PL207755B1 - Bicykliczny związek heteroaromatyczny, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowania - Google Patents
Bicykliczny związek heteroaromatyczny, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL207755B1 PL207755B1 PL360675A PL36067501A PL207755B1 PL 207755 B1 PL207755 B1 PL 207755B1 PL 360675 A PL360675 A PL 360675A PL 36067501 A PL36067501 A PL 36067501A PL 207755 B1 PL207755 B1 PL 207755B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methylthio
- pyrimidine
- thieno
- amino
- tert
- Prior art date
Links
- -1 Bicyclic heteroaromatic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- QVZVBUOFZGXERJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-N-tert-butyl-2-methylsulfanyl-4-[3-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-2-carbonylamino)phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound NC1=C(SC=2N=C(N=C(C21)C2=CC(=CC=C2)NC(=O)C2NCC=CC2)SC)C(=O)NC(C)(C)C QVZVBUOFZGXERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- HDGYQQYIPGSALA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[5-amino-6-(tert-butylcarbamoyl)-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)N1CCOCC1 HDGYQQYIPGSALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 14
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- JEBYORPLGGBQJF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-aminophenyl)-n-tert-butyl-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 JEBYORPLGGBQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 5
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWENCBIIBGSUIY-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-[3-[5-amino-6-(tert-butylcarbamoyl)-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OWENCBIIBGSUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KORCEMCZKYMFIO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-tert-butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC(O)=C1 KORCEMCZKYMFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BERKBNAVADPOTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-6-(3-nitrophenyl)-4-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(O)=C(C#N)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 BERKBNAVADPOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHEJTRNLCOGEEL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanyl-6-(3-nitrophenyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C(C#N)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 AHEJTRNLCOGEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVVEHIZUGPZHQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(3-methoxyphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)C#N)=C1 NUVVEHIZUGPZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWARQOULCDNTHU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbothioic s-acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3C(N)=C(C(S)=O)SC=3N=C(C)N=2)=C1 WWARQOULCDNTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOEDJQPTQOXLOB-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-4-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(O)N=C(SC)N=2)C#N)=C1 HOEDJQPTQOXLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCPFOHPMCSEUBX-UHFFFAOYSA-N [3-[5-amino-6-(tert-butylcarbamoyl)-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenyl] (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NCPFOHPMCSEUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHXNUMPMKFBJLM-UHFFFAOYSA-N [3-[5-amino-6-(tert-butylcarbamoyl)-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenyl] methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC(C=2C=3C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC=3N=C(SC)N=2)=C1 SHXNUMPMKFBJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- IMIQAXUZIVSQFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-cyano-6-(3-nitrophenyl)-2-propylsulfanylpyrimidin-4-yl]sulfanylacetate Chemical compound C(C)CSC1=NC(=C(C(=N1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C#N)SCC(=O)OCC IMIQAXUZIVSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANZWABLCNJAWMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-methylsulfanyl-4-(3-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)OCC)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANZWABLCNJAWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNGJSZCRFIPBPK-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbothioate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=S)OCC)SC2=NC(C)=NC=1C1=CC=CC(OC)=C1 FNGJSZCRFIPBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- CNMOOUAOQMHVCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3C(N)=C(C(=O)OC(C)(C)C)SC=3N=C(SC)N=2)=C1 CNMOOUAOQMHVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOVHVJHQHPVPR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-tert-butyl-4-[3-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HJOVHVJHQHPVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000017357 Glycoprotein hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050005395 Glycoprotein hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001895 Gonadotropin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040490 Gonadotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940123486 Hormone receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123502 Hormone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000013469 Placental Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010065857 Placental Hormones Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 239000003689 hormone receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000698 hormone receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KXDHGRJKZBQAAP-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-[5-amino-6-(tert-butylcarbamoyl)-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=3C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC=3N=C(SC)N=2)=C1 KXDHGRJKZBQAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- YPBZUENVVKSCOE-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5-amino-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbothioate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=S)OCC)SC2=NC(C)=NC=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YPBZUENVVKSCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002281 placental hormone Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest bicykliczny związek heteroaromatyczny, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowania.
Wynalazek niniejszy dotyczy związków o aktywności agonistycznej lub antagonistycznej wobec receptora hormonu glikoproteinowego, a zwłaszcza związku o aktywności agonistycznej wobec hormonu luteinizującego (LH).
Gonadotropiny pełnią ważne role w różnych funkcjach organizmu, obejmujących metabolizm, regulację temperatury i proces rozrodczy. Przykładowo, gonadotropina przysadki FSH odgrywa kluczową rolę w stymulowaniu rozwoju i dojrzewania pęcherzyka, zaś LH indukuje owulację (R.M. Sharp, Glin. Endocrinol. 33:787-807; Dorrington i Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). Obecnie LH stosuje się klinicznie, w kombinacji z FSH, do stymulacji jajników, np. do hiperstymulacji jajników w zapłodnieniu in vitro (IVF) oraz do indukowania jajeczkowania u bezpłodnych kobiet z anowulacją (V. Insler, Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot i Resenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), jak również w hipogonadyzmie i bezpłodności u mężczyzn.
Gonadotropiny działają na konkretne typy komórek gonadowych, inicjując różnicowanie i steroidogenezę w komórkach jajników i jąder. W działaniu tych hormonów przysadkowych i łożyskowych pośredniczą pewne receptory błonowe osocza, które należą do dużej rodziny receptorów sprzężonych białek G. Obejmują one pojedynczy polipeptyd z siedmioma domenami transbłonowymi i są zdolne do oddziaływania z białkiem Gs, co prowadzi do aktywacji cyklazy adenylowej.
Gonadotropiny przeznaczone do celów terapeutycznych można wyodrębnić z ludzkiego moczu, ale mają one niską czystość (Morse i in., Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1998). Alternatywnie, można je wytworzyć jako gonadotropiny rekombinantowe.
Jak w przypadku innych białek, konieczne jest podawanie gonadotropin przez wstrzykiwanie podskórne albo domięśniowe. Jednakże, korzystne byłoby aktywowanie receptora małą cząsteczką, która można podawać, np. drogą doustną lub przezskórną.
W wynalazku niniejszym opisano wytwarzanie takich analogów hormonów o małym ciężarze cząsteczkowym, które selektywnie aktywują jeden z receptorów gonadotropinowych. Należy to uważać za jedną z głównych korzyści z niniejszego wynalazku.
A zatem, przedmiotem wynalazku jest bicykliczny heteroaromatyczny związek wybrany z grupy obejmującej tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(alliloksykarbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid, tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-((morfolin-4-ylo)-karbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid i tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(1,2,3,6-tetrahydropirydynokarbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid i jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związki według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym I
5 5 R1 oznacza fenyl podstawiony w pozycji meta grupą NHR5, w której R5 oznacza alliloksykarbonyl, morfolinokarbonyl lub tetrahydropirydynokarbonyl;
R2 oznacza metyl;
R3 oznacza tert-butyl;
Y oznacza N;
Z oznacza NH2;
A oznacza S, a B oznacza N (H).
W związkach według wynalazku we wzorze I X1-X2 oznacza S.
PL 207 755 B1
Wykazano, że związki według wynalazku są zdolne do wiązania się z receptorem LH i mają aktywność agonistyczną wobec LH.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną bicykliczny związek heteroaromatyczny według wynalazku lub jego sól lub solwat w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą.
Tak więc, związki według wynalazku można stosować do leczenia. Wynalazek niniejszy dotyczy też zastosowania bicyklicznego związku heteroaromatycznego według wynalazku do wytwarzania leku do kontrolowania płodności. Korzystnie, związki według wynalazku stosuje się do aktywowania receptora LH.
Solami związków według wynalazku do zastosowania terapeutycznego są sole zawierające farmaceutycznie dopuszczalny przeciwjon. Jednakże, sole addycyjne zasad według wynalazku z kwasami mogą również znaleźć zastosowanie do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnego związku.
Przykłady soli addycyjnych z kwasami obejmują sole utworzone z kwasami mineralnymi takimi, jak kwas solny, kwas fosforowy, kwas siarkowy, a korzystnie z kwasem solnym, oraz z kwasami organicznymi, takimi jak kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas glikolowy, kwas bursztynowy, itp.
Odpowiednimi drogami podawania związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które określa się tu również jako składnik aktywny, są wstrzyknięcia domięśniowe, wstrzyknięcia podskórne, wstrzyknięcia dożylne lub dootrzewnowe, podawanie doustne i donosowe. Korzystnie, związki według wynalazku podaje się doustnie. Dokładna dawka oraz schemat podawania składnika aktywnego, lub zawierającej go kompozycji farmaceutycznej, są zależne od zamierzonego skutku terapeutycznego (leczenie bezpłodności; antykoncepcja) i mogą zmieniać się w zależności od konkretnego związku, drogi podawania, wieku i stanu zdrowia danego pacjenta, któremu podaje się lek.
Przy podawaniu pozajelitowym na ogół wymagane są niższe dawki niż w innych sposobach podawania, które są bardziej zależne od adsorpcji. Jednakże, dawka dla ludzi korzystnie mieści się w zakresie 0,0001-25 mg na kg ciężaru ciała. Żądaną dawkę można podawać jako jedną dawkę lub jako wiele poddawek, podawanych w odpowiednich odstępach czasowych w ciągu dnia, albo, w przypadku, gdy pacjentem jest kobieta, dawki podaje się z odpowiednimi przerwami w ciągu cyklu miesiączkowego. Dawki i schematy podawania mogą być różne dla kobiet i dla mężczyzn.
W przypadku zastosowań in vitro lub ex vivo, jak w IVF, zwią zki wedł ug wynalazku moż na stosować w ośrodku inkubacyjnym w stężeniu w zakresie około 0,01-5 μg/ml.
A zatem, wynalazek niniejszy dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających bicykliczny związek heteroaromatyczny według wynalazku w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami dodatkowymi. Substancje pomocnicze muszą być „dopuszczalne, co oznacza, że muszą być kompatybilne z innymi składnikami kompozycji i nieszkodliwe dla biorcy. Kompozycje farmaceutyczne obejmują kompozycje odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, do nosa, miejscowego (łącznie z przezskórnym, dopoliczkowym i podjęzykowym), dopochwowego lub pozajelitowego (obejmującego podawanie podskórne, domięśniowe, dożylne i przezskórne). Kompozycje można wytworzyć technikami znanymi w dziedzinie farmacji, na przykład stosując sposoby opisane w publikacji Gennaro i in.. Remington's Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing company, 1990, patrz zwłaszcza Część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Sposoby takie obejmują etap łączenia składnika aktywnego z dowolną substancją pomocniczą. Substancje dodatkowe, zwane również substancjami pomocniczymi, obejmują konwencjonalnie stosowane w tej dziedzinie środki (Gennaro, powyżej), takie jak wypełniacze, substancje wiążące, rozcieńczalniki, substancje ułatwiające rozpadanie, substancje poślizgowe, substancje barwiące, substancje smakowo-zapachowe oraz środki zwilżające.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą być w postaci odrębnych dawek jednostkowych, takich jak pigułki, tabletki lub kapsułki, albo w postaci proszków lub granulek, bądź też roztworu lub zawiesiny. Składnik aktywny może mieć również postać preparatu typu bolus lub pasty. Kompozycje można ponadto formułować w postaci czopków lub wlewów do podawania doodbytniczego.
Kompozycje odpowiednie do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne sterylne preparaty do wstrzykiwania. Kompozycje takie mogą być w pojemnikach zawierających jedną lub wie4
PL 207 755 B1 le dawek, na przykład w zamkniętych fiolkach lub ampułkach, i można je przechowywać w postaci produktu z suszenia w stanie zamrożenia (liofilizowanej), która wymaga jedynie dodania tuż przed użyciem sterylnego ciekłego nośnika, na przykład wody.
Kompozycje lub preparaty odpowiednie do inhalacji przez nos obejmują subtelnie rozdrobnione pyły lub mgły, które mogą być wytwarzane przez aerozole pod ciśnieniem w odmierzonych dawkach, rozpylacze lub insuflatory.
Bicykliczne pochodne heteroaromatyczne według wynalazku można również podawać w postaci nadających się do wszczepienia elementów farmaceutycznych, składających się z rdzenia substancji aktywnej, otoczonego błoną regulującą szybkość uwalniania. Implanty takie można stosować podskórnie lub miejscowo i uwalniają one składnik aktywny w przybliżeniu ze stałą szybkością w stosunkowo długim czasie, na przykład od tygodni do lat. Sposoby wytwarzania wszczepialnych elementów farmaceutycznych są znane w technice, na przykład jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym 0,303,306 (AKZO N.V.).
Tak więc, związki według wynalazku można stosować do tych samych celów klinicznych, jak natywny LH, z tą korzyścią, że wykazują one zmienioną stabilność i mogą być podawane różnymi drogami.
Związki według wynalazku, w których B = NH, przedstawione wzorem (I-a) można wytwarzać na ogół przez znaną w technice kondensację kwasu o wzorze (II) z aminą o wzorze (III).
Przedstawioną powyżej reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid (DMF) lub dichlorometan, stosując czynnik sprzęgający, taki jak tetrafluoroboran O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TBTU) lub heksafluorofosforan bromotripirolidynofosfoniowy (PyBrOP) i trzeciorzędową aminę, np. N,N-diizopropyloetylo-aminę (DiPEA).
Odpowiednim sposobem wytwarzania przejściowych kwasów (II) jest znane w technice zmydlanie zasadą estrów etylowych o ogólnym wzorze (VI). Zmydlanie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek sodu, w wodnym roztworze dioksanu, w podwyższonej temperaturze (40°C do temperatury wrzenia), a następnie prowadzi się obróbkę kwasem.
Tienopiry(mi)dyny o ogólnym wzorze (XXIV) można wytworzyć przez działanie na chlorki (XV) merkaptooctanem etylu w obecności mocnej zasady. W typowym sposobie, jeden równoważnik chlorku (XV) poddaje się reakcji z 1,5 równoważnika merkaptooctanu etylu i 2 równoważnikami tert-butanolanu potasu w THF. W tych warunkach, acykliczny sulfid ulega samoistnej cyklizacji, z wytworzeniem tienopiry(mi)dyny o ogólnym wzorze (XXIV). Gdy R1 oznacza (hetero)aryl, podstawiony grupą odciągającą elektron, taką jak grupa nitrowa, opisaną wyżej cyklizację prowadzi się sposobem dwuetapowym, obejmującym wyodrębnienie przejściowego tioeteru, na który następnie działa się trzeciorzędową zasadą, taką jak DIPEA w układzie toluen/EtOH w temperaturze wrzenia, z wytworzeniem pierścienia tiofenowego.
PL 207 755 B1
We wzorze XV W oznacza grupę cyjanową lub grupę estru alkilowego.
Związki o wzorze (XXI), w którym Y = N, określone wzorem (XXI-a) można wytworzyć kilkoma sposobami znanymi z literatury.
1
Przykładowo, pochodne o wzorze (XXI-a), w którym R1 = (6-14C)aryl, można zsyntetyzować przez kondensację estrów etylowych o wzorze (XXVII), w którym W ma uprzednio podane znaczenie, z aldehydami (XXVIII) i związkami o wzorze (XXIX), którymi mogą być izotiomocznik (XXIX-a), izomocznik (XXIX-b), monopodstawione guanidyny (XXIX-c), dipodstawione guanidyny (XXIX-d) lub amidyny (XXIX-e).
R4
R2-‘
NH
R2 1
NH, w
NH,
NH
RZ-
T
NH,
N. ^.NH
T
NH, (XXK-a) (XXIX-b) (XXIX-c) (XXK-d)
R<^nh nh2 (ΧΧΣΧ-e)
W typowym sposobie, reagenty (XXVII), (XXVIII) i (XXIXa-e) zawiesza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol, N,N-dimetyloformamid (DMF), N-metylopirolidynon, tetrahydrofuran lub pirydyna, i dodaje się zasady, takiej jak węglan potasu, octan sodu, metanolan sodu lub etanolan sodu. Reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze (70°C do temperatury wrzenia). Patrz na przykład: S. Kambe, K. Saito i H. Kishi, Synthesis: 287, 1979; A.M. Abd-Elfattah, S.M. Hussain i A.M. El-Reedy, Tetrahedron 39: 3197, 1983; S.M. Hussain, A.A. El-Barbary i S.A. Mansour, J. Heterocycl. Chem. 22, 169, 1985. Gdy W = C(O)OEt, aromatyzacja zachodzi po dodaniu utleniacza, takiego jak dichlorodicyjanobenzochinon (DDQ) lub tlen. Podobne cyklizacje można również prowadzić na stałym nośniku, takim jak żywica Merrifielda, stosując odpowiedni łącznik, patrz na przykład A.L. Mrzinzik i E.R. Felder, J. Org. Chem. 63: 723, 1998; T. Masquelin, D. Sprenger, R. Baer, F. Gerber i Y. Mercadal, Helv. Chim. Acta 81: 646, 1998.
Związki o ogólnym wzorze (XX), w którym Y = N, przedstawione wzorem (XX-a), można wytworzyć przez podobną strategię kondensacji, stosując malonitryl.
Alternatywnie, związki o ogólnym wzorze (XX) można wytworzyć przez amonolizę chlorków o wzorze (XV), stosują c wodny roztwór amoniaku i odpowiedni organiczny korozpuszczalnik, taki jak
PL 207 755 B1
1,4-dioksan. Transformację tę można również prowadzić stosując chlorek amonu i trzeciorzędową aminę, taką jak diizopropyloetyloamina (DiPEA), w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak DMF.
Chlorki o ogólnym wzorze (XV) można zsyntetyzować przez znaną w technice reakcję laktamów (XXI) z POCI3, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan, w podwyższonych temperaturach (60°C do temperatury wrzenia).
W technice są dobrze znane sposoby oznaczania wią zania receptora, zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo, w których określa się aktywność biologiczną gonadotropin. Na ogół, receptor, otrzymany przez ekspresję, kontaktuje się z badanym związkiem i mierzy się wiązanie, stymulację lub zahamowanie odpowiedzi czynnościowej.
Do pomiaru odpowiedzi czynnościowej stosuje się odpowiednie komórki gospodarza, w których wyrażany jest izolowany DNA kodujący gen receptora LH, korzystnie receptora ludzkiego. Komórkami takimi mogą być komórki jajnika chomika chińskiego, ale można stosować również inne komórki. Korzystnie, komórki te są pochodzenia ssaczego (Jia i in.. Mol. Endocrin. 5:759-776, 1991).
W technice znane są sposoby konstruowania linii komórkowych wyraż ają cych rekombinantowy LH (Sambrook i in., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, ostatnie wydanie). Wyrażanie receptora uzyskuje się przez ekspresję DNA kodującego żądane białko. W technice są już dobrze znane sposoby ukierunkowanej mutagenezy, ligacji dodatkowych sekwencji, PCR i konstrukcji odpowiednich układów ekspresji. Części lub cały DNA kodujący żądane białko można skonstruować na drodze syntezy standardowymi technikami w fazie stałej, które korzystnie, dla ułatwienia ligacji, obejmują miejsca restrykcji. Do sekwencji kodujących DNA można również wprowadzić odpowiednie składniki kontrolujące transkrypcję i translację odpowiednich sekwencji kodujących. Jak dobrze wiadomo, dostępne są układy ekspresji, które są kompatybilne z wieloma róż nymi gospodarzami, obejmującymi gospodarzy prokariotycznych, takich jak bakterie, oraz gospodarzy eukariotycznych, takich jak drożdże, komórki roślinne, komórki owadzie, komórki ssacze, komórki ptasie, itp.
Następnie, komórki wyrażające receptor kontaktuje się z badanym związkiem i obserwuje się wiązanie, albo stymulację lub zahamowanie odpowiedzi czynnościowej.
Alternatywnie do pomiaru wiązania się związku można stosować wyizolowane błony komórkowe zawierające wyrażany receptor.
Do pomiaru można stosować radioaktywnie lub fluorescencyjnie znakowane związki. Jako związek porównawczy można stosować ludzki rekombinantowy LH. W alternatywnym sposobie, można również stosować badania na wiązanie kompetycyjne.
Inne badanie obejmują skrining związków agonistycznych wobec receptora LH przez określenie akumulacji cAMP za pośrednictwem stymulacji receptora. A zatem, sposób taki obejmuje wyrażanie receptora na powierzchni komórkowej komórek gospodarza i eksponowanie komórki na badany związek. Następnie mierzy się ilość cAMP. Poziom cAMP będzie zmniejszony lub zwiększony, w zależności od działania hamującego lub stymulującego badanego związku po związaniu się z receptorem.
Oprócz bezpośredniego pomiaru np. poziomów cAMP w eksponowanych komórkach, można również stosować linie komórkowe, które oprócz transfekowania DNA kodującym receptor, transfePL 207 755 B1 kuje się również drugim DNA kodującym gen reporterowy, którego ekspresja odpowiada poziomowi cAMP. Takie geny reporterowe mogą być indukowalne przez cAMP lub można je skonstruować w taki sposób, aby były związane z nowymi elementami odpowiadającymi cAMP. Ekspresję genu reporterowego można na ogół kontrolować przez dowolny składnik odpowiedzi reagujący na zmiany poziomów cAMP. Odpowiednimi genami reporterowymi są np. LacZ, alkaliczna fosfataza, lucyferaza robaczków świętojańskich i zielone białko fluorescencyjne. W technice są dobrze znane zasady takich testów transaktywacji i opisano je na przykład w publikacjach Ch. Stratowa, A. Himmler i A.P. Czer nilofsky (1995), Curr. Opin. Biotechnol. 6:574.
Za aktywne uważa się związki, które w badaniach przy stężeniu 10-5 M mają aktywność powyżej 20% maksymalnej aktywności, gdy jako związek porównawczy stosuje się LH. Innym kryterium jest wartość EC50, która musi być mniejsza od 10-5 M, a korzystnie < 10-7 M.
Dla specjalisty w tej dziedzinie oczywiste będzie, że pożądane wartości EC50 są zależne od badanego związku. Przykładowo, związek o wartości EC50 poniżej 10-5 M uważa się na ogół za kandydata przy wyborze na lek. Korzystnie wartość ta jest niższa od 10-7 M, a bardziej korzystnie od 10-8 M. Jednakże, związek, którego wartość EC50 jest wyższa, ale jest on selektywny wobec konkretnego receptora, może być nawet lepszym kandydatem.
Skrining związków agonistycznych wobec receptora LH można również prowadzić stosując biologiczny test na komórkach myszy Leydig (M. Van Damme, D. Robersen i E. Diczfalusy (1974). Acta Endocrinol. 77: 655-671. B. Mannaerts, H. Kloosterboer i A. Schuurs (1987). Neuroendocrinology of reproduction. R. Roland i in., wyd. Elsevier Science Publishers B.V., str. 49-58). W badaniu tym, przy użyciu komórek Leydig wyizolowanych od samców myszy, można zmierzyć produkcję testosteronu wywołaną stymulacją receptora LH.
W celu pomiaru aktywności agonistycznej związków wobec receptora LH in vivo można badać wywoływanie owulacji u niedojrzałych myszy. W badaniu tym niedojrzałym samicom myszy wstrzykuje się FSH z moczu i po około 48 godzinach podaje się związek agonistyczny wobec LH. Po podaniu agonisty LH zwierzęta zabija się i pod mikroskopem oblicza się liczbę jajeczek w jajowodzie.
Związki według wynalazku można stosować klinicznie w tych schematach leczenia, w których stosuje się LH lub hCG. Leczenie takie obejmuje terapię zastępczą LH u pacjentów, zarówno u mężczyzn jak i kobiet, z hipogonadalnym hipogonadyzmem, podawanie w środku cyklu w celu wywołania owulacji (wywoływanie owulacji (OI) lub kontrolowana hiperstymulacja (COH) albo stymulacja ciałka żółtego).
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1 tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(metoksykarbonyloksy)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid (a) . 5-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)-metylotio-6-hydroksypirymidyna
Mieszaninę siarczanu S-metyloizotiomocznika (139 mg), 3-metoksybenzaldehydu (243 ul), cyjanooctanu etylu (112 μΐ) i węglanu potasu (145 mg) w absolutnym etanolu (2 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej, przesączono i pozostałość ogrzewano w wodzie (H2O) aż uzyskano klarowny roztwór. Roztwór ten zakwaszono stosując 2N wodny roztwór HCl do pH 2 i oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej. Otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 186 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 274,2
Rf = 0,50, żel krzemionkowy, dichlorometan (CH2Cl2/metanol (CH3OH) = 9/1 (obj./obj.) (b) . 6-chloro-5-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotiopirymidyna
Do roztworu 5-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-6-hydroksy-pirymidyny (przykład 1a, 305 mg) w suchym 1,4-dioksanie (1 ml) podczas mieszania dodano tlenochlorku fosforu (0,75 ml). Dodano kroplę N,N-dimetyloaniliny. Po 3 godzinach w temperaturze 80°C mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej i powoli dodano pokruszonego lodu. Gdy reakcja przestała być egzotermiczna, dodano H2O (3 ml). Substancje stałe zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 244 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 292,2
TLC: Rf 0,86, żel krzemionkowy, CH2CI2 (c) . 5-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu
PL 207 755 B1
Do roztworu 2-merkaptooctanu etylu (92 μΐ) i 6-chloro-5-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotiopirymidyny (przykład 1b, 244 mg) w suchym tetrahydrofuranie (THF) (4 ml) podczas mieszania dodano tert-butanolanu potasu (150 mg). Po 1 godzinie mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej rozcieńczono H2O (10 ml). Substancje stałe zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 260 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 376,2
TLC: Rf = 0,44, żel krzemionkowy, CH2CI2 (d) Kwas 5-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowy
5-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu (przykład 1c, 9,27 g) rozpuszczono w mieszaninie 1,4-dioksanu (270 ml) i H2O (30 ml). Dodano wodorotlenku litu (10 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 48 godzin. 1,4-dioksan usunięto z mieszaniny przez odparowanie i pozostałość pochłonięto w H2O. Otrzymany roztwór zakwaszono do pH 2 dodatkiem 3N wodnego roztworu HCl. Wytworzony osad odsączono i przemyto H2O. Ślady wody w osadzie usunięto przez odparowanie z 1,4-dioksanem, a następnie z eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C przez noc.
Wydajność: 8,45 g
MS-ESI: [M+H]+ = 348,0
TLC: Rf = 0,2, żel krzemionkowy, CH2CI2/CH3OH = 9/1 (obj./obj.) (e) . 5-amino-2-metylotio-4-(3-metoksyfenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan tert-butylu
Kwas 5-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowy (przykład 1d,
7,0 g) rozpuszczono w suchym CH2CI2 (100 ml). Dodano tetrafluoroboranu benzotriazol-1-ilo-N,N,N,N'-tetrametylouroniowego (TBTU) (8,0 g), N,N-diizopropyloetyloaminy (DIPEA) (6.6 ml) i tert-butyloaminy (4,0 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 100 ml) i 1M wodnym roztworem HCl (2 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Związek tytułowy oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem heptan/octan etylu (EtOAc) = 1/0 do 3/2 (obj./obj.) jako eluentem.
Wydajność: 6,5 g
MS-ESI: [M+H]+ = 403,0
HPLC: Rt = 33,56 min., kolumna 3 μm Luna C-18(2) 100 x 2,0 mm, przepływ 0,25 ml/min., temperatura pieca 40°C, wykrywanie: 210 nm + 254 nm, eluent H2O/acetonitryl (CH3CN)/CH3OH) = 70/28, 5/1,5 do 0/95/5 (obj./obj.) w ciągu 50 minut.
(f) . tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-hydroksyfenylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid
5-amino-2-metylotio-4-(3-metoksyfenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan tert-butylu (przykład 1 e, 1,8 g) rozpuszczono w suchym CH2CI2 (30 ml) i wytworzony roztwór oziębiono do temperatury 0°C. Wkroplono roztwór tribromku boru (1,28 ml) w suchym CH2CI2 (30 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej wkraplano nasycony wodny roztwór NaHCO3, aż reakcja przestała być egzotermiczna. Następnie, CH2CI2 usunięto z mieszaniny przez odparowanie i dodano dużą ilość EtOAc. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią.
Wydajność: 1,3 g
MS-ESI: [M+H]+ = 389,2
HPLC: Rt = 17,44 min., kolumna Luna C-18 (patrz przykład 1e) eluent H2O/CH3CN/CH3OH = 90/9,5/0,5 do 0/95/5 (obj./obj.) w ciągu 50 minut.
(g) . tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(metoksykarbonyloksy)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-hydroksyfenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid (przykład 1f, 100 mg) rozpuszczono w suchym CH2CI2 (5 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano DIPEA (500 μθ i chloromrówczanu metylu (199 μθ i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto H2O. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszczono metodą HPLC na kolumnie Luna C-18, stosując następujący gradient rozpuszczalników: CH3CN/H2O = 10/90 do 90/10 (obj./obj.) w ciągu 30 minut. Następnie związek tytułowy liofilizowano z mieszaniny 1,4-dioksanu i H2O.
Wydajność: 93 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 447,4
PL 207 755 B1
HPLC: Rt = 17,56 min., kolumna Luna C-18 (patrz przykład 1e) eluent H2O/CH3CN = 40/60 do 0/100 (obj./obj.) w ciągu 25 minut.
P r z y k ł a d 2 tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(p-nitro-fenoksykarbonyloksy)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid
Reakcję tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-hydroksyfenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamidu (przykład 1f, 400 mg) z chloromrówczanem p-nitrofenylu (207 mg) prowadzono sposobem opisanym w przykładzie Ig. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy związek tytułowy.
Wydajność: 569 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 554, 6
TLC: Rf = 0,5, żel krzemionkowy, heptan/EtOAc (obj./obj.)
P r z y k ł a d 3 tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(1,2,3,6-tetrahydropirydynokarbonyloksy)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid
Tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(p-nitro-fenoksykarbonyloksy)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid (przykład 2, 142 mg) rozpuszczono w CH2CI2. Dodano 1,2,3,6-tetrahydropirydyny (117 μΐ) i DIPEA (224 μl i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 i przemyto H2O. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszczono metodą HPLC na kolumnie Luna C-18, stosując następujący gradient rozpuszczalników: CH3CN/H2O = 20/80 do 100/00 (obj./obj.) w ciągu 45 minut. Następnie związek tytułowy liofilizowano z mieszaniny 1,4-dioksanu i H2O.
Wydajność: 76 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 498,2
HPLC: Rt = 13,90 min., kolumna 5 μm Luna C-18 (2) 150 x 4,60 μm, przepływ 1 ml/min., wykrywanie: 210 nm, eluent H2O/CH3CN = 40/60 do 0/100 (obj./obj.) w ciągu 15 minut
P r z y k ł a d 4 tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(p-toluenosulfonamido)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-3-karboksamid (a) . 5-cyjano-4-(3-nitrofenylo)-2-metylotio-6-hydroksypirymidyna
Mieszaninę siarczanu S-metyloizotiomocznika (69,0 g), 3-nitrobenzaldehydu (75,0 g), cyjanooctanu etylu (56,0 ml) i węglanu potasu (72,5 g) w absolutnym EtOH (1500 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej. Wytworzony osad odsączono, przemyto absolutnym EtOH i rozpuszczono w gorącej wodzie (100°C). Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej, zakwaszano do pH 2, stosując 2N HCl i oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej. Wytworzony osad odsączono i przemyto wodą z lodem. Resztkową wodę usunięto z osadu przez odparowanie z 1,4-dioksanem.
Wydajność: 54,0 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 289,0
TLC: Rf = 0,3, żel krzemionkowy, DCM/MeOH = 9/1 (obj./obj.) (b) . 6-chloro-5-cyjano-4-(3-nitrofenylo)-2-metylotio-pirymidyna
Do roztworu 5-cyjano-4-(3-nitrofenylo)-2-metylotio-6-hydroksy-pirymidyny (przykład 4a, 25,0 g) w suchym 1,4-dioksanie (300 ml) podczas mieszania dodano POCI3 (100 ml). Po 3 godzinach w temperaturze 90°C mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1,4-dioksanie (100 ml) i otrzymany roztwór oziębiono do temperatury 0°C. Ostrożnie dodano wody z lodem. Wytworzony osad odsączono i przemyto wodą. Resztkową wodę usunięto z osadu przez odparowanie z 1,4-dioksanem.
Wydajność: 26,0 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 307,0
TLC: Rf = 0,5, żel krzemionkowy, heptan/EtOAc = 3/2 (obj./obj.) (c) . Etylo-5-cyjano-4-(3-nitrofenylo)-2-metylotio-6-(etoksykarbonylometylotio)pirymidyna
Do roztworu 2-merkaptooctanu etylu (9,3 ml) i 6-chloro-5-cyjano-4-(3-nitrofenylo)-2-metylotiopirymidyny (przykład 4b, 26,0 g) w mieszaninie EtOH (250 ml) i DCM (250 ml) podczas mieszania dodano DIPEA (15,7 ml). Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej do mieszaniny dodano 0,1N wodnego roztworu HCl (500 ml), a następnie mieszaninę ekstrahowano DCM (3 x 500 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 207 755 B1
Wydajność: 28,0 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 390,4
TLC: Rf = 0,5, żel krzemionkowy, heptan/EtOAc = 3/2 (obj./obj.) (d) . 5-amino-4-(3-nitrofenylo)-2-metylotio-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu
Mieszaninę etylo-5-cyjano-4-(3-nitrofenylo)-2-metylotio-6-(etoksykarbonylometylotio)pirymidyny (przykład 4c, 28,0 g) i DIPEA (30 ml) w mieszaninie toluenu (150 ml) i EtOH (150 ml) mieszano w temperaturze wrzenia (100°C) przez 16 godzin. Następnie mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztkową DIPEA usunięto przez odparowanie z toluenem.
Wydajność: 28,0 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 391,2
TLC: Rf = 0,6, żel krzemionkowy, heptan/EtOAc = 3/2 (obj./obj.) (e) . tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-aminofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid
5-amino-2-metylotio-4-(3-nitrofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu (przykład 4d, 780 mg) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (10 ml). Dodano etanolu (10 ml) i chlorku cyny (II) (1,1 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C przez noc. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod próżnią pozostałość rozpuszczono w EtOAC (50 ml) i przemyto 4M wodnym roztworem NaOH (10 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Sposobem opisanym w przykładzie 1d, grupę estru etylowego w wytworzonej pochodnej 5-amino-2-metylotio-4-(3-nitrofenylo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-6-karboksylanu etylu (558 mg) zmydlono do odpowiedniego kwasu (430 mg), a następnie poddano reakcji z tert-butyloaminą (200 ul) i otrzymano odpowiedni tert-butyloamid (zgodnie z przykładem 1e). Związek tytułowy oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem heptan/EtOAc = 3/1 (obj./obj.) jako eluentem.
Wydajność: 391 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 388,0
TLC: Rf = 0,43, żel krzemionkowy, heptan/EtOAc = 3/2 (obj./obj.) (f) . tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(p-toluenosulfonamido)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid
Tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-aminofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid (przykład 4e, 100 mg) rozpuszczono w suchej pirydynie (5 ml). Dodano chlorku p-toluenosulfonylu (70 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 i przemyto 0,1M wodnym roztworem HCl. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem heptan/EtOAc = 3/1 (obj./obj.) jako eluentem.
Wydajność: 63 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 542,4
HPLC: Rt = 23,46 min., kolumna Luna C-18 (patrz przykład 1e) eluent: 50 mM bufor fosforanowy, pH 2,1/H2O/CH3CN/CH3OH = 10/72/17/1 do 10/18/68/4 (obj./obj.) w ciągu 50 minut.
P r z y k ł a d 5 tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(metoksykarbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid
Tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-aminofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid (przykład 4e, 100 mg) rozpuszczono w suchym CH2CI2 (5 ml). Dodano chloromrówczanu metylu (199 μΐ) i DIPEA (500 μθ i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto H2O. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszczono metodą HPLC na kolumnie Luna C-18 z następującym gradientem rozpuszczalników: CH3CN/10% wodny CH3CN = 10/90 do 90/10 (obj./obj.) w ciągu 30 minut. Następnie związek tytułowy liofilizowano z mieszaniny 1,4-dioksanu i H2O.
Wydajność: 80 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 446,2
HPLC: Rt = 20,44 min., kolumna Luna C-18 (patrz przykład 1e), eluent: 50 mM bufor fosforanowy, pH 2,1/H2O/CH3CN = 10/72/18 do 10/18/72 (obj./obj.) w ciągu 20 minut.
P r z y k ł a d 6 tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(alliloksykarbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid
PL 207 755 B1
Reakcję tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-aminofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamidu (przykład 4e, 100 mg) z chloromrówczanem allilu (274 μΐ) prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 5. Związek tytułowy oczyszczono metodą HPLC na kolumnie Luna C-18 z następującym gradientem rozpuszczalników: CH3CN/10% wodny CH3CN = 10/90 do 90/10 (obj./obj.) w ciągu 30 minut. Następnie związek tytułowy liofilizowano z mieszaniny 1,4-dioksanu i H2O.
Wydajność: 66 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 472,2
HPLC: Rt = 22,37 min., kolumna Luna C-18 (patrz przykład 1e), eluent 50 mM bufor fosforanowy, pH 2,1/H2O/CH3CN = 10/72/18 do 10/18/72 (obj./obj.) w ciągu 20 minut.
P r z y k ł a d 7 tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(p-nitro-fenoksykarbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid
Tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-aminofenylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid (przykład 4e, 1 g) rozpuszczono w suchym CH2CI2 (10 ml). Następnie wkroplono roztwór chloromrówczanu p-nitro-fenylu (520 mg) w suchym CH2CI2 (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną przemyto H2O. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 1,42 g
MS-ESI: [M+H]+ = 553,6
TLC: Rf = 0,7, żel krzemionkowy, heptan/EtOAc = 3/2 (obj./obj.)
P r z y k ł a d 8 tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-((morfolin-4-ylo)-karbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid
Tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(p-nitro-fenoksy-karbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid (przykład 7, 142 mg) rozpuszczono w suchym CH2CI2 (5 ml). Dodano morfoliny (112 μβ i DIPEA (225 μθ i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 i przemyto H2O. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszczono metodą HPLC na kolumnie Luna C-18 z następującym gradientem rozpuszczalników: H2O/CH3CN = 80/20 do 0/100 (obj./obj.) w ciągu 45 minut. Następnie związek tytułowy liofilizowano z mieszaniny 1,4-dioksanu i H2O.
Wydajność: 22 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 501,2
HPLC: Rt = 8,62 min., kolumna Luna C-18 (patrz przykład 3), eluent H2O/CH3CN = 40/60 do 0/100 (obj./obj.) w ciągu 15 minut.
P r z y k ł a d 9 tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(1,2,3,6-tetrahydropirydynokarbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid
Tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(p-nitrofenoksykarbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid (przykład 7, 142 mg) sprzęgano z tetrahydropirydyną (118 μβ, stosując mocznik, sposobem opisanym w przykładzie 8. Związek tytułowy oczyszczono metodą HPLC na kolumnie Luna C-18 z następującym gradientem rozpuszczalników: H2O/CH3CN = 80/20 do 0/100 (obj./obj.) w ciągu 45 minut. Następnie związek tytułowy liofilizowano z mieszaniny 1,4-dioksanu i H2O.
Wydajność: 18 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 497,2
HPLC: Rt = 11,19 min., kolumna Luna C-18 (patrz przykład 3), eluent H2O/CH3CN = 40/60 do 0/100 (obj./obj.) w ciągu 15 minut.
P r z y k ł a d 10
Bioaktywność wobec CHO-LH i CHO-FSH in vitro
Aktywność agonistyczną związków wobec LH badano na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) stabilnie transfekowanych ludzkim receptorem LH i kotransfekowanych składnikiem odpowiedzi cAMP (CRE)/promotorem kierującym ekspresją genu reporterowego lucyferazy robaczków świętojańskich. Związanie się ligandu z receptorem LH sprzężonym z Gs spowoduje wzrost cAMP, co z kolei wywoła zwiększoną transaktywację reporterowego konstruktu lucyferazy. Sygnał lucyferazy obliczono stosując licznik luminescencyjny. Dla badanych związków obliczono wartości EC50 (stężenie badanego związku powodujące połowę wartości maksymalnej (50%) stymulacji). Do tego celu stosowano
PL 207 755 B1 program GraphPad PRISM, version 3.0 (GraphPad software Inc., San Diego). Wyniki wskazują, że wartości EC50 dla związków z przykładów 6, 8 i 9 były niższe od 10-8 M.
Claims (4)
1. Bicykliczny heteroaromatyczny związek wybrany z grupy obejmującej tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(alliloksykarbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid, tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-((morfolin-4-ylo)-karbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid i tert-butylo-5-amino-2-metylotio-4-(3-(1,2,3,6-tetrahydropirydynokarbonyloamino)-fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1 do stosowania w terapii.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera bicykliczny związek heteroaromatyczny określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat.
4. Zastosowanie bicyklicznych pochodnych heteroaromatycznych określonych w zastrz. 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, do wytwarzania leku do kontrolowania płodności.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00203287 | 2000-09-22 | ||
| PCT/EP2001/010743 WO2002024703A1 (en) | 2000-09-22 | 2001-09-17 | Bicyclic heteroaromatic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL360675A1 PL360675A1 (pl) | 2004-09-20 |
| PL207755B1 true PL207755B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=8172046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL360675A PL207755B1 (pl) | 2000-09-22 | 2001-09-17 | Bicykliczny związek heteroaromatyczny, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowania |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7229990B2 (pl) |
| EP (2) | EP1886999A3 (pl) |
| JP (1) | JP4977940B2 (pl) |
| KR (1) | KR100860040B1 (pl) |
| CN (1) | CN1247594C (pl) |
| AR (1) | AR030784A1 (pl) |
| AT (1) | ATE384726T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002213929B2 (pl) |
| BR (1) | BR0113987A (pl) |
| CA (1) | CA2422054C (pl) |
| CY (1) | CY1107308T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297136B6 (pl) |
| DE (1) | DE60132607T2 (pl) |
| DK (1) | DK1322651T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP034523A (pl) |
| ES (1) | ES2299524T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20030220B1 (pl) |
| HU (1) | HU229422B1 (pl) |
| IL (2) | IL154624A0 (pl) |
| IS (1) | IS2531B (pl) |
| MX (1) | MXPA03002478A (pl) |
| NO (1) | NO328683B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ524444A (pl) |
| PE (1) | PE20020537A1 (pl) |
| PL (1) | PL207755B1 (pl) |
| PT (1) | PT1322651E (pl) |
| RU (1) | RU2271360C2 (pl) |
| SK (1) | SK287554B6 (pl) |
| TW (1) | TWI290143B (pl) |
| WO (1) | WO2002024703A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200301588B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002213929B2 (en) * | 2000-09-22 | 2006-04-13 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Bicyclic heteroaromatic compounds |
| TW200407127A (en) | 2002-08-21 | 2004-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7674822B2 (en) | 2004-11-24 | 2010-03-09 | Wyeth | PTP1b inhibitors |
| MX2007014517A (es) * | 2005-05-17 | 2008-02-11 | Schering Corp | Heterociclos como agonistas del receptor de acido nicotinico para el tratamiento de dislipidemia. |
| US7737155B2 (en) * | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| EP2018384A2 (en) * | 2006-05-17 | 2009-01-28 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Pyrimidine low molecular weight ligands for modulating hormone receptors |
| CA2719868A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk. |
| WO2010047674A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (tshr) agonists |
| WO2011127388A2 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inverse agonists and neutral antagonists for the tsh receptor |
| FI3392252T3 (fi) | 2011-08-23 | 2024-01-08 | Libertas Bio Inc | Pyrimidopyridazinoniyhdisteet ja niiden käyttö |
| CN113680386B (zh) * | 2021-08-23 | 2023-08-11 | 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 | 氮杂环卡宾-方酰胺双功能催化剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2127736C1 (ru) * | 1992-06-22 | 1999-03-20 | Берингер Ингельгейм КГ | Производные анеллированного дигидропиридина или их соли с физиологически переносимыми кислотами и средство, блокирующее неселективные катионные каналы |
| TW276256B (pl) * | 1993-08-26 | 1996-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| RU2135498C1 (ru) * | 1994-06-16 | 1999-08-27 | Пфайзер Инк. | Пиразоло- и пирролопиридины |
| JP2000511186A (ja) * | 1996-05-20 | 2000-08-29 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬 |
| TW564247B (en) * | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
| AU2002213929B2 (en) * | 2000-09-22 | 2006-04-13 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Bicyclic heteroaromatic compounds |
-
2001
- 2001-09-17 AU AU2002213929A patent/AU2002213929B2/en not_active Ceased
- 2001-09-17 SK SK331-2003A patent/SK287554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 US US10/381,248 patent/US7229990B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 PL PL360675A patent/PL207755B1/pl unknown
- 2001-09-17 HR HR20030220A patent/HRP20030220B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 CA CA2422054A patent/CA2422054C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-17 EP EP07113490A patent/EP1886999A3/en not_active Withdrawn
- 2001-09-17 AT AT01982306T patent/ATE384726T1/de active
- 2001-09-17 RU RU2003111463/04A patent/RU2271360C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 AU AU1392902A patent/AU1392902A/xx active Pending
- 2001-09-17 PT PT01982306T patent/PT1322651E/pt unknown
- 2001-09-17 NZ NZ524444A patent/NZ524444A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 EP EP01982306A patent/EP1322651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 JP JP2002529113A patent/JP4977940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-17 DE DE60132607T patent/DE60132607T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 IL IL15462401A patent/IL154624A0/xx unknown
- 2001-09-17 BR BR0113987-8A patent/BR0113987A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 CN CNB018160670A patent/CN1247594C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-17 CZ CZ20030828A patent/CZ297136B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 DK DK01982306T patent/DK1322651T3/da active
- 2001-09-17 KR KR1020037004132A patent/KR100860040B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-17 MX MXPA03002478A patent/MXPA03002478A/es active IP Right Grant
- 2001-09-17 WO PCT/EP2001/010743 patent/WO2002024703A1/en not_active Ceased
- 2001-09-17 ES ES01982306T patent/ES2299524T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 HU HU0302648A patent/HU229422B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-09-19 TW TW090123098A patent/TWI290143B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 PE PE2001000954A patent/PE20020537A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 AR ARP010104458A patent/AR030784A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-02-26 IL IL154624A patent/IL154624A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 ZA ZA200301588A patent/ZA200301588B/en unknown
- 2003-02-28 IS IS6732A patent/IS2531B/is unknown
- 2003-03-21 EC EC2003004523A patent/ECSP034523A/es unknown
- 2003-03-21 NO NO20031314A patent/NO328683B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-23 US US11/788,886 patent/US7618963B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-18 CY CY20081100301T patent/CY1107308T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6569863B1 (en) | Bicyclic heteroamatic compounds useful as LH agonists | |
| AU2002337035B2 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity | |
| PL207755B1 (pl) | Bicykliczny związek heteroaromatyczny, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowania | |
| AU2002337035A1 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity | |
| EP1427734B1 (en) | GLYCINE-SUBSTITUTED THIENO[2,3-d]PYRIMIDINES WITH COMBINED LH AND FSH AGONISTIC ACTIVITY | |
| AU2002333750A1 (en) | Glycine-substituted thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity | |
| HK1054942B (en) | Bicyclic heteroaromatic compounds |