, wykazując prędkości uwalniania in vitro.

Oznaczono wartości pH wszystkich kompleksów oraz preparatów według wynalazku i przestawiono je poniżej.

Preparat	pH przed badaniem	pH po badaniu
1	2	3
Kompleks (CP:ZnA)
1:0,5	6,87	6,86
1:1	6,06	6,04
1:1,5	6,16	6,14
1:2	6,19	6,17

PL 207 221 B1 ciąg dalszy

1	2	3
Preparat (CP:ZnA)
1:0,5	7,34	7,32
1:1	6,25	6,23
1:1,5	5,98	5,97
1:2	5,97	5,97

Ponadto zebrano wartości pH preparatów P&G przed próbami i były one następujące:

Preparat	pH przed badaniem
Część 1
(CP:ZnA)
1:0,5	(6,3)
1:1	(5,1)
1:1,5	(6,1)
1:2	(5,5)
Część 2
(CP:ZnA)
1:1,5	(6,2)
Część 3
(% wagowy wody)
0	(6,1)
5	5,7
15	5,5
40	4,9

Liczby w nawiasach nie oznaczają wartości pH, lecz pozorne wartości pH, pokazane na pehametrze w nieobecności wody w preparacie.

Część 1

Profile uwalniania wszystkich badanych preparatów dla wszystkich molowych stosunków CP:ZnA, przedstawiono w tablicy 4. Można zauważyć, że różne stosunki molowe CP:ZnA znacznie wpływają (p<0,05) na prędkość uwalniania CP z preparatów przez membranę z octanu celulozy, ale w przypadku preparatów wedł ug wynalazku („preparaty” niż ej w tablicy) wykazują mał e zmiany. Jest godne uwagi, że najniższy poziom uwalniania występuje w przypadku preparatu według wynalazku przy molowym stosunku CP:ZnA, wynoszącym 1:1, zgodnie z korzystnym aspektem niniejszego wynalazku.

T a b l i c a 4

Prędkości uwalniania CP z P&G, kompleksu według wynalazku i preparatu porównywane przy podobnych stosunkach molowych

Preparat	Prędkość uwalniania (%/godz.), średnia ± odchylenie standardowe (n = 5,6)	Wartość P w porównaniu z preparatem
1	2	3
CP:Zna (1:1)
Preparat P&G	0,657 ± 0,088	P < 0,05
Kompleks wg wynalazku	0,356 ± 0,040	P < 0,05
Preparat	0,207 ± 0,025

PL 207 221 B1 cd. Tablicy 4

1	2	3
CP:Zna (1:1)
Preparat P&G	0,276 ± 0,045	P < 0,05
Kompleks wg wynalazku	0,221 + 0,023	P < 0,05
Preparat	0,140 ± 0,009
CP:ZnA (1:1,5)
Preparat P&G	0,182 ± 0,041	P < 0,05
Kompleks wg wynalazku	0,195 + 0,016	P < 0,05
Preparat	0,223 ± 0,020
CP:Zna (1:2)
Preparat P&G	0,098 ± 0,026	P < 0,05
Kompleks wg wynalazku	0,108 ± 0,008	P < 0,05
Preparat	0,245 ± 0,031

Część 2

Wyniki z tej części przedstawiono w tablicy 5 i na fig. 4. Na fig. 4 pokazano skutek uwalniania CP z P&G II, P&G IV, kompleksu według wynalazku i preparatu według wynalazku (molowy stosunek CP:ZnA wynosił 1:1) w zależności od czasu jako średnią ± odchylenie standardowe (n = 5 lub 6).

Wyniki te wykazują, że prędkość uwalniania preparatu P&G IV była więcej niż dwukrotnie wyższa niż preparatu P&G II. Stwierdzono, że obydwa preparaty P&G dają znacznie większe uwalnianie CP niż zarówno kompleks, jak i preparat według wynalazku. Dane te sugerują, że uwalnianie CP przez membranę z estru celulozowego było wyższe, gdy glikol polietylenowy 400 w P&G II zastąpiono etanolem (P&G IV), nawet o połowę stężenia CP.

T a b l i c a 5

Prędkości uwalniania CP z P&G, kompleksu wg wynalazku i preparatów

Preparat	Prędkość uwalniania (%/godz.), średnia ± odchylenie standardowe (n = 5, 6)	Wartość P w porównaniu z preparatem
P&G II	0,276 ± 0,035	P < 0,05
P&G IV	0,612 ± 0,050	P < 0,05
Kompleks wg wynalazku (CP:ZnA, 1:1)	0,221 ± 0,023	P < 0,05
Preparat wg wynalazku (CP:ZnA, 1:1)	0,140 ± 0,009

Część 3

Wyniki przedstawiono w tablicy 6 i na fig. 5. Na fig. 5 przedstawiono wpływ dodatku 5, 15 i 40% wody do preparatu P&G przy stosunku molowym CP:ZnA, wynoszącym 1:1,5, w porównaniu z kompleksem i preparatem wedł ug wynalazku (CP:ZnA wynosił 1:1). Stwierdzono, ż e prę dkość uwalniania CP z preparatu P&G (dla wszystkich zawartości wody) jest znacznie większa (p > 0,05), niż w przypadku preparatów wedł ug wynalazku (CP:ZnA wynosił 1:1), które zapewniają dł u ż szy czas trwania dostarczania, zgodnie z korzystnym aspektem niniejszego wynalazku.

PL 207 221 B1

T a b l i c a 6

Wpływ wody na prędkość uwalniania CP z P&G (stosunek molowy CP:ZnA 1:1,5) w porównaniu z kompleksem i preparatem wg wynalazku (CP:ZnA 1:1)

Preparat	Prędkość uwalniania (%/godz), średnia ± odchylenie standardowe (n = 5, 6)
CP:ZnA (1:1,5)
Preparat P&G (0% H2O)	0,182 ± 0,041
Preparat P&G (5% H2O)	0,301 ± 0,073
Preparat P&G (15% H2O)	0,435 ± 0,036
Preparat P&G (40% H2O)	0,672 ± 0,093
CP:ZnA(1:1)
Kompleks wg wynalazku	0,221 ± 0,023
Preparat wg wynalazku	0,140 ± 0,009

Na podstawie przykładu 2 stwierdzono, że przy molowych stężeniach CP:ZnA wynoszących 1:1,5 niewodny preparat P&G nie różni się znacznie (p>0,05) od wodnych układów kompleksu według wynalazku. Dlatego też nie należało oczekiwać, że dodatek wody do preparatu P&G zmieni prędkość uwalniania CP z preparatu P&G. Stwierdzono jednak, że prędkość uwalniania CP wzrasta znacznie, gdy procent wody podwyższa się od 0% do 40%, co sugeruje, że woda bardzo mocno wpływa na prędkość uwalniania CP z preparatu P&G. Ponadto preparat według wynalazku zawiera około 40% wody, ale wykazuje prędkość uwalniania, wynoszącą zaledwie około 20% tej prędkości w przypadku preparatu P&G (przy podobnej zawartości wody), co wskazuje, że te dwa preparaty zachowują się bardzo różnie.

Z obserwowanych danych dyfuzji można byłoby więc wywnioskować, preparaty według wynalazku i preparaty P&G zachowują się bardzo różnie w sensie mechanizmów biorących udział w kompleksowaniu CP przez Zn i wynikającego stąd wpływu na termodynamiczną aktywność CP (uwalnianie leku).

Claims (38)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Wodny preparat do miejscowego stosowania zawierający rozpuszczalne w wodzie związki zawierające cynk oraz farmakologiczne środki czynne, znamienny tym, że molowy stosunek ilości fosforanu klindamycyny do soli cynku zawarty jest w przedziale od 1:1 do 1:2.
2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że molowy stosunek fosforanu klindamycyny do soli cynku wynosi od 1:1 do 1:1,5.
3. 3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że molowy stosunek fosforanu klindamycyny do soli cynku wynosi około 1:1.
4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje pH między 5,5 i 8,0.
5. 5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że wykazuje pH powyżej 5,5.
6. 6. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że wykazuje pH 6,0 lub wyższe.
7. 7. Preparat według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że stężenie klindamycyny wynosi od 0,1% do 10% wagowych.
8. 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że stężenie klindamycyny wynosi od 0,5% do 5% wagowych.
9. 9. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że stężenie klindamycyny wynosi od 1% do 2% wagowych.
10. 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że solą cynku jest octan cynku.
11. 11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że solą cynku jest dihydrat octanu cynku.

    PL 207 221 B1
12. 12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera niewodną zaróbkę lub niewodny rozcieńczalnik w ilości od 40% do 80% wagowych.
13. 13. Preparat według zastrz. 12, znamienny tym, że wagowy stosunek niewodnych do wodnych składników wynosi od 4:1 do 2:3.
14. 14. Preparat według zastrz. 12, znamienny tym, że stosunek wynosi od 2,5:1 do 1,5:1.
15. 15. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera farmakologicznie tolerowany hydrofilowy współ-rozpuszczalnik.
16. 16. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że współ-rozpuszczalnik obejmuje jeden lub więcej rozpuszczalników spośród glikolu propylenowego, glicerolu, glikolu polietylenowego, makrogolu i etanolu.
17. 17. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości od 10% do 50% wagowych preparatu.
18. 18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera od 20% do 30% etanolu.
19. 19. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek zagęszczający.
20. 20. Preparat według zastrz. 19, znamienny tym, że środek zagęszczający jest wybrany spośród karbomerów i związków celulozowych.
21. 21. Preparat według zastrz. 19, znamienny tym, że środek zagęszczający jest wybrany spośród hydroksymetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy i hydroksyetylocelulozy.
22. 22. Preparat według zastrz. 19, znamienny tym, że środkiem zagęszczającym jest hydroksyetyloceluloza.
23. 23. Preparat według zastrz. 19 do 22, znamienny tym, że środek zagęszczający występuje w nim w iloś ci od 0,5 do 3% wagowych preparatu.
24. 24. Preparat według zastrz. 23, znamienny tym, że stanowi preparat o opóźnionym uwalnianiu.
25. 25. Sposób wytwarzania preparatu określonego jak w zastrzeżeniach od 1 do 24, znamienny tym, że obejmuje mieszanie wymienionego fosforanu klindamycyny z wodą i współ-rozpuszczalnikiem, koryguje się pH tej mieszaniny do wartości między 6,5 i 8,0, a następnie dodaje się wymienioną sól cynku.
26. 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że obejmuje korygowanie pH do wartości między 7,0 i 7,5.
27. 27. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że współ-rozpuszczalnikiem jest etanol w ilości do 70% wagowych mieszaniny rozpuszczalników.
28. 28. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się w nim zasadniczo równe ilości wody i alkoholu.
29. 29. Sposób według zastrz. 25 do 28, znamienny tym, że obejmuje on zasadniczo całkowite rozpuszczenie fosforanu klindamycyny w mieszaninie rozpuszczalników przed dodaniem soli cynku.
30. 30. Sposób według zastrz. 25 albo 26, znamienny tym, że wartość pH koryguje się z użyciem stężonego roztworu wodorotlenku sodu.
31. 31. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że woda stanowi przynajmniej 30% wagowych mieszaniny rozpuszczalników.
32. 32. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że obejmuje użycie farmakologicznie tolerowanego, hydrofilowego współ-rozpuszczalnika w ilości od 1% do 80% wagowych.
33. 33. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że współ-rozpuszczalnik zawiera lotny niewodny składnik oraz nielotny niewodny składnik, przy czym ten lotny niewodny składnik stanowi od 10 do 50% wagowych całości współ-rozpuszczalnika.
34. 34. Sposób według zastrz. 32 albo 33, znamienny tym, że lotnym niewodnym składnikiem jest etanol, a nielotnym niewodnym składnikiem jest glikol propylenowy.
35. 35. Zastosowanie farmaceutycznie skutecznej dawki preparatu określonego jak w zastrzeżeniach 1-24 do leczenia chorób skórnych, w których preparat nakładany jest na skórę pacjenta.
36. 36. Zastosowanie preparatu określonego jak w zastrzeżeniach od 1 do 24 do leczenia stanu możliwego do leczenia klindamycyna lub fosforanem klindamycyny.
37. 37. Zastosowanie preparatu określonego jak w zastrzeżeniach od 1 do 24 do leczenia trądziku (acne vulgaris).
38. 38. Zastosowanie preparatu określonego jak w zastrzeżeniach od 1 do 24 do leczenia trądziku różowatego (rosacea).