PL207402B1 - Sposób wytwarzania pochodnych taksanu - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych taksanu

Info

Publication number
PL207402B1
PL207402B1 PL352959A PL35295902A PL207402B1 PL 207402 B1 PL207402 B1 PL 207402B1 PL 352959 A PL352959 A PL 352959A PL 35295902 A PL35295902 A PL 35295902A PL 207402 B1 PL207402 B1 PL 207402B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
alkyl
methyl
synthesis
aryl
Prior art date
Application number
PL352959A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352959A1 (en
Inventor
George Schloemer
Yung-Fa Chen
Chien Hsin Lin
Włodzimierz Daniewski
Original Assignee
Scinopharm Taiwan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scinopharm Taiwan filed Critical Scinopharm Taiwan
Publication of PL352959A1 publication Critical patent/PL352959A1/xx
Publication of PL207402B1 publication Critical patent/PL207402B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Tło wynalazku
1. Zakres wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy pół-syntetyczny sposób wytwarzania leku przeciwrakowego o nazwie paklitaksel {Paclitaxel}. Sposób wykorzystuje wyjątkową metodę otrzymywania pochodnych nienasyconych przez zastosowanie aktywowanych, oksazoli, które można z kolei zhydrolizować do pochodnych taksanu przydatnych w procedurze przegrupowania utleniającego, które daje paklitaksel. Sposób może być przydatny w syntezie rozmaitych nowych pochodnych taksanu.
2. Opis stanu techniki
Od kilku lat aktywnie zajmowano się półsyntezą taksanów z 10-deacetylobakatyny III („10-DAB III”). Pierwsza synteza została przedstawiona przez Greene i in.1, ale nie była wydajna, gdyż stosowano duży nadmiar kosztownego substratu łańcucha bocznego, uzyskiwano niskie wydajności, a epimeryzacja pozycji 2' sprawiała problem. Holton i in.2 opisali wydajniejszą syntezę wykorzystującą cykliczne pochodne amidowe. Tę syntezę stosuje przemysłowo firma Bristol-Myers Squibb. Firma RhonePoulenc Rorer ujawniła wydajną syntezę taksoteru i paklitakselu wykorzystującą specyficzne cykliczne pochodne acetalowe. Na koniec, firma Bristol-Myers ujawniła wydajną syntezę przy użyciu pochodnych oksazoliny4. Opisano szereg innych syntez, ale o mniejszej wartości. Chociaż niektóre z powyższych dróg są dość wydajne, to nie pozwalają na łatwe tworzenie innych pochodnych taksanu z zaawansowanego wspólnego związku pośredniego, jak w przypadku obecnej syntezy. Specyficzna grupa amidowa łańcucha bocznego musi być utworzona na początku syntezy.
Twórcy poszukiwali sposobu, który mógłby wytworzyć rozmaite przydatne pochodne taksanu ze wspólnego związku pośredniego. Ich początkowe zainteresowanie wzbudził sposób opublikowany przez Kingstona i in.5. Uznali, że gdyby mogli odkryć nowy, wydajny sposób wytwarzania tych związków pośrednich, to mogliby opracować przemysłową syntezę nadającą się do wytwarzania szeregu cennych taksanów. Niniejszy wynalazek realizuje ten cel. Podobnie, twórcy stwierdzili, że warunki Kingstona są dość mało wydajne, i dla uzyskania pożądanych wyników musieli je znacznie zmodyfikować.
Streszczenie wynalazku
Wynaleziono wydajny sposób wytwarzania paklitakselu. Sposób obejmuje wytworzenie wyjątkowej pochodnej fenyloizoseryny, którą następnie poddaje się reakcji z dogodnie zabezpieczoną pochodną bakatyny III, z wytworzeniem substratu taksanu, który można przekształcić w paklitaksel i inne potencjalnie przydatne pochodne taksanu. Wynalazek zostanie ujawniony bardziej szczegółowo, jak następuje.
Inne przedmioty i cechy niniejszego wynalazku staną się dostrzegalne dzięki następującemu szczegółowemu opisowi rozważanemu w połączeniu z towarzyszącymi rysunkami. Należy jednak rozumieć, że rysunki służą wyłącznie ilustracji, a nie ograniczają wynalazku, określonego zastrzeżeniami patentowymi. Należy dalej rozumieć, że rysunki niekoniecznie wykreślone są z zachowaniem skali, oraz że, o ile nie podano inaczej, mają one tylko zilustrować pojęciowo struktury i procedury opisane niniejszym.
Szczegółowy opis obecnie korzystnych wykonań wynalazku
Najpierw wytwarza się α,β-nienasycony amid 2R,3S-fenyloizoseryny drogą reakcji 2R,38-fenyloizoserynyHCl (1) z metanolem i chlorkiem tionylu w celu estryfikacji grupy kwasowej i wytworzenia estru metylowego. Ten związek z kolei poddaje się reakcji z chlorkiem α-metylocynamoilu w warunkach zasadowych do obojętnych z wytworzeniem amidu, (2) jako substancji krystalicznej. Związek (2) cyklizuje się z acetalem dimetylowym aktywowanego benzaldehydu w warunkach katalizy kwasowej, otrzymując związek (3). Odpowiedni rozpuszczalnik stanowi toluen w temperaturze wrzenia pod ciśnieniem atmosferycznym lub zmniejszonym. Można jednak stosować także inne niereaktywne rozpuszczalniki zdolne do usuwania metanolu. Aktywowany benzaldehyd definiuje się, jako zawierający w pierścieniu, co najmniej jedną grupę metoksylową oddającą elektrony, co jest konieczne dla ułatwienia hydrolizy w następnym etapie. Aktywowane ugrupowanie musi także być zdolne do utworzenia grupy kwasowej w łańcuchu bocznym, a także do hydrolizy po sprzężeniu z zabezpieczoną pochodną bakatyny bez znaczącego rozkładu struktury taksanu. Twórcy stwierdzili, że przydatne są benzaldehydy zawierające w pozycji 4 grupę eteru alkilowego, ale jeszcze lepsze są benzaldehydy zawierające dwie grupy eteru alkilowego. Korzystna jest grupa metoksylową, a najbardziej odpowiednim aktywowanym benzaldehydem okazał się 3,4-dimetoksybenzaldehyd. Związek (3) hydrolizuje się zasadą
PL 207 402 B1 i zakwasza z wytworzeniem kwasu karboksylowego (4) gotowego do sprzę gania. Warunki tego etapu hydrolizy i zakwaszania muszą być dobrane dla uniknięcia epimeryzacji w pozycji 2 ugrupowania fenyloizoseryny lub, w przypadku kwasu, dla uniknięcia rozszczepienia wrażliwego oksazolowego związku pośredniego. Dogodne są zasady takie jak wodorotlenki metali, a korzystny jest wodorotlenek litu. Przydatne rozpuszczalniki stanowią alkohole i THF. Zakwaszenie można przeprowadzić stosując rozmaite kwasy, ale korzystny jest kwas solny do pH w przybliżeniu 2 lub kwas cytrynowy.
10-Deacetylobakatynę III („10-DAB”) otrzymuje się z igieł cisu pospolitego {Taxus baccata) jako źródła odnawialnego. Pozycję 7 tego związku zabezpiecza się grupą zabezpieczającą, taką jak eter sililowy. Korzystną grupę zabezpieczającą stanowi eter trietylosililowy. Eter trietylosililowy można przyłączyć kilkoma znanymi sposobami, takimi jak pirydyna/TESCl lub DMF/imidazol/TESCl. Następnie 7-trietylosililo-10-deacetylobakatynę III (7-TES-10-DAB III) przekształca się w 7-TES-bakatynę III (5) przez acetylowanie grupy 10-hydroksylowej. To acetylowanie można przeprowadzić chlorkiem acetylu w pirydynie, albo przez deprotonowanie alkilolitem i acetylowanie bezwodnikiem octowym. Związek 5 jest teraz odpowiedni do sprzężenia ze wspomnianą wcześniej pochodną kwasową (4).
Sprzężenie 5 i 4 z wytworzeniem związku 6 można łatwo zrealizować wykorzystując dicykloheksylokarbodiimid i DMAP, Odpowiednimi rozpuszczalnikami są toluen i octan etylu lub podobne rozpuszczalniki organiczne. Odpowiednie temperatury sięgają od 0°C do temperatury wrzenia, jednak korzystny zakres to 25-40°C. Związek 6 można łatwo wydzielić, jako substancję stałą. Teraz trzeba w warunkach kwasowych usunąć dwie grupy zabezpieczające. Grupę trietylosililową można łatwo usunąć, ale grupa oksazolowa do usunięcia wymaga aktywacji. Bez grup aktywujących obserwuje się głównie rozkład. Odpowiednie do tej reakcji rozpuszczalniki to alkohol lub THF, a jako katalizatory wykorzystuje się mocne kwasy takie jak gazowy chlorowodór, wodny roztwór HCl lub kwas trifluorooctowy. Temperatury odpowiednie dla reakcji leżą między 0°C a temperaturą wrzenia, ale korzystny jest zakres 0-40°C. Zupełne odszczepienie grup zabezpieczających powoduje wytworzenie związku 7. Pozycję 2' selektywnie benzoiluje się stosując rozmaite warunki. Twórcy stwierdzili, że do tej przemiany szczególnie przydatny jest chlorek benzoilu/trietyloamina/wodorowęglan sodu w chlorku metylenu. Inne warunki obejmują DCC/kwas benzoesowy w toluenie. Tworzy się związek 8. Syntezę zamyka utleniające rozszczepienie olefiny ozonem z wytworzeniem związku 9, który dalej przegrupowuje się do paklitakselu w warunkach podobnych do wskazanych przez Kingstona. Oczyszczanie otrzymanego paklitakselu można łatwo przeprowadzić metodą chromatografii i krystalizacji.
Omówione wyżej ogólne etapy reakcji zestawiono na schemacie (1) i (2) przedstawionym na dwóch arkuszach.
Odnośniki
1. J. N. Denis, A. E. Greene, D. Guenard, F. Gueritte-Yogelein, L. Mangantal, P. Potier, J. Amer. Chem. Soc., 1988, 110, 5917.
2. R. A. Holton, EPA 400971, 1990
3. Rhone-Poulenc Rorer, USP 5476954: WO 94/07878; WO 94/07879
4. Bristol-Myers Squibb, EPA 0735036 A1, 1996
5. Kingston, Molinero, Gunatilaka, USP 5470866, 1995
P r z y k ł a d 1
Synteza 7-trietylosililo-bakatyny III (Związku 5) 50 g (7,44 mmol) 7-TES-10-DAB III rozpuszcza się w 700 ml THF i chłodzi do -55°C. Powoli dodaje się 80 ml 1,1 M BuLi w heksanie i mieszaninę miesza przez 60 min w temperaturze -55°C. Powoli dodaje się bezwodnik octowy (22,5 g) i mieszaninę miesza się przez 60 min w temperaturze -55°C. Po usunięciu łaźni chłodzącej i ogrzaniu do temperatury pokojowej, ekstrakcja przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej 450 ml wody i 1000 ml octanu etylu daje roztwór organiczny. Roztwór suszy się nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się, aż pozostaje 70 ml roztworu, i po dodaniu 150 mL heptanu otrzymuje się osad. Odsączenie daje 7-trietylosililo-bakatynę III, 46,5 g (87%).
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: 0,64 (q, J = 7,9 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,9 Hz, 9H), 1,09 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,19 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,95 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,53 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,89-5,02 (m, 2H), 5,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,12 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3) δ: 5,5, 6,7, 10,0, 14,9, 20,4, 22,2, 26,6, 37,7, 43,2, 47,6, 58,7,
67,4, 72,9, 75,3, 76,2, 76,3, 78,0, 80,7, 84,2, 128,9, 130,3, 131,0, 132,5, 133,5, 145,6, 166,1, 169,2,
170,4, 202,4.
PL 207 402 B1
P r z y k ł a d 2
Synteza (2R,3S)-2-hydroksy-3-(2'-metylo-3'-fenylo-prop-2'-enoiloamino)-3-fenylo-propionianu metylu (Związku 2)
Kwas α-metylocynamonowy (45 g) i chlorek tionylu (50 g) miesza się w temperaturze 20-30°C. Po 5 min dodaje się 0,3 ml DMF i miesza dalej w temperaturze 20-30°C przez 1 godzinę, otrzymując surowy chlorek α-metylocynamoilu (roztwór A).
g (2R,3S)-fenyloizoseryny-HCl rozpuszcza się w 750 mL MeOH, a następnie mieszaninę chłodzi się do 0-5°C. Utrzymując reakcję w temperaturze 0-5°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się powoli 82,5 g chlorku tionylu. Następnie reakcję miesza się przez 1 h w temperaturze 0-5°C (roztwór B), do roztworu B dodaje się 1 L octanu etylu i 900 mL H2O i kwasowość tej mieszaniny doprowadza do pH 8-9 dodatkiem 3N NaOH. Do roztworu B energicznie mieszając dodaje się roztwór A (chlorek α-metylocynamoilu) rozcieńczony 250 ml octanu etylu i utrzymuje się temperaturę 0-5°C, równocześnie dodatkiem 3N NaOH utrzymując pH między 8-9. Po kolejnej 1 godzinie mieszania mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu, suszy nad 35 g MgS04 i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 53 g Związku 2 (93%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,10 (s, 3H), 3,04 (br, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,60 (s, 1H), 5,64 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26-7,45 (m, 10H).
P r z y k ł a d 3
Synteza (2R,3S)-2-hydroksy-3-(2'-metylo-prop-2'-enoiloamino)-3-fenylo-propionianu metylu
Procedura jest podobna do procedury syntezy (2R,3S)-2-hydroksy-3-(2'-metylo-3'-fenylo-prop2'-enoiloamino)-3-fenylo-propionianu metylu, ale zamiast kwasu α-metylocynamonowego stosuje się kwas metakryIowy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,95 (s, 3H), 3,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,56 (d, J = 8 Hz), 5,69 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26-7,39 (m, 5H).
P r z y k ł a d 4
Synteza (4S,5R)-N-(a-metylocynamoilo)-2-(3',4'-dimetoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylanu metylu (Związku 3)
Kolbę reakcyjną zawierającą 11,76 g 3,4-dimetoksy-benzaldehydu, 0,13 g pTSA, 50 mL toluenu i 9,29 g ortomrówczanu trimetylu ogrzewa się do temperatury wrzenia przez 3 0 min. Rozpuszczalnik usuwa się z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C, 40 mm Hg) przez 1 godzinę, aż do usunięcia 50 ml rozpuszczalnika. Następnie do mieszaniny dodaje się toluen (10 mL) i mieszaninę dalej destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C, 40 mm Hg) przez 1 godzinę, aż do usunięcia 20 ml rozpuszczalnika. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20 g Związku 2, 0,56 g pTSA i 120 mL toluenu. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury wrzenia przez 1 godzinę, po czym chłodzi do 30-40°C. Przemycie mieszaniny przy użyciu 30 mL nasyconego NaHCO3, usunięcie warstwy wodnej i odpędzenie rozpuszczalnika organicznego pod zmniejszonym ciśnieniem daje oleistą pozostałość. Po dodaniu do niej octanu etylu (60 mL) w celu rozpuszczenia mieszaniny, dodaje się 420 mL heksanu, otrzymując osad. Po odsączeniu i suszeniu otrzymuje się 25,3 g Związku 3.
Widma NMR dla mieszaniny dwóch diastereomerów:
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: 1,31 (s, 3H; uboczny), 1,90 (s, 3H; główny), 3,63 (s, 3H; główny), 3,70 (s, 3H; uboczny), 3,76 (s, 3H; uboczny), 3,83 (s, 3H; główny), 3,84 (s, 3H; uboczny), 3,87 (s, 3H; główny), 4,75 (d, J = 6,0 Hz; uboczny), 5,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H; główny), 5,67 (d, J = 6,0 Hz, 1H; uboczny), 5,71 (s, 1H; główny), 6,42 (s, 1H; główny), 6,67 (s, 1H; główny), 6,73 (s, 1H; uboczny), 6,94-7,48 (m, 13H; mieszanina).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3, dla głównego) δ: 15,2, 52,4, 55,4, 55,6, 64,3, 81,9, 91,6,
111,4, 111,6, 120,9, 127,7, 127,9, 128,2, 128,6, 128,9, 129,3, 131,0, 131,2, 133,9, 136,0, 140,4,
149,6, 150,3, 170,8, 173,5.
13C NMR (100 MHz, CDCI3, dla ubocznego) δ: 14,3, 52,4, 55,9, 56,1, 64,8, 83,4, 93,3, 111,1,
111,4, 120,5, 126,9, 127,7, 128,2, 128,3, 129,0, 129,0, 130,9, 131,8, 135,4, 135,7, 139.3, 149,3,
150,1, 169,4, 172,1.
P r z y k ł a d 5
Synteza (4S,5R)-N-(a-metylocynamoilo)-2-(4'-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylanu metylu
Procedura jest podobna do procedury syntezy (4S,5R)-N-(a-metylocynamoilo)-2-(3',4'-dimetoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylanu metylu, ale przy użyciu 4-metoksy-benzaldehydu zamiast 3,4-dimetoksybenzaldehydu.
PL 207 402 B1 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,19-7,45 (m, 10H).
13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ: 15,4, 52,7, 55,3, 64,4, 81,9, 91,3, 113,7, 127,3, 127,6, 128,1,
128,2, 128,7, 129,0, 123,0, 131,3, 133,1, 135,4, 139,2, 160,0, 170,5.
P r z y k ł a d 6
Synteza kwasu (4S,5R)-N-(a-metylocynamoilo)-2-(3',4'-dimetoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylowego (Związku 4)
Do Związku 3 (25 g) w 125 ml THF dodaje się 63 ml 1N LiOH w temperaturze pokojowej. Po 30 minutach mieszaninę doprowadza się do pH 2 dodając 1N HCl. Po oddzieleniu części wodnej część organiczną przemywa się solanką i suszy nad MgS04. Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem daje ilościowo Związek 4.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: główny 1,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,88 (s, 3H)5,02 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,82-7,63 (m, 14H); uboczny 1,28 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,92-7,54 (m, 14H).
P r z y k ł a d 7
Synteza 13-O-estru 7-trietylosililo-bakatyny III z kwasem (4S,5R)-N-(a-metylocynamoilo)-2-(3',4'-dimetoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylowym (Związku 6)
Związek 4 z powyższej procedury miesza się z 25 g 7-TES-bakatyny III, 12,5 g dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), 0,9 g 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) i 300 mL toluenu, i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 h. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 50 mL 1N HCl i miesza przez 30 minut otrzymując osad. Odsączenie substancji stałej i oddzielenie części wodnej daje surowy produkt w toluenie. Przemycie surowego produktu nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką oraz usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem daje suchy surowy Związek 6.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,59 (q, J = 8,2 Hz, 6H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 1,25 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,86-1,98 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,17-2,21 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,21-2,37 (m, 1H), 2,47-2,55 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 10,2, 6,8 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 5,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15-7,52 (m, 12H), 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 8
Synteza 13-O-estru 7-trietylosililo-bakatyny III z kwasem (4S,5R)-N-(a-metylocynamoilo)-2-(4'-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylowym
Procedura jest podobna do procedury syntezy 13-O-estru 7-trietylosililo-bakatyny III z kwasem (4S,5R)-N-(a-metylocynamoilo)-2-(4'-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylowym, ale zamiast 3,4-dimetoksybenzaldehydu stosuje się 4-metoksybenzaldehyd.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,58 (q, J = 8,0 Hz, 6H), 0,92 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,59 (s, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,73 (s, 1H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,12 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,24-2,30 (m, 2H), 2,35 (s, 1H), 2,51 (ddd, J = 14,4, 9,7, 6,7 Hz, 1H), 3,82-3,86 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 10,5, 6,7 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 9,6, 1,5 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,31 (td, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,90-6,96 (m, 4H), 7,44-7,49 (m, 4H), 7,60 (tt, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 8,04-8,08 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ: 5,3, 6,7, 10,0, 14,6, 15,4, 20,8, 21,0, 21,4, 22,0, 26,6, 35,4, 37,2, 43,3, 48,8, 55,3, 58,5, 71.6, 72,2, 74,9, 75,0, 76,5, 79,0, 80,9, 84,2, 113,9, 127,5, 127,6, 128,2, 128,3,
128,6, 128,8, 128,8, 129,0, 129,2, 129,8, 130,1, 131,6, 133,0, 133,7, 134,1, 135,3, 139,3, 139,7,
160,1, 167,1, 169,1, 169,9, 167,0, 201,7.
P r z y k ł a d 9
Synteza 13-O-estru 7-trietylosililo-bakatyny III z kwasem (4S,5R)-N-(2'-metylo-but-2'-(E)-enoilo)-2-(3',4'-dimetoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylowym
Procedura jest podobna do procedury syntezy 13-O-estru 7-trietylosililo-bakatyny III z kwasem (4S,5R)-N-(a-metylocynamoilo)-2-(4'-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylowym, ale zamiast kwasu α-metylocynamonowego stosuje się kwas tyglinowy.
PL 207 402 B1 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: 0,65 (q, J = 7,5 Hz, 6H), 0,98 (t, J = 7,9 Hz, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,41-2,60 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,60 (dd, J = 10,1, 6,7 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,52 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,30-7,72 (m, 8H), 8,10 (d, J = 7,4 Hz, 2H).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3) δ: 5,4, 6,6, 10,0, 12,6, 13,1, 14,7, 20,3, 21,2, 21,9, 26,4, 36,5, 37,7, 43,8, 47,2, 55,4, 55,6, 58,8, 64,3, 71,8, 72,9, 75,2, 75,4, 76,3, 78,0, 81,0, 82,2, 84,1, 92,8, 111,4,
111,6, 120,4, 127,8, 128,2, 128,3, 128,7, 128,9, 129,0, 130,3, 130,7, 131,2, 133,2, 133,6, 134,8, 139,8, 140,6, 149,7, 150,3, 166,0, 169,2, 170,7, 170,8, 173,6, 201,7.
P r z y k ł a d 10
Synteza 13-estru 5e,20-epoksy-1,2a,4,7e,10e,13a-heksahydroksytaks-11-en-9-ono-4,10-dioctano-2-benzoesanu z (2R,3S)-N-a-metylocynamoilo-3-fenyloizoseryną (Związku 7)
Związek 6 z powyższej procedury miesza się z 85 ml THF w temperaturze łaźni lodowej. Do mieszaniny dodaje się wstępnie ochłodzony roztwór 12N HCl (50 mL) i THF (90 mL). Po 4 h mieszania w temperaturze łaźni lodowej dodaje się 1,3 L octanu etylu i 500 mL wody w celu zatrzymania reakcji i oddziela się część wodną. Roztwór organiczny przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, suszy nad MgSO4 i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy Związek 7.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,72-1,95 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 2,09 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,52-2,58 (m, 1H), 3,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 10,8, 6,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,27 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23-7,64 (m, 16H), 8,14-8,17 (m, 2H).
P r z y k ł a d 11
Synteza 13-estru 5e,20-epoksy-1,2a,4,7e,10e,13a-heksahydroksytaks-11-en-9-ono-4,10-dioctano-2-benzoesanu z (2R,3S)-N-metakryloilo-3-fenyloizoseryną
Procedura jest podobna do procedury syntezy 13-estru 5e,20-epoksy-1,2a,4,7e,10e,13a-heksahydroksytaks-11 -en-9-ono-4,10-dioctano-2-benzoesanu z (2R,3S)-N-a-metylocynamoilo-3-fenyloizoseryną, ale zamiast kwasu α-metylocynamonowego stosuje się kwas metakrylowy.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: 1,21 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,75-1,83 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,10-2,24 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,34-2,52 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,85-3,88 (m, 2H), 4,18 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 4,43 (kwintet, J = 5,6 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 6,4, 4,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,62 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 5,71 (J = 7,2 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,22 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,12-7,72 (m, 9H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 12
Synteza 13-estru 5e,20-epoksy-1,2a,4,7e,10e,13a-heksahydroksytaks-11-en-9-ono-4,10-dioctano-2-benzoesanu z (2R,3S)-N-a-metylocynamoilo-O-benzoilo-3-fenyloizoseryną (Związku 8)
Związek 7 z powyższej procedury dodaje się do 1 L chlorku metylenu, 9,5 g trietyloaminy i 4 g chlorku benzoilu w temperaturze łaźni lodowej. Po 3 h mieszania dodaje się 110 mL metanolu i tę mieszaninę miesza przez kolejne 2 h. Przemywanie roztworu wodą i solanką, suszenie nad MgSO4 i usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem daje surowy Związek 8. Krystalizacja tego surowego produktu z metanolu daje 30 g oczyszczonego Związku 8 (60% wydajności od Związku 4 do 8).
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07-2,10 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,37 (dd, J = 15,4, 9,5 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,46-2,53 (m, 1H), 3,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 4,17(d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,99 (d, 7,7 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,06-6,10 (m, 1H), 6,21, (t, J = 8,5, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,28-7,71 (m, 16H), 8,12-8,15 (m, 4H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1IH).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3) δ: 9,7, 14,4, 14,7, 20,3, 22,7, 26,6, 43,7, 46,7, 54,0, 58,5,
72,1, 75,4, 75,7, 76,0, 78,3, 81,2, 128,0, 128,2, 128,7, 128,8, 129,0, 129,1, 129,2, 129,4, 129,7, 130,2,
PL 207 402 B1
130,4, 130,8, 133,2, 133,4, 133,6, 133,9, 134,2, 136,5, 138,1, 141,8, 165,9, 166,1, 169,2, 170,1,
170,2, 170,4, 203,3.
P r z y k ł a d 13
Synteza 13-estru 5e,20-epoksy-1,2a,4,7e,10e,13a-heksahydroksytaks-11-en-9-ono-4,10-dioctano-2-benzoesanu z (2R,3S)-N-piruwoilo-O-benzoilo-3-fenyloizoseryną (Związku 9)
Związek 8 (4,36 g) rozpuszcza się w chlorku metylenu (150 ml) w trójszyjnej kolbie okrągłodennej 1 L wyposażonej w magnetyczny element mieszający, termometr i dwie rurki szklane (wlot i wylot dla O3). Kolbę zanurza się w łaźni chłodzącej (aceton-suchy lód), która spoczywa na mieszadle magnetycznym. Kiedy temperatura roztworu osiąga -50°C, przez mieszaninę w ciągu 4 minut przepuszcza się ozon. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kroplami 1 ml siarczku dimetylu. Usunięcie rozpuszczalnika na wyparce obrotowej daje pozostałość surowego Związku 9. Surowy Związek 9 oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu acetonu i heksanu, otrzymując oczyszczony Związek 9 (3,96 g).
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: 1,17 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,68-1,86 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,12-2,24 (m, 1H), 2,33-2,47 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 13,8, 8,2 Hz, 2H), 4,43 (kwintet, J = 5,2 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,72-5,80 (m 2H), 6,10 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,42 (s, IH), 7,29 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46-7,73 (m, 10H), 8,09 (t, J =8,4 Hz, 4H), 8,72 (br, 1H).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3) δ: 9,7, 14,4, 20,3, 22,7, 24,3, 26,6, 36,1, 36,3, 43,6, 46,2,
54,6, 58,5, 71,4, 71,5, 75,7, 75,8, 75,6, 78,3, 81,1, 84,5, 128,2, 128,8, 129,2, 129,3, 129,4, 129,9,
130,1, 130,4, 130,8, 133,7, 134,0, 134,3, 137,0, 141,7, 161,0, 165,7, 166,1, 169,2, 170,2, 170,4,
196.5, 203,2.
P r z y k ł a d 14
Synteza 13-estru 5e,20-epoksy-1,2a,4,7e,10e,13a-heksahydroksytaks-11-en-9-ono-4,10-dioctano-2-benzoesanu, z (2R,3S)-N-piruwoilo-O-benzoilo-3-fenyloizoseryną (paklitakselu)
543 mg związku 9 i 211 mg α-fenylenodiaminy rozpuszcza się w 25 mL THF. 1,98 g kwasu octowego dodaje się do roztworu THF w temperaturze pokojowej, a następnie kolbę reakcyjną umieszcza się w łaźni olejowej 45°C. Po 30 godzinach rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 20 mL MeOH, 80 ml H2O i 20 mL 1N HCl i miesza przez 10 minut, otrzymując osad. Sączenie przez bibułę filtracyjną daje 445 mg produktu taksolu.
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,76-1,83 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,22 (dd, J - 15,4, 9,1 Hz. 1H), 2,41 (dd, J = 15,4, 9,1 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,44-2,52 (m, 1H), 3,57 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 4,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,38-4,45 (m, 1H), 4,87 (dd, J = 7,1, 4,8 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5-22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 8,8, 4,6 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41-7,70 (m, 10H), 7,91-7,93 (m, 2H), 8,11-8,15 (m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3) δ: 9,7, 14,3, 20,3, 21,9, 22,6, 26,6, 36,3, 36,7, 43,7, 46,7,
56.5, 58,6, 71,4, 71,9, 74,3, 75,4, 75,7, 76,3, 78,3, 81,2, 84,5, 127,8, 127,9, 128,0, 128,7, 128,8,129,0, 130,4, 130,8, 131,8, 133,6, 133,9, 139,8, 141,5, 166,1, 167,2, 170,2, 170,6, 173,2, 203,3.
Tak więc, chociaż pokazano i opisano oraz wskazano podstawowe nowe cechy wynalazku w odniesieniu do jego korzystnych wykonań, to należy rozumieć, że specjaliści mogą dokonywać rozmaitych opuszczeń i podstawień oraz zmian postaci i szczegółów zilustrowanych urządzeń, i ich działania, nie odbiegając od ducha wynalazku. Dla przykładu, wyraźnie przyjmuje się, że wszystkie kombinacje tych elementów i/lub etapów sposobu, które spełniają zasadniczo tę samą funkcję w zasadniczo taki sam sposób dla osiągnięcia tych samych wyników leżą w zakresie wynalazku. Ponadto, należy uznać, że struktury i/lub elementy i/lub etapy sposobu pokazane i/lub opisane w połączeniu z dowolną ujawnioną postacią lub wykonaniem wynalazku mogą zostać włączone w dowolnej innej ujawnionej lub opisanej lub sugerowanej postaci lub wykonaniu, jako ogólna kwestia wyboru projektu. Wynalazek ma, zatem być ograniczany tylko tak, jak wskazuje zakres zastrzeżeń patentowych.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób syntetyzowania pochodnych taksanu, znamienny tym, że oksazolowy związek pośredni o wzorze ogólnym (4), w którym R1 oznacza -O-alkil, R2 oznacza -O-alkil lub atom wodoru, R3 oznacza niższy alkil i R4 oznacza alkil lub aryl, sprzęga się z pochodną bakatyny III (5), która jest zabezpieczona w pozycji C-7 grupą zabezpieczającą X, z wytworzeniem związku (6); i usuwa się grupę zabezpieczającą X i grupę oksazolowa z wytworzeniem związku (7).
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 oznacza metyl i X oznacza trietylosilil.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 oznacza metyl, R4 oznacza fenyl i X oznacza trietylosilil.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek (7) poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym albo pochodną z wytworzeniem związku o wzorze (8), w którym R6 oznacza alkil-O, alkil, alkenyl lub aryl.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że związek (8) poddaje się reakcji z ozonem i fenylenodiaminą z wytworzeniem pochodnej taksanu (10).
  6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że R6 oznacza aryl, R3 oznacza metyl i R4 oznacza niższy alkil lub fenyl.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że R6 oznacza fenyl.
  8. 8. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że R6 oznacza t-butoksyl.
  9. 9. Związek o wzorze (4), w którym R1 oznacza -O-alkil, R2 oznacza -O-alkil lub atom wodoru, R3 oznacza niższy alkil, i R4 oznacza alkil lub aryl.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym R1 oznacza -OMe, R2 oznacza -OMe lub atom wodoru, i R3 oznacza metyl.
  11. 11. Związek o wzorze (6), w którym R1 oznacza -O-alkil, R2 oznacza -O-alkil lub atom wodoru, R3 oznacza niższy alkil, i R4 oznacza alkil lub aryl.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym grupa zabezpieczająca X oznacza trialkilosilil i R3 oznacza metyl.
  13. 13. Związek według zastrz. 11, w którym R1 oznacza -OMe, R2 oznacza -OMe lub atom wodoru. R3 oznacza metyl, R4 oznacza fenyl, zaś X oznacza trietylosilil.
  14. 14. Związek o wzorze (7), w którym R3 oznacza metyl i R4 oznacza aryl.
  15. 15. Związek o wzorze (8), w którym R3 oznacza metyl, R4 oznacza aryl, i R6 oznacza alkil, aryl lub alkoksyl.
PL352959A 2001-03-23 2002-03-22 Sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL207402B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/815,517 US6531611B2 (en) 2001-03-23 2001-03-23 Process for making taxane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352959A1 PL352959A1 (en) 2002-10-07
PL207402B1 true PL207402B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=25218034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352959A PL207402B1 (pl) 2001-03-23 2002-03-22 Sposób wytwarzania pochodnych taksanu

Country Status (4)

Country Link
US (1) US6531611B2 (pl)
CA (1) CA2375834C (pl)
PL (1) PL207402B1 (pl)
TW (1) TWI247006B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003087079A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Natural Pharmaceuticals, Inc. Conversion of taxane molecules
JP2010506932A (ja) 2006-10-20 2010-03-04 シノファーム シンガポール ピーティーイー，リミテッド 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol

Also Published As

Publication number Publication date
PL352959A1 (en) 2002-10-07
CA2375834A1 (en) 2002-09-23
TWI247006B (en) 2006-01-11
US20020137955A1 (en) 2002-09-26
CA2375834C (en) 2010-01-12
US6531611B2 (en) 2003-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2116302C1 (ru) Способ получения производных таксана и промежуточные соединения при их получении
JPH0686440B2 (ja) タキソールを調製する方法
JPH08501790A (ja) タキサン誘導体の製造法
RU2233276C2 (ru) Способ получения таксанов и промежуточное соединение для их получения
EP1383754B1 (en) Process for making taxane derivatives
PL207402B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych taksanu
EP1495011B1 (en) A semi-synthetic process for the preparation of n debenzoylpaclitaxel
KR100847331B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
JP2000501425A (ja) パクリタクセルの製造方法
PL193190B1 (pl) Sposób wytwarzania paklitakselu i związki pośrednie
KR19990060686A (ko) 파클리탁셀의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120322