PL207955B1 - 17α-Alkilo-17ß-oksy-estratrieny, ich zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne je zawierające - Google Patents
17α-Alkilo-17ß-oksy-estratrieny, ich zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne je zawierająceInfo
- Publication number
- PL207955B1 PL207955B1 PL369171A PL36917102A PL207955B1 PL 207955 B1 PL207955 B1 PL 207955B1 PL 369171 A PL369171 A PL 369171A PL 36917102 A PL36917102 A PL 36917102A PL 207955 B1 PL207955 B1 PL 207955B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- alkyl
- amino
- fluoro
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims abstract description 154
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 123
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N estratriene group Chemical group C[C@@]12C=CC=C1C1=CCC3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2 BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 14
- JEYLORFVDYLXRP-HWSKEQOTSA-N (9r,10s,13s)-13-methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical class C([C@@H]1[C@H]2CC3)CCCC1C=CC2=C1[C@@]3(C)C(=O)C=C1 JEYLORFVDYLXRP-HWSKEQOTSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 abstract description 8
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100203600 Caenorhabditis elegans sor-1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001395 anti-uterotrophic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 150000002154 estra-1,3,5(10)-trienes Chemical class 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N allyl-{4-[3-(4-bromo-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-but-2-enyl}-methyl-amine Chemical compound C=1OC2=CC(OC/C=C/CN(CC=C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PMCYZTPZVYQJDT-HWSKEQOTSA-N (9r,10s,13r)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-ol Chemical class C([C@@H]12)CCCC1CC(O)=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 PMCYZTPZVYQJDT-HWSKEQOTSA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 1,1-Difluoroethene Chemical group FC(F)=C BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- JHHFZIKMVTVDED-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-n-methyldecan-1-amine Chemical compound CNCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JHHFZIKMVTVDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000003024 Diffuse alopecia Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical class [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- PWGQHOJABIQOOS-UHFFFAOYSA-N copper;dioxido(dioxo)chromium Chemical compound [Cu+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O PWGQHOJABIQOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000005605 isobutyric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny i ich zastosowanie, oraz preparaty farmaceutyczne zawierające te związki.
Związki według wynalazku wykazują działanie przeciwestrogenowe, to jest substancje te działają hamująco na estrogeny. Substancje takie były już opisywane.
Na przykład związki o działaniu przeciwestrogenowym znane są z opisu EP 0138504 B1. Chodzi tu w istocie o pochodne estra-1,3,5(10)-trienów, które w położeniu 3 są między innymi podstawione grupą hydroksylową albo alkoksylową, w położeniu 17β grupą hydroksylową i w położeniu 17α między innymi atomem wodoru albo grupą alkilową. Związki te wykazują ponadto w pozycji 7α alkilowy łańcuch boczny, który może być częściowo fluorowany i może być przerwany między innymi przez grupy amidowe, aminowe, amino-N-tlenkowe, oksy, sulfanylowe, sulfinylowe i/lub sulfonylowe.
W opisie WO 99/33855 A1 opisane są 11e-chlorowco-7a-podstawione estra-1,3,5(10)-trieny, które w położeniu 3 i 17 mogą zawierać grupy hydroksylowe. Łańcuch boczny w pozycji 7α jest częściowo fluorowanym, ewentualnie nienasyconym łańcuchem węglowodorowym, który jest przerwany aminowym atomem azotu albo grupą sulfanylową, sulfinylową lub sulfonylową.
Dalsze związki opisane są w opisie WO 98/07740 A1. Są to podstawione 7a-Yaminoalkilo)estra-1,3,5(10)-trieny. Związki te zawierają w pozycji 3 korzystnie grupę hydroksylową, metoksylową albo acetyloksylową, a w pozycji 17α i/lub 17β korzystnie grupę metylową względnie trifluorometylową. W położeniu 11β korzystnie występuje atom fluoru, a położeniu 7α alkilowy łańcuch boczny, który końcowo jest co najmniej częściowo fluorowany i jest przerwany przez aminowy atom azotu i przez grupę sulfanylową, sulfinylową lub sulfonylową.
W opisie WO 97/45441 A1 ujawnione są 7a-(5-metyloaminopentylo)estra-1,3,5(10)-trieny, które w położeniu 3 i w położeniu 17β zawierają grupę hydroksylową. W położeniu 17α może występować grupa metylowa albo etynylowa. Ponadto podstawowy szkielet estratrienu może też być podstawiony w pozycji 2 atomem fluoru.
Stwierdzono, że znane związki podczas aplikowania tworzą wielorakie metabolity bardzo czynne biologicznie. Tworzenie tych metabolitów prowadzi do działań niepożądanych i w związku z tym do niekontrolowanego zakresu działania. W szczególności mogą powstawać działania uboczne albo też pożądane pierwotne działanie (działanie przeciwestrogenowe) nie daje się kontrolować wskutek spontanicznego tworzenia się tych metabolitów. Poza tym tolerancja znanych związków podczas aplikowania doustnego nie jest zadowalająca. W szczególności stwierdzono, że znane związki sprzyjają wzbogacaniu pęcherzykowych makrofagów.
Zadaniem wynalazku jest więc znalezienie związków przeciwestrogenowych, których metabolizm byłby zdolny do kontrolowania i które w związku z tym nie tworzyłyby żadnych albo tylko nieliczne metabolity biologicznie czynne. Ponadto jest pożądane, aby tolerancja takich związków przy aplikowaniu doustnym była zadowalająca i aby podczas ich podawania między innymi nie zachodziło wzbogacanie pęcherzykowych makrofagów wcale albo przynajmniej tylko w niewielkim zakresie.
Zadanie to rozwiązują nowe 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny według wynalazku, a ponadto zastosowanie 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku.
Związki według wynalazku charakteryzują się tym, że są to 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny o ogólnym wzorze I
PL 207 955 B1 w którym
Hal oznacza atom fluoru albo chloru, przy czym podstawnik ten związany jest w pozycji 11β podstawowego szkieletu estratrienu,
R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkanoilową albo cykliczną grupę C3-C7-eterową z jednym atomem O,
R17' oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową albo C1-C4-alkanoilową,
R17'' oznacza grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkinylową oraz przynajmniej częściowo fluorowaną grupę alkilową, przy czym grupa R17'-O- związana jest w pozycji 17β, a R17'' w pozycji 17α podstawowego szkieletu estratrienu, oraz
SK oznacza ugrupowanie U-V-W-X-Y-Z-E, przy czym ugrupowanie to poprzez U związane jest ze szkieletem estratrienu w pozycji 7α, w którym U oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C13-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, albo grupę A-B, w której A związane jest z podstawowym szkieletem estratrienu i oznacza związaną poprzez grupę -CH2- z podstawowym szkieletem estratrienu grupę benzylidenową, fenylenową albo związaną poprzez grupę alkilową z podstawowym szkieletem estratrienu grupę C1-C3-alkiloarylową, a B oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C13-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, i przy czym A i B mogą też być związane ze sobą poprzez atom O, w którym dalej V oznacza grupę CH2- albo C(O)-, w którym dalej W oznacza grupę N(R6)-, albo pierś cień azolidynylenu, gdzie pierś cień azolidynylenu obejmuje przynajmniej jeden atom C ugrupowania X, i w której R6 oznacza atom wodoru albo grupę CH2-R7 albo C(O)-R7, w której R7 może oznaczać
a) atom wodoru albo
b) prostą lub rozgałęzioną, niefluorowaną albo przynajmniej częściowo fluorowaną grupę C1-C14-alkilową, -alkenylową albo -alkinylową, która może być jedno- lub wielokrotnie hydroksylowana i która może być przerwana przez jeden do trzech heteroatomów -O- i -S- i/lub grup -NR9-, przy czym R9 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C3-alkilową, lub
c) niepodstawioną albo podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, lub
d) niepodstawioną albo podstawioną grupę C3-C10-cykloalkilową, lub
e) niepodstawioną albo podstawioną grupę C4-C15-cykloalkiloalkilową, lub
f) niepodstawioną albo podstawioną grupę C7-C20-aralkilową, lub
g) niepodstawioną albo podstawioną grupę heteroarylo-C1-C6-alkilową, lub
h) niepodstawioną albo podstawioną grupę aminoalkilową albo grupę bifenylową, w którym dalej X oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C12-alkilenową , -alkenylenową albo
-alkinylenową, w którym dalej Y moż e oznaczać bezpoś rednie wią zanie pomię dzy X i Z, albo moż e mie ć następujące znaczenie:
a) oznacza grupę R11 lub O-R11, gdzie R11 oznacza
i) prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C5-alkilenową, -alkenylenową lub -alkinylenową, albo ii) niepodstawioną albo podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, albo iii) niepodstawioną albo podstawioną grupę C3-C10-cykloalkilową, albo iv) niepodstawioną albo podstawioną grupę C4-C15-cykloalkiloalkilową, albo
v) niepodstawioną albo podstawioną grupę C7-C20-aralkilową, albo vi) niepodstawioną albo podstawioną grupę heteroarylo-C1-C6-alkilową, albo b) oznacza grupę CH=CF, albo
c) oznacza grupę HN-C(O)-NH-R12, gdzie R12 oznacza niepodstawioną albo podstawioną grupę arylenową i gdzie R12 jest związany z Z, i w którym dalej Z oznacza bezpoś rednie wią zanie pomię dzy Y i E, albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C9-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, która może być częściowo lub całkowicie fluorowana, i w którym dalej E oznacza grupę CF3 albo przynajmniej częściowo fluorowaną grupę arylową, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i estry tych związków.
Dla estratrienów według wynalazku korzystne jest, gdy R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3,
CH3CO, lub C5H10O, a R17' oznacza atom wodoru, grupę CH3 albo CH3CO, a R17'' oznacza grupę metylową, etynylową albo trifluorometylową oraz Hal oznacza atom fluoru. Równie korzystne jest, gdy U oznacza grupę (CH2)p, w której p oznacza liczbę całkowitą 2-10, najkorzystniej, gdy p oznacza 4, oraz korzystnie gdy V oznacza grupę CH2, a W oznacza grupę N(R6), w której R6 oznacza atom wodoru lub
PL 207 955 B1 rodnik C1-C3-alkilowy, najkorzystniej gdy R6 oznacza grupę metylową, oraz X oznacza grupę (CH2)q, w której q oznacza zero albo liczbę całkowitą 1-12, a Y oznacza bezpoś rednie wią zanie pomię dzy X i Z, a Z oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C7-alkilenową , która jest przynajmniej częściowo fluorowana, a E oznacza grupę CF3 albo grupę pentafluorofenylową, a grupa Z-E oznacza grupę C2F5, C3F7, C4F9 lub C6F5.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są następujące estratrieny o ogólnym wzorze I, a mianowicie:
e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9-heptafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
17a-etynylo-11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
17a-etynylo-11 e-fluoro-3-(2-tetrahydropiranoiloksy)-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol, e-fluoro-3-(2-tetrahydropiranyloksy)-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trien-17e-ol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-trifluorometyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,8-heptafluorooktylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undekafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,8-nonafluorooktylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,11,11,11-heptafluoroundecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol.
Zastosowanie estratrienów według wynalazku charakteryzuje się tym, że są one stosowane do wytwarzania leków.
W zakres wynalazku wchodzą również preparaty farmaceutyczne z przynajmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, które charakteryzują się tym, że zawierają przynajmniej jeden 17a-alkilo-17e-oksy-estratrien według wynalazku.
W związkach według wynalazku R3 może przykładowo oznaczać atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową i t-butylową, grupę acetylową, propionylową, butanoilową.
Podstawniki R17' i R17'' przykładowo mogą oznaczać grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową i t-butylową, przy czym R17' dodatkowo może też oznaczać grupę acetylową, propionylową i butanoilową, przy czym w tym przypadku mogą też być objęte odpowiednie izomery. R17'' może poza tym oznaczać grupę etynylową, 1-propynylową, 2-propynylową, 1-butynylową, 2-butynylową i 3-butynylową oraz grupę trifluorometylową, pentafluoroetylową, heptafluoropropylową i nonafluorobutylową, przy czym w tym przypadku objęte są też odpowiednie izomery. R17' szczególnie może oznaczać grupę metylową, etynylową i trifluorometylową.
Przykładem podstawnika U może być grupa metylenowa, etylenowa, propylenowa, butylenowa, pentylenowa, heksylenowa, heptylenowa, oktylenowa, nonylenowa, decylenowa, undecylenowa, dodecylenowa albo tridecylenowa.
Podstawnik V w szczególnej postaci może oznaczać grupę n-pentylenową.
Przykładem podstawnika X jest ugrupowanie będące prostą lub rozgałęzioną grupą metylenową, etylenową, propylenową, butylenową, pentylenową, heksylenową, heptylenową, oktylenową, nonylenową, decylenową, undecylenową lub dodecylenową, a w szczególności X może oznaczać grupę etylenową, n-propylenową, n-butylenową, n-pentylenową, n-heksylenową, n-heptylenową lub n-oktylenową.
PL 207 955 B1
Ugrupowanie Z przykładowo może oznaczać zwłaszcza grupę metylenową, etylenową, propylenową albo butylenową, która przynajmniej częściowo może być fluorowana. Z oznacza zwłaszcza grupę difluorometylenową albo prostą grupę alkilenową, która na jednym końcu jest perfluorowana, a więc na przykład grupę 1,1-difluoroetylenową, 1,1,2,2-tetrafluoro-n-propylenową albo 1,1,2,2,3,3-heksafluoro-n-butylenową. Szczególnie korzystne są grupy alkilenowe, które zawierają tylko dwa atomy fluoru przy końcowym atomie C, przy czym ta grupa CF2 związana jest z ugrupowaniem E. W tym przypadku ł a ń cuch boczny SK jest zakoń czony przez C2F5.
Wynalazek obejmuje również farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz estry 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów. Jako sole addycyjne z kwasami mogą być odpowiednie sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jako sole addycyjne z kwasami mogą być chlorowodorki, bromowodorki, octany, cytryniany, szczawiany, winiany i metanosulfoniany. W przypadku, gdy R3 i R17 oznaczają atomy wodoru tak, że występuje 3,17e-diol, to można także tworzyć estry tych związków hydroksylowych. Estry te tworzy się korzystnie z kwasami organicznymi, przy czym bierze się pod uwagę te same kwasy, które wymieniano do tworzenia soli addycyjnych z kwasami, a mianowicie zwłaszcza kwas octowy, ale też wyższe kwasy karboksylowe, takie jak np. kwas propionowy, masłowy, izomasłowy, walerianowy, izowalerianowy albo piwalinowy.
Nowe 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny zawierają szereg centrów chiralności, na przykład również przy atomie N ewentualnie utlenionym do N-tlenku. Dlatego każdorazowo istnieje szereg postaci stereoizomerycznych każdego związku. Związki o wzorze I mogą występować jako tautomery, stereoizomery albo izomery geometryczne. Wynalazek obejmuje ponadto też wszelkie możliwe izomery, takie jak izomery E i Z, enancjomery S i R, diastereomery, racematy i ich mieszaniny włącznie ze związkami tautomerycznymi. Wszystkie te izomeryczne związki są - nawet jeśli nie jest to każdorazowo wyraźnie podane - składnikiem wynalazku. Mieszaniny izomerów można rozdzielać na enancjomery względnie izomery E/Z znanymi metodami, takimi jak na przykład krystalizacja, chromatografia albo tworzenie soli.
Fizyczne właściwości niektórych związków według wynalazku podane są w tabeli 1.
17a-Alkilo-17e-oksy-estratrieny różnią się od znanych związków przede wszystkim tym, że w położeniu 11α występuje atom chlorowca i/lub w położeniu 17α występuje grupa alkilowa. Ponadto korzystne związki mogą zawierać w łańcuchu bocznym 7α ugrupowanie N-tlenku aminy.
W przeciwieństwie do 3,17e-dihydroksyestratrienów, które są niepodstawione w pozycji 17α, z 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów według wynalazku praktycznie nie powstają metabolity. Metabolity mogą być również biologicznie czynne. Stwierdzono mianowicie, że pochodne estratrienów powstające przez utlenianie grupy hydroksylowej związanej w pozycji 17β, przy czym uzyskuje się 17-oksopochodną, wykazują bardzo silną aktywność biologiczną.
Przez blokowanie położenia 17α grupą alkilową, zwłaszcza grupą C1-C4-alkilową, zapobiega się tej reakcji utleniania tak, że zmniejsza się również różnorakość metabolitów. Stosowane jako substancje czynne estratrieny według wynalazku wykazują więc niezależne od rodzaju działanie i aktywność. Zaletą tych związków jest zatem to, że pełna czynność substancji czynnej realizuje się w jednym związku.
Z tego względu wynikają też zalety podczas opracowywania środków leczniczych, ponieważ z powodu braku tworzenia się biologicznie czynnych metabolitów można łatwiej dopasowywać działanie określonych układów strukturalnych tak, że umożliwia się ukierunkowane poszukiwanie substancji czynnych.
Ponadto 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny według wynalazku hamują działanie estradiolu w przybliżeniu w 100%. Stanowią one więc przeciwestrogeny.
Dla zbadania działania związków według wynalazku prowadzi się testy in vivo na niedojrzałych szczurach. Prowadzi się badanie wzrostu macicy przy podawaniu środka leczniczego per os (p.o.) (testowanie działania przeciwestrogenowego).
Zasadą tej metody jest zbadanie, jaki wpływ ma podawanie związków o działaniu przeciwestrogenowym przy równoczesnym aplikowaniu estrogenów. W przypadku gryzoni macica reaguje mianowicie na podawanie estrogenów przyborem wagi (zarówno wskutek proliferacji jak i zatrzymywania wody). Ten wzrost należy hamować przez równoczesne podawanie związków o działaniu przeciwestrogenowym w sposób zależny od dawki.
W testach tych bada się niedojrzałe samice szczura o wadze 35-45 g na początku doświadczenia. Na dawkę testuje się 5-6 zwierząt. Do aplikowania p.o. substancje rozpuszcza się w 1 części etanolu (E) i dopełnia się 9 częściami oleju arachidowego (EO). W celu aklimatyzacji odłączone od matek
PL 207 955 B1 młode szczury dostarcza się na dzień przed rozpoczęciem traktowania i od razu zaopatruje w pożywienie - również w klatce. Zwierzęta traktuje się następnie raz dziennie w ciągu trzech dni w kombinacji z 0,5 μg benzoesanu estradiolu (EB). EB podaje się zawsze podskórnie (s.c), podczas gdy testowaną substancję podaje się p.o. Po upływie 24 godzin po ostatnim aplikowaniu zwierzęta waży się, uśmierca i pobiera się macicę. Z wypreparowanych macic ustala się wagę na wilgotno (bez zawartości). Prowadzi się następujące badania kontrolne. Dla kontroli negatywnej podaje się 0,2 ml mieszaniny E/EO na zwierzę dziennie. Dla kontroli pozytywnej aplikuje się 0,5 μg EB/0,1 ml na zwierzę dziennie.
Z względnych mas narządów (mg/100 g wagi ciała) dla każdej grupy określa się wartości średnie z standardowym odchyleniem (X ± SD) oraz znamienność różnic wobec grupy kontrolnej (EB) w teście Dunnetta (p < 0,05). Hamowanie (w %) wobec kontroli EB określa się za pomocą programu obliczeniowego. Względną czynność badanych substancji oblicza się za pomocą analizy kowariancyjnej i regresyjnej.
Wyniki badań dla wybranych związków podane są w tabeli 2. Podane są tam wyniki testu dla wzrostu macicy przy równoczesnym podawaniu 0,5 μg EB/0,1 ml s.c. oraz przy oralnym podawaniu przeciwestrogenowo działających związków w ilości od 0,03 mg/kg wagi ciała do 0,3 mg/kg wagi ciała.
Z tabeli 2 wynika, że działanie przeciwestrogenowe wynosi prawie 100%, gdy stosuje się dawkę około 0,3 mg/kg przy podawaniu oralnym.
Związki według wynalazku są tak samo, a nawet jeszcze bardziej aktywne, jak odpowiednie związki, które nie są podstawione w położeniu 17α. W porównaniu ze związkami nie podstawionymi w pozycji 17α estratrieny według wynalazku odznaczają się ponadto lepszą tolerancją tak, że wykazują wyższość wobec znanych związków. Ta lepsza tolerancja wynika zwłaszcza z tego, ze tworzenie metabolitów jest znacznie ograniczone.
Oznaczanie trwałości metabolicznej: testowanie 17e-HSD in vitro
Za pośrednictwem 17e-HSD2 zachodzi jelitowa enzymatyczna dehydrogenacja grupy OH w pozycji 17 szkieletu steranu do grupy ketonowej.
W teście tym stosuje się następujące substancje:
Bufor Na-fosforanowy: 100 mM Na2HPO4 x 2H2O i 100 mM NaH2PO4 x H2O
Roztwór testowanej substancji e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol (związek 1, jako przedstawiciel związków o ogólnym wzorze I) i 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol (związek 2): 15 μM w MeOH (w testowanej próbie 0,3 μM).
Roztwór kofaktora: 2 ml mieszaniny 6-fosforanu glukozy (160 mM)/MgCl2 (80 mM) wprowadza się do 400 μl roztworu dehydrogenazy 6-fosforanu glukozy, po czym dodaje się 15,6 mg NADP i 13,4 mg NAD.
Roztwór mikrosomów: mikrosomy jelitowe (technologia in vitro; zawartość białek 24 mg/ml, zawartość CYP450 0,058 nmoli/mg białka);
rozmraża się w kąpieli wodnej w temperaturze 37°C (~60 sekund) i rozcieńcza się do stężenia 5 mg/ml białka za pomocą buforu Na-fosforanowego.
Każdorazowo wprowadza się do odpowiednich zagłębień 170 μl/zagłębienie buforu i 5 μl/zagłębienie roztworów testowanej substancji, przy czym dla każdego punktu pomiaru czasu (0, 10, 20, 30, 45 i 60 minut) ustala się wartości podwójne. Do próbki przy wartości 0 minut dodaje się każdorazowo 250 μl zimnego MeOH. Bezpośrednio potem do wszystkich zagłębień dodaje się 25 μI roztworu mikrosomów i 50 μl roztworu kofaktora. Próbki wartości 0 minut przechowuje się bez inkubacji w temperaturze około -20°C w ciągu około 24 godzin. Inne próbki poddaje się każdorazowo inkubacji w ciągu 10, 20, 30, 45 i 60 minut w temperaturze 37°C i przez dodanie każdorazowo 250 μl lodowato zimnego MeOH zatrzymuje się reakcję dehydrogenacji po upływie tych punktów czasowych. Próbki do chwili pomiaru za pomocą LC/MS/MS przechowuje się w temperaturze około -20°C w ciągu około 24 godzin i przed analizą odwirowuje się przy 3000 Upm, przy czym mierzy się ciecz znad osadu.
Zmierzone za pomocą LC/MS/MS stężenia badanych substancji i powstającego produktu 17-ketonowego przedstawione są na fig. 2a-2f.
Związek 1 jest metabolicznie trwały w mikrosomach jelitowych, ale nie w wątrobowych, co wskazuje na to, że w obydwu tkankach następują reakcje fazy 1. W żadnej tkance nie występuje jednak domniemany produkt reakcji 17eHSD, 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on, związek 3. W przeciwieństwie do tego związek 2, który nie posiada grupy 17-metylowej, ulega odbudowie w jelitowych mikrosomach, przy czym powstaje 17-keton. W związku z tym wysoką metaboliczną trwałość związku 1 można wyjaśnić blokadą reakcji 17eHSD,
PL 207 955 B1 która jest całkowicie zahamowana przez grupę 173-metylową. Wynika z tego, że grupa alkilowa, na przykład metylowa, albo też grupa alkenylowa lub alkinylowa, na przykład etynylowa, w sąsiedztwie grupy 17-OH niespodziewanie zapobiega jej jelitowemu (w przeciwieństwie do wątrobowego) utlenianiu do ketonu, co skutkuje wyższą oralną biodostępnością.
Związki według wynalazku odznaczają się więc ponadto nadzwyczaj wysoką biodostępnością tak, że dzięki aplikowaniu związków według wynalazku u pacjenta można uzyskiwać wysoki poziom tych związków w surowicy. W zestawieniu z opisaną już wysoką tolerancją można więc prowadzić skuteczną i bezpieczną terapię, ponieważ za pomocą związków według wynalazku udaje się ustawić w surowicy taki poziom substancji czynnej, który wykazuje dostateczny odstęp wobec poziomu działania odpowiedniego związku. Przez poziom działania rozumie się stężenie substancji czynnej w surowicy, które jest co najmniej pożądane dla uzyskania żądanego efektu przy każdorazowym stosowaniu.
17a-Alkilo-173-oksy-estratrieny według wynalazku o ogólnym wzorze I nadają się w szczególności do wytwarzania środków leczniczych. Wynalazek obejmuje więc także preparaty farmaceutyczne, które obok co najmniej jednego 17a-alkilo-173-oksy-estratrienu o ogólnym wzorze I, w którym podstawniki Hal, R3, R17', R17'', U, V, W, X, Y, Z i E mają wyżej podane znaczenie, zawierają przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Farmaceutyczne preparaty względnie kompozycje według wynalazku wytwarza się w znany sposób z zastosowaniem znanych stałych lub ciekłych nośników lub rozcieńczalników i znanych farmaceutycznych i technicznych substancji pomocniczych odpowiednio do żądanego sposobu aplikowania przy odpowiednim dawkowaniu. Korzystne preparaty stanowią postać do podawania, która nadaje się do aplikowania doustnego, dojelitowego lub pozajelitowego, na przykład i.p. (śródotrzewnowo), i.v. (dożylnie), i.m. (domięśniowo) albo przezskórnego. Takimi postaciami do podawania są na przykład tabletki, tabletki powlekane filmem, drażetki, pigułki, kapsułki, proszki, kremy, maści, płyny do zmywań, ciecze, takie jak syropy, żele, ciecze do wstrzykiwania, na przykład do iniekcji i.p., i.v., i.m. albo przezskórnie itp. Ponadto można stosować także postacie o przedłużonym działaniu, takie jak preparaty nadające się do implantowania, oraz czopki. Przy tym poszczególne preparaty przekazują estratrieny według wynalazku do organizmu w zależności od rodzaju stopniowo albo całą ilość w krótkim czasie.
Do podawania doustnego jako preparaty farmaceutyczne można stosować kapsułki, pigułki, tabletki, drażetki i ciecze albo inne znane postacie do podawania doustnego. W tym przypadku środki lecznicze mogą być sformułowane w ten sposób, że uwalniają one substancję czynną w krótkim czasie i oddają do organizmu, albo wykazują działanie przedłużone tak, że uzyskuje się dłużej utrzymujące się, powolne dostarczanie substancji czynnej do organizmu. Dawki jednostkowe mogą obok przynajmniej jednego estratrienu zawierać jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, takich jak na przykład substancje do nastawiania reologii środka leczniczego, substancje powierzchniowo czynne, substancje ułatwiające rozpuszczanie, mikrokapsułki, mikrocząstki, granulaty, rozcieńczalniki, środki wiążące, takie jak skrobia, cukier, sorbit i żelatyna, ponadto wypełniacze, takie jak kwas krzemowy i talk, środki zwiększające poślizg, barwniki, substancje zapachowe i inne substancje.
Odpowiednie tabletki można na przykład wytwarzać przez mieszanie substancji czynnej ze znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak na przykład obojętne rozcieńczalniki, jak dekstroza, cukier, sorbit, mannit, poliwinylopirolidon, środki rozkruszające, jak skrobia kukurydziana albo kwas alginowy, środki wiążące, jak skrobia lub żelatyna, środki zwiększające poślizg, jak karboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, octanoftalan celulozy albo octan poliwinylu. Tabletki mogą się też składać z kilku warstw.
Odpowiednio można też wytwarzać drażetki przez powlekanie jąder otrzymanych analogicznie do tabletek za pomocą środków zwykle stosowanych do powlekania drażetek, takich jak na przykład poliwinylopirolidon albo szelak, guma arabska, talk, tlenek tytanu albo cukier. Powłoka drażetki może się przy tym składać z kilku warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze wymienione wyżej dla tabletek.
Kapsułki zawierające substancję czynną można wytwarzać na przykład w ten sposób, że substancję czynną miesza się z obojętnym nośnikiem, takim jak cukier mlekowy albo sorbit, i wprowadza do kapsułek żelatynowych.
Estratrieny według wynalazku można też formułować w postaci roztworu nadającego się do podawania doustnego, który obok aktywnego estratrienu jako składniki zawiera farmaceutycznie dopuszczalny olej i/lub farmaceutycznie dopuszczalną lipofilową substancję powierzchniowo czynną i/lub
PL 207 955 B1 farmaceutycznie dopuszczalną hydrofilową substancję powierzchniowo czynną i/lub farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik mieszający się z wodą.
W celu uzyskania lepszej biodostę pnoś ci substancji czynnych wedł ug wynalazku związki te można też formułować jako klatraty cyklodekstryny. W tym celu związki te poddaje się reakcji z α-, βalbo γ-cyklodekstryną albo ich pochodnymi.
W przypadku kremów, maści, płynów do zmywań i cieczy do stosowania zewnętrznego należy je wytwarzać w ten sposób, aby związki według wynalazku mogły być dostarczane do organizmu w dostatecznej ilości. Takie postacie do podawania zawierają substancje pomocnicze, takie jak na przykład substancje do nastawiania reologii środków leczniczych, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, rozcieńczalniki, substancje do podwyższania zdolności do przenikania estratrienów według wynalazku przez skórę, barwniki, substancje zapachowe i środki chroniące skórę, jak substancje kondycjonujące i regulatory wilgoci. Wraz ze związkami według wynalazku w środkach leczniczych mogą występować również inne substancje czynne [Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, tom 4 (1953), str. 1 - 39; J. Pharm. Sci., 52, 918 i następne (1963); H. v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe far Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2, 72 i następne (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe far Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Wϋrtt, 1971].
Substancje według wynalazku w odpowiednich roztworach, takich jak na przykład w fizjologicznym roztworze soli kuchennej, można też stosować jako roztwory do infuzji lub iniekcji. Do podawania pozajelitowego substancje czynne można rozpuszczać lub zawieszać w fizjologicznie dopuszczalnym rozcieńczalniku. Jako rozcieńczalniki nadają się zwłaszcza roztwory olejowe, takie jak na przykład roztwory w oleju sezamowym, oleju rycynowym i oleju z nasion bawełny. Dla podwyższenia rozpuszczalności można dodawać substancje ułatwiające rozpuszczanie, takie jak na przykład benzoesan benzylu lub alkohol benzylowy.
Do wytwarzania preparatu do iniekcji można stosować dowolny ciekły nośnik, w którym związki według wynalazku są rozpuszczone lub zemulgowane. Ciecze takie zawierają często substancje do regulowania lepkości, substancje powierzchniowo czynne, substancje konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, rozcieńczalniki i dalsze dodatki, z którymi roztwór jest izotoniczny. Wraz z estratrienami można też podawać inne substancje czynne.
Estratrieny według wynalazku można też stosować w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu albo implantu, na przykład podskórnie. Preparaty takie można formułować w taki sposób, aby umożliwić opóźnione uwalnianie substancji czynnej. Można tu stosować znane techniki, na przykład preparaty o opóźnionym działaniu rozpuszczające się albo zaopatrzone w błonę. Implanty jako obojętne substancje mogą zawierać na przykład polimery ulegające biologicznej odbudowie albo syntetyczne silikony, na przykład kauczuk silikonowy. Estratrieny można poza tym wbudowywać na przykład w plastry do podawania przezskórnego.
Możliwe jest też wbudowywanie substancji według wynalazku do układu poprzezskórnego i podawanie ich w ten sposób poprzezskórnie. W celu uzyskania lepszego poprzezskórnego przepływu wywołującego terapeutycznie skuteczny poziom leku we krwi, związki według wynalazku można również wprowadzać do układów poprzezskórnych analogicznie jak opisano w WO 01/76608 dla innych przeciwestrogenów. Te układy poprzezskórne odznaczają się specjalnym stosunkiem 2 wzmacniaczy penetracji, takich jak zwłaszcza kwas laurynowy i glikol propylenowy.
Dawkowanie substancji według wynalazku o ogólnym wzorze I określa lekarz i zależy ono między innymi od rodzaju podawanej substancji, od drogi podawania, od leczonej choroby i od powagi schorzenia. Podawana ilość tych związków waha się w szerokim zakresie i może obejmować każdą skuteczną dawkę. W zależności od leczonego stanu i od sposobu aplikowania ilość podawanego związku może wynosić 0,1-25 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,5-5 mg/kg dziennie. Dla człowieka odpowiada to dawce dziennej 5-1250 mg. Korzystna dawka dzienna dla człowieka wynosi 50-200 mg. Dotyczy to zwłaszcza terapii nowotworowej. Dawkę te można podawać jednorazowo jako dawkę pojedynczą albo w postaci podzielonej na dwie lub więcej dawek w ciągu dnia.
Związki o ogólnym wzorze I, jak już wspomniano, są związkami o bardzo silnym działaniu przeciwestrogenowym. Związki te nadają się do leczenia schorzeń zależnych od estrogenów, na przykład raka sutka (drugorzędna terapia raka sutka odpornego na tamoksyfen; do wspomaganego leczenia raka sutka zamiast tamoksyfenu), raka śluzówki macicy, przerostu gruczołu krokowego, bezpłodności spowodowanej brakiem jajeczkowania i czerniaka.
PL 207 955 B1
Związki o ogólnym wzorze I można też stosować jako składniki w produktach opisanych między innymi w opisie EP 346014 B1, które zawierają estrogen i czysty przeciwestrogen, dla równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego stosowania do selektywnej terapii estrogenowej u kobiet w okresie około lub po menopauzie. Związki o ogólnym wzorze I wraz z przeciwgestagenami (współzawodniczące antagonisty progesteronu) można stosować do leczenia nowotworów zależnych od hormonów (EP 310542 A).
Jako dalsze wskazania, w których można stosować związki o ogólnym wzorze I, wymienia się męskie wypadanie włosów, łysienie rozproszone, łysienie spowodowane chemoterapią oraz nadmierne owłosienie (Hye-Sun Oh i Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525 - 12530). Ponadto związki o ogólnym wzorze I można stosować do wytwarzania środków leczniczych do leczenia endometriozy.
Związki o ogólnym wzorze I można dalej stosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do męskiej i kobiecej kontroli płodności (męska kontrola płodności DE 19510862.0 A).
Estratrieny według wynalazku można wytwarzać analogicznie do znanych sposobów.
Fig. 1 przedstawia schemat reakcji, według którego można otrzymywać związki według wynalazku. 17a-Alkilo-17e-oksy-estratrieny według wynalazku są w tym schemacie określone jako „17α-Metyloamina i „Tlenek 17a-metyloaminy. Natomiast związki z określeniem „17a-Metyl zawierają w położeniu 7α łańcuch boczny bez grupy aminowej. Związki zawierające w położeniu 17β grupę hydroksylową albo alkoksylową, w położeniu 17α grupę alkilową oraz w położeniu 7α łańcuch boczny z grupą aminową, określone są jako „17a-Metyloamina. W sposób analogiczny do związków opisanych wyżej jako „17a-Metyloamina określone są N-tlenki aminy według wynalazku oznaczone jako „Tlenek 17a-metyloaminy. W przypadku, gdy R3 oznacza atom wodoru, prowadzi się eteryfikację za pomocą reagentu R3, w którym X oznacza grupę odszczepialną.
Ponadto związki określone jako „17e-OH są estratrienami, które w położeniu 17β zawierają grupę hydroksylową albo alkoksylową, lecz nie wykazują ani grupy 17a-alkilowej ani grupy aminowej w łańcuchu bocznym w pozycji 7α. Związki określone jako „17-Keto są estratrienami zawierającymi w pozycji 17 grupę okso, lecz nie zawierającymi grupy aminowej w łańcuchu bocznym w pozycji 7α. Dalsze związki oznaczone jako „17e-OH-amina, „17-Keto-amina, „Tlenek 17e-OH-aminy i „Tlenek 17-keto-aminy wykazują analogiczny wzorzec podstawienia.
Zasadniczo wszystkie wymienione związki można wytwarzać, wychodząc ze związku 17-okso. Sposób wytwarzania związków 17-okso jest przykładowo opisany w opisie WO 99/33855 A1. Pochodne inne niż te, które wyraźnie wymieniono w tym dokumencie o takim samym wzorcu podstawienia można wytwarzać w sposób analogiczny. W taki sam sposób można wytwarzać też estratrieny według wynalazku, wychodząc ze związków 17e-hydroksylowych albo 17e-alkoksylowych („17e-OH). Sposób wytwarzania takich pochodnych jest także przykładowo podany w opisie WO 99/33855 A1. Podobnie omówiony jest w tym opisie także sposób wytwarzania związków 17e-hydroksylowych lub 17e-alkoksylowych oraz związków 17-okso z grupą aminową w łańcuchu bocznym w pozycji 7α. Jeżeli sposób wytwarzania związków wyjściowych nie jest opisany, to te związki wyjściowe są znane i dostępne w handlu, albo związki te otrzymuje się analogicznie do opisanego sposobu. Poniżej opisuje się przykładowo sposób wytwarzania niektórych związków wyjściowych, produktów pośrednich i produktów końcowych.
W przypadku wytwarzania substancji według wynalazku stosuje się na przykład następujące sposoby (patrz też EP 0138504B1; WO 97/45441 A1; WO 98/07740 A1; WO 99/33855 A1).
17a-Alkilo-17e-oksy-estratrieny według wynalazku można wytwarzać, wychodząc z odpowiednich 17e-oksy-estratrienów („17e-OH). Synteza tych substancji wyjściowych opisana jest na przykład w WO 97/45441 A1 i WO 98/07740 A1. Łańcuch boczny w pozycji 7α można zbudować na przykład w sposób podany w WO 98/07740 A1.
Następnie otrzymane związki 17e-hydroksylowe albo 17e-alkoksylowe z grupą aminową w łańcuchu bocznym w pozycji 7α można drogą utleniania przeprowadzać do odpowiednich 17-oksozwiązków („17-Keto-amina). Można tu stosować znane środki utleniające, na przykład związki chromu(VI) (utlenianie Jonesa), kwas azotowy, braunsztyn, dwutlenek selenu i SO3 w pirydynie. Ketony można też wytwarzać przez katalityczne odwodornianie za pomocą metalicznej miedzi, srebra, chromianu miedzi i tlenku cynku w podwyższonej temperaturze albo przez odwodornianie za pomocą ketonów, na przykład cykloheksanonu, drogą utleniania Oppenauera. Jeżeli łańcuch boczny zawiera grupy zredukowane, na przykład grupy S albo SO, to po przeprowadzeniu utleniania można je ewentualnie znowu selektywnie redukować.
PL 207 955 B1
W dalszym wariancie sposobu 17β -oksy-estratrieny bez grup aminowych w łańcuchu bocznym w pozycji 7α można bezpośrednio utleniać do 17-okso-estratrienów („17-Keto) i te następnie w znany sposób aminować w łańcuchu bocznym 7α.
Następnie można wprowadzać grupę alkilową w położenie 17α. Można tu stosować znane nukleofilowe reagenty alkilujące, na przykład odczynniki Grignarda albo związki alkilolitowe. W reakcji tej otrzymuje się żądane 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny („17a-Metyl, gdy wychodzi się z odpowiednich 17e-hydroksy-estratrienów bez grupy aminowej w łańcuchu bocznym w pozycji 7α [„17e-OH], albo „17a-Metyloamina, gdy wychodzi się z odpowiednich 7-hydroksy-estratrienów z grupą aminową w łańcuchu bocznym w pozycji 17α [„17e-OH-amina]). Ponadto otrzymane jako produkty pośrednie 17-okso-estratrieny można w znany sposób alkilować i następnie aminować w łańcuchu bocznym 7α.
W przypadku wytwarzania związków N-tlenków aminy („Tlenek 17e-OH-aminy albo „Tlenek 17-keto-aminy albo „Tlenek 17a-metyloaminy), odpowiednie estratrieny z grupą aminową w łańcuchu bocznym w pozycji 7α („17e-OH-amina względnie „17-Keto-amina względnie „17a-Metyloamina) utlenia się, na przykład za pomocą nadtlenku wodoru. W reakcji tej drugorzędowa grupa OH w położeniu 17β nie ulega utlenieniu.
W alternatywnym sposobie postępowania do wytwarzania 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów jako substancje wyjściowe stosuje się też wyżej wspomniane 17e-hydroksy-estratrieny z grupą aminową w łańcuchu bocznym w pozycji 7α („17e-OH-amina).
Związki te najpierw poddaje się reakcji do odpowiednich związków N-tlenku aminy („Tlenek 17β-OH-aminy), przy czym, jak wyżej wspomniano, stosuje się znane środki utleniające, na przykład nadtlenek wodoru.
Następnie utworzone związki N-tlenku aminy („Tlenek 17e-OH-aminy) utlenia się do odpowiedniego ketonu („Tlenek 17-keto-aminy), przy czym można stosować takie same środki utleniające, jak wyżej podano. Otrzymuje się przy tym 17-okso-związki z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym w pozycji 7α.
Do wytwarzania 17α-alkilo-17β-oksy-estratrienów według wynalazku grupę ketonową znów według wyżej opisanego sposobu poddaje się reakcji z odpowiednim nukleofilowym środkiem alkilującym. Otrzymuje się przy tym 17α-alkilo-17β-oksy-estratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym 7α („Tlenek 17α-metylo-aminy).
Do wytwarzania 17α-alkilo-17β-oksy-estratrienów według wynalazku, wytwarza się między innymi także produkty pośrednie o ogólnym wzorze II,
w którym
Hal oznacza atom fluoru albo chloru, przy czym podstawnik ten związany jest w pozycji 11β podstawowego szkieletu estratrienu,
R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkanoilową albo cykliczną grupę C3-C7-eterową z atomem O,
R17' oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową i C1-C4-alkanoilową, przy czym R17' jest związany z podstawowym szkieletem estratrienu w pozycji 17β, a
SK oznacza U-V-W-X-Y-Z-E, przy czym ugrupowanie to poprzez U związane jest z podstawowym szkieletem estratrienu w pozycji 7α i przy czym U, V, X, Y, Z i E mają wyżej podane znaczenie, a W oznacza grupę N+(O-)(R6) albo pierścień N-tlenku azolidynylenu, przy czym pierścień N-tlenku azolidynylenu obejmuje przynajmniej jeden atom C ugrupowania X, przy czym R6 ma wyżej podane znaczenie.
PL 207 955 B1
W pozycjach 1, 2, 4, 6 do 9 i 11 do 16 przy podstawowym szkielecie estratrienu są poza tym korzystnie związane atomy wodoru. Zasadniczo podstawowy szkielet estratrienu może być też zmodyfikowany, na przykład przez mostek węglowodorowy, na przykład za pomocą grupy 15p,16p-metanowej.
Jako szczególnie korzystne 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym w pozycji 7α o ogólnym wzorze II wymienia się następujące związki:
X1) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu,
X2) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diolu,
X3) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu,
X4) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu,
X5) N-tlenek 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu,
X6) N-tlenek (S)-11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu,
X7) N-tlenek (R)-11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu,
X8) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1 ,-3,5(10)-trieno-3,17e-diolu.
Fizyczne właściwości tych związków podane są w tabeli 3.
Ponadto jako produkty pośrednie podczas wytwarzania 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów według wynalazku, wytwarza się 17-okso-estratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym w pozycji 7α. Związki te przedstawione są wzorem ogólnym III
w którym
Hal oznacza atom fluoru albo chloru, przy czym podstawnik ten związany jest w pozycji 11 β podstawowego szkieletu estratrienu,
R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkanoilową albo cykliczną grupę C3-C7-eterową z atomem O, a SK oznacza U-V-W-X-Y-Z-E, przy czym ugrupowanie to poprzez U związane jest z podstawowym szkieletem estratrienu w pozycji 7α i przy czym U, V, X, Y, Z i E mają wyżej podane znaczenie, a W oznacza grupę N+(O-)(R6) albo pierścień N-tlenku azolidynylenu, przy czym pierścień N-tlenku azolidynylenu obejmuje przynajmniej jeden atom C ugrupowania X, przy czym R6 ma wyżej podane znaczenie.
W pozycjach 1, 2, 4, 6 do 9 i 11 do 16 przy podstawowym szkielecie estratrienu są poza tym korzystnie związane atomy wodoru. Zasadniczo podstawowy szkielet estratrienu może być też zmodyfikowany, na przykład przez mostek węglowodorowy, na przykład za pomocą grupy 15e,16e-metanowej.
Jako szczególnie korzystne 17-okso-estratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym 7α o ogólnym wzorze III wymienia się następujące związki:
Y1) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu,
Y2) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu,
PL 207 955 B1
Y3) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu.
Fizyczne właściwości tych związków podane są w tabeli 4.
Związki o ogólnym wzorze II i związki o ogólnym wzorze III są również związkami o działaniu przeciwestrogenowym. Można je więc zasadniczo stosować we wskazaniach opisanych wyżej dla związków o ogólnym wzorze I.
W poniższych przykładach opisuje się bliżej etapy wytwarzania związków według wynalazku.
Wariant sposobu 1.1 (Wytwarzanie 17-okso-estratrienów z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym, wychodząc z 17e-hydroksy-estratrienów z grupą aminową w łańcuchu bocznym poprzez odpowiednie 17-okso-estratrieny)
a) 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on (skręcalność aD tego związku (nr Z14) podana jest w tabeli 5).
Do roztworu 1,23 g związku kompleksowego pirydyny z trójtlenkiem siarki w 10 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego wkrapla się w temperaturze 10°C 1,5 ml etylodiizopropyloaminy. Następnie dodaje się 1,72 g 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diolu (związek nr Z9) oraz dalsze 10 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on, [a]D = +58,2° w chloroformie.
b) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu
Roztwór 0,5 g 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu w 11 ml metanolu i 11 ml chloroformu traktuje się 3,5 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę miesza się w ciągu 5 dni w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się tiosiarczan sodu, mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 401 mg N-tlenku 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 84-86°C, [a]D = +53,6° w chloroformie.
c) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17e-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diolu
Do zawiesiny 2,3 g chlorku ceru(III) w 23 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0°C 3,19 ml 3-molarnego roztworu bromku metylomagnezowego w eterze dietylowym i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut. Następnie wkrapla się roztwór 250 mg N-tlenku 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu w 5 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje się w temperaturze 0°C 10 ml roztworu chlorku amonu, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza się w 5 ml metanolu i 5 ml chloroformu, dodaje się 2 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę miesza się w ciągu 5 dni w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się tiosiarczan sodu, wylewa się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 165 mg N-tlenku 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu o temperaturze topnienia 122°C.
Wariant sposobu 1.2 (Wytwarzanie 17-okso-estratrienów z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym, wychodząc z 17e-hydroksy-estratrienów z grupą aminową w łańcuchu bocznym poprzez odpowiednie 17e-hydroksy-estratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym)
a) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diolu
PL 207 955 B1
Roztwór 50 g 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu w 500 ml metanolu i 500 ml chloroformu traktuje się 7,3 g wodorowęglanu sodu i 45 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się tiosiarczan sodu, przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i miesza się z eterem dietylowym. Otrzymuje się 48,3 g N-tlenku 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu o temperaturze topnienia 131,7°C.
b) N-tlenek 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu
Do roztworu 1,23 g związku kompleksowego pirydyny z trójtlenkiem siarki w 10 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego wkrapla się w temperaturze 10°C 1,5 ml etylodiizopropyloaminy. Następnie dodaje się 1,62 g 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu oraz dalsze 10 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 1,32 g N-tlenku 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 84-86°C, [a]D = +53,6° w chloroformie.
Wariant sposobu 2.1 (Wytwarzanie 17a-metyloestratrienów z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym, wychodząc z 17-okso-estratrienów z grupą aminową w łańcuchu bocznym poprzez odpowiednie 17-oksoestratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym)
a) 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol (właściwości fizyczne tego związku (nr 7) podane są w tabeli 1)
Do zawiesiny 230 g chlorku ceru(III) w 2,3 litrów tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0°C 320 ml 3-molarnego roztworu bromku metylomagnezowego w eterze dietylowym i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut.
Następnie wkrapla się roztwór 25 g 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu (skręcalność tego związku (nr Z14) podana jest w tabeli 5) w 250 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje się w temperaturze 0°C roztwór chlorku amonu, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 19,1 g 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno3,17e-diolu o temperaturze topnienia 82-85°C i [a]D = +21,8° w chloroformie.
b) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diolu
Roztwór 18 g 11e-fluoro-7a-(5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu w 180 ml chloroformu i 180 ml metanolu traktuje się 2,57 g wodorowęglanu sodu i 16,2 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa się wodą i roztworem tiosiarczanu sodu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i miesza się z eterem dietylowym. Otrzymuje się 18,4 g N-tlenku 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu o temperaturze topnienia 122°C.
Wariant sposobu 2.2 (Wytwarzanie 17a-metylo-estratrienów z grupą aminową w łańcuchu bocznym, wychodząc z 17-okso-estratrienów poprzez odpowiednie 17e-metylo-estratrieny)
a) 7a-(5-bromopentylo)-11 e-fluoro-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol
Do zawiesiny 46,8 g chlorku ceru(III) w 0,47 litra tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0°C 63,8 ml 3-molarnego roztworu bromku metylomagnezowego w eterze dietylowym i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny. Następnie wkrapla się roztwór 25 g 7a-(5-bromopentylo)-11e-fluoro-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu w 200 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w ciągu 28 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje się w temperaturze 0°C roztwór chlorku amonu, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się
PL 207 955 B1 chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 15,1 g 7a-(5-bromopentylo)-11 e-fluoro-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu o temperaturze topnienia 48,6°C.
b) 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol (właściwości fizyczne tego związku (nr 7) są podane w tabeli 1)
Do roztworu 18 g 7a-(5-bromopentylo)-11e-fluoro-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu w 180 ml dimetyloformamidu dodaje się 15,9 g (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)metyloaminy i 5 g węglanu sodu, po czym mieszaninę miesza się w ciągu 8,5 godzin w temperaturze łaźni 80°C. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 22,9 g 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu o temperaturze topnienia 82-85°C i [a]D = +21,8° w chloroformie.
Dalsze związki według wynalazku można wytwarzać w sposób analogiczny. W tym celu dodatkowo podaje się produkty pośrednie w tabeli 5. Ponadto po części podane są również właściwości fizyczne tych związków.
T a b e l a 1
| Temperatura topnienia [°C] | Skręcalność 1) aD | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | N-tlenek 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9-heptafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu | 152-154 | |
| 2 | N-tlenek 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu | 137,7 | +31 ° |
| 3 | N-tlenek (RS)-11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu | 122 | +29,6° |
| 4 | N-tlenek 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu | 148,5 | +25,3° |
| 5 | N-tlenek 11 p-fluoro-7a-(5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu | 118-120 | +26° |
| 6 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}- -17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | 68-71 | +32° |
| 7 | 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | 82-85 | +21,8 |
| 8 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9-heptafluorononylo)amino]pentylo}- -17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | 138 | +29,8° |
| 9 | 17a-etynylo-11 p-fluoro-7a{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | 128-130 | + 13,1° |
| 10 | 17a-etynylo-11p-fluoro-3-(2-tetrahydropiranoiloksy)-7a-{5-[metylo- -(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)- -trien-17p-ol | +18,1° | |
| 11 | 11p-fluoro-3-(2-tetrahydropiranyloksy)-7a-{5-{metylo- -(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino}pentylo-17a-metyloestra- -1,3,5(10)-trien-17p-ol | +26,9° |
PL 207 955 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 12 | 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino}pentylo}-17a-trifluorometyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | +24,6° | |
| 13 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,8-heptafluorooktylo)amino]pentylo}- -17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | 96,3 | +38,8° |
| 14 | 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | 137 | +24,6° |
| 15 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undekafluorodecylo)- amino]pentylo}-17ametyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | 112,6 | +21,3° |
| 16 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,8-nonafluorooktylo)ami- no]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | ||
| 17 | 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,11,11,11 -heptafluoroundecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | ||
| 18 | 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino}pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | 88-90 | +32,5° |
| 1) [α] | D w chloroformie T a b e l a 2 |
| Działanie przeciwuterotropowe | |||||
| s.c. | Hamowanie w % | p.o. | Hamowanie w % | ||
| 3 | N-tlenek (RS)-11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10- -nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra- -1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu | 0,3 | 76 | ||
| 7 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10- -nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra- -1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | 0,03 | 59 | ||
| 8 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9- -heptafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra- -1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | 0,3 | 94 |
T a b e l a 3
| Temperatura topnienia [°C] | Skręcalność 1) aD | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| X1 | N-tlenek 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu | 158-160 | +33,6° |
| X2 | N-tlenek 11p-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)-sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu | ||
| X3 | N-tlenek 11p-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu | 114-116 | |
| X4 | N-tlenek 11p-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17pdiolu | 103-105 | |
| X5 | N-tlenek 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17pdiolu | 147-150 | +30,2° |
| X6 | N-tlenek (S)-11 p-fluoro-7a{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu | 128,5 | +32,5° |
PL 207 955 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| X7 | N-tlenek (R)-11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10- -nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)- -trieno-3,17p-diolu | 144,0 | +31,3° |
| X8 | N-tlenek 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu | 99-101 | +28,5° |
1) [a]D w chloroformie
T a b e l a 4
| Temperatura topnienia [°C] | Skręcalność 1) aD | ||
| Y1 | N-tlenek 11p-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu | +45,6° | |
| Y2 | N-tlenek 11p-fluoro-7a-[5-(metylo-{-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu | +52,8° | |
| Y3 | N-tlenek 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu | 84-86 | +53,6° |
1) [a]D w chloroformie
T a b e l a 5
| Temperatura topnienia [°C] | Skręcalność 1) aD | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Z1 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9- -pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | ||
| Z2 | 11p-fluoro-7a-{5-o-(8,8,9,9,9- -pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on | ||
| Z3 | 11p-fluoro-7a{5-[metylo-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8- -tridekafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on | ||
| Z4 | 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on | +48,4° | |
| Z5 | 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | ||
| Z6 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- -nonafluoroheksylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | ||
| Z7 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9- -tridekafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p- -diol | ||
| Z8 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,8- -pentafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | ||
| Z9 | 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol | ||
| Z10 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12- -tridekafluorododecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p- -diol | ||
| Z11 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11- -heptadekafluoroundecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3- -17p-diol | ||
| Z12 | 11p-fluoro-7a-{5-[metylo- -(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14- -heptadekafluorotetradecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno- -3,17p-diol |
PL 207 955 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Z13 | 11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridekafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3-17e-diol | ||
| Z14 | 11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on | +58,2° | |
| Z15 | 11 β-fluoro-3-metoksy-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol | +39,2° | |
| Z16 | 11 β-fluoro-3-metoksy-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-17-on | +55,9° | |
| Z17 | 17e-acetyloksy-11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol | +21,0° | |
| Z18 | 11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3-(2-tetrahydropiranoiloksy)-17-on | +66,1° | |
| Z19 | 3-t-butanoiloksy-11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10- -nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol | +31,2° | |
| Z20 | 3-acetyloksy-11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol | +33° | |
| Z21 | 11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,9- -nonafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol | ||
| Z22 | 11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,11,11,11-nonafluoroundecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol | ||
| Z23 | 11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9- -heptafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3-17e-diol | 125,0 | |
| Z24 | 11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9- -heptafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on | +70,2° | |
| Z25 | 11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,8- -heptafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on | +71,6° | |
| Z26 | 11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,8- -heptafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3-17e-diol | 112,8 | +42,6° |
| Z27 | 11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on | +56,2° | |
| Z28 | 11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol | 104 | +34,9° |
| Z29 | 11 e-fluoro-7u-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undekafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on | +64,6° | |
| Z30 | 11 e-fluoro-7u-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10undekafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol | 94-96 | +36,8° |
| Z31 | 11e-fluoro-7u-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,8- -nonafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on | ||
| Z32 | 11e-fluoro-7u-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,8- -nonafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3-17e-diol | ||
| Z33 | 11 e>-fluoro-7«-{5-[metylo-(9,9,10,10,11,11,11-heptafluoroundecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on | ||
| Z34 | 11 e>-fluoro-7«-{5-[metylo-(9,9,10,10,11,11,11-heptafluoroundecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol |
1) [α]ο w chloroformie
Claims (17)
1. 17a-Alkilo-17e-oksy-estratrieny o ogólnym wzorze I w którym
Hal oznacza atom fluoru albo atom chloru, przy czym podstawnik ten związany jest w pozycji 11β podstawowego szkieletu estratrienu,
R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkanoilową, albo cykliczną grupę C3-C7-eterową z jednym atomem tlenu,
R17' oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową albo C1-C4-alkanoilową.
R17 oznacza grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkinylową oraz przynajmniej częściowo fluorowaną grupę alkilową, przy czym grupa R17'-O- związana jest w pozycji 17β, a R17'' w pozycji 17a podstawowego szkieletu estratrienu, oraz
SK oznacza ugrupowanie U-V-W-X-Y-Z-E, przy czym ugrupowanie to poprzez U związane jest ze szkieletem estratrienu w pozycji 7a, w którym U oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C13-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, albo grupę A-B, w której A związane jest z podstawowym szkieletem estratrienu i oznacza związaną poprzez grupę -CH2- z podstawowym szkieletem estratrienu grupę benzylidenową, fenylenową albo związaną poprzez grupę alkilową z podstawowym szkieletem estratrienu grupę C1-C3-alkiloarylową, a B oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C13-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, i przy czym A i B mogą też być związane ze sobą poprzez atom O, w którym dalej V oznacza grupę CH2- albo C(O)-, w którym dalej W oznacza grupę N(R6)-, albo pierścień azolidynylenu, gdzie pierścień azolidynylenu obejmuje przynajmniej jeden atom C ugrupowania X, i w której R6 oznacza atom wodoru albo grupę CH2-R7 albo C(O)-R7, w której R7 może oznaczać
a) atom wodoru albo
b) prostą lub rozgałęzioną, niefluorowaną albo przynajmniej częściowo fluorowaną grupę C1-C14-alkilową, -alkenylową albo -alkinylową, która może być jedno- lub wielokrotnie hydroksylowana i która może być przerwana przez jeden do trzech heteroatomów -O- i -S- i/lub grup -NR9-, przy czym R9 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C3-alkilową, lub
c) niepodstawioną albo podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, lub
d) niepodstawioną albo podstawioną grupę C3-C10-cykloalkilową, lub
e) niepodstawioną albo podstawioną grupę C4-C15-cykloalkiloalkilową, lub
f) niepodstawioną albo podstawioną grupę C7-C20-aralkilową, lub
g) niepodstawioną albo podstawioną grupę heteroarylo-C1-C6-alkilową, lub
h) niepodstawioną albo podstawioną grupę aminoalkilową albo grupę bifenylową, w którym dalej X oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C12-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, w którym dalej Y może oznaczać bezpośrednie wiązanie pomiędzy X i Z, albo może mieć następujące znaczenie:
a) oznacza grupę R11 lub O-R11, gdzie R11 oznacza
i) prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C5-alkilenową, -alkenylenową lub -alkinylenową, albo
PL 207 955 B1 ii) niepodstawioną albo podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, albo iii) niepodstawioną albo podstawioną grupę C3-C10-cykloalkilową, albo iv) niepodstawioną albo podstawioną grupę C4-C15-cykloalkiloalkilową, albo
v) niepodstawioną albo podstawioną grupę C7-C20-aralkilową, albo vi) niepodstawioną albo podstawioną grupę heteroarylo-C1-C6-alkilową, albo
b) oznacza grupę CH=CF, albo
c) oznacza grupę HN-C(O)-NH-R12, gdzie R12 oznacza niepodstawioną albo podstawioną grupę arylenową i gdzie R12 jest związany z Z, i w którym dalej Z oznacza bezpośrednie wiązanie pomiędzy Y i E, albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C9-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, która może być częściowo lub całkowicie fluorowana, i w którym dalej E oznacza grupę CF3 albo przynajmniej częściowo fluorowaną grupę arylową, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i estry tych związków.
2. Estratrieny według zastrz. 1, znamienne tym, że R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3, CH3CO, lub C5H10O.
3. Estratrieny według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R17' oznacza atom wodoru, grupę CH3 albo CH3CO, a R17 oznacza grupę metylową, etynylowa albo trifluorometylową.
4. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że Hal oznacza atom fluoru.
5. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-4, znamienne tym, że U oznacza grupę (CH2)p, w której p oznacza liczbę całkowitą 2-10.
6. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-5, znamienne tym, że p oznacza 4.
7. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że V oznacza grupę CH2.
8. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że W oznacza grupę N(R6), w której R6 oznacza atom wodoru lub rodnik C1-C3-alkilowy.
9. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-8, znamienne tym, że R6 oznacza grupę metylową.
10. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-9, znamienne tym, że X oznacza grupę (CH2)q, w której q oznacza zero albo liczbę całkowitą 1-12.
11. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-10, znamienne tym, że Y oznacza bezpośrednie wiązanie pomiędzy X i Z.
12. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-11, znamienne tym, że Z oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C7-alkilenową, która jest przynajmniej częściowo fluorowana.
13. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-12, znamienne tym, że E oznacza grupę CF3 albo grupę pentafluorofenylową.
14. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-13, znamienne tym, że grupa Z-E oznacza grupę C2F5, C3F7, C4F9 lub C6F5.
15. Estratrieny według zastrz. 1, znamienne tym, że są nimi
11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]-pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]-pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
11 e-fluoro-7a-(5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9-heptafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol,
17a-etynylo-11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
17a-etynylo-11e-fluoro-3-(2-tetrahydropiranoiloksy)-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol,
11 e-fluoro-3-(2-tetrahydropiranylo}csy)-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trien-17e-ol,
11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]-pentylo}-17a-trifluorometyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,1,1,8,8,8-heptafluorooktylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undekafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
PL 207 955 B1
11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,8-nonafluorooktylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,11,11,11-heptafluoroundecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluoiOdecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol.
16. Zastosowanie 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów o ogólnym wzorze I, określonych w jednym z zastrz. 1-15, do wytwarzania leków.
17. Preparaty farmaceutyczne z przynajmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienne tym, że zawierają przynajmniej jeden 17a-alkilo-17e-oksy-estratrien o ogólnym wzorze I, określony w jednym z zastrz. 1-15.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10159217A DE10159217A1 (de) | 2001-11-27 | 2001-11-27 | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369171A1 PL369171A1 (pl) | 2005-04-18 |
| PL207955B1 true PL207955B1 (pl) | 2011-02-28 |
Family
ID=7707804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369171A PL207955B1 (pl) | 2001-11-27 | 2002-11-27 | 17α-Alkilo-17ß-oksy-estratrieny, ich zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne je zawierające |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7018994B2 (pl) |
| EP (2) | EP1448591B1 (pl) |
| JP (3) | JP2005513039A (pl) |
| KR (1) | KR100956912B1 (pl) |
| CN (2) | CN100558741C (pl) |
| AR (1) | AR037674A1 (pl) |
| AT (1) | ATE396198T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002360949A1 (pl) |
| BR (1) | BR0214469A (pl) |
| CA (1) | CA2468412C (pl) |
| CY (1) | CY1108279T1 (pl) |
| DE (2) | DE10159217A1 (pl) |
| DK (1) | DK1448591T3 (pl) |
| ES (1) | ES2307819T3 (pl) |
| IL (2) | IL162200A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04005015A (pl) |
| NO (2) | NO326241B1 (pl) |
| PE (1) | PE20030727A1 (pl) |
| PL (1) | PL207955B1 (pl) |
| PT (1) | PT1448591E (pl) |
| RU (2) | RU2339643C2 (pl) |
| TW (1) | TWI256891B (pl) |
| UY (1) | UY27552A1 (pl) |
| WO (1) | WO2003045972A1 (pl) |
| ZA (2) | ZA200405029B (pl) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10159217A1 (de) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Schering Ag | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US20040242551A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Schering Ag | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
| US7790910B2 (en) | 2004-07-27 | 2010-09-07 | Sicor Inc. | Process for the preparation of 7α-alkylated 19-norsteroids |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| EP2359808B1 (en) | 2006-08-09 | 2013-05-22 | Intarcia Therapeutics, Inc | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| JP4724073B2 (ja) * | 2006-08-17 | 2011-07-13 | 富士通株式会社 | レジストパターンの形成方法、半導体装置及びその製造方法 |
| DE102007049630A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| DE102007023614A1 (de) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| WO2008133908A2 (en) | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| DE102007032800A1 (de) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2033948A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for preparing Estrogen-antagonistic 11beta-Fluoro-17alpha-alkylestra-1,3,5 (10)-triene-3, 17-diols having a 7alpha-(xi-Alkylamino-omega-perfluoroalkyl)alkyl side chain and alpha-Alkyl(amino)-omega-perfluoro(alkyl)alkanes and processes for their preparation |
| DE102007058747A1 (de) | 2007-12-05 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2070942A1 (de) | 2007-12-13 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Aromatisierung von 19-Nor-androst-4-en-3-onen zu Estra-1,3,5(10)-trienen |
| EP2070909A1 (de) | 2007-12-15 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma AG | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2070941A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stereoselective synthesis of selective estrogen receptor down-regulators |
| CA2726861C (en) | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| DE102008057230A1 (de) | 2008-11-11 | 2010-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Synergistische pharmazeutische Kombination mit einem Estrogenrezeptorantagonisten und einem Progestin |
| EP2258375A1 (de) * | 2009-06-04 | 2010-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| RU2547990C2 (ru) | 2009-09-28 | 2015-04-10 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Быстрое достижение и/или прекращение существенной стабильной доставки лекарственного средства |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| EA026675B1 (ru) | 2010-06-16 | 2017-05-31 | Эндорешерш, Инк. | Способы лечения или предотвращения эстрогензависимых заболеваний |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| US20160296534A1 (en) | 2013-04-11 | 2016-10-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Progesterone receptor antagonist dosage form |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| RU2730996C2 (ru) | 2015-06-03 | 2020-08-26 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Системы установки и извлечения имплантата |
| KR102574993B1 (ko) | 2016-05-16 | 2023-09-06 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| JP7286542B2 (ja) | 2017-01-03 | 2023-06-05 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの持続的投与及び薬物の同時投与を含む方法 |
| US11624095B2 (en) | 2017-09-27 | 2023-04-11 | Case Western Reserve University | Method of quantifying HIV reservoirs by induced transcription based sequencing |
| RU2750488C1 (ru) * | 2020-06-03 | 2021-06-28 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | 1,2,4-Оксадиазольные производные дезоксихолевой кислоты, обладающие простатопротекторным действием, гипохолестеринемической и противовоспалительной активностями |
| CN116535454A (zh) * | 2023-04-28 | 2023-08-04 | 香港中文大学（深圳） | 氟维司群类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA931944A (en) * | 1970-04-24 | 1973-08-14 | Anner Georg | Oestrogenically highly active steroids and process for their manufacture |
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
| EP0310542B1 (de) | 1987-10-01 | 1994-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren |
| DE3733478A1 (de) * | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
| GB8813353D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Therapeutic product |
| DE19510862A1 (de) | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Verwendung von Antiestrogenen zur männlichen Fertilitätskontrolle |
| DE19622457A1 (de) * | 1996-05-24 | 1997-11-27 | Schering Ag | 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19635525A1 (de) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Schering Ag | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5866560A (en) * | 1996-08-20 | 1999-02-02 | Schering Ag | 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents |
| EP0956318B1 (en) | 1997-01-30 | 2006-01-11 | DSM IP Assets B.V. | Radiation-curable composition |
| DE19706061A1 (de) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| AR015500A1 (es) * | 1997-12-23 | 2001-05-02 | Schering Ag | 11 BETA-HALoGENO-ESTRATRIENOS SUSTITUIDOS EN 7 ALFA, PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN TALES 11 BETA-HALOGENO-ESTRATRIENOSSUSTITUIDOS EN 7 ALFA, ASI COMO SU UTILIZACION EN LA ELABORACION DE MEDICAMENTOS. |
| DE19807791A1 (de) | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Schering Ag | Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen |
| DE10019171A1 (de) | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Schering Ag | Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe |
| CZ299942B6 (cs) | 2000-10-18 | 2008-12-29 | Schering Aktiengesellschaft | Farmaceutické prostredky obsahující antiprogestinpro prevenci a lécení hormonálne závislých onemocnení |
| DE10159217A1 (de) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Schering Ag | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
| US20040242551A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Schering Ag | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
-
2001
- 2001-11-27 DE DE10159217A patent/DE10159217A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-11-26 PE PE2002001136A patent/PE20030727A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-27 KR KR1020047008007A patent/KR100956912B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 JP JP2003547421A patent/JP2005513039A/ja active Pending
- 2002-11-27 MX MXPA04005015A patent/MXPA04005015A/es active IP Right Grant
- 2002-11-27 US US10/305,418 patent/US7018994B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 CN CNB028275837A patent/CN100558741C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 CA CA002468412A patent/CA2468412C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 TW TW091134468A patent/TWI256891B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 EP EP02795080A patent/EP1448591B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 BR BR0214469-7A patent/BR0214469A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 CN CNB2004100861882A patent/CN1325507C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 DK DK02795080T patent/DK1448591T3/da active
- 2002-11-27 AT AT02795080T patent/ATE396198T1/de active
- 2002-11-27 PL PL369171A patent/PL207955B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 AU AU2002360949A patent/AU2002360949A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-27 IL IL16220002A patent/IL162200A0/xx unknown
- 2002-11-27 WO PCT/EP2002/013484 patent/WO2003045972A1/de not_active Ceased
- 2002-11-27 ES ES02795080T patent/ES2307819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 AR ARP020104555A patent/AR037674A1/es active IP Right Grant
- 2002-11-27 PT PT02795080T patent/PT1448591E/pt unknown
- 2002-11-27 EP EP08075102A patent/EP1916254A3/de not_active Withdrawn
- 2002-11-27 RU RU2006120215/04A patent/RU2339643C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 UY UY27552A patent/UY27552A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-27 RU RU2004119437/04A patent/RU2285009C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 DE DE50212302T patent/DE50212302D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-27 IL IL162200A patent/IL162200A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-24 ZA ZA200405029A patent/ZA200405029B/xx unknown
- 2004-06-25 NO NO20042694A patent/NO326241B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-09-29 ZA ZA200407868A patent/ZA200407868B/xx unknown
- 2004-10-04 NO NO20044192A patent/NO20044192L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-01-20 JP JP2005013016A patent/JP4335820B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-26 US US11/188,992 patent/US7538100B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-08-17 JP JP2006222528A patent/JP2006306896A/ja active Pending
-
2008
- 2008-08-21 CY CY20081100893T patent/CY1108279T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL207955B1 (pl) | 17α-Alkilo-17ß-oksy-estratrieny, ich zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne je zawierające | |
| US6677324B1 (en) | Combination preparation of estrogen and anti-estrogen | |
| EP1169336B1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| EA002623B1 (ru) | 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЭТИ 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | |
| BG62972B1 (bg) | 7 алфа-(ипсилон-аминоалкил)-естратрини, метод за получаването им, фармацевтични препарати съдържащитези 7 алфа - (епсилон -аминоалкил)- естратрини иприложението им за получаване на лекарствени средства | |
| CZ27497A3 (en) | Derivatives of estra-1,3,5(10)-triene process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JP4116080B2 (ja) | ７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエン、その製造方法、この７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエンを含有する医薬製剤、並びに医薬を製造するためのその使用 | |
| JP2019034969A (ja) | プロゲステロン受容体アンタゴニスト剤形 | |
| US20040242551A1 (en) | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド | |
| JP2003503419A (ja) | １１β−長鎖置換型エストラトリエン、その製造方法、これらの１１β−長鎖置換型エストラトリエンを含む医薬調製物、並びに医薬剤の製造のためのそれらの使用 | |
| AU2006202187B2 (en) | 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations | |
| AU2004202428B2 (en) | 17alpha-alkyl-17beta-oxy-estratrienes, uses thereof and pharmaceutical preparations | |
| KR20120042827A (ko) | 17β-알킬-17α-옥시-에스트라트리엔 | |
| JP2010524997A (ja) | Ｂｒｃａ単独での、又は抗エストロゲン薬を伴った組み合わせ物としての使用のためのプロゲステロン受容体拮抗薬 | |
| HK1079215B (en) | 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES, USES THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS | |
| HK1077832B (en) | 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES AND INTERMEDIATES FOR THE FRODUCTION THEREOF, AND USE OF SAID 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES FOR PRODUCING MEDICAMENTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS | |
| HUP0300504A2 (hu) | 21,16alfa-laktongyűrűs 19-nor-17alfa-pregna-1,3,5(10)-trién-17béta-olok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111127 |