PL207487B1 - Pochodna aminobenzofenonu o wzorze I, jej zastosowanie i kompozycja zawierająca ten związek - Google Patents

Pochodna aminobenzofenonu o wzorze I, jej zastosowanie i kompozycja zawierająca ten związek

Info

Publication number
PL207487B1
PL207487B1 PL368686A PL36868602A PL207487B1 PL 207487 B1 PL207487 B1 PL 207487B1 PL 368686 A PL368686 A PL 368686A PL 36868602 A PL36868602 A PL 36868602A PL 207487 B1 PL207487 B1 PL 207487B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
amino
chloro
methylphenyl
compound
Prior art date
Application number
PL368686A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368686A1 (pl
Inventor
Erik Rytter Ottosen
Anne Marie Horneman
Xifu Liang
Original Assignee
Leo Pharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma As filed Critical Leo Pharma As
Publication of PL368686A1 publication Critical patent/PL368686A1/pl
Publication of PL207487B1 publication Critical patent/PL207487B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/44—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
DZIEDZINA TECHNIKI
Wynalazek dotyczy nowej klasy związków, a mianowicie pochodnych aminobenzofenonu, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki i zastosowania tych związków do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych.
PODŁOŻE WYNALAZKU
Wcześniej opisano szereg blisko związanych aminobenzofenonów (np. 4-(2-amino-4-nitrofenyloamino)benzofenonu) (Hussein, F.A. i in., Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Jednakże nie opisano ich zastosowania. WO 98/32730, WO 01/05744, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05745 i WO 01/42189 ujawniają inhibitory aminobenzofenonu interleukiny 1β (IL-1 β) i czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α) wydzielina in vitro, związki te są potencjalnie użyteczne do leczenia chorób zapalnych w których wytwarzanie cytokin jest wywołane w patogenezie np. astmie, reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycy, kontaktowym zapaleniu skóry i atopowym zapaleniu skóry. Ponadto związki według wyżej wymienionych zgłoszeń patentowych były badane in vivo w odniesieniu do właściwości przeciwzapalnych w modelu chronicznego zapalenia skóry myszy wywołanym 12-O-tetradekanoiloforbolo-13-octanem (TPA), (De Young, L.M. i in., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. i in., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J.G. i in., Agents Action, 37, (1992); Stanley, P.L. i in., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)). W tym modelu chronicznego zapalenia skóry związki miały moc podobną do odnośnikowego związku hydrokortizonu.
Wytwarzanie strukturalnie związanych aminobenzofenonów użytecznych jako barwniki do tekstyliów opisano w Man-Made Tekst. Indie (1987), 30(6), 275-6, Man-Made Tekst. Indie (1986), 29(5), 224-30, i Man-Made Tekst. Indie (1985), 28(11), 425, 427-9, 431; zaś strukturalnie związany aminobenzofenon jest opisany w JP 81-61259 jako reagent do wytwarzania prekursorów barwnika fluoranu.
Celem obecnego wynalazku jest dostarczenie dalszych farmakologicznie aktywnych pochodnych benzofenonu o poprawionych właściwościach fizykochemicznych, zwłaszcza o ulepszonej biodostępności.
STRESZCZENIE WYNALAZKU
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe pochodne aminobenzofenonu o wzorze ogólnym I są silnymi inhibitorami interleukiny 1β (IL-1 β) i wydzielania czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α) in vitro, co czyni je potencjalnie użytecznymi do leczenia chorób zapalnych, w których wydzielania i regulacja cytokin lub bardziej szczegółowo interleukin 1β (IL-1e) i czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α) są wywołanie w patogenezie. Inhibicja lub ograniczenie cytokin jest możliwe z powodu inhibicji MAP kinaz.
Wynalazek dotyczy związków pochodnych aminobenzofenonu o wzorze ogólnym I
w którym X oznacza tlen;
R1 oznacza metyl;
R2 oznacza grupę 2-chloro;
R3 oznacza jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej wodór lub 4-Br;
R4 oznacza wodór;
R5 oznacza wodór;
PL 207 487 B1
R6 oznacza (C1-C10)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O lub N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, (C1-C10)alkil, grupę (C2-C10)olefinową, pirolidynyl w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, Y1R21, Y2R22 lub Y4R24; gdzie (C1-C10)alkil i (C2-C10)olefina są podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
R7 oznacza R12, Y-H lub Y-R14; gdzie R12 i Y-R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
R8 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R9;
R9 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R10;
R10 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie Y-R14 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R11;
R11 oznacza R14;
R12 oznacza halogenek, hydroksy, trifluorometyl, amino, (C1-C3)alkoksy, (C1-C6)alkiloamino, (C1-C3)alkoksykarbonyl, (C2-C10)dialkilofosfinoil, dihydroksyfosfinoil lub -COOH;
Y oznacza -O-, -S-, -S(O)2-, -NRa-, -NRa(Z)NRb-, -NRaC(Z)-, H -C(Z)NRa-, -C(O)-, -C(Z)O-, -C(O)Z-, -OC(Z)-, -NRaC(Z)O-, -OS(O)2-, -NRaS(O)2-, -OC(Z)O-, -OP(O)(ORa)O-, lub -P(O)(ORa)O-;
Z oznacza tlen lub siarkę ;
R14 oznacza (C1-C6)alkil, cykliczny (C3-C12)węglowodór, lub heterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, N lub S, przy czym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O) i/lub eksocyklicznym podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel;
Y1 oznacza -NRaS(O)2-;
R21 oznacza (C1-C10)alkil, lub cykliczny (C3-C12)węglowodór; z których każdy ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
Y2 oznacza -O-;
R22 oznacza (C1-C10)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O lub N, albo (C1-C10)alkil, w którym (C1-C10)alkil jest podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
Y4 oznacza -NRaC(O)NRbCH(Rc)-, -NRaC(Z)-, -NRaC(O)OCH(Rc)-;
R24 oznacza (C1-C10)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej N, przy czym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, cykliczny (C1-C10)alkilo(C3-C12)węglowodór, (C1-C10)alkil; gdzie (C1-C10)alkil, jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R15;
R15 oznacza R12a, R12b lub R12c;
R12a oznacza -CONHR' gdzie R' oznacza (C1-C3)alkil który jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R42;
R12b oznacza -CONHR' gdzie R' oznacza (C4-C10)alkil który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
R12c oznacza -Y5(C1-C10)alkil, -Y-aryl i grupę -Y-(C2-C10)olefinową;
Y5 oznacza -OC(Z)-, lub -P(O)(ORa)O-;
R42 oznacza -Y-H lub Y-R14; gdzie -Y-R14 jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
Ra, Rb, i Rc oznaczają niezależnie wodór lub (C1-C6)alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwaty i hydraty.
Korzystnie R6 oznacza (C1-C6)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O lub N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH24
PL 207 487 B1 pierścienia ewentualnie zastąpiono fragmentem -C(O)-, cykliczny (C1-C6)alkilo(C3-C9)węglowodór, (C1-C6)alkil, grupę (C2-C6)olefinową, cykliczny (C3-C6)węglowodór, pirolidynyl w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, Y1R21, Y2R22 lub Y4R24; gdzie (C1-C6)alkil i grupa (C2-C6)olefinowa są podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
R7 oznacza R12, Y-H lub Y-R14; gdzie R12 i Y-R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
R8 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R9;
R8 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R10;
R10 oznacza R12 lub R14;
R12 oznacza halogenek, hydroksy, trifluorometyl, amino, (C1-C3)alkoksy, (C1-C6)alkiloamino, (C1-C3)alkoksykarbonyl, (C2-C6)dialkilofosfinoil, dihydroksyfosfinoil lub -COOH;
Y oznacza -O-, -S-, -S(O)2-, -NRa-, -NRaC(Z)NRb-, -NRaC(Z)-, -C(Z)NRa-, -C(O)-, -C(Z)O-, -OC(Z)-, -NRaC(Z)O-, -OS(O)2-, NRaS(O)2-, -OP(O)(ORa)O- lub -P(O)(ORa)O-;
Z oznacza tlen;
R14 oznacza (C1-C6)alkil, cykliczny (C3-C9)węglowodór lub heterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, N lub S, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)- i/lub eksocyklicznym podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel;
Y1 oznacza -NRaS(O)2-;
R21 oznacza (C1-C6)alkil, lub cykliczny (C3-C9)węglowodór, które są ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
Y2 oznacza -O-;
R22 oznacza (C1-C6)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, lub N, lub (C1-C6)alkil, w którym (C1-C6)alkil jest podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
Y4 oznacza -NRaC(O)NRbCH(Rc)-, -NRaC(Z)- lub -NRaC(O)OCH(Rc)-;
R24 oznacza (C1-C6)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, cykliczny (C1-C6)alkilo(C3-C9)węglowodór, lub (C1-C6)alkil, w którym (C1-C6)alkil jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R15;
R15 oznacza R12a, R12b lub R12c;
R12a oznacza grupę -CONHR' w której R' oznacza (C1-C3)alkil podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R42;
R12b oznacza grupę -CONHR' w której R' oznacza (C4-C8)alkil podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
R12c oznacza grupę -Y5(C1-C6)alkilową, -Y-arylową i -Y-(C2-C6)olefinową;
Y5 oznacza -OC(Z)- lub -P(O)(ORa)O-;
R42 oznacza -Y-H lub Y-R14; gdzie -Y-R14 jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
Ra, Rb i Rc oznaczają niezależnie wodór lub (C1-C4)alkil;
Korzystnie R6 oznacza (C1-C4)alkiloheterocyklil, w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O lub N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, (C1-C6)alkil, grupę (C2-C4)olefinową, pirolidynyl w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, Y1R21, Y2R22 lub Y4R24; gdzie (C1-C6)alkil i grupa (C2-C4)olefinowa są podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
R7 oznacza R12, Y-H lub Y-R14; gdzie R12 i Y-R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
PL 207 487 B1
R8 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R9;
R9 oznacza R12, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R12;
R12 oznacza halogenek, hydroksy, trifluorometyl, amino, (C1-C3)alkoksyl, (C1-C6)alkilamino, (C1-C3)alkoksykarbonyl, (C2-C6)dialkilofosfinoil, dihydroksyfosfinoil lub -COOH;
Y oznacza -O-, -S-, -S(O)2-, -NRa-, -NRaC(Z)NRb-, -NRaC(Z)-, -C(Z)NRa-, -C(O)-, -C(Z)O-, -OC(Z)-, -NRaC(Z)O-, -OS(O)2- lub -NRaS(O)2-;
Z oznacza tlen;
R14 oznacza (C1-C4)alkil, (C3-C6)cykliczny węglowodór lub heterocyklil, w którym heterocyklil jest nasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, N lub S, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)- i/lub eksocyklicznym podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel;
Y1 oznacza -NRaS(O)2-;
R21 oznacza (C1-C6)alkil lub cykliczny (C3-C9)węglowodór; z których każdy jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
Y2 oznacza -O-;
R22 oznacza (C1-C4)alkiloheterocyklil, w którym heterocyklil jest nasyconym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, lub N, albo (C1-C6)alkil; w którym (C1-C6)alkil jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
Y4 oznacza -NRaC(O)NRbCH(Rc)-, -NRaC(Z)- lub -NRaC(O)OCH(Rc)-;
R24 oznacza (C1-C4)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, (C1-C4)alkilo(C3-C6)cykliczny węglowodór, lub (C1-C6)alkil; w którym (C1-C6)alkil, jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R15;
R15 oznacza R12a, R12b lub R12c;
R12a oznacza -CONHR' w którym R' oznacza (C1-C3)alkil podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R42;
R12b oznacza -CONHR' w którym R' oznacza (C4-C8)alkil ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
R12c oznacza -Y5(C1-C6)alkil, -Y-aryl, i grupę -Y-(C2-C6)olefinową;
Y5 oznacza -OC(Z)-;
R42 oznacza -Y-H lub Y-R14, w którym -Y-R14 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
Ra, Rb, i Rc oznaczają niezależnie wodór lub (C1-C2)alkil.
Korzystnie związek ma ciężar cząsteczkowy poniżej 1500 Da zwłaszcza ma ciężar cząsteczkowy 1200 Da.
Korzystnie związek ma ciężar cząsteczkowy poniżej 800 Da.
Korzystnie związek jest wybrany z grupy obejmującej
[2-Chloro-4-({2-[2-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)etylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
(2-Chloro-4-{[2-(2-hydroksyetylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
octan 2-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylu;
kwas 4-(2-{2-[(3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo)amino]fenylo}etoksy)-4-oksobutanowy;
heksanoan 2-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylu;
2-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-1-metyloetylooctan;
(2-Chloro-4-{[2-(2-hydroksypropylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
[2-Chloro-4-({2-[(1E)-3-hydroksyprop-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
(2-Chloro-4-{[2-(3-hydroksypropylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
[2-Chloro-4-({2-[(1E)-4-hydroksybut-1-enylo]fenylo}amino)fenylo(2-metylofenylo)metanon;
[4-({2-[(1E)-3-aminoprop-1-enylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo]-(2-metylofenylo)metanon;
(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-prop-2-enylofosfonian dietylu;
PL 207 487 B1
[2-Chloro-4-({2-[(1E)-3-hydroksy-3-metylobut-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon; {2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)akrylan etylu;
Kwas (2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)akrylowy; {2-Chloro-4-[(2-{(1E)-3-[(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksylo]prop-1-enylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
[2-Chloro-4-({2-[(1E)-3-(2,3-dihydroksypropoksy)prop-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
(1R)-3-{[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]amino}-1-(hydroksymetylo)-2-okso-etylilokarbaminian tert-butylu;
O-(tert-butylo)-N-({[{2E]-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enyl]amino}karbonylo)-L-serynian metylu;
N-(tert-butylo)-N'-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]tiomocznik;
N-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-4-oksopentanamid;
N-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-N'-etylomocznik;
N-{[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]amino}-4-oksobutanon etylu;
N-[{2E]-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-N'-cykloheksylomocznik;
N'-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-N,N-dimetylosukcynamid;
[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]malonian dimetylu; [2-Chloro-4-({2-[(1E)-3-morfolin-4-yloprop-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
6-O-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-1,2:3,4-di-O-(1-metyloetylideno)-a-D-galaktopiranoza;
Metylo-5-O-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-2,3-O-(l-metyloetylideno)-e-D-rybofuranozyd;
metylo-5-0-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-e-D-rybofuranozyd;
(4E)-5-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-2-(metylosulfonylo)pent-4-enoan metylu;
{[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]tio}octan etylu; [2-Chloro-4-{[2-((1E)-3-{bis[2-(acetyloksy)etylo]amino}-prop-1-enylo)fenylo]amino}fenylo](2-metylofenylo)metanon;
[2-Chloro-4-{[2-((1E)-3-{bis[2-(hydroksylo)etylo]amino}-prop-1-enylo)fenylo]amino}fenylo](2-metylofenylo)metanon;
(2-Chloro-4-{[2-((1E)-3-{4-[2-(acetyloksy)etylo]piperydyn-1-ylo}prop-1-enylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
{2-chloro-4-[(2-{(1E)-3-[4-(2-hydroksyloetylo)piperydyn-1-ylo]prop-1-enylo}fenylo)amino]fenylo}-(2-metylofenylo)metanon;
{2-Chloro-4-[(2-{2-[(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
[2-Chloro-4-({2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]fenylo}amino)fenylo(2-metylofenylo)metanon;
{2-Chloro-4-[(2-{2-[(3-morfolin-4-ylopropylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
(2-Chloro-4-{[2-(2-{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}etylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
{2-Chloro-4-[(2-{2-[(2-metoksyloetylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
1-[3-({2-[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}amino)propylo]pirolidyn-2-on;
{2-Chloro-4-[(2-{2-[metyl(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
(2-Chloro-4-{[2-(2-{[(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metylo]amino}etylo)fenylo]amino}fenylo)-(2-metylofenylo)metanon;
{2-Chloro-4-[(2-{2-[4-(2-metoksyloetylo)piperazyn-1-ylo]etylo}fenyloamino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
PL 207 487 B1 (2-Chloro-4-{[2-(2-morfolin-4-yloetylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
{2-Chloro-4-[(2-{2-[(2,3-dihydroksylopropylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
(4-{[2-(Aminometylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon;
(2-Chloro-4-{[2-({2-[2-(tetrahydro-2H-piran-2-iloksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}fenylo)-(2-metylofenylo)metanon;
{2-Chloro-4-[(2-{[(tetrahydro-2H-piran-2-iloksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
[2-Chloro-4-({2-[(2-{2-[2-(tetrahydro-2H-piran-2-iloksy)etoksy]etoksy}etoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
[2-Chloro-4-({2-[(3,3,3-trifluoropropoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylofosfonian dietylu; 2-[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion; {2-Chloro-4-[(2-{[2-(2-hydroksyloetoksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
[2-Chloro-4-({2-[(hydroksyloetoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
(2-Chloro-4-{[2-({2-[2-(2-hydroksyloetoksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
[4-({4-Bromo-2-[(2-hydroksyloetoksy)metylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo](2-metylofenylo)metanon;
(4-{[4-Bromo-2-({2-[2-(2-hydroksyloetoksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)-(2-metylofenylo)metanon;
{4-[(4-Bromo-2-{[2-(2-hydroksyloetoksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]-2-chlorofenylo}(2-metylofenylo)metanon;
5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylofosfonian dietylu; [4-({4-Bromo-2-[(3,3,3-trifluoropropoksy)metylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo](2-metylofenylo)metanon;
4-metylobenzenosulfonian 2-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylu;
4-metylobenzenosulfonian 2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylu;
4-metylobenzenesulfonian 2-(2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etylu;
4-metylobenzenesulfonian 2-[2-(2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etoksy]etylu;
[4-({4-Bromo-2-[(2-jodoetoksy)metylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo](2-metylofenylo)metanon;
{4-[(4-Bromo-2-{[2-(2-jodoetoksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]-2-chlorofenylo}(2-metylofenylo)metanon;
(4-{[4-Bromo-2-({2-[2-(2-jodoetoksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon;
[2-Chloro-4-({2-[(2-jodoetoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon; 2-{[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylofosfonian dietylu; 2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylofosfonian dietylu;
2-({[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etylofosfonian dietylu;
2-[2-(2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etoksy]etylofosfonian dietylu;
2-{[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]amino}-2-oksoetylofosfonian dietylu;
2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]amino}-2-oksoetylofosfonian dietylu;
(dietoksyfosforylo)octan {[2-({5-bromo-3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylu;
kwas 2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylofosfoniowy; N-[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]-2,2,2-trifluoroetanosulfonamid;
PL 207 487 B1
N-[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]-2,2,2-trifluoroetanosulfonamid;
{2-Chloro-4-[(2-{[(tetrahydro-2H-piran-2-iloksy)propoksy]metylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
[2-Chloro-4-({2-[(hydroksylopropoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
3-{[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}propylofosfonian dietylu; 2-[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylofosfonian dietylu;
2-[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylofosfonian dietylu; Kwas 2-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]amino}-2-oksoetylofosfoniowy;
(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)karbaminian fenetylu; N-{2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-2-fenoksy-acetamid; N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-3-fenoksy-propionamid; N-{2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)acetamid;
N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)aminobursztynian 2-(2-metoksyloetoksy)etylu;
N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino)fenylo)benzenosulfonamid;
octan (2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylokarbamoilo)metylu;
1-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)pirolidyno-2,5-dion;
propionian 2-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylu;
2,2-dimetylo-propionian 2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylu; [2-Chloro-4-({2-[3-(tetrahydro-2H-piran-2-iloksy)propoksy]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
(2-Chloro-4-{[2-(3-hydroksylopropoksy)fenylo]amino}fenylo)-(2-metylofenylo)metanon; 2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylowęglan tert-butylu;
2-metyloakrylan 2-({[(5-bromo-2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)amino]karbonylo}amino)etylo;
(4-{[4-Bromo-2-(2-hydroksyloetylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon;
octan 3-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenoksy)propylu;
[2-Chloro-4-({2-[3-(morfolin-4-ylo)propoksy]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(4-fenoksybutylo)sukcynamid;
N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(6-hydroksyloheksylo)sukcynamid;
N-{2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(2,3-dihydroksylopropylo)sukcynamid;
(1R)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-1-(hydroksylometylo)propylokarbaminian tert-butylu;
6-[3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylokarbamoilo)propionyloamino]heksylo fosforan dietylu;
N-({[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]amino}karbonylo)glistanan etylu;
2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylo(metylo)karbaminian tert-butylu; N-(5-Bromo-2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(6-hydroksyloheksylo)sukcynamid;
N-(5-Bromo-2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(2,3-dihydroksylopropylo)sukcynamid;
(2Z)-N-[[2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-2-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylideno)acetamid;
(2-Chloro-4-{[2-(difluorometylolo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
3-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}-1-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
3-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}-5,5-dimetyloksazolino-2,4-dion;
4-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}morfolino-3,5-dion;
1-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}piperydyno-2,6-dion;
4-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)morfolino-3,5-dion;
PL 207 487 B1
1-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)pirolidyn-2,5-dion;
2-[3-(2-{5-bromo-[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzyloksy}etylo)-2,4,5-trioksoimidazolidyn-1-ylo]octan etylu;
3-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)imidazolidyno-2,4-dion;
1-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)-3,4-cis-diacetoksypirolidyno-2,5-dion;
3-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)tiazolino-2,4-dion;
3-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)-1-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
1-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)imidazolidyno-2,4,5-trion;
(2-Chloro-4-{[(2-hydroksylometylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}benzylooctan; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i hydraty.
W dalszym aspekcie wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej obejmują cej związek o wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ewentualnie wraz z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub podłożem.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek określony jak wyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną substancją dodatkową i z innym farmaceutycznie aktywnym składnikiem, wybranym z grupy obejmującej ewentualnie glukokortykoidy, analogi witaminy D, antyhistaminy, antagonistów czynnika aktywującego płytki (PAF), środki antycholinergiczne, metyloksantyny, β-adregeniczne środki, inhibitory COKS-2, salicylany, indometacyny, flufenamat, naproksen, timegadynę, sole złota, penicylaminę, środki obniżające serum cholesterol, retinoidy, sole cynku i salicylazosulfapirydynę.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera 0.1% do 100% związku o wzorze I.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest w postaci dawki jednostkowej zawierającej między 0.07 mg i 1 g związku o wzorze I.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego jak wyżej do wytwarzania leku, zwłaszcza do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki astmy, alergii, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, dny, miażdżycy tętnic, chronicznego zapalenia jelit (choroba Crohna), proliferacyjnego zapalnego stanu skóry, łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, zapalenia błony naczyniowej oka, wstrząsu septycznego, AIDS, osteoporozy i trądzika.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
Jest dobrze znanym i powszechnym doświadczeniem w przebiegu wielu, jeśli nie większości badań nad lekami, że związki którzy wydają się obiecujące w czasie fazy przesiewowej in vitro nie dostarczają żadnego efektu terapeutycznego, gdy są badane in vivo. Może być kilka wyjaśnień takich obserwacji, przykładowo szybki metabolizm leku lub niewystarczająca trwałość osocza, lecz bardzo często przyczyną jest niewystarczająca biodostępność. Biodostępność leku jest regulowana przez kilka czynników szeroko powoływanych jako właściwości fizykochemiczne. Właściwości fizykochemiczne podstawowe dla biodostępności to przykładowo rozpuszczalność w wodzie i log P, określony jako
Og rozpuszczalność w oktanie rozpuszczalność wwodzie
Wartość log P między 1 i 5 nadają większości leków optymalną biodostępność. W związku z tym każdy program rozwoju leków będzie korzystny, jeśli udaje się rozpoznać jedną lub więcej grup co do struktury cząsteczkowej, które mogą być podstawione bez narażenia na szwank biologicznej aktywności dla kierowania właściwościami fizykochemicznymi, a stąd biodostępnością.
Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że podstawnik reprezentowany przez R6 może być wprowadzany z utrzymywaniem w dużym stopniu biologicznej aktywności związków o wzorze I, w celu regulowania właściwości fizykochemicznych tych związków.
PL 207 487 B1
Korzystnie R6 oznacza (C1-C6)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O lub N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2pierścienia ewentualnie zastąpiono fragmentem -C(O)-, (C1-C6)alkil, grupę (C2-C6)olefinową, pirolidynyl w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, Y1R21, Y2R22 lub Y4R24; gdzie (C1-C6)alkil i grupa (C2-C6)olefinowa są podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
R7 oznacza R12, Y-H lub Y-R14; gdzie R12 i Y-R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
R8 oznacza R12, Y-H, Y-R14 i R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R9;
R9 oznacza Y-H, Y-R14, R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R10;
R10 oznacza R12 i R14;
R12 oznacza fluorowiec, hydroksyl, trifluorometyl, amino, (C1-C3)alkoksyl, (C1-C6)alkiloamino, (C1-C3)alkoksykarbonyl, (C2-C6)dialkilofosfinoil, dihydroksyfosfinoil lub -COOH;
Y oznacza -O-, -S-, -S(O)2-, -NRa-, -NRaC(Z)NRb-, -NRaC(Z)-, -C(Z)NRa-, -C(O)-, -C(Z)O-, -OC(Z)-, -NR3C(Z)O-, -OS(O)2-, -NRaS(O)2-, -OP(O)(ORa)O-, lub -P(O)(ORa)O-;
Z oznacza tlen;
R14 oznacza (C1-C6)alkil, cykliczny (C3-C9)węglowodór, lub heterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, N lub S, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)- i/lub eksocyklicznym podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel;
Y1 oznacza -NRaS(O)2-;
R21 oznacza (C1-C6)alkil, lub cykliczny (C3-C9)węglowodór, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
Y2 oznacza -O-;
R22 oznacza (C1-C6)alkiloheterocyklil, w którym heterocyklil jest nasyconym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, lub N, albo (C1-C6)alkil, gdzie (C1-C6)alkil jest podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
Y4 oznacza grupę -NRaC(O)NRbCH(Rc)- lub -NRaC(O)OCH(Rc)-;
R24 oznacza (C1-C6)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, cykliczny (C1-C6)alkilo(C3-C9)węglowodór, lub (C1-C6)alkil, gdzie (C1-C6)alkil jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R15;
R15 oznacza R12a, R12b, R12c;
R12a oznacza -CONHR' gdzie R' oznacza (C1-C3)alkil; który jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R42;
R12b oznacza -CONHR' gdzie R' oznacza (C4-C8)alkil; który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
R12c oznacza -Y5(C1-C6)alkil, -Y-aryl, i grupę -Y-(C2-C6)olefinową;
Y5 oznacza -OC(Z)-, lub -P(O)(ORa)O-;
R42 oznacza -Y-H, lub Y-R14; gdzie -Y-R14 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
Ra, Rb, i Rc oznaczają niezależnie wodór, lub (C1-C4)alkil;
W innym korzystnym wykonaniu R6 oznacza (C1-C4)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O lub N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia ewentualnie zastąpiono fragmentem -C(O)-, (C1-C6)alkil, grupę (C2-C4)olefinową, pirolidynyl w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, Y1R21, Y2R22 lub Y4R24; gdzie (C1-C6)alkil i grupa (C2-C6)olefinowa są
PL 207 487 B1 podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
R7 oznacza R12, Y-H lub Y-R14; gdzie R12 i Y-R14 są ewentualnie dalej podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
R8 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R9;
R9 oznacza R12, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14, i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R12;
R12 oznacza fluorowiec, hydroksyl, trifuorometyl, amino, (C1-C3)alkoksyl, (C1-C6)alkilamino, (C1-C3)alkoksykarbonyl, (C2-C6)dialkilofosfinoil, dihydroksylofosfinoil, lub -COOH;
Y oznacza -O-, -S-, -S(O)2-, -NRa- -NRaC(Z)NRb-, -NRaC(Z)-, -C(Z)NRa-, -C(O)-, -C(Z)O-, -OC(Z)-, -NR3C(Z)O-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, lub -NRaS(O)2-;
Z oznacza tlen;
R14 oznacza (C1-C4)alkil, (C3-C6)cykliczny węglowodór lub heterocyklil, w którym heterocyklil jest nasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, N lub S, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)- i/lub eksocyklicznym podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel;
Y1 oznacza -NRaS(O)2-;
R21 oznacza (C1-C6)alkil lub cykliczny (C3-C6)węglowodór, heterocyklil; z których każdy jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
Y2 oznacza -O-;
R22 oznacza (C1-C4)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, lub N, albo (C1-C6)alkil; gdzie (C1-C6)alkil jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
Y4 oznacza -NRaC(O)NRbCH(Rc)-, -NRaC(Z)- lub -NRaC(O)OCH(Rc)-;
R24 oznacza (C1-C4)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, cykliczny (C1-C4)alkilo(C3-C6)węglowodór lub (C1-C6)alkil, grupę (C2-C4)olefinową, gdzie (C1-C6)alkil jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R15;
R15 oznacza R12a, R12b lub R12c;
R12a oznacza -CONHR' gdzie R' oznacza (C1-C3)alkil który jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R42;
R12b oznacza -CONHR' gdzie R' oznacza (C4-C8)alkil który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
R12c oznacza -Y5(C1-C6)alkil, -Y-aryl i grupę -Y-(C2-C6)olefinową;
Y5 oznacza -OC(Z)-;
R42 oznacza -Y-H, lub Y-R14, gdzie R52 jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
Ra, Rb i Rc oznaczają niezależnie wodór lub (C1-C2)alkil;
Biodostępność leku jest generalnie odwrotnie proporcjonalna do ciężaru cząsteczkowego tego leku. Inaczej mówiąc oznacza to, że każda biologicznie aktywna struktura będzie miała górną granicę ciężaru powyżej którego przestaje być aktywna z powodu wielu czynników, takich jak niewystarczająca rozpuszczalność, niemożność przejścia przez błony, przeszkody steryczne w interakcji lek-receptor itp. Odpowiednio, w bardziej korzystnym wykonaniu wynalazek dotyczy związków o wzorze I o ciężarze cząsteczkowym poniżej 1500 Da, lub około 1500 Da, korzystniej poniżej 1200 Da, lub około 1200 Da, a nawet korzystniej poniż ej 800, Da lub około 800 Da.
Związki o wzorze I mogą zawierać podwójne wiązania, układy pierścieniowe i asymetryczne atomy węgla, które tworzą formy izomeryczne. Zrozumiałe jest, że obecny wynalazek obejmuje wszystkie formy izomeryczne reprezentowane wzorem ogólnym I w czystej postaci lub jako ich mieszaniny.
PL 207 487 B1
Termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól” oznacza sole wytwarzane w reakcji związku o wzorze I z odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym np. chlorowodorowym, bromowodorowym, jodowodorowym, siarkowym, azotowym, octowym, fosforowym, mlekowym, maleinowym, ftalowym, cytrynowym, propionowym, benzoesowym, glutarowym, glukonowym, metanosulfonowym, salicylowym, bursztynowym, toluenosulfonowym, sulfamowym lub fumarowym. Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I mogą być także wytworzone w reakcji z odpowiednią zasadą taką jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, amoniak itp.
Termin „solwat” oznacza postać utworzoną przez współdziałanie między związkiem np. związkiem o wzorze I i rozpuszczalnikiem np. alkoholem, glicerolem i wodą, w której postacie są w stałej formie. Gdy rozpuszczalnikiem jest woda, taka postać jest nazywana hydratem.
Termin „ciągła liniowa sekwencja atomów” oznacza szereg atomów nie zawierający atomów wodoru. Tak więc dietyloeter i di-1-propyloketon są ciągłą liniową sekwencją atomów o 5 i 7 atomach odpowiednio.
Termin „fluorowiec” oznacza pierwiastki siódmej grupy głównej układu okresowego tj. fluor, chlor, brom i jod.
Termin „alkil” oznacza jednowartościowe grupy pochodzące od prostego lub rozgałęzionego alkanu przez usunięcie atomu wodoru z któregokolwiek atomu węgla i obejmuje on podklasy pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych grup alkilowych włączając przykładowo (C1-C3)alkil, (C1-C10)alkil, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, dekanyl, itd.
Termin „grupa olefinowa” oznacza prosty lub rozgałęziony acykliczny węglowodór mający jedno lub więcej wiązań podwójnych węgiel-węgiel w każdej z E lub Z stereochemii. Termin obejmuje przykładowo grupę (C2-C10)olefinową, (C2-C3)olefinową, winyl, allil, 1-butenyl, 2-butenyl, i 2-metylo-2-propenyl, 2,4-pentenodienyl, itd.
Termin „alkoksy” oznacza rodnik o wzorze -OR, gdzie R oznacza alkil jak określono wyżej, przykładowo (C1-C10)alkoksy, (C1-C3)alkoksy, metoksy, etoksy, n-propoksy, tert-butoksy, itd.
Termin „alkilamino” oznacza rodnik o wzorze -NHR lub -NR2, gdzie R oznacza alkil jak określono wyżej i obejmuje, przykładowo, metyloamino, dimetyloamino, di-(n-propylo)-amino, n-butylo(etylo)amino, itd.
Termin „alkoksykarbonyl” oznacza rodnik o wzorze -COOR, gdzie R oznacza alkil jak określono wyżej i obejmuje metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, i-propoksykarbonyl, itd.
Termin „cykliczny węglowodór” obejmuje nasycone i nienasycone, ewentualnie skondensowane bicykliczne, pierścienie węglowodorowe, takie jak (C3-C12)cykloalkil, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, i cyklooctyl, grupę (C3-C12)cykloalkenową taką jak cykloprop-2-enyl, cyklobut-2-enyl, cyklopent-2-enyl, cykloheks-3-enyl, cyklookta-4-enyl, cykloheks-3,5-dienyl, indanyl, indenyl, 1,4-dihydronaftyl, fenyl i naftyl.
Termin „cykliczny węglowodór” także obejmuje związki jak tu określone, gdzie jeden lub więcej fragmentów pierścieni -CH2- zastąpiono przez fragment -C(O)- i/lub eksocykliczne podwójne wiązanie węgiel-węgiel, takie jak oksocykloheksyl, oksocyklopentyl, 4-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl, 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl, 2-oksocykloheks-3-en-1-yl i 2-oksocykloheks-1-en-1-yl, i
Termin „heterocyklil” oznacza nasycone lub nienasycone, ewentualnie skondensowane pierścienie karbocykliczne obejmujące jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, N i S, takie jak pirolil, furanyl, tiofenyl, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, pirolidynyl, pirydynyl, pirymidynyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, putinyl, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2-dihydrochinolinyl, itd. Termin „heterocyklil” także obejmuje związki jak określono tutaj, w których jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścieniowych jest zastąpionych przez -C(O)- fragment i/lub eksocykliczne wiązanie podwójne węgiel-węgiel, takie jak, dioksopiperydynyl, 1-okso-3,4-dihydroizochinolin-2(1H)-yl i
PL 207 487 B1
Związki według obecnego wynalazku są użyteczne w ludzkiej i weterynaryjnej praktyce jako układowe lub miejscowe środki terapeutyczne do profilaktyki, leczenia i/lub poprawy stanu zdrowia, objawów choroby i/lub periodyczności nawrotów choroby związanych z dysfunkcją w układzie przeciwzapalnym lub układzie nadzorującym cytokiny. Te choroby lub stany obejmują trądzik, astmę, alergię, zapalenie stawów wraz z reumatoidalnym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów kręgosłupa, dnę, miażdżycę tętnic, przewlekłe zapalenie żołądka (choroba Crohna), proliferacyjne i zapalne choroby skóry takie jak łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, zapalenie błony naczyniowej oka, szok septyczny, AIDS i osteroporozę.
W innym aspekcie wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych związków o wzorze I. Preparaty według wynalazku tak do stosowania u ludzi jak i weterynaryjnym obejmują składniki aktywne, ewentualnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym(i) nośnikiem/ami i ewentualnie innymi składnikami terapeutycznymi. Nośnik(i) muszą być „dopuszczalne” w sensie zgodności z innymi składnikami preparatów i nieszkodliwe dla odbiorcy.
Dogodnie składniki aktywne obejmują od 0.1-100% wagowych preparatu. Dogodnie, jednostka dawkowania preparatu zawiera między 0.07 mg i 1 g związku o wzorze I.
Termin „jednostka dawkowania” oznacza jednolitą, tj. pojedynczą dozę, która nadaje się do podania pacjentowi i którą można łatwo manipulować i pakować pozostając jako fizycznie i chemiczną trwałą dawką jednostkową zawierającą każdy materiał aktywny jako taki lub mieszaninę ze stałymi lub ciekłymi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami lub nośnikami.
Preparaty obejmują np. te w formie odpowiedniej do podania doustnego (obejmując przedłużone lub czasowe uwalnianie), doodbytnicze, pozajelitowe, (włączając podawanie podskórne, śródotrzewnowe, domięśniowe, dostawowo i dożylnie), przezskórne, dooczne, miejscowe, donosowe lub dopoliczkowe.
Preparaty mogą dogodnie być przedstawione w formie jednostki dawkowania i mogą być wytworzone każdą dobrze znaną metodą w technice farmacji np. jak opisano w Remington, Te Science i Practice of Pharmacy, 20t ed., 2000. Wszystkie metody obejmują etap dostarczania składnika aktywnego w kontakt z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej składników dodatkowych. Ogólnie preparaty są wytwarzane przez jednolite i dokładne połączenie składnika aktywnego z ciekłym nośnikiem lub subtelnie rozdrobnionym stałym nośnikiem albo ich obu, po czym, w razie potrzeby ukształtowanie produktu w pożądany preparat.
Preparaty według wynalazku odpowiednie do podawania m doustnego mogą mieć postać jednostek pojedynczych jak kapsułki, saszetki, tabletki lub pastylki, z których każda zawiera określoną wcześniej ilość składnika aktywnego; w postaci proszku lub granulek; w postaci roztworu lub zawiesiny w wodnej cieczy lub niewodnej cieczy, takiej jak etanol lub glicerol; lub w postaci emulsji olej-w-wodzie lub woda-w-oleju. Takie oleje mogą być olejami jadalnymi takimi jak olej z nasion bawełny, olej sezamowy, kokosowy lub arachidowy. Odpowiednie dyspergujące lub zawieszające środki do wodnych zawiesin obejmują syntetyczne lub naturalne żywice takie jak tragakanta, alginian, guma arabska, dekstran, karboksymetyloceluloza sodowa, żelatyna, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, karbomery i poliwinylopirolidon. Składniki aktywne mogą także być podawane w postaci bolusa, powidełka lub pasty.
Tabletka może być uzyskana przez kompresję lub wytłaczanie składnika aktywnego ewentualnie z jednym lub większą ilością składników dodatkowych. Tabletki prasowane mogą być wytworzone przez kompresję w odpowiednim urządzeniu składników aktywnych w formie sypkiej takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanych ze spoiwem takim jak np. laktoza, glukoza, skrobia, żelatyna, guma arabska, tragakanta, alginian sodu, karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, polietylenoglikol, woski itp.; środkiem dezintegrującym takim jak np. skrobia, metyloceluloza, agar, bentonit, kroskarmeloza sodowa, sodowy glikolan skrobi, krospowidon itp. lub środkiem dyspergującym takim jak polisorbat 80. Tabletki wytłaczane mogą być wytworzone przez wytłaczanie
PL 207 487 B1 w odpowiednim urzą dzeniu, mieszaniny sproszkowanego skł adnika aktywnego I odpowiedniego nośnika zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.
Preparaty do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopków, w których związek według wynalazku jest zmieszany z niskotopliwymi rozpuszczalnymi lub nierozpuszczalnymi w wodzie stałymi substancjami jak masło kakaowe, uwodornione oleje roślinne, polietylenoglikol lub estry kwasów tłuszczowych i polietylenoglikoli, podczas gdy eliksiry mogą być wytworzone z zastosowaniem palmitynianu mirystylu.
Preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego dogodnie obejmują sterylne preparaty olejowe lub wodne składników aktywnych, które są korzystnie izotoniczne z krwią pacjenta, przykładowo solanka izotoniczna, roztwór izotoniczny glukozy lub roztwór buforowy. Preparat może być dogodnie sterylizowany przez np. filtrację przez filtr zatrzymujący bakterie, dodanie środka sterylizującego do preparatu, napromienianie preparatu lub ogrzewanie preparatu. Liposomowe preparaty jak opisano w Encyklopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, są także odpowiednie do podawania pozajelitowego.
Alternatywnie związek o wzorze I może być przedstawiony jako sterylny stały preparat np. proszek liofilizowany, który jest łatwo rozpuszczalny w sterylnym rozpuszczalniku natychmiast przed użyciem.
Przezskórne preparaty mogą mieć postać plastra lub przylepca.
Preparaty odpowiednie do podawania do oczu mogą być w postaci sterylnego preparatu wodnego składnika aktywnego, który może być w postaci mikrokrystalicznej, przykładowo w postaci wodnej mikrokrystalicznej zawiesiny. Liposomowe preparaty lub biodegradowalne polimerowe układy np. jakie ujawniono w Encyklopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, mogą także być stosowane dla dostarczenia składnika aktywnego do podawania do oczu.
Preparaty odpowiednie do miejscowego lub doocznego podawania obejmują ciekłe lub półciekłe preparaty takie jak mazidła, lotiony, żele, aplikanty, emulsje olej-w-wodzie lub woda-w-oleju, takie jak kremy, maści lub pasty; albo roztwory albo zawiesiny takie jak krople.
Preparaty odpowiednie do podawnia donosowego lub dopoliczkowego obejmują proszki, samonapędzające i rozpylane preparaty takie jak aerozole i atomizery.
Proleki według obecnego wynalazku mogą także być dostarczone przez stosowanie monoklonalnych przeciwciał jak pojedyncze nośniki, do których cząsteczki związku są sprężone.
Poza wyżej wymienionymi składnikami, preparaty związku według wzoru I mogą obejmować jeden lub więcej dodatkowych składników takich jak rozcieńczalniki, bufory, środki smakowe, barwniki, środki powierzchniowo czynne, zagęszczacze, konserwanty, np. hydrobenzoesan metylu (włączając przeciwutleniacze), środki emulgujące itp.
W leczeniu ogólnoustrojowym z zastosowaniem obecnego wynalazku dzienne dawki wynoszą od 0.001-500 mg na kilogram wagi ciała, korzystnie od 0.002-100 mg/kg wagi ciała ssaka, przykładowo podaje się 0.003-20 mg/kg związku o wzorze I, typowo odpowiadające dziennej dawce dla dorosłych osób od 0.01 do 37000 mg. W leczeniu miejscowym zaburzeń dermatologicznych, maści lub lotiony zawierające od 0.1-750 mg/g, a korzystnie od 0.1-500 mg/g, przykładowo 0.1-200 mg/g związku o wzorze 1 są podawane. W maściach oftalmologicznych do użycia miejscowego podaje się krople lub żele zawierające od 0.1-750 mg/g, a korzystnie od 0.1-500 mg/g, przykładowo 0.1-200 mg/g związku o wzorze I. Preparaty organiczne są formowane korzystnie jako tabletki, kapsułki lub krople zawierające od 0.07-1000 mg, korzystnie od 0.1-500 mg, związku o wzorze I na jednostkę dawkowania.
Wynalazek dotyczy także włączania innych farmaceutycznie aktywnych składników, normalnie stosowanych w leczeniu stanów chorobowych wymienionych wyżej do preparatu według wynalazku. Bez ograniczeń takimi innymi farmaceutycznie aktywnymi składnikami mogą być glukokortykoidy, analogi witaminy D, anty-histaminy, antagoniści czynnika (PAF) aktywującego płytki, antikolergeniczne środki, metyloksantyny, β-adregeniczne środki, COX-2 inhibitory, salicylaty, indometacyna, flufenaman, naproxen, timegadyna, sole złota, peniciliamina, środki redukujące cholesterol, retinoidy, sole cynku i salicylazosulfapirydyna.
Obecnie stwierdzono także, że szczególna grupa związków jest odpowiednia do wytwarzania związków o wzorze I. Odpowiednio, wynalazek także dostarcza związków wybranych z grupy zawierającej:
octan 2-(2-bromofenylo)-1-metyloetylu (Związek 402);
(3E)-2-metylo-4-(tributylostannylo)but-3-en-2-ol (Związek 403);
PL 207 487 B1
Tributylo{(1E)-3-[(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]-prop-1-enylo}stannan (Związek 404);
[(2E)-3-(tributylostannylo)prop-1-enylo]malonian dimetylu (Związek 405);
4-[{2E)-3-(tributylostannylo)prop-2-enylo]morfolina (Związek 406);
1,2:3,4-di-0-(1-metyloetylideno)-6-0-[(2E)-3-(tributylo-stannylo)prop-2-enylo]-a-D-galaktopiranoza (Związek 407);
Metylo-2,3-0-(1-metyloetylideno)-5-0-[(2E)-3-(tributylo-stannylo)prop-2-enylo]-e-D-ribofuranozyd (Związek 408);
(4E)-2-(metylosulfonylo)-5-(tributylostannylo)pent-4-enoan metylu (Związek 409);
{[(2E)-3-(tributylostannylo)prop-2-enylo]tio}octan etylu (Związek 410);
Tributylo{(1E)-3-[bis(2-hydroksyetylo)amino]prop-1-enylo}stannan (Związek 411);
Tributylo((1 E)-3-{bis[2-(acetyloksy)etylo]amino}prop-1-enylo)stannan (Związek 412);
Tributylo{(1E)-3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]prop-1-enylo)stannan (Związek 413);
Tributylo((1 E)-3-{4-[2-(acetyloksy)etyl]piperydyn-1-ylo}-prop-1-enylo)stannan (Związek 414);
2-(2-{(2-Bromobenzylo)oksy}etoksy)etanol (Związek 415);
2-(2-{2-[(2-Bromobenzylo)oksy]etoksy}etoksy)etanol (Związek 416);
2-Bromobenzylo-3,3,3-trifluoropropyloeter (Związek 419);
2-(2-{2-[(2-Bromobenzylo)oksy]etoksy}etoksy)tetrahydro-2H-piran (Związek 420);
2-[2-(2-{2-[(2-Bromobenzylo)oksy]etoksy}etoksy)etoksy]-tetrahydro-2H-piran (Związek 421);
2-{2-[(2-Bromobenzylo)oksy]etoksy}tetrahydro-2H-piran (Związek 422);
2- {3-[(2-Bromobenzylo)oksy]propoksy}tetrahydro-2H-piran (Związek 425);
3- [(2-Bromobenzylo)oksy]propylo-4-metylobenzensulfonian (Związek 426);
1- Bromo-2-(3-jodopropoksymetylo)benzen (Związek 427);
3-[(2-bromobenzylo)oksy]propylofosfonian dietylu (Związek 428);
2- (2-bromofenylo)etylofosfonian dietylu (Związek 431);
(2-Chloro-4-jodofenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 432);
(4R)-4-[2-(2-aminofenylo)etylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu (Związek 433);
(4R)-A-[2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylo]-2,2-dimetylo-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu (Związek 434);
[2-(2-bromofenylo)etylo](metylo)karbaminian tert-butylu (Związek 435);
3- [2-(2-Bromofenylo)etylo]-1-metyloimidazolidyno-2,4-dion (Związek 436);
3- [2-(2-Bromofenylo)etylo]-5,5-dimetyloksazolidyno-2,4-dion (Związek 437);
4- [2-(2-Bromofenylo)etylo]morfolino-3,5-dion (Związek 438);
1- [2-(2-Bromofenylo)etylo]piperydyno-2,6-dion (Związek 439);
2- Bromobenzylo-(triizopropylo)sililo-eter (Związek 440);
{2-Chloro-4-[(2-{[(triizopropylo)siloksy]metylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 441);
SPOSOBY WYTWARZANIA
Związki według wynalazku mogą być wytworzone wieloma sposobami dobrze znanymi w technice syntezy organicznej. Związki według wynalazku mogą być syntetyzowane z zastosowaniem podanych niżej sposobów wraz ze sposobami znanymi w chemii syntezy organicznej lub ich odmianami jak uznane przez specjalistów w technice. Korzystne sposoby obejmują, lecz bez ograniczenia, sposoby opisane tu poniżej.
Związki o wzorze I można wytwarzać stosując reakcje i techniki opisane w tej części. Reakcje prowadzone są w rozpuszczalnikach, które są odpowiednie dla reagentów i użytych materiałów, które są odpowiednie do przeprowadzenie przekształceń. Także w sposobach syntezy opisanych niżej, zrozumiałe jest, że wszystkie proponowane warunki reakcji, obejmując wybór rozpuszczalnika, atmosfery reakcji, temperatury reakcji czasu trwania, doświadczenia i przebiegu procedur, są wybrane standardowo dla tej reakcji, a które powinny być łatwo rozpoznane przez specjalistów. Zrozumiałe jest w syntezie organicznej, że obecność grup funkcyjnych w różnych częściach oddzielonej cząsteczki musi być zgodna z proponowanymi reagentami i reakcjami. Nie wszystkie związki o wzorze I zaliczone do podanej klasy mogą być zgodne z pewnymi warunkami reakcji wymaganymi w pewnych opisanych metodach. Takie ograniczenia do podstawników, które są zgodne z warunkami reakcji będą łatwo widoczne dla specjalisty i mogą być zastosowane alternatywne metody.
Związki według wynalazku mogą być wytworzone w procesie obejmującym sprzęganie aminy o wzorze III z bromkiem, jodkiem, fluorkiem, chlorkiem lub triflatem o wzorze II jak pokazano na Schemacie 1, lub alternatywnie w procesie obejmującym sprzęganie aminy o wzorze Ila z np. jodkiem
PL 207 487 B1 o wzorze IIIa, jak pokazano na Schemacie 1, gdzie R1, R2, R3, R4, R5, R6 i X mają znaczenie jak określono wyżej, z tym, że podstawniki lub grupy funkcyjne, które są potencjalnie reaktywne w reakcji sprzęgania, mogą być wzajemnie zabezpieczone przed wprowadzeniem reakcji sprzęgania i potem usunięte.
Reakcję sprzęgania prowadzi się stosując jakąkolwiek z metod wytwarzania difenyloamin znanych specjalistom w syntezie organicznej. Preferowaną metodą jest aminowanie na katalizatorze palladowym, które obejmuje sprzęganie aminy z arylofluorowcem (lub arylotriflatem) w obecności zasady odpowiedniego źródła Pd i odpowiedniego liganda fosfonowego w obojętnym rozpuszczalniku. Mogą być stosowane różne związki palladu w procesie, których nieograniczającymi przykładami są octan palladu (II), chlorek palladu (II), bromek palladu (II), dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (II), tetrakis(trifenylofosfino)pallad(O), tris(dibenzylidenoacetono)dipallad(O). Korzystnymi ligandami fosfinowymi są, lecz nie ograniczająco, racemiczny lub nieracemiczny 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl (zwany tutaj BINAP), tri-o-tolilofosfina, tri-tert-butylofosfina, 1,1'-bis(difenylofosfino)-ferrocen, bis[(2-difenylofosfino)fenylo]eter (DPEfos), 2-dicykloheksylofosfanylo-2'-dimetyloaminobifenyl, 2-(di-tert-butylofosfino)bifenyl i 9,9-dimetylo-4,6-bis(difenylofosfino)ksanten (Xantphos). Ilość liganda i palladu I stosowana w tym procesie jest zwykle rzędu 0.1 do 10% molowych w stosunku do ilości stosowanego aromatycznego fluorowca (lub triflatu). Szczególnie sodowy-tert-butanolan (NaOt-Bu) i węglan cezu (Cs2CO3) stanowią preferowane zasady w tym procesie, lecz inne zasady także mogą być użyte.
Reakcję zwykle prowadzi się w podwyższonych temperaturach (80-120°C) w obojętnych rozpuszczalnikach jak 1,4-dioksan, toluen, benzen i tetrahydrofuran w obojętnej atmosferze, np. argonu lub azotu.
Związki według wynalazku w których R4 nie oznacza wodoru mogą być wytwarzane w procesie obejmującym sprzęganie aminy o wzorze I (R4 = H) ze środkiem alkilującym, jak pokazano w Schemacie 1, gdzie R1, R2, R3, R5, R6 i X mają znaczenie jak dla wzoru ogólnego I, z tym, że podstawniki lub grupy funkcyjne, które są potencjalnie reaktywne w reakcji sprzęgania mogą być wzajemnie zabezpieczone przed prowadzeniem reakcji sprzęgania i następnie usunięte. Zwykle środki alkilujące
PL 207 487 B1 o wzorze ogólnym R4-W obejmują, lecz nieograniczająco, jodki (W=I), bromki (W=Br), chlorki (W=Cl) i sulfoniany (L=OSO2R', gdzie R' oznacza metyl, trifluorometyl lub 4-metylfenyl).
Związki według wynalazku mogą w szczególnych przypadkach być wytwarzane przez prostą interkonwersję grupy funkcyjnej (FGI) oznaczającą standardowy proces znany specjalistom w syntezie organicznej, gdzie grupa funkcyjna w związkach o wzorze ogólnym I jest przekształcana w inną grupę funkcyjną, w jednym lub więcej etapów syntezy, co prowadzi do uzyskania nowego związku o wzorze ogólnym I. Przykłady takich procesów obejmują, lecz bez ograniczenia, hydrolizę estru do uzyskania kwasu w warunkach zasadowych, odbezpieczenie metyloeteru z uzyskaniem fenolu przez traktowanie np. borotribromkiem (BBr3), i katalityczne uwodornianie olefiny z uzyskaniem nasyconego węglowodoru.
Związki według obecnego wynalazku o wzorze ogólnym I, gdzie X = S mogą być wytwarzane z ketonu (o wzorze ogólnym I, X = O) w procesie takim, jak proces FGI stosują c jeden z wielu tiokarbonylujących reagentów znanych specjalistom w syntezie organicznej. Przykłady takich tiokarbonylujących reagentów obejmują, lecz nie ograniczając, siarczek fosforu (P4S10), reagent Lawesson'a (2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3,2,4-ditiafosfetano-2,4-disiarczek) lub podobne.
Związki według wynalazku o wzorze ogólnym I gdzie X = N-ORc mogą być wytwarzane z ketonu (o wzorze ogólnym I, X = O) traktując go H2N-ORc, lub jego zabezpieczoną pochodną, a następnie przez odbezpieczanie, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. pirydyna lub metanol.
Związki według wynalazku o wzorze ogólnym III mogą być wytwarzane kilkoma metodami znanymi specjalistom syntezy organicznej. Jedną użyteczną sekwencję pokazano w Schemacie 2. Kluczowy etap obejmuje sprzęganie bromku (lub jodku) o wzorze ogólnym VI z chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym V z uzyskaniem benzofenonu o wzorze ogólnym IV. Ten zwią zek IV moż e być redukowany do odpowiedniej aminy o wzorze ogólnym III w reakcji ze standardowymi środkami redukującymi. Przykłady takich środków redukujących obejmują, bez ograniczenia, dihydrat chlorku cynawego, wodór, mrówczan amonu, lub wodzian hydrazyny i katalityczną ilość palladu na węglu. Reakcja sprzęgania zachodzi przez przekształcenie bromku (VI) w reaktywny metaloorganiczny związek pośredni np. traktując go butylolitem i uzyskując pochodną litową lub traktując go magnezem z uzyskaniem pochodnej magnezowej.
Reaktywność tego związku pośredniego jest następnie modulowana przez transmetalację do np. cynku, przez traktowanie ZnCl2, ZnBr2, lub Znl2. Ten związek cynkoorganiczny jest następnie
PL 207 487 B1 sprzęgany z chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym V w obecności kompleksu palladu(O), w ilości katalitycznej. Przykłady takiego katalizatora obejmują, bez ograniczeń, tetrakis(trifenylofosfino)pallad(O), tetrakis(trifenyloarsino)pallad(O), dichlorobis(trifenylofosfino)pallad(II), lub benzylochlorobis(trifenylofosfino)pallad(II).
Jak pokazano na Schemacie 2 związki o wzorze ogólnym IV (X = O) mogą być transformowane przez proces FGI z uzyskaniem związków o wzorze ogólnym IV (X = S lub X = N-ORc) jak opisano wyżej. Służy on jedynie dla pokazania elastyczności w syntezie syntezie ogólnie opisana kolejność procesów jest tylko jedną z wielu możliwych strategii syntezy związków według wynalazku. Oznacza to, że może być bardziej korzystne w pewnych przypadkach zmienić kolejność procesów opisanych wyżej. Opisana kolejność procesów nie jest uważana za ograniczoną do wytwarzania związków według wynalazku o wzorze ogólnym I i zmiana kolejności reakcji może być oczywistą alternatywą dla specjalisty w syntezie organicznej. Ten aspekt wynalazku może być szczególnie korzystny w syntezie związków z różnymi podstawnikami w grupie R6. Łatwo dostępne związki pośrednie mogą służyć jako punkt wyjściowy do syntezy różnych grup związków objętych wzorem ogólnym I. Przykłady takich związków są pokazane na Schemacie 3 i 4 z przykładami syntezy związków (la-Ie) objętych wzorem ogólnym I. Łatwo dostępne związki pośrednie np. VIIa, VIIb i VIId mogą być objęte wzorem ogólnym I.
Schemat 3
Związki z wolną grupą hydroksylową (wzór ogólny VIIa, VIIb) mogą być wiązane z kwasem karboksylowym (R-COOH) lub aktywowaną pochodną jego za pomocą procesu dobrze znanego specjalistom w syntezie organicznej z uzyskaniem estru o wzorze ogólnym la i Ib.
Związki z wolną grupą aminową (wzór ogólny VIIc, VIIc) mogą być wiązane z kwasem karboksylowym (R-COOH) lub aktywowaną pochodną jego za pomocą procesu dobrze znanego specjalistom w syntezie organicznej z uzyskaniem amidu o wzorze ogólnym Ic i Id.
PL 207 487 B1
Związki z wolną grupą karboksylową (wzór ogólny VIIe) mogą być wiązane z aminą (R-NH2) jak opisano wyżej w procesie dobrze znanym specjalistom w syntezie organicznej z uzyskaniem amidu o wzorze ogólnym le.
Odpowiednią pochodną reaktywowaną kwasu karboksylowego jest przykładowo chlorek kwasowy, mieszany bezwodnik lub aktywny ester. Reakcje są zwykle prowadzone w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dietyloeter, tetrahydrofuran lub dichlorometan w obecności odpowiedniej zasady jak trietyloamina, węglan potasu lub pirydyna.
Niezbędne materiały wyjściowe jak związki o wzorze ogólnym II, Ila, R-NH2, i R-COOH mogą być wytwarzane za pomocą metod znanych w literaturze lub za pomocą standardowych procedur chemii organicznej. Wytwarzanie takich wyjściowych materiałów opisano w załączonych Wytwarzaniach.
Generalne procedury. Wytwarzania i Przykłady
Przykładowe związki są wymienione w Tabeli 1.
Wszystkie temperatury topnienia są niekorygowane. Dla 1H magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) widma (300 MHz) i 13C NMR (75.6 MHz) wartości przesunięć chemicznych (δ) (w ppm) są obliczone, chyba że podano inaczej, dla roztworów deuteriochloroformu w stosunku do wzorców tetrametylosilanu (δ = 0.00) lub chloroformu (δ = 7.25) lub deuteriochloroformu (δ = 76.81 dla 13C NMR). Określono wartość multipletu eteru (dublet (d), triplet (t), kwartet (q)) lub nie (m) w przybliżonym średnim punkcie, chyba, że podano zakres. Stosowane były bezwodne rozpuszczalniki organiczne. Chromatografię prowadzono na żelu krzemionkowym z zastosowaniem techniki rzutowej.
Następujące skróty stosowano w opisie:
BOC tert-Butyloksykarbonyl dba Dibenzylidenoaceton
DCM Dichlorometan
DMF N,N-Dimetyloformamid
DMTMM chlorek 4-(4,6-Dimetoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)-4-metylomorfoliny
PL 207 487 B1
MS spektroskopia mas
NMM N-metylomorfolina
NMR magnetyczny rezonans jądrowy rac-BINAP Racemiczny 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl
RT temperatura pokojowa
THFA kwas trifluorooctowy
THF Tetrahydrofuran
TP Tetrahydropiran
Numeracja w Tabeli 1 odnosi się do numeracji w poniższym wzorze
T a b e l a 1. Zilustrowane związki o wzorze ogólnym I (X = O; R1 = metyl; R2 = 2-Cl; R3, R4, i R5 = H; jeśli nie pokazano inaczej).
Związek Nr Przykł. Re
101 1 -ch2ch2otp
102 2 -ch2ch2oh
103 3 -CH2CH20Ac
104 4 -CH2CH2O(CO)ch2ch2cooh
105 5 “CH2CH2O(CO)CH2CH2CH2CH2CH3
106 6 -CH2CH(CH3) OAc
107 7 ~CH2CH(CH3)OH
108 8
109 9
110 10
111 11
112 12 O Z^-^/P-OEt ' OEt
113 13
114 14 o
115 15 ,<^γΟΗ o
116 16
PL 207 487 B1
PL 207 487 B1 cd. tabeli 1
r-- 129 29 o-\
U/~ 1 1 A°w o /
130 30 JT
1 H° ÓH
131 31 1 o=s=o o
132 32 Z O
133 33 i c^oac '^/N'^/xOAc
134 34 Foh ^n^oh
135 35 Xfk
136 36 t ΧΠη
137 37 .Z .. 'nCj>
138 38 Ό
139 39 / H Co
140 40 1 'N—NH
141 41 H
142 42 / O 'ΝΖΧ/ΧνΛ H O .........- - ----------------------- - -........ «
PL 207 487 B1 cd. tabeli 1
143 43
144 44
145 45
146 46
147 47 ΟΗ Η ΟΗ
148 48 S^NH2
149 49
150 50 —X
151 51
152 52
153 53 pę·
154 54 °νθ 0
155 55 ΡΧΐΖΗ
156 56 ΖΖχ^οΗ
157 57
158 58 ?C'O'^^oH R3=4-
Br
159 59 >L·0—χχ·οχχ^·°χ-χ^οη
PL 207 487 B1 cd. tabeli 1
PL 207 487 B1 cd. tabeli 1
R3=4-
Br
170 70
171 71 δ <
172
R3=4Br
173
R3=4Br
174
R3=4Br
175
TP
4-0,
176
-ΤΗΝ
7P o o
4-0,
R3=4Br
177
R3=4Br
178 78 O ΝΖόη ' OH
179 79 H 's cf3 o o
180 80 HN, cf3 O 0 R3=4-
Br
PL 207 487 B1 cd. tabeli 1
181 81 °Ό
182 82 >ΖΟ—
183 83 Ο
184 84 όΐ
185 85 ό'°χ- R3=4-
Br
186 86 . 0 0
187 87 • 1
188 88 ΗΝγ^οΌ Ο
189 89 ΗΊΤ°Ό
190 90 ΖΦ
191 91 0
192 92 ΗΝ Ρ »Ό
193 93 J- 0 ηνΊ·οΑ- 0
PL 207 487 B1
PL 207 487 B1
PL 207 487 B1
Wytwarzanie 1: 2-[2-(2-bromofenylo)etoksy]tetrahydro-2H-piran (Związek 401).
Roztwór 2-bromofenetyloalkoholu (9.88 g), 3,4-dihydro-2H-piranu (4.45 mL), i kwasu 4-toluenosulfonowego (0.20 g) w THF (20 mL) mieszano przez 2 godziny w temperaturze 50°C i po czym w RT przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodowatej wody i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano za pomocą większej ilości EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym NaHCO3, solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie mieszaniną eter naftowy/Et2O 4:1 do uzyskania związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie 2: octan 2-(2-bromofenylo)-1-metyloetylu (Związek 402)
Bezwodnik kwasu octowego (1.2 mL) dodano do roztworu 1-(2-bromofenylo)-2-propanolu (529 mg) w pirydynie (1.0 mL) w temperaturze 20°C mieszając. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym wylano do mieszaniny wody i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano większą ilością EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (x 3), suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni do uzyskania związku tytułowego w postaci syropu.
Wytwarzanie 3: (3E)-2-metylo-4-(tributylostannylo)but-3-en-2-ol (Związek 403)
Mieszaninę 2-metylobut-3-yn-2-olu (2.00 g), wodorku tributylocyny (10.5 g) i αα'-azobisizobutyronitrylu (190 mg) ogrzewano (bez domieszek) do temperatury 80°C mieszając. Po 4 h mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie eluując mieszaniną eter naftowy/Et2O 7:1 do uzyskania związku tytułowego w postaci cieczy.
PL 207 487 B1
Wytwarzanie 4: Tributylo{(1E)-3-[(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]prop-1-enylo}stannan (Związek 404)
Wodorotlenek sodu (215 mg) dodano do roztworu (2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metanolu (644 mg) w bezwodnym DMF (25 mL) w temperaturze 0°C. [(1E)-3-bromoprop-1-enylo](tributylo)stannan (1.00 g) dodano do mieszaniny reakcyjnej po 10 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 h w temperaturze 20°C i po czym schłodzono nasyconym NH4CI (aq.). Ekstrakcja EtOAc i suszenie (Na2SO4) fazy organicznej dała, po zatężeniu w próżni, surowy produkt. Oczyszczanie prowadzono chromatograficznie eluując eterem naftowym/EtOAc 10:1 do uzyskania związku tytułowego w postaci cieczy.
Wytwarzanie 5: [(2E)-3-(tributylostannylo)prop-1-enylo]malonian dimetylu (Związek 405)
Wodorotlenek sodu (75 mg) dodano do roztworu malonianu dimetylu (387 mg) w bezwodnym DMF (5 mL) w temperaturze 0°C. [(1E)-3-bromoprop-1-enylo](tributylo)stannan (600 mg) dodano do mieszaniny reakcyjnej po 10 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 h w temperaturze 20°C i po czym schłodzono nasyconym NH4Cl (aq.). Ekstrakcja EtOAc i suszenie (MgSO4) fazy organicznej dało, po zatężeniu w próżni, surowy produkt. Oczyszczanie prowadzono chromatograficznie eluując eterem naftowym/Et2O 12:1 do uzyskania związku tytułowego w postaci cieczy.
Wytwarzanie 6: 4-[(2E)-3-(tributylostannylo)prop-2-enylo]morfolina (Związek 406)
Roztwór morfoliny (637 mg) i [(1E)-3-bromoprop-1-enylo](tributylo)stannan (1.00 g) w bezwodnym DMF (8.0 mL) mieszano przez 24 h w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono nasyconym Na2SO4 (aq.). Ekstrakcja Et2O i suszenie (MgSO4) fazy organicznej dało, po zatężeniu w próżni, surowy produkt. Oczyszczanie prowadzono chromatograficznie eluując eterem naftowym/ /EtOAc 10:1 do uzyskania związku tytułowego w postaci cieczy.
Wytwarzanie 7: 1,2:3,4-di-O-(1-metyloetylideno)-6-O-[(2E)-3-(tributylostannylo)prop-2-enylo]-o.-D-galaktopiranoza (Związek 407)
Wodorotlenek sodu (62 mg) dodano do roztworu 1,2:3,4-di-0-(1-metyloetylideno)-α-D-galaktopiranozy (635 mg) w bezwodnym THF (8 mL) w temperaturze 0°C. [(1E)-3-bromoprop-1-enylo](tributylo)stannan (500 mg) dodano do mieszaniny po 10 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 h w temperaturze 20°C i po czym schłodzono nasyconym NaHCO3 (aq.). Ekstrakcja Et2O i suszenie (Na2SO4) fazy organicznej dało, po zatężeniu w próżni, surowy produkt. Oczyszczanie prowadzono chromatograficznie eluując eterem naftowym/Et2O 9:1 do uzyskania związku tytułowego w postaci cieczy.
Wytwarzanie 8: Metylo 2,3-O-(1-metyloetylideno)-5-O-[(2E)-3-(tributylostannylo)prop-2-enylo]-p-D-rybofuranozyd (Związek 408)
Reakcję prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 407, stosując 2,3-O-(1-metyloetylideno)-β-D-rybofuranozę (598 mg) jako alkohol.
Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną eter naftowy/EtOAc 30:1 do uzyskania związku tytułowego w postaci cieczy.
Wytwarzanie 9: (4E)-2-(metylosulfonylo)-5-(tributylostannylo)pent-4-enoan metylu (Związek 409)
Reakcję prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 407, stosując (metylosulfonylo)octan metylu (445 mg) jako składnik nukleofilowy.
Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną eter naftowy/Et2O 5:1 do uzyskania związku tytułowego w postaci cieczy.
Wytwarzanie 10: {[(2E)-3-(tributylostannylo)prop-2-enylo]tio}octan etylu (Związek 410)
Reakcję prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 407, stosując etyl mercaptooctan (550 mg) jako składnik nukleofilowy. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną eter naftowy/Et2O 100:1 do uzyskania związku tytułowego w postaci cieczy.
Wytwarzanie 11: Tributylo{(1E)-3-[bis(2-hydroksyetylo)amino]prop-1-enylo}stannan (Związek 411)
N-Etyl-N,N-diizopropyloaminę (315 mg) dodano do roztworu dietanolaminy (256 mg) w bezwodnym DMF (5 mL) w temperaturze 0°C. [(1E)-3-bromoprop-1-enylo](tributylo)stannan (600 mg) dodano do mieszaniny po 10 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 h w temperaturze 20°C i po czym schłodzono nasyconym NH4CI (aq.). Ekstrakcja Et2O i suszenie (MgSO4) fazy organicznej dało, po zatężeniu w próżni, surowy produkt. Oczyszczanie prowadzono chromatograficznie eluując Et2O/MeOH 100:4 do uzyskania związku tytułowego w postaci cieczy.
PL 207 487 B1
Wytwarzanie 12: Tributylo((1E)-3-{bis[2-(acetyloksy)etyle]amino}prop-1-enylo)stannan (Związek 412)
Reakcję prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 402, stosując związek 411 (575 mg) jako alkohol. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną eter naftowy/Et2O 4:1 do uzyskania związku tytułowego.
Wytwarzanie 13: Tributylo{(1E)-3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]prop-1-enylo}stannan (Związek 413)
Reakcję prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 411, stosując związek 2-piperydyn-4-yloetanol (504 mg) jako aminę. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną Et2O/MeOH 92:8 do uzyskania związku tytułowego.
Wytwarzanie 14: Tributylo((1E)-3-{4-[2-(acetyloksy)etylo]piperydyn-1-ylo}prop-1-enylo)stannan (Związek 414)
Reakcję prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 402, stosując związek 413 (510 mg) jako alkohol. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną eter naftowy/Et2O 1:2 do uzyskania związku tytułowego w postaci cieczy.
Wytwarzanie 15: 2-(2-{(2-Bromobenzylo)oksy}etoksy)etanol (Związek 415)
NaH (0.53 g, 60% w oleju, 13 mmol) zawieszono w bezwodnym THF (80 mL) w suchej rurze Schlenka w atmosferze argonu. Dietylenoglikol (11.4 mL, 120 mmol) dodano powoli mieszając. Zawiesinę mieszano w RT przez 30 min. Dodano 2-bromo-benzylobromek (5.0 g, 20 mmol) rozpuszczony w 5 mL bezwodnego THF, po czym dodano jodek tetrabutyloamoniowy (74 mg, 0.2 mmol). Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 18 h po czym dodano H2O (50 mL). Fazę wodną ekstrahowano dwa razy EtOAc i połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i odparowano w próżni. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną DCM/aceton 3:1. Dało to związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
Wytwarzanie 16: 2-(2-{2-[(2-Bromobenzylo)oksy]etoksy}etoksy)etanol (Związek 416)
Związek wytworzono postępując jak opisano w Wytwarzaniu związku 415, stosując trietylenoglikol (16.0 mL, 120 mmol) zamiast dietylenoglikolu. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując DCM/aceton 6:1 - 3:1 jako eluent do uzyskania związku tytułowego jako bladożółty olej.
Wytwarzanie 17: 2-((2-Bromobenzylo)oksy)etanol (Związek 417)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 415. Materiałami wyjściowymi były NaH (60% w oleju, 1.8 g, 44 mmol) w THF (160 mL), etylenglikol (13.4 mL, 240 mmol), bromek 2-bromo-benzylu (10 g, 40 mmol) rozpuszczony w 5 mL bezwodnego THF i jodek tetrabutyloamoniowy (0.15 g, 0.4 mmol). Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując DCM/aceton 30:1 jako eluent do uzyskania związku tytułowego jako blado żółty olej.
Wytwarzanie 18: 2-bromobenzylofosfonian dietylu (Związek 418)
Dietylofosforyn (0.77 mL, 6.0 mmol) rozpuszczono w bezwodnym THF (10 mL) w bezwodnej rurze Schlenka w atmosferze argonu. Roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i NaH (0.24 g, 60% w oleju, 6.0 mmol) dodano i mieszano przez 5 min. Dodano 2-bromo-benzylobromek (1.0 g, 4.0 mmol) rozpuszczony w 2 mL bezwodnego THF i mieszaninę reakcyjną refluksowano przez noc. H2O (20 mL) dodano i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x 10 mL). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i odparowano w próżni. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując EtOAc jako eluent do uzyskania związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie 19: 2-Bromobenzylo-3,3,3-trifluoropropyloeter (Związek 419)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 415. Materiałami wyjściowymi były NaH (60% w oleju, 0.08 g, 2 mmol) w bezwodnym THF (10 mL), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (0.23 g, 2 mmol), 2-bromobenzylobromek (0.50 g, 2 mmol) i jodek tetrabutylamoniowy (0.74 g,
PL 207 487 B1
0.2 mmol). Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując EtOAc/eter naftowy 1:35 jako eluent do uzyskania związku tytułowego jako blado żółty olej.
Wytwarzanie 20: 2-(2-{2-[(2-Bromobenzylo)oksy]etoksy}etoksy)tetrahydro-2H-piran (Związek 420)
Związek 415 (2.78 g, 10.0 mmol) rozpuszczono w bezwodnym THF (6 mL) w atmosferze argonu. 3,4-Dihydro-2H-piran (1.03 mL, 11.3 mmol) dodano, a następnie dodano kwas p-toluenosulfonowy (43 mg, 0.23 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2 h po czym dodano wodny NaHCO3 (5%, 30 mL). Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x 15 mL) i połączone fazy organiczne przemyto wodą, suszono (Na2SO4), filtrowano i odparowano w próżni. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej eluując EtOAc/eter naftowy 1:3. Dało to związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
Wytwarzanie 21: 2-[2-(2-{2-[(2-Bromobenzylo)oksy]etoksy}etoksy)etoksy]tetrahydro-2H-piran (Związek 421)
Związek wytworzono postępując jak opisano w Wytwarzaniu związku 420. Materiałami wyjściowymi były związek 416 (2.82 g, 8.9 mmol) w 6 mL bezwodnego THF, 3,4-dihydro-2H-piran (0.89 mL, 9.8 mmol) i kwas p-toluenosulfonowy (37 mg, 0.19 mmol). Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując EtOAc/eter naftowy 1:3 jako eluent do uzyskania związku tytułowego jako blado żółty olej.
Wytwarzanie 22: 2-{2-[(2-Bromobenzylo)oksy]etoksy}tetrahydro-2H-piran (Związek 422)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 420. Materiałami wyjściowymi były związek 417 (8.0 g, 34.9 mmol) w 20 mL bezwodnego THF, 3,4-dihydro-2H-piran (3.2 mL, 34.9 mmol) i kwas p-toluenosulfonowy (0.14 g, 0.76 mmol) i czas reakcji wynosił 4 h. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując EtOAc/eter naftowy 1:2 jako eluent do uzyskania związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie 23: 2-(2-Bromobenzylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion (Związek 423)
Bromek 2-Bromobenzylu (5.25 g, 21.0 mmol) rozpuszczono w bezwodnym DMF (200 mL) i dodano ftalimid potasu (3.89 g, 21.0 mmol). Zawiesinę mieszano w temperaturze 70°C przez 5 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do lodowatej wody (200 mL). Po 30 min mieszaninę filtrowano i krystaliczny związek suszono przez noc. Rekrystalizacja z DCM/eter naftowy dała związek tytułowy jako bezbarwne kryształy.
Wytwarzanie 24: 3-[(2-Bromobenzylo)oksy]propanol (Związek 424)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 415. Materiałami wyjściowymi były NaH (60% w oleju, 0.86 g, 22 mmol) w THF (80 mL), 1,3-propanodiol (8.67 mL, 120 mmol), 2-bromobenzylobromek (5.0 g, 20 mmol) rozpuszczony w 4 mL bezwodnego THF i jodek tetrabutyloamoniowy (0.07 g, 0.2 mmol). Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując EtOAc/eter naftowy 1:1 2:1 jako eluent do uzyskania związku tytułowego jako blado żółty olej.
Wytwarzanie 25: 2-{3-[(2-Bromobenzylo)oksy]propoksy}tetrahydro-2H-piran (Związek 425)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 420. Materiałami wyjściowymi były związek 424 (2.41 g, 9.8 mmol) w 7 mL bezwodnego THF, 3,4-dihydro-2H-piran (0.99 mL, 10.8 mmol) i kwas p-toluenosulfonowy (37 mg, 0.19 mmol). Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując EtOAc/eter naftowy 1:4 jako eluent do uzyskania związku tytułowego jako blado żółty olej.
Wytwarzanie 26: 4-metylobenzensulfonian 3-[(2-bromobenzylo)oksy]propylu (Związek 426)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 163 stosując związek 424 (2.50 g, 10.2 mmol) w pirydynie (3 mL) i chlorek p-toluenosulfonylu (2.14 g, 11.2 mmol). Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej eluując EtOAc/eter naftowy 1:3. Dało to związek tytułowy jako bezbarwny związek krystaliczny.
PL 207 487 B1
Wytwarzanie 27: 1-Bromo-2-(3-jodo-propoksymetylo)benzen (Związek 427)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 167 stosując związek
426 (3.04 g, 7.6 mmol) w 8 mL acetonu i NaJ (2.28 g, 15.2 mmol). Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej eluując EtOAc/eter naftowy 1:2. Dało to związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie 28: 3-[(2-bromobenzylo)oksy]propylofosfonian dietylu (Związek 428)
Reakcję prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 171 stosując NaH (0.036 g, 60% w oleju, 0.9 mmol) w bezwodnym THF (2 mL) i dietylofosforan (0.12 mL, 0.9 mmol). Dodano związek
427 (0.20 g, 0.6 mmol) rozpuszczono w bezwodnym THF (1 mL), mieszając w temperaturze pokojowej przez 48 h i postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 171. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując EtOAc jako eluent do uzyskania związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie 29: 4-metylobenzenosulfonian 2-(2-Bromofenylo)etylu (Związek 429)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 163 stosując chlorek 2-bromofenetylu (5 g, 25 mmol) w pirydynie (12 mL) i p-toluenosulfonylu (5,2 g, 27,5 mmol). Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną EtOAc/eter naftowy 1:4. Dało to związek tytułowy jako bezbarwny związek krystaliczny.
Wytwarzanie 30: 1-Bromo-2-(2-jodoetylo)benzen (Związek 430)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 167 stosując związek
429 (7.98 g, 22.5 mmol) w 22 mL acetonu i NaJ (6.7 g, 44.9 mmol). Chromatografia rzutowa surowego produktu z zastosowaniem eteru naftowego jako eluent dało związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie 31: 2-(2-bromofenylo)etylofosfonian dietylu (Związek 431)
Reakcję prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 171 stosując NaH (0.19 g, 60% w oleju, 4.8 mmol) w bezwodnym THF (10 mL) i dietylfosforyn (0.62 mL, 4.8 mmol). Dodano związek
430 (1.0 g, 3.2 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 171. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując EtOAc/eter naftowy 0:1 1:0 jako eluent do uzyskania związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie 32: (2-Chloro-4-jodofenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 432)
Do mieszanej zawiesiny (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanonu (9.83 g, 40 mmol) (ujawniony w WO 01/42189 A1) w HCl (37%, 150 mL) w temperaturze 0°C dodano roztwór NaNO2 (5.52 g, 80 mmol) w wodzie (40 mL) przez okres 20 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 min i dodano roztwór KJ (36 g, 240 mmol) w wodzie (100 mL) mieszając. Po 2 h w temperaturze pokojowej wodną fazę ekstrahowano dwa razy dietyloeterem. Połączone fazy organiczne przemyto Na2CO3 (10%), NaHSO3 (40%), suszono nad Na2SO4 i zatężano w próżni. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując eter naftowy/EtOAc 40:1 jako eluent do uzyskania związku tytułowego w stałej postaci.
Wytwarzanie 33: (4R)-4-[2-(2-aminofenylo)etylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu (Związek 433)
Tert-butanolan potasu (498 mg, 4.44 mmol) dodano do roztworu chlorku (2-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowego (2.04 g, 4.89 mmol) w 1,4-dioksanie (10 mL) w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 30 min w temperaturze pokojowej, po czym w temperaturze 80°C przez 40 min. Roztwór (4S)-4-formylo-2,2-dimetylooksazolidyno-3-karboksylanu tert-butylu (510 mg, 2.22 mmol) w 1,4-dioksanu (3.0 mL) dodano strzykawką. Uzyskaną mieszaninę refluksowano przez 4 h i po czym dopuszczono do dojścia do temperatury pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano EtOAc (x3). Fazy organiczne połączono i przemyto solanką i suszono MgSO4. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej eluując eterem naftowymy/EtOAc 9:1 do uzyskania (Z)/(E) mieszaniny (4R)-2,2-dimetylo-4-[2-(2-nitrofenylo)winylo]-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu tert-butylu w postaci żółtego oleju. 288 mg otrzymanego produktu rozpuszczono w EtOAc (10 ml), dodano Pd/C (40 mg, 10%) i po czym mieszano w atmosferze wodoru (1 atm) przez 4 h. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez złoże dekalitu i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej eluując eterem naftowym/EtOAc 2:1 do uzyskania związku tytułowego jako biały stały produkt.
PL 207 487 B1
Wytwarzanie 34: (4R)-4-[2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylo]-2,2-dimetylo-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu (Związek 434)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w Wytwarzaniu związku 101, stosując związek 432 (378 mg, 1.06 mmol) i związek 433 (340 mg, 1.06 mmol). Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej eluując eterem naftowym/EtOAc 9:1 do uzyskania związku tytułowego w postaci piany.
Wytwarzanie 35: [2-(2-bromofenylo)etylo](metylo)karbaminian tert-butylu (Związek 435)
Roztwór [2-(2-bromofenyl)etyl]karbaminianu tert-butylu (810 mg, 2.7 mmol) w bezwodnym THF (2.0 mL) przeniesiono do kolby z zawiesiną wodorku sodu (65 mg, 2.7 mmol) w bezwodnym THF (2.0 mL) w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 15 min w temperaturze pokojowej i 10 min w temperaturze 60°C. Jodometan (0.19 mL, 2.97 mmol) dodano strzykawką. Po 4 h mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano EtOAc (x3). Fazy organiczne połączono i przemyto solanką i suszono MgSO4. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie eluując eterem naftowym/EtOAc 10:1 do uzyskania związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie 36: 3-[2-(2-Bromofenylo)etylo]-1-metyloimidazolidyno-2,4-dion (Związek 436)
Do roztworu 2-bromofenetyloalkoholu (402 mg, 2.0 mmol), 1-metylohydantoiny (320 mg, 2.8 mmol) i trifenylofosfiny (734 mg, 2.8 mmol) w THF (20 ml) dodano roztwór dietyloazodikarboksylanu (40% w toluenie, 1.22 ml, 2.8 mmol) w RT. Roztwór reakcyjny mieszano w tej samej temperaturze przez 3 h i zatężano w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (eter naftowy/etyl octan 1:1) dla dostarczenia związku tytułowego jako bezbarwne ciało stałe.
13C NMR (CDCI3): δ 169.6, 156.7, 137.6, 132.9, 130.9, 128.5, 127.6, 124.6, 51.6, 38.6, 34.4, 29.6
Wytwarzanie 37: 3-[2-(2-Bromofenylo)etylo]-5,5-dimetyloksazolidyno-2,4-dion (Związek 437)
2-Bromofenetyloalkohol (402 mg, 2 mmol) i 5,5-dimetyloksazolidyno-2,4-dion (361 mg, 2.8 mmol) traktowano jak opisano w Wytwarzaniu związku 436. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej (eter naftowy/etyl octan 4:1) do uzyskania związku tytułowego jako bezbarwne ciało stałe.
13C NMR (CDCI3): δ 175.7, 154.4, 136.6, 133.1, 131.1, 128.8, 127.5, 124.7, 83.6, 39.2, 33.7, 23.5
Wytwarzanie 38: 4-[2-(2-Bromofenylo)etylo]morfolino-3,5-dion (Związek 438)
2-Bromofenetyloalkohol (402 mg, 2 mmol) i morfolino-3,5-dion (322 mg, 2.8 mmol) traktowano jak opisano w Wytwarzaniu związku 436. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej (eter naftowy/etyl octan 4:1) uzyskując związek tytułowy jako bezbarwne ciało stałe.
13C NMR (CDCI3): δ 168.9, 137.7, 132.9, 131.0, 128.5, 127.5, 124.7, 67.7, 38.2, 34.0
Wytwarzanie 39: 1-[2-(2-Bromofenylo)etylo]piperydyno-2,6-dion (Związek 439)
2-Bromofenetyloalkohol (402 mg, 2 mmol) i glutarimid (317 mg, 2.8 mmol) traktowano jak opisano w Wytwarzaniu związku 436. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej (eter naftowy/etyl octan 2:1) do uzyskania związku tytułowego jako bezbarwne ciało stałe.
13C NMR (CDCI3): 172.3, 138.3, 132.7, 131.0, 128.2, 127.4, 124.7, 39.0, 34.1, 32.8, 17.1
Wytwarzanie 40: 2-Bromobenzylo(triizopropylo)sililoeter (Związek 440)
Do roztworu o-bromobenzyloalkoholo (2.55 g, 13.6 mmol) i imidazolu (1.36 g, 20 mmol) w CH2CI2 (20 ml) dodano triizopropylosililochlorek (2.6 ml, 12 mmol) w RT. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 h, po czym przeniesiono do H2O. Po rozdzieleniu faz, fazę wodną ekstrahowano dwa razy eterem naftowym. Połączone fazy organiczne suszono nad MgSO4 i zatężano w próżni. Pozostałość oczyszczano drogą filtracji przez krótką kolumnę tytułowego żelem krzemionkowym uzyskując związek tytułowy jako bezbarwną ciecz.
13C NMR (CDCI3): δ 140.3, 131.7, 127.8, 127.2, 127.1, 120.6, 64.6, 17.9, 11.8
PL 207 487 B1
Wytwarzanie 41: {2-Chloro-4-[(2-{[(triizopropylo)siloksy]metylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 441)
Mieszaninę (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanonu (2.15 g, 8.74 mmol) (ujawnioną w WO 01/42189 A1) i związek 440 (3.0 g, 8.74 mmol) traktowano jak opisano w Wytwarzaniu związku 215. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej (eter naftowy/etyl octan 20:1) do uzyskania związku tytułowego w postaci czerwonawego oleju.
13C NMR (CDCI3): δ 196.2, 147.3, 140.3, 139.1, 137.6, 134.9, 133.4, 131.0, 130.6, 130.6, 129.4,
128.9, 128.7, 128.5, 125.2, 122.4, 119.1, 116.5, 113.2, 65.2, 20.2, 17.8, 17.5
P r z y k ł a d 1: [2-Chloro-4-({2-[2-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)etylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 101).
Rurę Schlenka załadowano (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanonem (9.42 g) (ujawnionym w WO 01/42189 A1) w 1,4-dioksanie (60 mL), związkiem 401 (12.0 g), Cs2CO3 (17.5 g), Pd2(dba)3 (440 mg), i rac-BINAP (900 mg). Rurę zamknięto gumową przegrodą, przepłukano argonem przez 5 min, i następnie mieszano w temperaturze 100°C przez 72 h. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej, następnie wylano do mieszaniny wody i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie eluując eterem naftowym/eterem 2:1 do uzyskania tytułowego związku jako pomarańczowy półstały produkt.
13C NMR (CDCI3): δ 196.3, 149.0, 139.6, 139.5, 137.6, 135.3, 133.9, 133.5, 131.1, 130.6, 129.4,
127.8, 127.4, 125.3, 124.4, 122.3, 115.8, 112.1, 99.3, 70.2, 62.3, 32.8, 30.6, 25.2, 20.3, 19.6
P r z y k ł a d 2: (2-chloro-4-{[2-(2-hydroksyetylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 102).
Roztwór związku 101 (4.00 g) i kwasu 4-toluenosulfonowego (2.54 g) w metanolu (25 mL) mieszano przez 2 godziny w RT. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny 1N NaOH i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie eluując eterem naftowym/eterem 2:1 a następnie 4:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 149.0, 139.5, 137.6, 135.3, 133.8, 133.4, 131.2, 131.2, 130.6, 129.5,
127.8, 127.5, 125.3, 124.6, 122.7, 115.9, 112.2, 65.0, 34.6, 20.3
P r z y k ł a d 3: 2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etyl octan (Związek 103)
Bezwodnik kwasu octowego (0.12 mL) dodano do roztworu związku 102 (306 mg) w pirydynie (3.0 mL) w temperaturze 0°C mieszając. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do dojścia do RT przez noc, następnie wylano do mieszaniny wody i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie eluując eterem naftowym/Et2O 1:1 do uzyskania tytułowego związku jako syropu.
PL 207 487 B1 13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 171.4, 148.8, 139.3, 138.9, 137.8, 135.1, 133.6, 131.2, 131.1, 130.7,
129.6, 128.7, 128.1, 125.3, 124.8, 123.1, 116.1, 112.7, 64.6, 31.2, 21.0, 20.4
P r z y k ł a d 4: kwas 4-(2-{2-[(3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo)amino]fenylo}etoksy)-4-oksobutanowy (Związek 104)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 103, stosując związek 102 (1.37 g) jako alkohol i bezwodnik bursztynowy (0.56 g). Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 4:1 i 5% kwas octowy dało tytułowy związek jako żółty syrop.
13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 176.3, 172.7, 149.0, 148.6, 139.3, 138.8, 137.8, 135.1, 133.6, 131.2, 131.0, 130.7, 129.6, 128.4, 128.1, 125.3, 125.1, 123.8, 115.9, 112.5, 64.8, 31.0, 29.0, 28.8, 20.4
P r z y k ł a d 5: heksanon 2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylu (Związek 105)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 103, stosując związek 102 (0.42 g) jako alkohol i heksanowy bezwodnik (0.40 mL). Połączone fazy organiczne przemyto 0.5 N NaOH. Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem kolejno eterem naftowym/EtOAc 9:1 i eterem naftowym/EtOAc 4:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 174.3, 148.8, 139.3, 138.9, 137.8, 135.2, 133.6, 131.2, 131.1, 130.8,
130.7, 129.6, 128.6, 128.0, 125.3, 124.8, 123.2, 116.1, 112.6, 64.4, 34.3, 31.3, 24.6, 24.4, 22.3, 20.4, 13.9
P r z y k ł a d 6: octan 2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-1-metyloetylu (Związek 106)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 101, stosując związek 402 (304 mg) jako bromek. Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 4:1 dało uzyskanie tytułowego związku jako pomarańczowego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 171.7, 148.5, 139.4, 139.3, 137.8, 135.1, 133.6, 131.7, 131.2, 130.7,
129.6, 129.0, 128.8, 127.9, 125.3, 123.7, 121.5, 116.4, 113.2, 71.6, 39.0, 21.4, 20.4, 19.1
P r z y k ł a d 7: (2-chloro-4-{[2-(2-hydroksypropylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 107)
Roztwór związku 106 (49 mg) w THF (1.0 mL) dodano do roztworu metanolan sodu w metanolu (3.0 mL, 0.33 M) i następnie mieszano przez 45 min. w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 195.5, 148.9, 139.7, 139.6, 137.6, 135.3, 133.9, 132.0, 132.0, 131.1, 130.5,
129.4, 127.7, 127.5, 125.3, 124.1, 122.3, 116.0, 112.3, 70.6, 40.6, 23.8, 20.3
P r z y k ł a d 8: [2-chloro-4-({2-[(1E)-3-hydroksyprop-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 108)
W atmosferze argonu, roztwór {2-chloro-4-[(2-bromofenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanonu (300 mg) (ujawniony w WO 01/42189) w dioksanie (1.5 mL) i roztwór Pt-Bu3 (18 mg) w dioksanie (1.0 mL)) dodano kolejno do rury Schlenka załadowanej Pd2(dba)3 (21 mg) i dodano następnie CsF (152 mg). (2E)-3-(tributylostannylo)prop-2-en-1-ol (273 mg) strzykawką, i rurę Schlenka zamknięto, umieszczono w łaźni olejowej w temperaturze 35-50°C, i mieszano przez 48 h. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono acetonitrylem, i filtrowano przez złoże celitu. Celit przemyto acetonitrylem, i połączone fazy organiczne następnie przemyto dokładnie eterem naftowym i zatężano w próżni. Produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując mieszaniną eter naftowy/EtOAc 4:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.8, 149.0, 139.2, 137.7, 137.2, 135.1, 133.6, 131.9, 131.5, 131.2, 130.8,
129.6, 128.6, 128.4, 127.4, 126.0, 125.4, 125.4, 124.0, 116.1, 112.5, 63.4, 20.4
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 9: (2-chloro-4-{[2-(3-hydroksypropylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 109)
Mieszanie związku 108 (50 mg) i 10% Pd/C (7 mg) w etanolu (1.0 mL) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 8 h. Mieszaninę reakcyjną zatężano w próżni i oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując mieszaniną DCM/MeOH 97:3 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 149.4, 139.5, 138.7, 137.7, 135.2, 134.7, 133.8, 131.2, 130.7, 130.6,
129.5, 128.0, 127.1, 125.3, 124.9, 123.1, 115.8, 112.2, 60.9, 32.8, 26.6, 20.4
P r z y k ł a d 10: [2-chloro-4-({2-[(1E )-4-hydroksybut-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 110)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując (2E)-4-(tributylostannylo)but-3-en-1-ol (304 mg) jako stannan. Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 8:1 a następnie 1:1 dało uzyskanie tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 149.0, 139.3, 137.8, 136.8, 135.1, 133.6, 131.2, 130.8, 129.8, 129.6,
128.3, 127.9, 127.3, 125.5, 125.3, 124.2, 116.0, 112.4, 61.9, 36.6, 20.4
P r z y k ł a d 11: [4-({2-[(1E )-3-aminoprop-1-enylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 111)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując (2E)-3-(tributylostannylo)prop-2-en-1-aminę (273 mg) jako stannan. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną DCM/MeOH/Et3N 90:5:5 do uzyskania tytułowego związku jako żółtej pianki.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 149.0, 139.3, 137.8, 137.1, 135.1, 133.6, 132.2, 131.2, 130.8, 129.6,
128.5, 128.4, 127.4, 125.4, 125.3, 125.2, 123.9, 116.2, 112.5, 44.2, 20.4
P r z y k ł a d 12: (2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylofosfonian dietylu (Związek 112)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując (2E)-3-(tributylostannylo)prop-2-enylofosfonian dietylu (219 mg) jako stannan. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 1:1 do uzyskania tytułowego związku.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 148.9, 139.3, 137.8, 137.1, 135.1, 133.6, 132.0, 131.2, 130.8, 130.3,
130.1, 129.6, 128.7, 127.4, 125.3, 123.9, 122.2, 122.0, 116.1, 112.5, 62.1, 31.3, 20.4, 16.5
P r z y k ł a d 13: [2-chloro-4-({2-[(1E)-3-hydroksy-3-metylobut-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 113)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując związek 403 (295 mg) jako stannan. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 2:1 do uzyskania tytułowego związku jako syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 148.8, 140.5, 139.3, 137.8, 137.2, 135.0, 133.5, 132.1, 131.2, 130,8,
129.6, 128.7, 128.5, 127.4, 125.5, 125.3, 124.1, 121.8, 116.2, 112.7, 71.2, 30.0, 20.4
P r z y k ł a d 14: (2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenyloamino}fenylo)akrylan etylu (Związek 114)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując (2E)-3-(tributylostannano)akrylan dietylu (295 mg) jako stannan. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 6:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 167.2, 148.2, 139.7, 139.3, 139.0, 138.0, 135.0, 133.4, 131.3, 130.9,
129.8, 129.6, 129.0, 128.0, 125.4, 125.3, 123.9, 119.9, 116.8, 113.3, 51.8, 20.5
P r z y k ł a d 15: kwas (2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)akrylowy (Związek 115)
Roztwór związku 114 (190 mg) w THF (2.0 mL) dodano do roztworu wodorotlenku litu (22 mg) w mieszaninie MeOH/H2O (3:4; 3.5 mL) i następnie mieszano przez 72 h w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny 1N HCl (aq.) i DCM. Fazę wodną ekstrahowano DCM (x 3). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (Na2SO4), filtrowano i zatężano w próżni do uzyskania surowego produktu jako stałe ciało. Krystalizacja z EtOAc dała tytułowy związek jako żółte kryształy.
PL 207 487 B1 13C NMR (DMSO-d6): δ 195.2, 167.5, 149.8, 139.3, 139.2, 139.1, 136.5, 133.5, 131.2, 131.0,
130.7, 128.9, 128.9, 127.7, 126.7, 125.6, 125.2, 124.8, 120.0, 115.1, 112.1, 19.7
P r z y k ł a d 16: {2-chloro-4-[(2-{(1E)-3-[(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]prop-1-enylo}fenyloamino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 116)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując związek 404 (351 mg) jako stannan. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 2:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 148.8, 139.3, 137.9, 137.2, 135.1, 133.5, 131.9, 131.3, 130.8, 129.6,
128.9, 128.8, 127.5, 125.5, 125.4, 124.1, 116.2, 112.6, 109.5, 74.8, 72.1, 71.4, 66.7, 26.8, 25.4, 20.4
P r z y k ł a d 17: [2-chloro-4-({2-[(1E)-3-(2,3-dihydroksypropoksy)prop-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 117)
Roztwór związku 116 (70 mg) w mieszaninie THF (1.0 mL) i aq. HCl (1.0 mL, 1 N) mieszano w temperaturze 20°C przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody i EtOAc. Faz ę organiczną suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie eluując mieszaniną DCM/MeOH 95:5 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.9, 149.2, 139.1, 137.9, 137.3, 135.0, 133.5, 131.9, 131.3, 130.9, 129.7,
128.8, 128.4, 128.1, 127.9, 127.3, 125.6, 125.4, 124.5, 116.0, 112.4, 71.8, 71.7, 70.7, 63.9, 20.4
lo)prop-2-enylo]amino}-1-(hydroksymetylo)-2-oksoetylokarbaminian tert-butylu (Związek 118)
Mieszaninę N-(t-butoksykarbonylo)-L-seryny (30 mg) i związku 111 (50 mg) w THF (1.0 mL) mieszano w temperaturze 20°C przez 10 min. DMTMM (40 mg) dodano mieszaniny i mieszano przez 20 h w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano EtOAc (x 3). Fazę organiczną połączono, przemyto solanką i suszono MgSO4. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie eluując EtOAc/kwasem trifluorooctowym 99:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółtej piany.
13C NMR (CDCI3): δ 196.8, 171.4, 156.2, 149.0, 139.2, 137.9, 137.3, 135.0, 133.5, 131.3, 131.2,
130.9, 129.7, 128.7, 128.4, 127.6, 127.2, 126.8, 125.4, 125.1, 123.7, 116.2, 112.6, 80.7, 62.8, 55.5,
41.5, 28.3, 20.4
P r z y k ł a d 19: O-(tert-butylo)-N-({[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]amino}karbonylo)-L-serynian metylu (Związek 119)
Mieszaninę O-(t-butylo)-N-(oksometyleno)-L-serynianu metylu (40 mg) i związek 111 (50 mg) w DCM (3.0 mL) mieszano w temperaturze 20°C przez 1 h. Dodano etyloaminę (20 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h. Zatężenie w próżni, a następnie chromatografia z eluowaniem eterem naftowym/EtOAc 2:1 dały tytułowy związek jako żółta piana.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 172.9, 158.1, 149.3, 139.5, 137.7, 137.6, 134.9, 133.6, 131.2, 131.1,
130.6, 129.5, 129.0, 128.3, 127.9, 127.2, 126.3, 125.3, 124.5, 123.0, 116.6, 112.7, 73.5, 62.4, 54.0, 52.4, 46.1, 27.3, 20.4
P r z y k ł a d 20: N -(tert-butylo)-N '-[(2E )-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]tiomocznik (Związek 120)
Mieszaninę t-butyl izotiocyanianu (19 mg) i związku 111 (50 mg) w DCM (3.0 mL) mieszano w temperaturze 20°C przez 1.5 h. Dodano etyloaminę (20 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 h. Zatężenie w próżni a następnie chromatografia z eluowaniem eterem naftowym/EtOAc 3:1 dała tytułowy związek.
13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 181.4, 149.0, 139.2, 137.8, 137.2, 135.0, 133.6, 131.9, 131.3, 130.8,
129.6, 128.8, 128.5, 127.9, 127.8, 127.4, 125.5, 125.4, 124.0, 116.1, 112.5, 53.0, 47.5, 29.5, 20.4
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 21: N-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-4-oksopentanamid (Związek 121)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 118, stosując kwas 4-oksopetanowy (25 mg) jako kwas karboksylowy. Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 2:3 do uzyskania tytułowego związku.
13C NMR (CDCI3): δ 208.5, 196.5, 172.0, 149.1, 139.4, 137.8, 137.3, 135.0, 133.6, 131.2, 131.0,
130.7, 129.6, 128.4, 128.4, 128.2, 127.1, 125.7, 125.3, 124.9, 123.4, 116.5, 112.6, 41.3, 38.6, 29.9, 20.4
P r z y k ł a d 22: N-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-N'-etylomocznik (Związek 122)
Mieszaninę izocyjanianu etylu (28 mg) i związku 111 (100 mg) w DCM (1,0 mL) mieszano w temperaturze 20°C przez 2,5 h. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano z DCM (x 3), Fazy organiczne połączono i przemyto solanką i suszono MgSO4. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie eluując eterem naftowym/EtOAc 2:3 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 197.0, 158.7, 149.5, 139.2, 137.7, 137.1, 134.9, 133.6, 132.1, 131.3, 130.9,
129.9, 129.6, 128.4, 127.8, 127.3, 126.5, 125.4, 125.4, 124.2, 116.2, 112.3, 42.5, 35.2, 20.4, 15.5
P r z y k ł a d 23: 4-{[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]amino}-4-oksobutanon etylu (Związek 123)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 118, stosując wodorobursztynian etylu (32 mg) jako kwas karboksylowy. Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną DCM/MeOH 95:5 do uzyskania tytułowego związku jako syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 173.3, 171.7, 149.2, 139.3, 137.7, 137.3, 135.0, 133.6, 131.4, 131.2,
130.8, 129.6, 128.5, 128.3, 128.2, 127.2, 126.5, 125.4, 125.2, 123.8, 116.2, 112.5, 60.9, 41.6, 30.9,
29.5, 20.4, 14.1
P r z y k ł a d 24: N-[{2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-N'-cykloheksylomocznik (Związek 124)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 122, stosując izocyjanian cykloheksylu (40 mg). Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 1:1 do uzyskania tytułowego związku jako syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.8, 157.8, 149.2, 139.2, 137.8, 137.1, 134.9, 133.5, 132.0, 131.3, 130.9, 130.0, 129.7, 128.5, 128.1, 127.4, 126.7, 125.4, 125.3, 124.0, 116.3, 112.5, 49.1, 42.6, 33.9, 25.6, 25.0, 20.4
P r z y k ł a d 25: N'-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-N,N-dimetylosukcynamid (Związek 125)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 118, stosując kwas N,N-dimetyloaminobursztynowy (32 mg) jako kwas karboksylowy. Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną EtOAc/MeOH 95:5 do uzyskania tytułowego związku jako syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 172.7, 172.1, 149.6, 139.6, 137.6, 137.5, 135.1, 133.7, 131.1, 130.6,
129.4, 128.2, 127.8, 126.9, 125.6, 125.3, 124.7, 123.5, 116.1, 112.3, 41.4, 37.1, 35.7, 31.2, 28.6, 20.3
P r z y k ł a d 26: [(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]malonian dimetylu (Związek 126)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując związek 405 (300 mg) jako stannan. Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 6:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 169.2, 148.6, 139.3, 137.8, 137.1, 135.1, 133.6, 131.8, 131.2, 130.8,
129.6, 129.0, 128.7, 128.5, 127.7, 125.3, 125.0, 123.1, 116.2, 112.6, 52.6, 51.6, 32.4, 20.4
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 27: [2-chloro-4-({2-[(1E)-3-morfolin-4-yloprop-1-enylofenylo}amino)fenylo]-(2-metylofenylo)metanon (Związek 127)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując związek 406 (466 mg) jako stannan. Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem w EtOAc do uzyskania tytułowego związku jako żółtej piany.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 149.0, 139.3, 137.8, 136.9, 135.1, 133.5, 132.4, 131.3, 130.8, 129.6,
128.9, 128.7, 128.7, 127.3, 125.8, 125.4, 124.6, 115.9, 112.5, 66.9, 61.5, 53.7, 20.4
P r z y k ł a d 28: 6-O-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-1,2:3,4-di-O-(1-metyloetylideno)-a-D-galaktopiranoza (Związek 128)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując związek 407 (400 mg) jako stannan. Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 5:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 148.7, 139.3, 137.8, 137.3, 135.1, 133.6, 131.6, 131.2, 130.7, 129.6, 129.3, 128.7, 128.6, 127.6, 127.3, 125.3, 125.1, 123.5, 116.3, 112.6, 109.4, 108.6, 96.4, 71.8, 71.3,
70.7, 70.5, 69.4, 67.1, 26.1, 26.0, 24.9, 24.5, 20.4
P r z y k ł a d 29: Metylo-5-O-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-2,3-O-(1-metyloetylideno)-e-D-rybofuranozyd (Związek 129)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując związek 408 (427 mg) jako stannan. Oczyszczanie drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 6:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 148.8, 139.3, 137.8, 137.2, 135.1, 133.6, 131.7, 131.2, 130.8, 129.6, 129.0, 128.8, 127.5, 127.4, 125.4, 125.3, 123.9, 116.2, 112.6, 112.5, 109.4, 85.2, 82.1, 71.8, 71.5,
54.9, 26.5, 25.0, 20.4
P r z y k ł a d 30: 5-O-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-p-D-ribofuranozyd metylu (Związek 130)
Związek 129 (50 mg) rozpuszczono w 80% wodnego kwasu octowego (1.0 mL) i całość mieszano przez 7 dni w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu Na2CO3 (10 mL) i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x 10 mL). Połączone fazy organiczne suszono (Na2SO4), filtrowano i odparowano w próżni. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 1:4 do uzyskania tytułowego związku jako żółtej piany.
13C NMR (CDCI3): δ 197.4, 149.2, 138.8, 138.2, 137.0, 134.9, 133.3, 132.4, 131.4, 131.1, 130.1,
128.8, 128.7, 127.4, 127.3, 125.9, 125.4, 124.8, 116.0, 112.4, 108.4, 81.7, 75.1, 72.4, 71.9, 71.7, 55.3, 20.6
P r z y k ł a d 31: (4E)-5-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-2-(metylosulfonylo)pent-4-enoan metylu (Związek 131)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując związek 409 (250 mg) jako stannan. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 3:1 do uzyskania tytułowego związku jako syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 166.5, 148.6, 139.2, 137.9, 137.3, 135.0, 133.5, 131.5, 131.3,
130.8, 130.2, 129.7, 128.9, 128.9, 127.6, 126.1, 125.4, 125.3, 123.8, 116.1, 112.6, 68.8, 53.5,
39.4, 30.4, 20.4
P r z y k ł a d 32: {[{2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]tio}octan etylu (Związek 132)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując związek 410 (300 mg) jako stannan. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 10:1 do uzyskania tytułowego związku jako syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 171.0, 148.6, 139.3, 137.8, 137.5, 135.1, 133.6, 131.2, 131.0, 130.7,
129.6, 129.3, 128.7, 127.5, 127.0, 125.3, 124.8, 122.9, 116.4, 112.6, 61.6, 35.2, 32.4, 20.4, 14.1
P r z y k ł a d 33: [2-chloro-4-{[2-((1E)-3-{bis[2-(acetyloksy)etylo]amino}prop-1-enylo)fenylo]amino}fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 133)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując związek 412 (454 mg) jako stannan. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną eter naftowy/EtOAc 1:2 do uzyskania tytułowego związku jako piany.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 171.2, 149.0, 139.4, 137.8, 137.4, 135.1, 133.6, 131.9, 131.2, 130.7,
129.7, 129.6, 128.5, 128.3, 127.5, 125.3, 125.1, 123.5, 116.4, 112.6, 62.4, 57.6, 52.8, 21.0, 20.4
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 34: [2-chloro-4-{[2-((1E)-3-{bis[2-(hydroksy)etylo]amino}prop-1-enylo)fenylo]amino}fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 134)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 107, stosując związek 133 (172 mg) jako ester. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną
DCM/MeOH 10:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego syropu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 149.1, 139.2, 137.9, 137.1, 135.0, 133.5, 132.0, 131.3, 130.8, 129.7,
129.2, 128.6, 128.6, 128.5, 127.4, 125.4, 125.3, 124.0, 116.1, 112.6, 59.6, 57.0, 56.0, 20.4
P r z y k ł a d 35: (2-Chloro-4-{[2-((1E)-3-{4-[2-(acetyloksy)etylo]piperydyn-1-ylo}prop-1-enylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 135)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 108, stosując związek 413 (280 mg) jako stannan. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem EtOAc do uzyskania tytułowego związku jako piany.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 171.1, 149.0, 139.3, 137.8, 137.0, 135.1, 133.5, 132.3, 131.2, 130.8,
129.6, 129.1, 128.7, 128.6, 127.3, 125.6, 125.3, 124.4, 116.0, 112.5, 62.4, 61.3, 53.8, 35.1, 32.5, 31.9,
21.0, 20.4
P r z y k ł a d 36: {2-Chloro-4-[(2-{(1E)-3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]prop-1-enylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 136)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 107, stosując związek 135 (170 mg) jako ester. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną DCM/MeOH 17:3 do uzyskania tytułowego związku jako żółtego ciała stałego.
13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 149.0, 139.3, 137.8, 137.5, 135.0, 133.5, 131.4, 131.2, 130.8, 129.6,
128.9, 128.5, 127.3, 125.3, 125.2, 123.9, 116.1, 112.7, 60.6, 60.1, 53.5, 38.8, 31.7, 31.1, 20.4
P r z y k ł a d 37: {2-Chloro-4-[(2-{2-[(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 137)
Związek 102 (0.15 g, 0.41 mmol) rozpuszczono w pirydynie (0.2 mL) w temperaturze 0°C, i dodano chlorek p-toluenosulfonylu (0.086 g, 0.45 mmol). Zawiesinę mieszano przez 45 min w temperaturze 0°C, po czym dodano aminę (tetrahydrofurfuryloaminę, 0.127 mL, 1.23 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. dodano H2O (10 mL) i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (5 x 10 mL). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i odparowano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc//MeOH/Et3N 10:1:0.1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółtego oleju.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 149.3, 139.9, 137.5, 135.3, 134.4, 134.0, 131.2, 131.1, 130.4, 129.3,
127.3, 127.2, 125.3, 123.8, 121.8, 116.2, 112.1, 78.0, 68.0, 54.6, 51.7, 33.5, 29.4, 25.7, 20.3
P r z y k ł a d 38: [2-Chloro-4-({2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]fenylo}amino)fenylo]-(2-metylofenylo)metanon (Związek 138)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, stosując 1-metylopiperazynę (0.137 mL, 1.23 mmol) jako aminę. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, i surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/EtOH/Et3N 7:1:0.5. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.3, 149.1, 139.8, 139.6, 137.7, 135.3, 134.7, 133.8, 131.2, 130.6, 129.4, 128.0, 127.2, 125.3, 123.8, 121.4, 116.8, 112.8, 60.8, 55.2, 54.0, 46.1, 30.9, 20.4
P r z y k ł a d 39: {2-Chloro-4-[(2-{2-[(3-morfolin-4-ylopropylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 139)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, stosując 1-morfolino-3-aminopropan (0.18 mL, 1.23 mmol) jako aminę. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, i surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/EtOH/Et3N 5:1:0.5. Dało to tytułowy związek jako pomarańczowy olej.
PL 207 487 B1 13C NMR (CDCI3): δ 196.7, 149.6, 140.2, 140.0, 137.9, 135.7, 134.3, 133.9, 131.5, 131.4, 130.9,
129.8, 127.9, 127.8, 125.7, 124.4, 122.6, 116.4, 112.6, 67.2, 57.9, 54.2, 51.4, 49.5, 33.0, 26.1, 20.7
P r z y k ł a d 40: (2-Chloro-4-{[2-(2-{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}etylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 140)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, stosując 2-dimetyloaminoetyloaminę (0.13 mL, 1.23 mmol) jako aminę. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, i surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/EtOH/Et3N 4:1:0.5. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 149.4, 139.8, 139.8, 137.5, 135.3, 133.9, 131.1, 131.1, 130.5, 129.4,
127.4, 125.3, 123.9, 121.9, 116.2, 112.1, 58.2, 51.2, 47.0, 45.3, 33.0, 20.3
P r z y k ł a d 41: {2-Chloro-4-[(2-{2-[(2-metoksyetylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 141)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, stosując 2-metoksyetyloaminę (0.11 mL, 1.23 mmol) jako aminę. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, i surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując w EtOAc/MeOH/Et3N 4:1:0.5. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 149.2, 139.8, 139.8, 137.5, 135.3, 134.2, 133.9, 131.2, 131.1, 130.5,
129.4, 127.4, 127.3, 125.3, 123.8, 121.7, 116.2, 112.1, 71.5, 58.9, 51.4, 49.4, 33.3, 20.3
P r z y k ł a d 42: 1-[3-({2-[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}amino)propylo]pirolidyn-2-on (Związek 142)
Związek 102 (0.15 g, 0.41 mmol) rozpuszczono w pirydynie (0.2 mL) w temperaturze 3°C, i chlorek p -toluenosulfonylu (0.086 g, 0.45 mmol) dodano. Zawiesinę mieszano przez 45 min w temperaturze 3°C, po czym dodano amino (1-(3-aminopropylo)-2-pirolidynon, 0.18 mL, 1,23 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 3°C przez 3 dni. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, i surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/EtOH/Et3N 4:1:0,5. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 175.5, 149.3, 139.7, 139.6, 137.5, 135.2, 134.0, 134.0, 131.2, 131.1,
130.5, 129.4, 127,4, 127.3, 125,3, 124.0, 122.0, 116.0, 112.2, 51.0, 47.2, 46.6, 39.9, 33.0, 30.9, 27.0,
20.3, 17.9
P r z y k ł a d 43: {2-Chloro-4-[(2-{2-[metylo(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 143)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 142 stosując N-metylo-tetrahydrofurfuryloaminę (0.14 g, 1.23 mmol) jako aminę. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, i surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/MeOH/Et3N 20:1:0.1. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 155.8, 149.5, 140.0, 139.9, 137.5, 135.3, 134.7, 134.0, 131.2,
131.1, 130.4, 129.3, 127.1, 125.3, 123.6, 121.4, 116.4, 112.3, 76.8, 67.9, 63.2, 60.9, 42.9, 31.5,
30.2, 25.3, 20.3
P r z y k ł a d 44: (2-Chloro-4-{[2-(2-{[(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metylo]amino}etylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 144)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 142 stosując 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-metanoaminę (0.16 mL, 1.23 mmol) jako aminę. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu zwią zku 137, i surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluują c EtOAc/EtOH/Et3N 15:1:0.1. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 149.2, 139.7, 137.6, 135.3, 134.4, 133.9, 131.2, 131.1, 130.5,
129.4, 127.5, 127.3, 125.3, 124.1, 122.1, 116.1, 112.1, 109.5, 75.0, 67.3, 53.1, 51.8, 33.6, 26.9,
25.2, 20.3
P r z y k ł a d 45: {2-Chloro-4-[(2-{2-[4-(2-metoksyetylo)piperazyn-1-ylo]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 145)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 142 stosując 1-(2-metoksyetylo)piperazynę (0.18 mL, 1.23 mmol) jako aminę. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, i surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/EtOH/Et3N 15:1:0,1. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.3, 149.1, 139.8, 139.6, 137.6, 135.3, 134.7, 133.8, 131.2, 130.6, 129.4,
127.9, 127.2, 125.3, 123.7, 121.3, 116,8, 112.8, 70.0, 60.9, 58.9, 57.9, 54.0, 53.6, 30.9, 20.3
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 46: (2-Chloro-4-{[2-(2-morfolin-4-yloetylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 146)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 142. Materiałami wyjściowymi były związek 102 (2.0 g, 5.45 mmol) w pirydynie (2.7 mL), chlorek p-toluenosulfonylu (1.15 g, 6.0 mmol) i morfolina (1,43 mL, 16,4 mmol) jako amina. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 137, i surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/eter naftowy 1:2-1:0. Dało to tytułowy związek jako żółty krystaliczny związek.
13C NMR (CDCI3): δ 196,3, 149.1, 139.5, 139.5, 137.7, 135.3, 134.7, 133.8, 131.2, 131.1, 130.6,
129.5, 128,1, 127.4, 125.3, 124.1, 122.0, 116.3, 112.7, 67.1, 61.3, 54.4, 30.4, 20.4
P r z y k ł a d 47: {2-Chloro-4-[(2-{2-[(2,3-dihydroksypropylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 147)
Związek 144 rozpuszczono w 1M HCl/THF 1:1 (1.2 mL) i mieszaninę mieszano przez 18 h w RT. Mieszaninę reakcyjną wylano do 10% wodnego NaHCO3 (10 mL) i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x 10 mL). Połączone fazy organiczne suszono (MgSO4), filtrowano i odparowano w próżni. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.7, 149.6, 139.4, 139.0, 137.7, 135.2, 134.2, 133.8, 131.2, 131.0, 130.7,
129.5, 127.8, 127.6, 125.3, 125.1, 123.8, 115.8, 112.1, 70.1, 65.3, 52.1, 50.7, 32.3, 20.4
P r z y k ł a d 48: (4-{[2-(aminometylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 148)
Związek 154 (2.17 g, 4.51 mmol) rozpuszczono w DCM (50 mL) i EtOH (10 mL). Hydrat hydrazyny (0.44 mL, 9.0 mmol) dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Zawiesinę filtrowano i filtrat zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/MeOH/Et3N 10:1:0.1 jako eluent. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 147.8, 141.1, 139.5, 137.7, 135.1, 133.7, 131.2, 130.7, 130.0, 129.5,
128.4, 128.4, 125.3, 122.4, 119.2, 116.8, 113.1, 45.4, 20.4
P r z y k ł a d 49: (2-Chloro-4-{[2-({2-[2-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 149)
Związek 420 (3.39 g, 10.3 mmol) rozpuszczono w 15 mL bezwodnego 1,4-dioksanu w rurze Schlenka w atmosferze argonu. Dodano (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (ujawniony w WO 01/42189) i rozpuszczono w rozpuszczalniku. Rac-BINAP (0.26 g, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (0.19 g, 0.20 mmol) i dodano Cs2CO3 (4.7 g, 14.4 mmol), mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 100°C przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O i EtOAc, i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4) i odparowano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując DCM/aceton 100:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 147.9, 140.9, 139.4, 137.8, 135.0, 133.6, 131.2, 130.7, 130.4, 129.6,
129.3, 128.7, 128.5, 125.3, 122.8, 120.1, 116.9, 113.3, 99.1, 72.3, 70.6, 70.3, 69.4, 66.6, 62.3, 30.6,
25.4, 20.4, 19.5
P r z y k ł a d 50: {2-Chloro-4-[(2-{[(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 150)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 149. Materiałami wyjściowymi były związek 422 (8.3 g, 26.3 mmol) w 38 mL bezwodnego 1,4-dioksanu, (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (6.47 g, 26.3 mmol) (ujawniony w WO 01/42189), rac-BINAP (0.67 g, 1.07 mmol), Pd2(dba)3 (0.48 g, 0.52 mmol) i Cs2CO3 (11.98 g, 36.8 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:2 eluent do uzyskania tytułowego związku jako olej.
PL 207 487 B1 13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 147.7, 140.9, 139.3, 137.8, 135.0, 133.5, 131.2, 130.7, 130.5, 129.6,
129.2, 128.9, 128.3, 125.3, 122.7, 119.8, 117.1, 113.2, 99.4, 72.3, 69.4, 66.6, 62.7, 30.7, 25.3, 20.4, 19.8
P r z y k ł a d 51: [2-Chloro-4-({2-[(2-{2-[2-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)etoksy]etoksy}etoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 151)
Reakcja i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 149. Materiałami wyjściowymi były związek 421 (3.12 g, 7.74 mmol) w 15 ml bezwodnego 1,4-dioksanu, (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (2.06 g, 8.37 mmol) (ujawniony w WO 01/42189), rac-BINAP (0.21 g, 0.34 mmol), Pd2(dba)3 (0.15 g, 0.17 mmol) i Cs2CO3 (3.8 g, 11.7 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:2-1:1-1:0 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 147.9, 140.8, 139.4, 137.8, 135.0, 133.6, 131.2, 130.7, 130.5, 129.6,
129.3, 128.7, 128.5, 125.3, 122.8, 120.1, 117.0, 113.2, 99.0, 72.2, 70.6, 70.6, 70.4, 69.4, 66.6, 62.2,
30.6, 25.4, 20.4, 19.5
P r z y k ł a d 52: [2-Chloro-4-({2-[(3,3,3-trifluoropropoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 152)
Reakcja i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 149. Materiałami wyjściowymi były związek 419 (0.22 g, 0.79 mmol) i (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (0.19 g, 0.79 mmol) (ujawniony w WO 01/42189 A1) w 4 mL bezwodnego 1,4-dioksanu, rac-BINAP (20.0 mg, 0.03 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.016 mmol) i Cs2CO3 (0.36 g, 1.1 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:2 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 147.3, 140.6, 139.2, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.8, 130.6, 129.7,
129.6, 129.4, 127.6, 126.3, 125.4, 122.9, 120.0, 117.0, 113.6, 72.3, 63.0, 34.4, 20.5
P r z y k ł a d 53: 2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylofosfonian dietylu (Związek 153)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 149. Materiałami wyjściowymi były związek 418 (0.55 g, 1.79 mmol) i (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (0.44 g, 1.79 mmol) (ujawniony w WO 01/42189 A1) w 15 mL bezwodnego 1,4-dioksanu, rac-BINAP (44 mg, 0.07 mmol), Pd2(dba)3 (33 mg, 0.04 mmol) i CS2CO3 (0.82 g, 2.51 mmol). Po 16 h w temperaturze 100°C dodano więcej rac-BINAP (44 mg, 0.07 mmol) i Pd2(dba)3 (33 mg, 0.04 mmol), i mieszanie kontynuowano w temperaturze 100°C przez następne 7 h. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 149. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako brązowy olej.
13C NMR (CDCI3): δ 195.7, 148.0, 139.4, 138.8, 137.0, 134.5, 133.0, 131.4, 130.5, 129.9, 128.8,
127.6, 127.4, 124.6, 124.0, 123.7, 122.3, 115.6, 112.1, 62.1, 30.4, 19.7, 15.7
P r z y k ł a d 54: 2-[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion (Związek 154)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 149. Materiałami wyjściowymi były związek 423 (4.0 g, 12.65 mmol) i (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (3.1 g, 12.7 mmol) (ujawniony w WO 01/42189 A1) w 125 mL bezwodnego toluenu, rac-BINAP (0.47 g, 0.7 6 mmol), Pd2(dba)3 (0.35 g, 0.38 mmol) i Cs2CO3 (5.77 g, 17.7 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 100°C przez 18 h dodano więcej rac-BINAP (0.24 g, 0.38 mmol) i Pd2(dba)3 (0.17 g, 0.19 mmol), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 100°C przez następne 8 h. Dodano więcej rac-BINAP (0.24 g, 0.38 mmol) i Pd2(dba)3 (0.17 g, 0.19 mmol) składniki mieszano przez 18 h w temperaturze 100°C. Postępopwanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 149. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:3 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółtego krystalicznego związku.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 168.9, 148.4, 139.4, 137.8, 135.2, 134.4, 133.6, 132.7, 131.9, 131.2,
130.7, 129.6, 129.5, 128.7, 128.2, 125.3, 124.2, 123.6, 122.2, 116.5, 112.9, 37.9, 20.4
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 55: {2-Chloro-4-[(2-{[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 155)
Związek 149 (5.68 g, 10.8 mmol) rozpuszczono w MeOH (100 mL) i dodano kwas p-toluenosulfonowy (3.09 g, 16.3 mmol) dodano. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Wodny NaHCO3 (5%, 100 mL) dodano i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x 50 mL). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 mL), suszono (MgSO4) i odparowano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:1 - 3:2 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako pomarańczowego oleju.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 147.7, 140.7, 139.3, 137.9, 135.0, 133.5, 131.2, 130.8, 130.5, 129.7,
129.4, 129.0, 128.3, 125.4, 122.9, 120.1, 117.0, 113.3, 72.5, 72.2, 70.3, 69.2, 61.8, 20.4
P r z y k ł a d 56: [2-Chloro-4-({2-[(hydroksyetoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 156)
Reakcja i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 155. Związkami wyjściowymi były związek 150 (13 g, 27 mmol) w 290 mL MeOH i kwas p-toluenosulfonowy (7.6 g, 40.4 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:21:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 147.7, 140.7, 139.3, 137.8, 135.0, 133.5, 131.2, 130.8, 130.5, 129.6,
129.4, 128.9, 128.3, 125,4, 122.9, 120.0, 117.0, 113.4, 72.1, 71.3, 61.7, 20.4
P r z y k ł a d 57: (2-Chloro-4-{[2-({2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 157)
Reakcja i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 155. Związkami wyjściowymi były związek 151 (4.4 g, 7.75 mmol) w 100 mL MeOH i kwas p-toluenosulfonowy (2.2 g, 11.6 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 3:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako pomarańczowego oleju.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 148.1, 140.7, 139.4, 137.8, 135.0, 133.6, 131.2, 130.7, 130.7, 129.6,
129.4, 128.8, 128.6, 125.3, 123.1, 120.7, 116.9, 113.0, 72.5, 72.1, 70.5, 70.3, 70.3, 69.3, 61.7, 20.4
P r z y k ł a d 58: [4-({4-Bromo-2-[(2-hydroksyetoksy)metylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 158)
Związek 156 (3.8 g, 9.6 mmol) rozpuszczono w DMSO (115 mL). Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej i dodano 48% wodnego HBr (32 mL, 285 mmol) powoli. Roztwór mieszano w zamkniętym naczyniu w temperaturze pokojowej przez 5 dni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej i dodano 27% wodny NaOH (30 mL) uzyskując roztwór zasadowy. Fazę wodną ekstrahowano trzy razy EtOAc, połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i odparowano w próż ni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosują c EtOAc/eter naftowy 1:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako lekko zabarwiony krystaliczny związek.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 147.0, 140.0, 139.0, 138.0, 134.9, 133.3, 133.1, 132.1, 131.3, 130.9, 130.1, 129.8, 129.6, 125.4, 121.1, 117.4, 114.8, 113.8, 71.5, 71.4, 61.7, 20.5
P r z y k ł a d 59: (4-{[4-Bromo-2-({2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 159)
Reakcja i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 158. Materiałami wyjściowymi były związek 157 (2.14 g, 2.56 mmol) w 36 mL DMSO i 48% wodny HBr (8.6 mL, 76.8 mmol). Czas reakcji wynosił 8 dni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/eter naftowy 3:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
1H NMR (CDCI3): δ 7.48 (1H, bs), 7.24 - 7.45 (7H, m), 7.20 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 4.51 (2H, s), 3.55 - 3.75 (12H, m), 2.45 (3H, s)
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 60: {4-[(4-Bromo-2-{[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]-2-chlorofenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 160)
Reakcja i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 158. Materiałami wyjściowymi były związek 155 (1.19 g, 2.70 mmol) w 36 mL DMSO i 48% wodny HBr (9.1 mL, 81.1 mmol). Czas reakcji wynosił 8 dni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/eter naftowy 3:1 do uzyskania tytułowego związku jako pomarańczowego oleju.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 147.0, 140.0, 139.0, 138.0, 134.9, 133.4, 133.2, 132.2, 131.3, 130.9, 130.1, 129.8, 129.7, 125.4, 121.2, 117.4, 114.8, 113.6, 72.5, 71.6, 70.2, 69.3, 61.8, 20.5
P r z y k ł a d 61: 5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylofosfonian dietylu (Związek 161)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 158 stosując związek 153 (0.11 g, 0.23 mmol) w DMSO (3 mL) i 48% wodny HBr (0.77 mL, 6.9 mmol). Czas reakcji wynosił 11 dni. Reakcję zamrożono wodnym NaHCO3 (10%, 10 mL). Fazę wodną ekstrahowano EtOAc i połączone fazy organiczne przemyto H2O i solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/eter naftowy 1:1 do uzyskania tytułowego związku jako lekko zabarwiony olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 148.0, 139.4, 139.3, 137.8, 135.1, 134.6, 133.5, 131.2, 130.8, 129.6,
128.8, 126.7, 125.3, 124.0, 124.0, 116.6, 116.4, 113.1, 63.0, 30.9, 20.4, 16.4
P r z y k ł a d 62: [4-({4-Bromo-2-[(3,3,3-trifluoropropoksy)metylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 162)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 158 stosując związek 152 (0.10 g, 0.22 mmol) w DMSO (2.65 mL) i 48% wodny HBr (0.75 mL, 6.70 mmol). Czas reakcji wynosił 6 dni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:4 jako eluent. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
1H NMR (CDCI3): δ 7.5 - 7.25 (7H, m), 7.20 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.92 (1H, bs), 6.84 (1H, dd), 4.51 (2H, s), 3.71 (2H, t), 2.55 - 2.35 (2H, m), 2.46 (3H, s)
P r z y k ł a d 63: 4-metylobenzensulfonian 2-{[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylu (Związek 163)
Związek 156 (1.0 g, 2.55 mmol) rozpuszczono w pirydynie (1.3 mL) w atmosferze argonu. Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej i dodano chlorek p-toluenosulfonylu (0.56 g, 2.9 mmol). Zawiesinę mieszano przez 3 h w temperaturze pokojowej. Reakcję zamrożono wodą i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (Na2SO4), filtrowano i odparowano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/eter naftowy 1:2. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 147.4, 145.1, 140.7, 139.2, 137.9, 134.9, 133.5, 132.9, 131.3, 130.8,
130.6, 129.9, 129.7, 129.6, 129.2, 127.9, 127.6, 125.4, 122.8, 120.0, 117.0, 113.8, 72.2, 68.9, 67.5,
21.6, 20.5
P r z y k ł a d 64: 4-metylobenzenosulfonian 2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylu (Związek 164)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 163 stosując związek 158 (1.99 g, 4.19 mmol) w pirydynie (4 mL) i chlorek p-toluenosulfonylu (0.92 g, 4.19 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/eter naftowy 1:2. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 146.7, 145.2, 140.0, 139.0, 138.1, 134.8, 133.3, 133.2, 132.8, 132.3,
131.3, 131.0, 130.0, 129.8, 129.5, 127.9, 125.4, 121.3, 117.4, 114.8, 114.2, 71.5, 68.8, 67.6, 21.7, 20.5
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 65: 4-metylobenzensulfonian 2-(2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etylo (Związek 165)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 163 stosując związek 160 (1.10 g, 2.12 mmol) w pirydynie (2 mL) i chlorek p-toluenosulfonylu (0.47 g, 2.44 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/eter naftowy 1:2. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 146.9, 144.9, 140.0, 139.0, 138.0, 134.8, 133.4, 133.1, 132.9, 132.1,
131.3, 130.9, 130.1, 129.9, 129.8, 129.6, 127.9, 125.4, 121.0, 117.3, 114.7, 113.7, 71.5, 70.5, 69.2, 69.0, 68.8, 21.6, 20.5
P r z y k ł a d 66: 4-metylobenzensulfonian 2-[2-(2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etoksy]etylu (Związek 166)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 163 stosując związek 159 (1.15 g, 2.04 mmol) w pirydynie (2 mL) i chlorek p-toluenosulfonylu (0.45 g, 2.35 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/eter naftowy 2:3. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 149.5, 147.1, 144.8, 140.0, 139.1, 138.0, 134.8, 133.4, 133.1, 132.0,
131.3, 130.9, 130.3, 129.8, 129.7, 129.5, 127.9, 125.4, 121.2, 117.4, 114.8, 113.4, 71.5, 70.8, 70.4,
70.4, 69.4, 69.2, 68.7, 21.6, 20.5
P r z y k ł a d 67: [4-({4-Bromo-2-[(2-jodoetoksy)metylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 167)
Związek 164 (1.72 g, 2.73 mmol) rozpuszczono w bezwodnym acetonie (2.7 mL) i dodano bezwodny NaJ (0.82 g, 5.47 mmol). Zawiesinę mieszano w lekko zabezpieczonej kolbie w temperaturze pokojowej przez 20 h po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i fazę wodną ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i odparowano w próżni. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.8, 147.1, 140.4, 139.3, 138.5, 135.2, 133.7, 132.8, 131.7, 131.4, 130.4,
130.2, 130.0, 125.8, 121.6, 118.0, 115.2, 114.6, 71.6, 70.8, 20.9, 4.1
P r z y k ł a d 68: {4-[(4-Bromo-2-{[2-(2-jodoetoksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]-2-chlorofenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 168)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 167 stosując związek 165 (0.87 g, 1.29 mmol) w 1.3 mL acetonu i NaJ (0.39 g, 2.59 mmol). Postępowanie dało tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 146.9, 140.1, 139.0, 138.0, 134.9, 133.4, 133.1, 132.1, 131.3, 130.9, 130.0, 129.8, 129.7, 125.4, 121.0, 117.5, 114.7, 113.7, 72.0, 71.7, 69.9, 69.3, 20.5, 2.4
P r z y k ł a d 69: (4-{[4-Bromo-2-({2-[2-(2-jodoetoksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 169)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 167 stosując związek 166 (1.07 g, 1.49 mmol) w 1.5 mL acetonu i NaJ (0.45 g, 2.98 mmol). Postępowanie dało tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 147.1, 140.1, 139.1, 138.0, 134.9, 133.4, 133.1, 132.0, 131.3, 130.9,
130.2, 129.7, 129.5, 125.4, 121.1, 117.4, 114.7, 113.5, 71.9, 71.6, 70.5, 70.4, 70.2, 69.4, 20.5, 2.7
P r z y k ł a d 70: [2-Chloro-4-({2-[(2-jodoetoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 170)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 167 stosując związek 163 (0.26 g, 0.48 mmol) w 1.5 mL acetonu i NaJ (0.14 g, 0.96 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc/eter naftowy 1:2 do uzyskania tytułowego związku jako blado żółty olej.
PL 207 487 B1 13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 147.4, 140.7, 139.2, 137.9, 135.0, 133.4, 131.3, 130.8, 130.7, 129.7,
129.6, 129.3, 127.8, 125.4, 122.9, 120.0, 117.2, 113.8, 71.9, 70.3, 20.5, 3.9
P r z y k ł a d 71: 2-{[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylofosfonian dietylu (Związek 171)
W suchej rurze Schlenka w atmosferze argonu NaH (0.01 g, 60% w olej, 0.24 mmol) zawieszono w suchym THF (0.2 mL) i dodano dietylofosforyn (0.031 mL, 0.24 mmol). Po 10 min dodano związek 170 (0.10 g, 0.20 mmol) rozpuszczony w bezwodnym THF (0.3 mL), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksu przez 15 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:2 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako lekko zabarwiony olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.3, 148.7, 140.7, 139.4, 137.4, 134.8, 133.4, 130.9, 130.7, 130.3, 129.3,
129.2, 129.1, 127.9, m 125.1, 123.1, 121.6, 116.5, 112.8, 71.6, 63.9, 61.6, 26.5, 20.1, 16.1
P r z y k ł a d 72: 2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylofosfonian dietylu (Związek 172)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 171 stosując NaH (0.036 g, 60% w olej, 0.9 mmol) w bezwodnym THF (0.5 mL) i dietylofosforyn (0.13 mL, 1.0 mmol). Dodano zwi ązek
167 (0.48 g, 0.82 mmol) rozpuszczony w bezwodnym THF (0.8 mL) i refluksowano przez 18 h. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 171. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:2-4:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 148.4, 140.2, 139.4, 137.8, 134.9, 133.6, 133.5, 132.2, 131.3, 131.2,
130.7, 129.6, 128.7, 125.3, 123.2, 117.1, 115.3, 113.3, 71.1, 64.3, 61.8, 26.6, 20.4, 16.4
P r z y k ł a d 73: 2-({[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etylofosfonian dietylu (Związek 173)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 171 stosując NaH (0.023 g, 60% w olej, 0.6 mmol) w bezwodnym THF (0.3 mL) i dietylofosforyn (0.078 mL, 0.6 mmol). Dodano zwią zek
168 (0.34 g, 0.55 mmol) rozpuszczony w bezwodnym THF (1.0 mL) i refluksowano przez 18 h. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 171. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:2-1:0 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.3, 147.2, 139.8, 139.1, 137.9, 134.9, 133.4, 132.9, 131.9, 131.3, 130.9,
130.4, 129.7, 129.5, 125.4, 121.2, 117.4, 114.9, 113.4, 71.4, 70.0, 69.3, 65.3, 61.7, 27.0, 20.5, 16.4
P r z y k ł a d 74: 2-[2-(2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etoksy]etylofosfonian dietylu (Związek 174)
Reakcja prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 171 stosując NaH (0.03 g, 60% w olej, 0.76 mmol) w bezwodnym THF (0.3 mL) i dietylofosforyn (0.098 mL, 0.76 mmol). Dodano zwią zek 169 (0.47 g, 0.69 mmol) rozpuszczono w bezwodnym THF (1.0 mL) i refluksowno przez 18 h. Postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 171. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:1-EtOAc/MeOH 20:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.3, 147.3, 139.9, 139.1, 137.9, 134.9, 133.4, 133.0, 132.0, 131.3, 130.9,
130.6, 129.7, 129.3, 125.4, 121.5, 117.3, 114.9, 113.4, 71.4, 70.4, 70.3, 70.1, 69.4, 65.1, 61.6, 27.0,
20.4, 16.4
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 75: 2-{[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]amino}-2-oksoetylofosfonian dietylu (Związek 175)
Związek 148 (0.20 g, 0.56 mmol) rozpuszczono w bezwodnym DCM (1 mL) w suszonym piecowo szklanym naczyniu w atmosferze argonu. Dodano kwas dietylofosfonooctowy (0.09 mL, 0.56 mmol) a następnie wkroplono dicykloheksylokarbodiimid (0.13 g, 0.61 mmol rozpuszczono w 1 mL bezwodnego DCM). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 h po czym ją filtrowano. Filtrat rozcieńczono 5 mL DCM i przemyto 10% wodnego NaHCO3, H2O i solanką. Fazę organiczną suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc jako eluent do uzyskania tytułowego związku jak lekko zabarwiony olej.
13C NMR (DMSO-D6): δ 195.1, 164.5, 149.8, 139.3, 137.8, 136.4, 133.6, 132.8, 131.0, 130.6, 129.0, 128.7, 128.0, 126.3, 125.5, 124.6, 123.5, 114.9, 111.7, 61.6, 54.8, 34.5, 19.7, 16.1
P r z y k ł a d 76: 2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]amino}-2-oksoetylofosfonian dietylu (Związek 176)
Reakcję prowadzono w atmosferze argonu stosując suszone piecowo szklane naczynie. Kwas dietylofosfonooctowy (0.085 mL, 0.53 mmol) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (1 mL) i dodano chlorek tionylu (0.044 mL, 0.61 mmol). Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 1 h i nastę pnie zatężano w próż ni. {4-[(2-Amino-4-bromofenylo)amino]-2-chlorofenylo}(2-metylofenylo)metanon (0.28 g, 0.48 mmol) (ujawniony w WO 01/05744) rozpuszczono w bezwodnym DCM (1 mL) i dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0.16 mL, 0.96 mmol), a następnie wkroplono powyższy chlorek kwasowy rozpuszczony w bezwodnym DCM (2.5 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 h po czym rozcień czono DCM. Fazę organiczną przemyto 10% wodnym NaHCO3, H2O i solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 3:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 163.2, 148.0, 139.0, 138.0, 134.9, 133.3, 131.9, 131.8, 131.3, 130.9,
129.7, 129.4, 129.2, 126.9, 125.4, 124.5, 117.2, 116.6, 113.0, 63.4, 36.1, 20.5, 16.3
P r z y k ł a d 77: (dietoksyfosforylo)octan {[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylu (Związek 177)
Reakcje prowadzono w atmosferze argonu stosując suszone piecowo szklane naczynie. Kwas dietylofosfonooctowy (0.053 mL, 0.33 mmol) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (2 mL) i dodano chlorek tionylu (0.065 mL, 0.9 mmol). Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 2 h i następnie zatężano w próżni. Związek 158 (0.14 g, 0.3 mmol) rozpuszczono w bezwodnym THF (1.5 mL). Dodano 4-N,N-dimetyloaminopirydynę (0.073 g, 0,6 mmol), a następnie wprowadzono powyższy chlorek kwasowy rozpuszczony w THF (1.5 mL). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksu przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i wodnym NaHCO3, i fazę organiczną przemyto H2O i solanką , i połączone fazy wodne ekstrahowano EtOAc. Połączone fazy organiczne suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową m stosują c EtOAc/eter naftowy 2:1 jako eluent do uzyskania tytuł owego zwią zku jako lekko zabarwiony olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 165.7, 147.5, 139.4, 139.1, 138.0, 134.9, 133.4, 133.0, 132.0, 131.3,
130.9, 129.7, 129.5, 125.4, 122.1, 117.3, 115.5, 113.4, 70.9, 68.1, 64.8, 62.9, 34.4, 20.5, 16.3
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 78: Kwas 2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylofosfonowy (Związek 178)
Związek 153 (0.27 g, 0.56 mmol) rozpuszczono w bezwodnym DCM (5 mL) w atmosferze argonu. Dodano bromek trimetylosililu (0.37 mL, 2.8 mmol) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 h. Roztwór zatężano w próżni i następnie współzatężono MeOH trzy razy. Surowy produkt rozpuszczono w MeOH i potraktowano aktywnym węglem drzewnym, filtrowano i zatężano w próżni do uzyskania tytułowego związku jako pomarańczowego olej.
13C NMR (DMSO-D6): δ 195.0, 149.2, 139.3, 138.9, 136.3, 133.8, 133.7, 132.0, 130.9, 130.6,
128.7, 127.8, 127.2, 126.2, 125.5, 124.3, 122.6, 114.7, 111.9, 32.3, 19.7
Związek 148 (0.18 g, 0.71 mmol) rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (0.9 mL) i dodano chlorek 2,2,2-trifluoroetanosulfonylu (0.12 mL, 1.1 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h po czym zatężano w próżni. Olej rozcieńczono H2O i fazę wodną ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto 10% wodnym NaHCO3, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próż ni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:2 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.8, 148.1, 139.3, 139.0, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 131.0, 130.1, 129.8,
129.3, 128.5, 125.4, 124.8, 123.2, 121.5, 116.5, 113.2, 54.5, 44.5, 20.4
P r z y k ł a d 80: N-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]-2,2,2-trifluoroetanosulfonamid (Związek 180)
Reakcję prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 179 stosując {4-[(2-amino-4-bromofenylo)amino]-2-chlorofenylo}(2-metylofenylo)metanon (0.15 g, 0.35 mmol) (ujawniony w WO 01/05744) w pirydynie (0.47 mL) i chlorek trifluoroetanosulfonylu (0.059 mL, 0.53 mmol). Czas reakcji wynosił 4 h. Postępowanie jak opisano w wytwarzaniu związku 179 dało tytułowy związek jako brązowe kryształy.
13C NMR (CDCI3): δ 196.8, 149.2, 147.3, 138.5, 138.3, 134.9, 134.0, 133.2, 131.5, 131.3, 131.0,
130.2, 130.0, 127.1, 125.7, 125.5, 121.3, 118.0, 117.1, 113.7, 53.1, 20.6.
P r z y k ł a d 81: {2-Chloro-4-[(2-{[(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)propoksy]metylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (Związek 181)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 149. Materiałami wyjściowymi były związek 425 (2.6 g, 7.9 mmol) w 15 mL bezwodnego 1,4-dioksanu, (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (2.14 g, 8.7 mmol) (ujawniony w WO 01/42189 A1), rac-BINAP (0.22 g, 0.35 mmol), Pd2(dba)3 (0.16 g, 0.17 mmol) i Cs2CO3 (3.9 g, 12.0 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:3 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
PL 207 487 B1 13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 147.5, 140.6, 139.3, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.8, 130.5, 129.7,
129.2, 129.1, 128.5, 125.4, 122.8, 119.7, 117.0, 113.4, 99.1, 72.0, 67.4, 64.3, 62.6, 30.7, 30.0, 25.4,
20.4, 19.8
P r z y k ł a d 82: [2-Chloro-4-({2-[(hydroksypropoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 182)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 155. Związkami wyjściowymi były związek 181 (3.89 g, 7.9 mmol) w 100 mL MeOH i kwas p-toluenosulfonowy (2.25 g, 11.82 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 147.6, 140.5, 139.2, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.8, 130.6, 129.7,
129.3, 129.1, 128.4, 125.4, 123.0, 120.1, 116.9, 113.4, 72.0, 68.5, 61.1, 32.2, 20.4
P r z y k ł a d 83: 3-{[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}propylofosfonian dietylu (Związek 183)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 149. Materiałami wyjściowymi były związek 428 (0.14 g, 0.4 mmol) w 3 mL bezwodnego 1,4-dioksanu, (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (0.098 g, 0.4 mmol) (ujawniony w WO 01/42189 A1), rac-BINAP (0.01 g, 0.016 mmol), Pd2(dba)3 (0.008 g, 0.009 mmol) i Cs2CO3 (0.18 g, 0.56 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:2 4:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako blado żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 147.6, 140.5, 139.3, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.8, 130.7, 129.7,
129.3, 129.1, 128.4, 125.4, 122.9, 120.0, 117.1, 113.5, 71.8, 69.6, 61.6, 23.4, 23.0, 20.4, 16.5
P r z y k ł a d 84: 2-[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylofosfonian dietylu (Związek 184)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 149. Materiałami wyjściowymi były związek 431 (0.73 g, 2.3 mmol) w 19 mL bezwodnego 1,4-dioksanu, (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo) metanon (0.55 g, 2.3 mmol) (ujawniony w WO 01/42189 Al), rac-BINAP (0.06 g, 0.08 mmol), Pd2(dba)3 (0.046 g, 0.05 mmol) i Cs2CO3 (1.04 g, 3.18 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 149.7, 139.7, 138.5, 137.6, 135.3, 134.9, 134.7, 133.8, 131.1, 130.6,
130.5, 129.4, 127.6, 125.3, 125.2, 124.4, 115.6, 112.2, 61.7, 26.6, 23.9, 20.3, 16.3
P r z y k ł a d 85: 2-[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylofosfonian dietylu (Związek 185)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 158. Materiałami wyjściowymi były związek 184 (0.37 g, 0.8 mmol) w 11 mL DMSO i 48% wodny HBr (2.6 mL, 23 mmol). Czas reakcji wynosił 5 dni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową eluując EtOAc//eter naftowy 1:2 1:0 do uzyskania tytułowego związku jako bezbarwny krystaliczny związek.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 149.0, 139.4, 138.0, 137.8, 136.7, 136.6, 135.2, 133.7, 133.4, 131.2,
130.7, 129.5, 128.3, 125.5, 125.3, 117.4, 115.9, 112.5, 61.9, 26.4, 23.7, 20.4, 16.3
P r z y k ł a d 86: kwas 2-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzyl]amino}-2-oksoetylofosfoniowy (Związek 186)
Związek 175 (0.04 g, 0.075 mmol) rozpuszczono w bezwodnym CH2CI2 (0.5 mL) w atmosferze argonu. Dodano bromek trimetylosililu (0.1 mL, 0.75 mmol) i roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 45 h. Roztwór zatężano w próżni, a następnie współzatężono MeOH trzy razy. Dało to tytułowy związek jako pomarańczowy olej.
13C NMR (DMSO d6): δ 195.6, 166.3, 150.3, 139.7, 136.7, 134.1, 133.9, 133.6, 131.4, 131.0,
129.6, 128.3, 126.5, 126.0, 125.1, 124.0, 115.2, 112.1, 37.5, 20.1
P r z y k ł a d 87: (2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzolilo)fenylo]amino}fenylo)karbaminian fenetylu (Związek 187)
Reakcje prowadzono w atmosferze argonu. Roztwór 2-fenyloetanolu (0.108 mL) w DCM (2.5 mL, 0.90 mmol) ochłodzono do temperatury 0°C. Mieszaninę bis(trichlorometylo)węglanu (0.097 g, 0,33 mmol) i pirydyny (0.07 mL, 0.90 mmol) w DCM (2.5 mL) dodano powoli mieszając. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h w temperaturze pokojowej, następnie filtrowano i zatężano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w DCM (2.5 mL) i dodano {2-chloro-4-[(2-aminofenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon (0.150 g, 0.45 mmol) (ujawniony w WO 98/32730) i węglan potasu (0.25 g, 1.78 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 h, po czym wylano do mieszaniny
PL 207 487 B1 wody i Et2O. Fazę wodną ekstrahowano Et2O. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:3 jako eluent do uzyskania tytułowego związku.
13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 154.0, 149.1, 139.1, 137.9, 137.5, 135.0, 133.5, 133.1, 131.3, 130.9,
130.6, 129.7, 129.0, 128.9, 128.6, 126.8, 126.7, 125.8, 125.4, 125.0, 121.9, 116.1, 112.4, 66.1, 35.3, 20.4
P r z y k ł a d 88: N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-2-fenoksyacetamid (Związek 188)
Roztworu kwasu 2-fenoksyoctowego (75 mg, 0.49 mmol), chlorek tionylu (72 μί, 1.0 mmol) i kropli DMF w toluenie (2.0 mL) refluksowano przez 30 min. Mieszaninę reakcyjną zatężano w próżni i uzyskany surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w bezwodnym DCM (2.0 ml). Roztwór dodano powoli do ochłodzonego (0°C) roztworu (2-chloro-4-[(2-aminofenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanonu (0.150 g, 0.45 mmol) (ujawniony w WO 98/32730) i trietyloaminy (135 mg, 1.33 mmol) w bezwodnym DCM (5.0 ml). Dopuszczono do podwyższenia temperatury roztworu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 h i następnie wylano do mieszaniny NaHCO3 (aq.) i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując DCM jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 166.9, 156.7, 148.8, 139.0, 137.8, 135.1, 133.6, 131.8, 131.4, 131.2,
130.8, 129.9, 129.6, 128.9, 126.6, 126.3, 125.7, 125.3, 122.9, 122.4, 116.0, 114.5, 112.1, 67.3, 20.4
P r z y k ł a d 89: N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-3-fenoksypropionamid (Związek 189)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 188 stosując kwas 3-fenoksypropionowy (81 mg, 0.49 mmol) jako kwas karboksylowy. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem eterem naftowym/EtOAc 1:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.7, 170.0, 157.9, 148.8, 139.2, 137.7, 134.9, 133.5, 132.4, 132.0, 131.2,
130.8, 129.6, 129.5, 128.5, 126.1, 125.9, 125.4, 124.9, 123.8, 121.5, 116.2, 114.5, 112.4, 63.9, 37.2, 20.4
P r z y k ł a d 90: N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)acetamid (Związek 190)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 188 stosując (1,3-diokso-1,3-dihydro-izoindol-2-ylo)chlorek acetylu (219 mg, 0.98 mmol) jako chlorek kwasowy. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem DCM/EtOAc 10:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 167.8, 165.2, 148.9, 139.1, 137.9, 134.9, 134.6, 133.5, 132.1, 131.7,
131.3, 130.9, 129.7, 128.9, 126.4, 126.2, 125.4, 123.8, 123.0, 116.1, 112.3, 41.6, 20.5
P r z y k ł a d 91: N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)bursztynian-2-(2-metoksyetoksy)etylu (Związek 191)
Roztwór dietyloazodikarboksylanu (40% w toluenie, 229 μί, 0.5 mmol) powoli dodano do mieszaniny kwasu N-{2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoil)fenylo]amino}fenylo)aminobursztynowego (200 mg, 0.46 mmol) (ujawniony w WO 01/05746), trifenylofosfiny (132 mg, 0.50 mmol) i 2-(2-metoksyetoksy)etanolu (55 mg, 0.46 mmol) w bezwodnym toluenie (2.5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 h po czym wylano do mieszaniny wody i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO3), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 173.0, 171.1, 148.7, 139.3, 137.7, 135.0, 133.6, 133.4, 131.2, 130.9,
130.8, 129.5, 128.4, 126.4, 125.4, 125.1, 124.7, 123.7, 116.4, 112.5, 71.8, 70.4, 68.9, 63.9, 59.0, 31.7, 29.7, 20.4
P r z y k ł a d 92: N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)benzensulfonamid (Związek 192)
Do zimnego (lód/woda) roztworu {2-chloro-4-[(2-aminofenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanonu (0.67 g, 2.0 mmol) (ujawniony w WO 98/32730) w pirydynie (10 mL) dodano chlorek benzensulfonylu (0.32 mL, 2.5 mmol). Mieszaninę reakcyjną podgrzano do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 48 h, mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą, i dietylooeterem do uzyskania surowego produktu. Krystalizacja z kwasu octowego dała tytułowy związek jako stałe ciało. T.t: 211-215°C.
PL 207 487 B1 13C NMR (DMSO-d6): δ 195.2, 148.6, 139.4, 139.2, 136.4, 134.0, 133.2, 133.2, 132.3, 131.0,
130.6, 129.7, 128.7, 126.7, 126.6, 126.4, 126.2, 125.6, 124.6, 123.8, 114.6, 112.1, 19.7,
P r z y k ł a d 93: Octan (2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylokarbamoil)metylu (Związek 193)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 188 stosując chlorek acetoksyacetylu (62 gL, 0.58 mmol) jako chlorek kwasowy. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem eterem naftowym/EtOAc 1:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 169.3, 165.8, 148.6, 138.9, 138.0, 135.0, 133.5, 131.7, 131.6, 131.4, 131.0, 129.7, 129.3, 126.6, 125.6, 125.4, 123.2, 116.0, 112.4, 63.2, 20.5
P r z y k ł a d 94: 1-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)pirolidyno-2,5-dion (Związek 194)
Chloromrówczan /zo-butylu (60 gL, 0.46 mmol) dodano do mieszanego roztworu kwasu N-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)aminobursztynowego (200 mg, 0.46 mmol) (ujawniony w WO 01/05746) i 4-metylomorfoliny (51 gL, 0.46 mmol) w THF (5.0 mL) w temperaturze -15°C. Po 5 min w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -15°C i dodano roztwór etylodiizopropyloaminy (65 gL, 0.46 mmol) w THF (5.0 mL). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0°C przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 h w RT i następnie wylano do mieszaniny 1 M HCl (aq) i EtOAc. Fazę organiczną przemyto HCl (aq) (x 2). Fazę organiczną przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując eter naftowy/EtOAc 1:2 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 176.2, 147.8, 138.9, 138.0, 137.0, 134.8, 133.3, 131.3, 131.0, 130.3,
129.7, 129.5, 129.1, 126.3, 125.6, 125.4, 125.2, 116.9, 113.1, 28.6, 20.5
P r z y k ł a d 95: Propionian 2-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylu (Związek 195)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 188 stosując chlorek propionylu (63 mg, 0.68 mmol) jako chlorek kwasowy. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem DCM do uzyskania tytułowego związku jako olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 174.8, 148.8, 139.3, 138.9, 137.8, 135.1, 133.7, 131.2, 131.1, 130.9,
130.7, 129.6, 128.6, 128.0, 125.3, 124.8, 123.2, 116.0, 112.7, 64.5, 31.2, 27.6, 20.4, 9.0
P r z y k ł a d 96: 2,2-Dimetylopropionian 2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylu (Związek 196)
Reakcja i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 188 stosując chlorek piwaloilu (32 mg, 0.27 mmol) jako chlorek kwasowy. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem eterem naftowym/EtOAc 10:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 179.2, 148.9, 139.4, 138.8, 137.8, 135.2, 133.6, 131.2, 131.1, 130.8,
130.7, 129.6, 128.6, 128.0, 125.3, 124.8, 123.3, 116.0, 112.6, 64.1, 38.8, 31.2, 27.2, 20.4
P r z y k ł a d 97: [2-Chloro-4-({2-[3-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)propoksy]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 197)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 101, stosując 2-[3-(2-bromofenoksy)propoksy]tetrahydro-2H-piran (4.10 g) jako bromek. Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem eterem naftowym/EtOAc 4:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 149.2, 147.4, 139.2, 137.9, 134.9, 133.4, 131.3, 130.8, 130.1,
129.7, 129.3, 125.4, 123.0, 120.9, 118.6, 117.1, 113.5, 112.4, 99.1, 65.8, 64.0, 62.6, 30.7, 29.6,
25.4, 20.4, 19.7
P r z y k ł a d 98: (2-Chloro-4-{[2-(3-hydroksypropoksy)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 198)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 102. Związkami wyjściowymi były związek 197 (2.56 g) w MeOH (5.0 mL) i kwas 4-toluenosulfonowy (1.52 g). Oczyszczanie prowadzono drogą chromatografii rzutowej z eluowaniem eterem naftowym/EtOAc 4:1 do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 149.5, 147.4, 139.2, 137.9, 134.9, 133.4, 131.3, 130.8, 130.1, 129.7,
129.3, 125.4, 123.3, 121.2, 119.1, 117.0, 113.5, 112.8, 66.4, 60.1, 32.0, 20.5
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 99: 2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylowęglan tert-butylu (Związek 199)
Związek 102 (200 mg) rozpuszczono w bezwodnej trietyloaminie (3.0 mL) i dodano {[(tertbutoksykarbonylo)oksy]amino}(fenylo)acetonitryl (148 mg). Roztwór mieszano w temperaturze 70°C przez 5 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie wylano do mieszaniny wody i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując eter naftowy/dietylooeter 8:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 153.5, 148.8, 139.4, 139.2, 137.8, 135.2, 133.7, 131.3, 131.2, 130.8,
130.7, 129.6, 128.5, 128.0, 125.3, 124.6, 122.6, 116.4, 112.6, 82.9, 67.5, 31.7, 27.8, 20.4
P r z y k ł a d 100: 2-metyloakrylan 2-({[(5-Bromo-2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)amino]karbonylo}amino)etylu (Związek 200)
2-metyloakrylan 2-izocyjanianoetylu (0.31 g, 2.2 mmol) powoli dodano do roztworu {4-[(2-amino-4-bromofenylo)amino]-2-chlorofenylo}(2-metylofenylo)metanonu (0.60 g, 1.44 mmol) (ujawniony w WO 01/05744) w bezwodnej pirydynie (3.00 mL). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 h po czym wylano do mieszaniny wody i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując eter naftowy/EtOAc 4:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako lekko brązowy stały produkt.
13C NMR (CDCI3): δ 197.4, 167.6, 155.7, 149.0, 138.8, 137.8, 135.8, 135.0, 134.8, 133.6,
131.4, 131.2, 130.1, 129.8, 128.5, 127.3, 126.3, 126.1, 125.5, 125.4, 118.7, 116.3, 112.5, 63.7, 39.6, 20.5, 18.3
P r z y k ł a d 101: (4-{[4-Bromo-2-(2-hydroksyetylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 201)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 158 stosując związek 102 (0.10 g, 0.22 mmol) w DMSO (3.0 mL) i 48% wodny HBr (0.4 mL, 6.70 mmol). Czas reakcji wynosił 2 dni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc/eter naftowy 1:4 jako eluent. Dało to tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 148.3, 139.3, 139.0, 137.8, 135.5, 135.2, 133.9, 133.7, 131.2, 130.8,
130.4, 129.6, 128.4, 125.3, 123.7, 116.7, 116.2, 112.5, 64.9, 34.4, 20.4
P r z y k ł a d 102: Octan 3-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenoksy)propylu (Związek 202)
Bezwodnik kwasu octowego (72 pL, 0.77 mmol) dodano do roztworu związku 198 (121 mg, 0.31 mmol) w 100% kwasie octowym (1.0 mL) w temperaturze 20°C mieszając. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 80°C i następnie wylano do mieszaniny wody i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto wodą, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując eter naftowy/EtOAc 4:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku.
13C NMR (CDCI3): δ 196.8, 171.5, 149.5, 147,8, 139,6, 138,3, 135,3, 133.8, 131.7, 131.2, 130.5,
130.1, 129.6, 125.8, 123.5, 121.5, 119.3, 117.5, 114.0, 112.8, 65.4, 61.4, 29.0, 21.4, 20.8
P r z y k ł a d 103: [2-Chloro-4-({2-[3-(morfolin-4-ylo)propoksy]fenylolamino)fenylo](2-metylofenylo)metanon (Związek 203)
Związek 198 (100 mg, 0.25 mmol) rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (130 pL) w atmosferze argonu. Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej i dodano chlorek 4-toluenosulfonylu (48 mg, 0.25 mmol) dodano. Mieszaninę reakcyjną zamrożono wodą po 45 min w temperaturze pokojowej. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO3), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując eter naftowy/EtOAc 4:1 jako eluent. Tosylan rozpuszczono w bezwodnym DMF (2.0 mL) i dodano morfolinę (17 pL, 0.19 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 h w temperaturze pokojowej i następnie wylano do mieszaniny wody i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto wodą, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując DCM/MeOH 100:4 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 149.4, 147.4, 139.2, 137.9, 134.9, 133.4, 131.3, 130.8, 129.9, 129.7,
129.3, 125.4, 123.2, 120.9, 119.0, 117.1, 113.6, 112.3, 66.9, 66.9, 55.5, 53.8, 26.4, 20.5
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 104: N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(4-fenoksybutyl)sukcynamid (Związek 204)
Chlorek 4-(4,6-Dimetoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)-4-metylo-morfolin-4-yl (DMT-MM) (69 mg, 0.25 mmol) dodano do roztworu kwasu N-(2-([3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)aminobursztynowego (100 mg, 0.23 mmol) (ujawniony w WO 01/05746) i 4-fenoksybutyloaminy (30 mg, 0.25 mmol) w metanolu (2.0 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną wylano 1 N HCl (aq.) i ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto wodą, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując DCM/MeOH/NH3 (aq.) 95:5:0.5 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty stały produkt.
13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 172.4, 171.8, 158.8, 148.6, 139.2, 137.8, 134.9, 133.5, 133.4, 131.2,
130.8, 130.6, 129.7, 129.5, 128.6, 126.3, 125.4, 124.9, 124.7, 123.2, 120.8, 116.6, 114.5, 112.4, 67.2, 39.5, 32.4, 31.5, 26.7, 26.3, 20.4
P r z y k ł a d 105: N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(6-hydroksyheksyl)sukcynamid (Związek 205)
Chlorek 4-(4,6-Dimetoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)-4-metylomorfolin-4-yl (DMT-MM) (138 mg, 0.50 mmol) dodano do roztworu kwasu N-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)aminobursztynowego (200 mg, 0.46 mmol) (ujawnionym w WO 01/05746) i 6-aminoheksanol (60 mg, 0.51 mmol) w THF (4.0 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1 N HCl (aq.) i ekstrahowano EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto wodą, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując DCM/MeOH/NH3 (aq.) 95:5:0.5 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty stały produkt.
13C NMR (CDCI3): δ 196.7, 172.5, 171.8, 148.6, 139.2, 137.8, 134.9, 133.5, 133.4, 131.3, 130.8,
130.5, 129.7, 128.6, 126.2, 125.4, 124.9, 124.7, 123.0, 116.6, 112.5, 62.4, 39.6, 32.5, 32.3, 31.5, 29.4,
26.2, 25.1, 20.4
P r z y k ł a d 106: N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(2,3-dihydroksypropyl)sukcynamid (Związek 206)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 204. Związkami wyjściowymi były kwas N-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoil)fenylo]amino}fenylo)aminobursztynowy (100 mg, 0.46 mmol) (ujawniony w WO 01/05746) i 3-aminopropano-1,2-diol (23 mg, 0.25 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując DCM/MeOH/NH3 (aq.) 90:10:0.5 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty stały produkt.
13C NMR (CDCI3): δ 197.1, 173.8, 172.2, 148.8, 138.9, 137.9, 134.7, 133.4, 133.3, 131.3, 131.1,
130.7, 129.8, 128.4, 126.4, 125.4, 124.9, 123.5, 70.9, 63.9, 42.3, 32.0, 31.0, 20.5
P r z y k ł a d 107: (1R)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-1-(hydroksymetylo)propylokarbaminian tertbutylu (Związek 207)
Kwas trifluorooctowy (78 gL, 0.78 mmol) dodano do roztworu związku 434 (213 mg, 0.39 mmol) w MeOH (2.50 mL). Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 10 h i następnie wylano do mieszaniny nasyconego NaHCO3 i EtOAc. Fazę organiczną przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując eter naftowy/EtOAc 2:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 156.7, 149.8, 139.5, 138.2, 137.7, 136.0, 135.2, 133.8, 131.2, 130.6,
130.5, 129.5, 127.9, 127.3, 125.5, 125.3, 124.6, 115.9, 112.1, 80.1, 65.4, 52.2, 32.6, 28.4, 27.5, 20.4
P r z y k ł a d 108: 6-[3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylokarbamoilo)propionyloamino]heksylofosforan dietylu (Związek 208)
Jod (53 mg, 0.21 mmol) dodano w temperaturze 0°C do roztworu trietylofosforynu (36 gL, 0.21 mmol) w bezwodnym DCM (0.50 mL). Po mieszaniu przez 15 min w temperaturze 0°C i przez 5 min w temperaturze pokojowej, roztwór ten dodano, przez rurkę, do roztworu związku 205 (101 mg, 0.19 mmol) w bezwodnej pirydynie (61 gL, 0.75 mmol). Po mieszaniu przez 90 min w temperaturze 0°C i przez dalsze 90 min w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do wody i DCM. Fazę organiczną przemyto wodą, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując DCM/MeOH 97:3 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
PL 207 487 B1 13C NMR (CDCI3): δ 196.6, 172.5, 171.9, 148.7, 139.3, 137.8, 134.9, 133.5, 133.4, 131.2, 130.8,
129.6, 128.5, 126.1, 125.4, 124.9, 124.6, 123.1, 116.6, 112.4, 67.3, 63.8, 39.3, 32.7, 31.6, 29.9, 29.2, 25.9, 24.7, 20.4, 16.1
P r z y k ł a d 109: N-({[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]amino}karbonylo)glicynian etylu (Związek 209)
Izocyjanianooctan etylu (45 mg, 0.35 mmol) dodano do roztworu związku 111 (100 mg, 0.27 mmol) w bezwodnym DCM (1.0 mL). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 h po czym wylano do mieszaniny wody i DCM. Fazę wodną ekstrahowano DCM (x 2). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono (MgSO4), filtrowano i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując eter naftowy/EtOAc 4:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku.
13C NMR (CDCI3): δ 196.8, 172.0, 158.6, 149.4, 139.4, 137.6, 137.5, 135.0, 133.6, 131.3, 131.2,
130.8, 129.5, 129.2, 128.4, 127.8, 127.2, 126.1, 125.4, 124.9, 123.4, 116.5, 112.5, 61.5, 42.6, 42.2, 20.4, 14.1
P r z y k ł a d 110: 2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylo(metylo)karbaminian tert-butylu (Związek 210)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 101. Związkami wyjściowymi były (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (211 mg, 0.86 mmol) (ujawniony w WO 01/42189 A1) i związek 435 (324 mg, 1.03 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując eter naftowy/EtOAc 6:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 149.3, 139.7, 139.4, 137.7, 135.2, 133.7, 131.1, 130.5, 129.5, 127.5,
125.3, 123.5, 122. 116.4, 112.2, 80.4, 50.0, 35.1, 31.1, 28.5, 20.3
P r z y k ł a d 111: N-(5-Bromo-2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(6-hydroksyheksylo)sukcynamid (Związek 211)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 205. Związkami wyjściowymi były kwas N-(5-bromo-2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)aminobursztynowy (600 mg, 1.16 mmol) (przygotowany podobnie jak opisano w WO 01/05746) i 6-aminoheksanol (151 mg, 1.28 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółtego stałego produktu.
13C NMR (CDCI3): δ 196.7, 172.6, 171.8, 148.2, 139.0, 138.0, 134.9, 133.3, 132.1, 131.4, 131.0,
129.8, 129.2, 128.9, 127.2, 125.4, 124.3, 117.0, 116.8, 112.7, 62.4, 39.7, 32.5, 32.3, 31.4, 29.4, 26.3,
25.1, 20.5
P r z y k ł a d 112: N-(5-Bromo-2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(2,3-dihydroksypropylo)sukcynamid (Związek 212)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 211. Związkami wyjściowymi były kwas N-(5-bromo-2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)aminobursztynowy (600 mg, 1.16 mmol) (przygotowany jak opisano w WO 01/05746) i 3-amino-1,2-propanodiol (117 mg, 1.28 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując EtOAc a następnie EtOAC/MeOH 95:5 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako stałe ciało.
13C NMR (CDCI3): δ 197.2, 173.9, 172.2, 148.4, 138.7, 138.1, 134.6, 133.3, 132.3, 132.0, 131.4,
131.3, 130.0, 129.0,127.2, 125.5, 124.9, 117.3, 116.8, 112.7, 70.9, 64.0, 42.4, 32.1, 31.6, 20.6
P r z y k ł a d 113: (2Z)-N-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-2-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylideno)acetamid (Związek 213)
Mieszaninę kwasu (2Z)-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylideno)octowego (35 mg, 0.22 mmol) i związek 111 (75 mg, 0.20) w THF (1.5 mL) mieszano w temperaturze 20°C przez 10 min. DMTMM (40 mg) dodano do mieszaniny i mieszano przez 20 h w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano EtOAc (x 3). Fazę organiczną połączono i przemyto solanką i suszono MgSO4. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie eluując eterem naftowym/EtOAc 2:3 a następnie EtOAc do uzyskania tytułowego związku jako żółtej piany.
13C NMR (DMSO-d6): δ 195.1, 164.7, 164.4, 154.6, 150.4, 139.3, 137.3, 137.1, 136.3, 133.6,
131.8, 130.9, 130.5, 128.7, 128.5, 127.9, 126.5, 126.2, 125.9, 125.5, 125.4, 125.1, 114.7, 111.5, 97.6,
40.8, 19.7
P r z y k ł a d 114: (2-Chloro-4-{[2-(difluorometylolo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 214)
Reakcję i postępowanie prowadzono jak opisano w wytwarzaniu związku 101. Związkami wyjściowymi były (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (270 mg, 1.10 mmol) (ujawnionym
PL 207 487 B1 w WO 01/42189 A1) i związek 1-bromo-2-(difluorometoksy)benzen (324 mg, 1.03 mmol). Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową stosując eter naftowy/EtOAc 9:1 jako eluent do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 146.2, 141.6, 138.8, 138.2, 134.8, 133.1, 132.9, 131.4, 131.1, 130.7, 130.0, 126.3, 125.4, 123.1, 120.3, 119.7, 117.8, 116.3, 114.4, 20.6
/
P r z y k ł a d 115: 3-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}-1-metylo-imidazolidyno-2,4-dion (Związek 215)
Mieszaninę (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanonu (61 mg. 0.25 mmol) (ujawnionym w WO 01/42189 A1), związek 436 (89 mg, 0.30 mmol), BINAP (5 mg), Pd2(dba)3 (5 mg) i Cs2CO3 (114 mg, 0.35 mmol) w 1,4-dioksanie (5 ml) ogrzewano do 120°C mieszając przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną filtrowano. Otrzymany roztwór zatężano w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (eter naftowy/etylooctan 1:1) uzyskując żądany produkt, który nie był czysty. Zanieczyszczony produkt oczyszczano za pomocą preparatywnej TLC (eter naftowy/etylo octan 2:1) uzyskując czysty tytułowy związek jako brązowawy olej.
1H NMR (CDCI3): δ 7.53 (d, 1H), 7.4 - 7.0 (m, 9H), 6.95 (bs, 1H), 6.89 (dd, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)
P r z y k ł a d 116: 3-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}-5,5-dimetylooksazolino-2,4-dion (Związek 216)
Mieszaninę (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanonu (31 mg, 0.13 mmol) (ujawniony w WO 01/42189 A1) i związek 437 (47 mg, 0.15 mmol) traktowano jak opisano w wytwarzaniu związku (215). Oczyszczanie prowadzono przez chromatografię rzutową (eter naftowy/etylo octan 4:1) uzyskując tytułowy związek jako brązowawy olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 176.1, 154.6, 149.0, 139.3, 139.0, 137.9, 135.1, 133.6, 131.4, 131.2, 131.0, 130.7, 129.6, 128.8, 128.6, 125.4, 125.3, 124.7, 116.0, 112.6, 84.0, 39.0, 29.8, 23.4, 20.4
P r z y k ł a d 117: 4-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}morfolino-3,5-dion (Związek 217)
Mieszaninę (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanonu (61 mg, 0.25 mmol) (ujawniony w WO 01/42189 A1) i związek 438 (89 mg, 0.30 mmol) traktowano jak opisano w wytwarzaniu związku 215. Oczyszczanie prowadzono przez chromatografię rzutową (eter naftowy/etylo octan 4:1) uzyskując tytułowy związek jako brązowawy olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 169.5, 148.5, 139.3, 139.0, 137.8, 135.1, 133.6, 131.2, 131.2, 130.7,
129.8, 129.6, 128.8, 128.2, 125.3, 124.1, 122.2, 116.3, 113.0, 77.2, 67.6, 38.6, 30.3, 20.4
P r z y k ł a d 118: 1-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbony-lo]fenylo}amino)fenylo]etylo}piperydyno-2,6-dion (Związek 218)
Mieszaninę (4-amino-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon (61 mg, 0.25 mmol) (ujawniony w WO 01/42189 A1) i związek 439 (89 mg, 0.30 mmol) traktowano jak opisano w wytwarzaniu związku 215. Oczyszczanie dokonano przez chromatografię rzutową (eter naftowy/octan etylu 2:1) uzyskując tytułowy związek jako brązowawy olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 172.9, 148.6, 139.4, 139.1, 137.8, 135.0, 133.6, 131.2, 130.7, 130.2,
129.7, 129.6, 128,5, 127.9, 125.3, 123.6, 121.4, 116.4, 113.1, 39.6, 32.7, 30.6, 20.4, 17.1
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 119: 4-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)morfolino-3,5-dion (Związek 219)
Do roztworu związku 158 (47 mg, 0.1 mmol), morfolino-3,5-dionu (16 mg, 0,14 mmol) i trifenylofosfiny (37 mg, 0.14 mmol) w THF (5 ml) dodano roztwór dietylooazodikarboksylanu (40% w toluenie, 0.1 ml, 0.23 mmol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 18 h i zatężano w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (eter naftowy/octan etylu 1:1) do uzyskania tytułowego związku, który był zanieczyszczony. Produkt dalej oczyszczano przez preparatywną TLC (eter naftowy/etylo octan 1:1) uzyskując czysty tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 169.4, 147.0, 140.0, 139.1, 138.0, 134.9, 133.4, 132,2, 131.3, 130.9,
129.9, 129.8, 125.4, 121.4, 117.4, 114.8, 113.9, 71.1, 67.7, 66.8, 38.1, 20.5
P r z y k ł a d 120: 1-{2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)pirolidyno-2,5-dion (Związek 220)
Związek 158 (47 mg, 0.1 mmol), sukcynimid (14 mg, 0.14 mmol) traktowano jak opisano w wytwarzaniu związku 219. Oczyszczanie dokonano przez chromatografię rzutową (eter naftowy/etylo octan 1:1) uzyskując tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 177.4, 147.2, 139.9, 139.0, 138.0, 134.9, 133.5, 133.4, 132.2, 131.3,
130.9, 130.0, 129.8, 129.6, 125,4, 121.7, 117.3, 114.9, 113.8, 70.8, 66.6, 38.5, 28.2, 20.5
P r z y k ł a d 121: 2-[3-(2-{5-bromo-[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzyloksy}etylo)-2,4,5-trioksoimidazolidyn-1-ylo]octan etylu (związek 221)
Związek 158 (47 mg, 0.1 mmol) i 2,4,5-trioksoimidazolidyno-1-octan etylu (28 mg, 0.14 mmol) traktowano jak opisano w wytwarzaniu związku 219. Oczyszczanie dokonano przez chromatografię rzutową (eter naftowy/eter 1:1) uzyskując tytułowy związek, który był zanieczyszczony. Produkt dalej oczyszczano chromatograficznie (CH2Cl2/etylo octan 15:1) do uzyskania tytułowego związku jako żółtej piany.
13C NMR (CDCI3): δ 165.8, 153.1, 146.9, 139.9, 139.0, 138.1, 134.8, 133.4, 133.3, 132.4, 131.4, 131.0, 130.0, 129.8, 129.7, 125.4, 121.7, 117.4, 115.0, 114.0, 71.1, 66.1, 62.6, 39.8, 39.3, 20.5, 14.0
P r z y k ł a d 122: 3-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)imidoazolidyno-2,4-dion (Związek 222)
Związek 158 (47 mg, 0.1 mmol), hydantoinę (14 mg, 0.14 mmol) traktowano jak opisano w wytwarzaniu związku 219. Oczyszczanie dokonano przez chromatografię rzutową (eter naftowy/octan etylu 1:1) uzyskując tytułowy związek, który był zanieczyszczony. Produkt dalej oczyszczano przez preparatywną TLC (eter naftowy/octan etylu 1:1) do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 171.3, 157.8, 147.4, 139.9, 139.1, 138.0, 134.9, 133.5, 133.4, 132.2,
131.3, 130.9, 130.2, 129.8, 129.5, 125.4, 121.9, 117.3, 115.0, 113.7, 70.9, 66.9, 46.4, 38.5, 20.5
P r z y k ł a d 123: 1-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)-3,4-cis-diacetoksypirolidyno-2,5-dion (Związek 223)
Związek 158 (67 mg, 0.1 mmol) i 2,3-cis-diacetoksysukcynimid (30 mg, 0.14 mmol) traktowano jak opisano w wytwarzaniu związku 219. Oczyszczanie dokonano przez chromatografię rzutową (CH2Cl2/etylo octan 1:20) uzyskując tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 169.9, 169.5, 147.1, 139.9, 139.0, 138.0, 134.8, 133.5, 133.3, 132.3,
131.3, 130.9, 130.0, 129.8, 125.4, 121.7, 117.5, 115.0, 113.9, 72.7, 71.0, 66.1, 39.2, 20.5, 20.3
PL 207 487 B1
P r z y k ł a d 124: 3-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonyl]fenylo}amino)benzyl]oksy}etylo)tiazolino-2,4-dion (Związek 224)
Związek 158 (47 mg, 0.1 mmol) i 2,4-tiazolidion (16 mg, 0.14 mmol) traktowano jak opisano w wytwarzaniu związku 219. Oczyszczanie dokonano przez chromatografię rzutową (eter naftowy//etylo octan 3:1) uzyskując tytułowy związek, który był zanieczyszczony. Produkt dalej oczyszczano przez preparatywną TLC (eter naftowy/etylo octan 3:1) do uzyskania tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 172.0, 171.6, 147.0, 139.9, 139.0, 138.0, 134.9, 133.4, 133.4, 132.3,
131.3, 130.9, 129.8, 125.4, 121.6, 117.4, 114.9, 114.0, 71.0, 66.3, 41.5, 33.8, 20.5
P r z y k ł a d 125: 3-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)-1-metyloimidazolidyno-2,4-dion (Związek 225)
Związek 158 (47 mg, 0.1 mmol) i metylohydantoinę (16 mg, 0.14 mmol) traktowano jak opisano w wytwarzaniu związku 219. Oczyszczanie dokonano przez chromatografię rzutową (eter naftowy/octan etylu 1:1) uzyskując tytułowy związek, który był zanieczyszczony. Produkt dalej oczyszczano przez preparatywną TLC (eter naftowy/octan etylu 1:1) do uzyskania czystego tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.5, 170.0, 156.7, 147.4, 140.0, 139.1, 137.9, 134.9, 133.6, 133.4, 132.2,
131.3, 130.9, 130.3, 129.7, 129.5, 125.4, 121.9, 117.4, 115.0, 113.7, 70.8, 67.2, 51.7, 38.7, 29.7, 20.5
P r z y k ł a d 126: 1-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)imidazolidyno-2,4,5-trion (Związek 226)
Związek 158 (47 mg, 0.1 mmol) i kwas parabenowy (16 mg, 0.14 mmol) traktowano jak opisano w wytwarzaniu związku 219. Oczyszczanie dokonano przez chromatografię rzutową (CH2Cl2/etylo octan 4:1) uzyskując tytułowy związek, który był zanieczyszczony. Produkt dalej oczyszczano przez preparatywną TLC (CH2Cl2/etylo octan 20:1) do uzyskania tytułowego związku jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 156.4, 153.8, 146.8, 139.7, 138.9, 138.1, 134.8, 133.3, 132.4, 131.4, 131.0, 130.0, 129.9, 129.8, 125.4, 121.8, 117.4, 115.1, 113.9, 70.9, 66.1, 39.2,
P r z y k ł a d 127: (2-Chloro-4-{[2-(hydroksymetylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon (Związek 227)
Związek 441 (3.21 g, 6.32 mmol) i TBAFOH2O (2.99 g, 6.32 mmol) rozpuszczono w THF (20 ml). Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano w RT przez 0.5 h. Po reakcji roztwór zatężano w próżni. Pozostałość ponownie rozpuszczono w CH2CI2 i przemyto H2O. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie CH2CI2. Połączone fazy organiczne suszono nad MgSO4 i zatężano w próżni. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (eter naftowy/etylo octan 2:1) do uzyskania tytułowego związku jako czerwonawej piany.
13C NMR (CDCI3): δ 196.7, 147.5, 140.4, 139.1, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.9, 130.8, 129.7,
129.7, 129.2, 129.0, 125.4, 123.1, 120.1, 117.0, 113.4, 64.3, 20.4
P r z y k ł a d 128: Octan 2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}benzylu (Związek 228)
Do roztworu związku 227 (50 mg, 0.14 mmol), Et3N (0.1 ml) i DMAP (3 mg) dodano Ac2O (0.05 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny mieszano w tej samej temperaturze przez 1 h. Po reakcji roztwór zatężano w próżni. Pozostałość ponownie rozpuszczono w CH2CI2 i przemyto wodnym nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie CH2CI2. Połączone fazy organiczne suszono nad MgSO4 i zatężano w próżni. Pozostałość filtrowano przez krótką kolumnę silikażelu (octan etylu/eter naftowy 1:2) uzyskując tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (CDCI3): δ 196.4, 171.8, 148.1, 139.7, 139.2, 137.8, 135.1, 133.5, 132.3, 131.2, 130.8,
130.1, 129.6, 128.9, 128.0, 125.3, 124.2, 122.1, 116.5, 113.0, 63.6, 21.0, 20.4

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna aminobenzofenonu o wzorze ogólnym I w którym
    X oznacza tlen;
    R1 oznacza metyl;
    R2 oznacza grupę 2-chloro;
    R3 oznacza jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej wodór lub 4-Br;
    R4 oznacza wodór;
    R5 oznacza wodór;
    R6 oznacza (C1-C10)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O lub N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, (C1-C10)alkil, grupę (C2-C10)olefinową, pirolidynyl w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, Y1R21, Y2R22 lub Y4R24; gdzie (C1-C10)alkil i (C2-C10)olefina są podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    R7 oznacza R12, Y-H lub Y-R14; gdzie R12 i Y-R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
    R8 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R9;
    R9 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R10;
    R10 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie Y-R14 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R11;
    R11 oznacza R14;
    R12 oznacza halogenek, hydroksy, trifluorometyl, amino, (C1-C3)alkoksy, (C1-C6)alkiloamino, (C1-C3)alkoksykarbonyl, (C2-C10)dialkilofosfinoil, dihydroksyfosfinoil lub -COOH;
    Y oznacza -O-, -S-, -S(O)2-, -NRa-, -NRa(Z)NRb-, -NRaC(Z)-, -C(Z)NRa-, -C(O)-, -C(Z)O-, -C(O)Z-, -OC(Z)-, -NRaC(Z)O-, -OS(O)2-, -NRaS(O)2-, -OC(Z)O-, -OP(O)(ORa)O-, lub -P(O)(ORa)O-;
    Z oznacza tlen lub siarkę ;
    R14 oznacza (C1-C6)alkil, cykliczny (C3-C12)węglowodór, lub heterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, N lub S, przy czym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)- i/lub eksocyklicznym podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel;
    Y1 oznacza -NRaS(O)2-;
    R21 oznacza (C1-C10)alkil, lub cykliczny (C3-C12)węglowodór; z których każdy ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    Y2 oznacza -O-;
    R22 oznacza (C1-C10)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O lub N,
    PL 207 487 B1 albo (C1-C10)alkil, w którym (C1-C10)alkil jest podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    Y4 oznacza -NRaC(O)NRbCH(Rc)-, -NRaC(Z)-, -NRaC(O)OCH(Rc)-;
    R24 oznacza (C1-C10)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej N, przy czym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, cykliczny (C1-C10)alkilo(C3-C12)węglowodór, (C1-C10)alkil; gdzie (C1-C10)alkil, jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R15;
    R15 oznacza R12a, R12b lub R12c;
    R12a oznacza -CONHR' gdzie R' oznacza (C1-C3)alkil który jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R42;
    R12b oznacza -CONHR' gdzie R' oznacza (C4-C10)alkil który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    R12c oznacza -Y5(C1-C10)alkil, -Y-aryl i grupę -Y-(C2-C10)olefinową;
    Y5 oznacza -OC(Z)-, lub -P(O)(ORa)O-;
    R42 oznacza -Y-H lub Y-R14; gdzie -Y-R14 jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
    Ra, Rb, i Rc oznaczają niezależnie wodór lub (C1-C6)alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwaty i hydraty.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R6 oznacza (C1-C6)alkiloheterocyklil, w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O lub N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, cykliczny (C1-C6)alkilo-(C3-C9)węglowodór, (C1-C6)alkil, grupę (C2-C6)olefinową, cykliczny (C3-C6)węglowodór, pirolidynyl w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, Y1R21, Y2R22 lub Y4R24; gdzie (C1-C6)alkil i grupa (C2-C6)olefinowa są podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    R7 oznacza R12, Y-H lub Y-R14; gdzie R12 i Y-R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
    R8 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R9;
    R9 oznacza R12, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R10;
    R10 oznacza R12 lub R14;
    R12 oznacza halogenek, hydroksy, trifluorometyl, amino, (C1-C3)alkoksyl, (C1-C6)alkilamino, (C1-C3)alkoksykarbonyl, (C2-C6)dialkilofosfinoil, dihydroksyfosfinoil lub -COOH;
    Y oznacza -O-, -S-, -S(O)2-, -NRa-, -NRaC(Z)NRb-, -NRaC(Z)-, -C(Z)NRa-, -C(O)-, -C(Z)O-, -OC(Z)-, -NRaC(Z)O-, -OS(O)2- lub -NRaS(O)2-;
    Z oznacza tlen;
    R14 oznacza (C1-C6)alkil, cykliczny (C3-C6)węglowodór lub heterocyklil, w którym heterocyklil jest nasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, N lub S, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)- i/lub eksocyklicznym podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel;
    Y1 oznacza -NRaS(O)2-;
    R21 oznacza (C1-C6)alkil lub cykliczny (C3-C9)węglowodór; z których każdy jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    Y2 oznacza -O-;
    R22 oznacza (C1-C6)alkiloheterocyklil, w którym heterocyklil jest nasyconym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, lub N, albo (C1-C6)alkil; w którym (C1-C6)alkil jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    Y4 oznacza -NRaC(O)NRbCH(Rc)-, -NRaC(Z)- lub -NRaC(O)OCH(Rc)-;
    PL 207 487 B1
    R24 oznacza (C1-C6)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, cykliczny (C1-C6)alkilo(C3-C9)węglowodór, lub (C1-C6)alkil; w którym (C1-C6)alkil, jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R15;
    R15 oznacza R12a, R12b lub R12c;
    R12a oznacza -CONHR' w którym R' oznacza (C1-C3)alkil podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R42;
    R12b oznacza -CONHR' w którym R' oznacza (C4-C8)alkil podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    R12c oznacza -Y5(C1-C6)alkil, -Y-aryl, i grupę -Y-(C2-C6)olefinową;
    Y5 oznacza -OC(Z)- lub -P(O)(ORa)O-;
    R42 oznacza -Y-H lub Y-R14, w którym -Y-R14 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
    Ra, Rb, i Rc oznaczają niezależnie wodór lub (C1-C4)alkil.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R6 oznacza (C1-C4)alkiloheterocyklil, w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O lub N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, (C1-C6)alkil, grupę (C2-C4)olefinową, pirolidynyl w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, Y1R21, Y2R22 lub Y4R24; gdzie (C1-C6)alkil i grupa (C2-C4)olefinowa są podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    R7 oznacza R12, Y-H lub Y-R14; gdzie R12 i Y-R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
    R8 oznacza R12, Y-H, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R9;
    R9 oznacza R12, Y-R14 lub R14; gdzie R12, Y-R14 i R14 są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R12;
    R12 oznacza halogenek, hydroksy, trifluorometyl, amino, (C1-C3)alkoksyl, (C1-C6)alkilamino, (C1-C3)alkoksykarbonyl, (C2-C6)dialkilofosfinoil, dihydroksyfosfinoil lub -COOH;
    Y oznacza -O-, -S-, -S(O)2-, -NRa-, -NRaC(Z)NRb-, -NRaC(Z)-, -C(Z)NRa-, -C(O)-, -C(Z)O-, -OC(Z)-, -NRaC(Z)O-, -OS(O)2- lub -NRaS(O)2-;
    Z oznacza tlen;
    R14 oznacza (C1-C4)alkil, (C3-C6)cykliczny węglowodór lub heterocyklil, w którym heterocyklil jest nasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, N lub S, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)- i/lub eksocyklicznym podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel;
    Y1 oznacza -NRaS(O)2-;
    R21 oznacza (C1-C6)alkil lub cykliczny (C3-C9)węglowodór; z których każdy jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    Y2 oznacza -O-;
    R22 oznacza (C1-C4)alkiloheterocyklil, w którym heterocyklil jest nasyconym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej O, lub N, albo (C1-C6)alkil; w którym (C1-C6)alkil jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    Y4 oznacza -NRaC(O)NRbCH(Rc)-, -NRaC(Z)- lub -NRaC(O)OCH(Rc)-;
    R24 oznacza (C1-C4)alkiloheterocyklil w którym heterocyklil jest nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie skondensowanym pierścieniem karbocyklicznym zawierającym jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej N, w którym jeden lub więcej fragmentów -CH2- pierścienia są ewentualnie zastąpione fragmentem -C(O)-, (C1-C4)alkilo(C3-C6)cykliczny węglowodór, lub (C1-C6)alkil; w którym (C1-C6)alkil, jest podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R15;
    R15 oznacza R12a, R12b lub R12c;
    PL 207 487 B1
    R12a oznacza -CONHR' w którym R' oznacza (C1-C3)alkil podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R42;
    R12b oznacza -CONHR' w którym R' oznacza (C4-C8)alkil ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R7;
    R12c oznacza -Y5(C1-C6)alkil, -Y-aryl, i grupę -Y-(C2-C6)olefinową;
    Y5 oznacza -OC(Z)-;
    R42 oznacza -Y-H lub Y-R14, w którym -Y-R14 jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej, takich samych lub różnych podstawników reprezentowanych przez R8;
    Ra, Rb, i Rc oznaczają niezależnie wodór lub (C1-C2)alkil.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma ciężar cząsteczkowy związku poniżej 1500 Da.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma ciężar cząsteczkowy poniżej 1200 Da.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma ciężar cząsteczkowy poniżej 800 Da.
  7. 7. Związek według zastrz. 1 znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej [2-Chloro-4-({2-[2-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)etylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
    (2-Chloro-4-{[2-(2-hydroksyetylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon; octan 2-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylu; kwas 4-(2-{2-[(3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo)amino]fenylo}etoksy)-4-oksobutanowy; heksanon 2-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylu;
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej
    2-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-1-metyloetylooctan; (2-Chloro-4-{[2-(2-hydroksypropylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon; [2-Chloro-4-({2-[(1E)-3-hydroksyprop-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon; (2-Chloro-4-{[2-(3-hydroksypropylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon; [2-Chloro-4-({2-[(1E)-4-hydroksybut-1-enylo]fenylo}amino)fenylo(2-metylofenylo)metanon; [4-({2-[(1E)-3-aminoprop-1-enylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo](2-metylofenylo)metanon; (2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-prop-2-enylofosfonian dietylu; [2-Chloro-4-({2-[(1E)-3-hydroksy-3-metylobut-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon; {2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)akrylan etylu;
    Kwas (2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)akrylowy; {2-Chloro-4-[(2-{(1E)-3-[(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksylo]prop-1-enylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    [2-Chloro-4-({2-[(1E)-3-(2,3-dihydroksypropoksy)prop-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
    (1R)-3-{[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]amino}-1-(hydroksymetylo)-2-okso-etylilokarbaminian tert-butylu;
    O-(tert-butylo)-N-({[{2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enyl]amino}karbonylo)-L-serynian metylu;
    N-(tert-butylo)-N'-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]tiomocznik;
    N-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-4-oksopentanamid;
    N-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-N'-etylomocznik;
    4-{[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]amino}-4-oksobutanon etylu;
    N-[{2E]-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-N'-cykloheksylomocznik;
    N'-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-N,N-dimetylosukcynamid;
    [(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]malonian dimetylu;
    [2-Chloro-4-({2-[(1E)-3-morfolin-4-yloprop-1-enylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
    6-O-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-1,2:3,4-di-O-(1-metyloetylideno)-a-D-galaktopiranoza;
    Metylo-5-O-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-2,3-O-(1-metyloetylideno)-e-D-rybofuranozyd;
    metylo-5-O-[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-e-D-rybofuranozyd;
    PL 207 487 B1 (4E)-5-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-2-(metylosulfonylo)pent-4-enoan metylu;
    {[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]tio}octan etylu; [2-Chloro-4-{[2-((1E)-3-{bis[2-(acetyloksy)etylo]amino}-prop-1-enylo)fenylo]amino}fenylo](2-metylofenylo)metanon;
    [2-Chloro-4-{[2-((1E)-3-{bis[2-(hydroksylo)etylo]amino}-prop-1-enylo)fenylo]amino}fenylo](2-metylofenylo)metanon;
    (2-Chloro-4-{[2-((1E)-3-{4-[2-(acetyloksy)etylo]piperydyn-1-ylo}prop-1-enylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    {2-chloro-4-[(2-{(1E)-3-[4-(2-hydroksyloetylo)piperydyn-1-ylo]prop-1-enylo}fenylo)amino]fenylo}-(2-metylofenylo)metanon;
    {2-Chloro-4-[(2-{2-[(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    [2-Chloro-4-({2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]fenylo}amino)fenylo(2-metylofenylo)metanon;
    {2-Chloro-4-[(2-{2-[(3-morfolin-4-ylopropylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    (2-Chloro-4-{[2-(2-{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}etylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    {2-Chloro-4-[(2-{2-[(2-metoksyloetylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    1- [3-({2-[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}amino)propylo]pirolidyn-2-on;
    {2-Chloro-4-[(2-{2-[metyl(tetrahydrofuran-2-ylometylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    (2-Chloro-4-{[2-(2-{[(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metylo]amino}etylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    {2-Chloro-4-[(2-{2-[4-(2-metoksyloetylo)piperazyn-1-ylo]etylo}fenyloamino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    (2-Chloro-4-{[2-(2-morfolin-4-yloetylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    {2-Chloro-4-[(2-{2-[(2,3-dihydroksylopropylo)amino]etylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    (4-{[2-(Aminometylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    (2-Chloro-4-{[2-({2-[2-(tetrahydro-2H-piran-2-iloksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    {2-Chloro-4-[(2-{[(tetrahydro-2H-piran-2-iloksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    [2-Chloro-4-({2-[(2-{2-[2-(tetrahydro-2H-piran-2-iloksy)etoksy]etoksy}etoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
    [2-Chloro-4-({2-[(3,3,3-trifluoropropoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
    2- ({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylofosfonian dietylu; 2-[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion; {2-Chloro-4-[(2-{[2-(2-hydroksyloetoksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    [2-Chloro-4-({2-[(hydroksyloetoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
    (2-Chloro-4-{[2-({2-[2-(2-hydroksyloetoksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    [4-({4-Bromo-2-[(2-hydroksyloetoksy)metylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo](2-metylofenylo)metanon;
    (4-{[4-Bromo-2-({2-[2-(2-hydroksyloetoksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)-(2-metylofenylo)metanon;
    {4-[(4-Bromo-2-{[2-(2-hydroksyloetoksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]-2-chlorofenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylofosfonian dietylu; [4-({4-Bromo-2-[(3,3,3-trifluoropropoksy)metylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo](2-metylofenylo)metanon;
    4-metylobenzenosulfonian 2-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylu;
    PL 207 487 B1
    4-metylobenzenosulfonian 2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylu;
    4-metylobenzenesulfonian 2-(2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etylu;
    4-metylobenzenesulfonian 2-[2-(2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etoksy]etylu;
    [4-({4-Bromo-2-[(2-jodoetoksy)metylo]fenylo}amino)-2-chlorofenylo](2-metylofenylo)metanon;
    {4-[(4-Bromo-2-{[2-(2-jodoetoksy)etoksy]metylo}fenylo)amino]-2-chlorofenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    (4-{[4-Bromo-2-({2-[2-(2-jodoetoksy)etoksy]etoksy}metylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    [2-Chloro-4-({2-[(2-jodoetoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon; 2-{[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylofosfonian dietylu; 2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylofosfonian dietylu;
    2-({[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etylofosfonian dietylu;
    2-[2-(2-{[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etoksy)etoksy]etylofosfonian dietylu;
    2-{[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]amino}-2-oksoetylofosfonian dietylu;
    2- {[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]amino}-2-oksoetylofosfonian dietylu;
    (dietoksyfosforylo)octan {[2-({5-bromo-3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylu;
    kwas 2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylofosfoniowy; N-[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]-2,2,2-trifluoroetanosulfonamid;
    N-[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]-2,2,2-trifluoroetanosulfonamid;
    {2-Chloro-4-[(2-{[(tetrahydro-2H-piran-2-iloksy)propoksy]metylo}fenylo)amino]fenylo}(2-metylofenylo)metanon;
    [2-Chloro-4-({2-[(hydroksylopropoksy)metylo]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
    3- {[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}propylofosfonian dietylu; 2-[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylofosfonian dietylu; 2-[5-bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylofosfonian dietylu; Kwas 2-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]amino}-2-oksoetylofosfoniowy;
    (2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)karbaminian fenetylu; N-{2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-2-fenoksy-acetamid; N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-3-fenoksy-propionamid; N-{2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-2-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ilo)acetamid;
    N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)aminobursztynian 2-(2-metoksyloetoksy)etylu;
    N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino)fenylo)benzenosulfonamid;
    octan (2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylokarbamoilo)metylu;
    1- (2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)pirolidyno-2,5-dion; propionian 2-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylu; 2,2-dimetylo-propionian 2-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylu; [2-Chloro-4-({2-[3-(tetrahydro-2H-piran-2-iloksy)propoksy]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
    (2-Chloro-4-{[2-(3-hydroksylopropoksy)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    2- (2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylowęglan tert-butylu;
    2-metyloakrylan 2-({[(5-bromo-2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)amino]karbonylo}amino)etylo;
    (4-{[4-Bromo-2-(2-hydroksyloetylo)fenylo]amino}-2-chlorofenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    PL 207 487 B1 octan 3-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenoksy)propylu;
    [2-Chloro-4-({2-[3-(morfolin-4-ylo)propoksy]fenylo}amino)fenylo](2-metylofenylo)metanon;
    N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(4-fenoksybutylo)sukcynamid;
    N-(2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(6-hydroksyloheksylo)sukcynamid;
    N-{2-{[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(2,3-dihydroksylopropylo)sukcynamid;
    (1R)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-1-(hydroksylometylo)propylokarbaminian tert-butylu;
    6-[3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylokarbamoilo)propionyloamino]heksylo fosforan dietylu;
    N-({[(2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]amino}karbonylo)glistannan etylu;
    2- (2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)etylo(metylo)karbaminian tert-butylu; N-(5-Bromo-2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(6-hydroksyloheksylo)sukcynamid;
    N-(5-Bromo-2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)-N'-(2,3-dihydroksylopropylo)sukcynamid;
    (2Z)-N-[[2E)-3-(2-{[3-chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}fenylo)prop-2-enylo]-2-(2,5-dioksoimidazolidyn-4-ylideno)acetamid;
    (2-Chloro-4-{[2-(difluorometylolo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    3- {[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}-1-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
    3- {[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}-5,5-dimetyloksazolino-2,4-dion;
    4- {[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}morfolino-3,5-dion; 1-{[2-({3-Chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)fenylo]etylo}piperydyno-2,6-dion;
    4-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)morfolino-3,5-dion;
    1- (2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)pirolidyn-2,5-dion;
    2- [3-(2-{5-bromo-[2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)beziloksy}etylo)-2,4,5-trioksoimidazolidyn-1-ylo]octan etylu;
    3- (2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)imidazolidyno-2,4-dion;
    1-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)-3,4-cis-diacetoksypiroli-dyno-2,5-dion;
    3-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)tiazolino-2,4-dion;
    3-(2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)-1-metyloimidazolidyno-2,4-dion;
    1- (2-{[5-Bromo-2-({3-chloro-4-[(2-metylofenylo)karbonylo]fenylo}amino)benzylo]oksy}etylo)imidazolidyno-2,4,5-trion;
    (2-Chloro-4-{[(2-hydroksylometylo)fenylo]amino}fenylo)(2-metylofenylo)metanon;
    2- {[3-Chloro-4-(2-metylobenzoilo)fenylo]amino}benzylooctan; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i hydraty.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w którymkolwiek z zastrzeżeń 1-7, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną substancją dodatkową i z innym farmaceutycznie aktywnym składnikiem, wybranym z grupy obejmującej ewentualnie glukokortykoidy, analogi witaminy D, antyhistaminy, antagonistów czynnika aktywującego płytki (PAF), środki antycholinergiczne, metyloksantyny, β-adregeniczne środki, inhibitory COKS-2, salicylany, indometacyny, flufenamat, naproksen, timegadynę, sole złota, penicylaminę, środki obniżające serum cholesterol, retinoidy, sole cynku i salicylazosulfapirydynę.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera 0.1% do 100% związku o wzorze I.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, w postaci dawki jednostkowej zawierającej między 0.07 mg i 1 g związku o wzorze I.
    PL 207 487 B1
  12. 12. Zastosowanie związku określonego jak w zastrzeżeniach 1-7 do wytwarzania leku.
  13. 13. Zastosowanie związku określonego jak w zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki astmy, alergii, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, dny, miażdżycy tętnic, chronicznego zapalenia jelit (choroba Crohna), proliferacyjnego zapalnego stanu skóry, łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, zapalenia błony naczyniowej oka, wstrząsu septycznego, AIDS, osteoporozy i trądzika.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony jak w zastrz. 8, ewentualnie wraz z farmaceutycznie dopuszczalną substancją dodatkową i innym farmaceutycznie aktywnym składnikiem, wybranym z grupy obejmującej ewentualnie glukokortykoidy, analogi witaminy D, antyhistaminy, antagonistów czynnika aktywującego płytki (PAF), środki antykolergeniczne, metyloksantyny, β-adregeniczne środki, inhibitory COKS-2, salicylany, indometacyny, flufenamat, naproksen, timegdinę, sole złota, penicylaminę, środki obniżające serum cholesterol, retinoidy, sole cynku i salicylazosulfapirydynę.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera 0.1% do 100% związku o wzorze I.
  16. 16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, w postaci dawki jednostkowej zawierającej między 0.07 mg i 1 g związku o wzorze I.
  17. 17. Zastosowanie związku określonego jak w zastrz. 8 do wytwarzania leku.
  18. 18. Zastosowanie związku określonego jak w zastrz. 8, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania astmy, alergii, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, dny, miażdżycy tętnic, chronicznego zapalenia jelit (choroba Crohna), proliferacyjnego zapalnego stanu skóry, łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, zapalenia błony naczyniowej oka, wstrząsu septycznego, AIDS, osteoporozy i trądzika.
PL368686A 2001-08-28 2002-08-26 Pochodna aminobenzofenonu o wzorze I, jej zastosowanie i kompozycja zawierająca ten związek PL207487B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31502501P 2001-08-28 2001-08-28
DKPA200200189 2002-02-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368686A1 PL368686A1 (pl) 2005-04-04
PL207487B1 true PL207487B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=26069134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368686A PL207487B1 (pl) 2001-08-28 2002-08-26 Pochodna aminobenzofenonu o wzorze I, jej zastosowanie i kompozycja zawierająca ten związek

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7034015B2 (pl)
EP (1) EP1423356A2 (pl)
JP (2) JP4540984B2 (pl)
KR (1) KR100896667B1 (pl)
CN (1) CN100347151C (pl)
AU (1) AU2002331310B2 (pl)
BR (1) BR0212249A (pl)
CA (1) CA2458611C (pl)
HU (1) HUP0401644A3 (pl)
IL (2) IL160442A0 (pl)
MX (1) MXPA04001912A (pl)
PL (1) PL207487B1 (pl)
RU (1) RU2361855C2 (pl)
WO (1) WO2003018535A2 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7129229B2 (en) * 2000-08-11 2006-10-31 Nanogen Recognomics Gmbh Hydrazide building blocks and hydrazide modified biomolecules
IL160442A0 (en) * 2001-08-28 2004-07-25 Leo Pharma As Novel aminobenzophenones
JP2006510688A (ja) * 2002-12-20 2006-03-30 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ 新規アミノベンゾフェノン化合物
PT1658263E (pt) * 2003-07-24 2010-09-06 Leo Pharma As Novos compostos de aminobenzofenona
AU2005316034B2 (en) 2004-12-13 2012-01-19 Leo Pharma A/S Triazole substituted aminobenzophenone compounds
DE102005022020A1 (de) * 2005-05-12 2006-11-23 Merckle Gmbh Dibenzocycloheptanverbindungen und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
EP2206534A1 (de) 2008-10-09 2010-07-14 c-a-i-r biosciences GmbH Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
PT2484661T (pt) * 2009-09-30 2017-06-05 Toray Industries Derivado de 2,3-di-hidro-1h-inden-2-il-ureia e sua aplicação farmacêutica
BR112015009777A2 (pt) 2012-10-31 2017-07-11 Fujifilm Corp derivado de amina ou sal do mesmo
US9758445B2 (en) * 2013-04-09 2017-09-12 Materia, Inc. Preparation of surfactants via cross-metathesis
WO2015126462A1 (en) * 2014-02-19 2015-08-27 Materia, Inc. Preparation of surfactants via cross-metathesis

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57177058A (en) 1981-04-24 1982-10-30 Hodogaya Chem Co Ltd Novel fluoran compound
EP0859771A4 (en) * 1995-10-31 2000-03-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PYRIDYLPYRROLE, PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD FOR THE USE THEREOF
GB9701453D0 (en) * 1997-01-24 1997-03-12 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones
JPH11349568A (ja) * 1998-06-08 1999-12-21 Maruho Co Ltd ラクタム誘導体及びその医薬用途
CN1249025C (zh) * 1999-07-16 2006-04-05 里奥药物制品有限公司 作为IL－1β和TNF－α的抑制剂的氨基二苯酮
JP2003505359A (ja) 1999-07-16 2003-02-12 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ 新規アミノベンゾフェノン
RU2239628C2 (ru) * 1999-07-16 2004-11-10 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) АМИНОБЕНЗОФЕНОНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ IL-1β И TNF-α
DE60014394T2 (de) * 1999-07-16 2005-12-22 Leo Pharma A/S Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
DK1202957T3 (da) 1999-07-16 2005-01-31 Leo Pharma As Aminobenzofenoner som inhibitorer for IL-1beta og TNF-alfa
PL356049A1 (pl) * 1999-12-06 2004-06-14 Leo Pharma A/S Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta i TNF-alfa
RU2270194C2 (ru) * 2000-05-22 2006-02-20 Лео Фарма А/С Бензофеноны как ингибиторы il-1бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения
US20020165286A1 (en) * 2000-12-08 2002-11-07 Hanne Hedeman Dermal anti-inflammatory composition
IL160442A0 (en) * 2001-08-28 2004-07-25 Leo Pharma As Novel aminobenzophenones

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004109142A (ru) 2005-08-20
AU2002331310B2 (en) 2008-07-17
JP2005500400A (ja) 2005-01-06
MXPA04001912A (es) 2004-07-23
BR0212249A (pt) 2004-10-05
CN1561327A (zh) 2005-01-05
WO2003018535A3 (en) 2004-03-18
CA2458611C (en) 2012-05-29
RU2361855C2 (ru) 2009-07-20
PL368686A1 (pl) 2005-04-04
KR20040029455A (ko) 2004-04-06
KR100896667B1 (ko) 2009-05-14
CN100347151C (zh) 2007-11-07
HUP0401644A3 (en) 2008-03-28
HUP0401644A2 (hu) 2004-11-29
WO2003018535A2 (en) 2003-03-06
IL160442A (en) 2011-11-30
JP2010189410A (ja) 2010-09-02
JP4540984B2 (ja) 2010-09-08
US20030119902A1 (en) 2003-06-26
IL160442A0 (en) 2004-07-25
US7034015B2 (en) 2006-04-25
HK1068606A1 (zh) 2005-04-29
CA2458611A1 (en) 2003-03-06
EP1423356A2 (en) 2004-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2258485T3 (es) Antagonistas selectivos de neuroquinina.
TWI535705B (zh) 胺基二氫噻衍生物
KR101839137B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
RU2602814C2 (ru) Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
ES2779225T3 (es) Reactivos de merilformilo sustituido y procedimiento de uso de los mismos para modificar propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas de compuestos
JP2010189410A (ja) 新規アミノベンゾフェノン
IL263752A (en) Training modulating compounds
US6555710B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1 β and TNF-α
JP2005511508A5 (pl)
RU2004112780A (ru) Производные и промежуточные соединения n-адамантилметила в качестве фармацевтических композиций и способы их получения
JP2004525127A (ja) バニロイド受容体（ｖｒ１）アンタゴニスト活性を有する尿素誘導体
JP2011514364A (ja) 置換されたピロリジン及びピペリジン化合物、その誘導体、並びに疼痛を治療するための方法
RU2010149496A (ru) Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний
WO2023115002A1 (en) Analogs of 4-bromo-2,5-dimethoxyphenethylamine
CN1361763A (zh) 作为IL－1β和TNF－α的抑制剂的氨基二苯酮
JP5852269B2 (ja) Ｍｏｇａｔ−２阻害剤として有用な新規モルホリニル誘導体
CN1371359A (zh) 用作IL－1β和TNF－α抑制剂的氨基二苯酮化合物
TWI616435B (zh) 苯基衍生物
AU2002331310A1 (en) Novel aminobenzoephenones
CN102757448B (zh) 大环类激酶抑制剂化合物、制备方法及其作为药物的应用
RU2424230C2 (ru) Соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl с компонентами связывания
DK2980072T3 (en) phenyl derivative
TWI393561B (zh) ２－胺基－２苯基－烷醇，其製造方法，以及含此化合物之醫藥組成物
JP4389271B2 (ja) Ｎ−ヒドロキシホルムアミジン誘導体
JP2024525719A (ja) 複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130826