PL208061B1 - Postać krystaliczna heptahydratu soli disodowej kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo [2,3-d]-pirymidyn-5-ylo) etylo] benzoilo]-L-glutaminowego i jej zastosowanie - Google Patents
Postać krystaliczna heptahydratu soli disodowej kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo [2,3-d]-pirymidyn-5-ylo) etylo] benzoilo]-L-glutaminowego i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL208061B1 PL208061B1 PL356423A PL35642301A PL208061B1 PL 208061 B1 PL208061 B1 PL 208061B1 PL 356423 A PL356423 A PL 356423A PL 35642301 A PL35642301 A PL 35642301A PL 208061 B1 PL208061 B1 PL 208061B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- heptahydrate
- crystalline form
- sample
- pyrrolo
- oxo
- Prior art date
Links
- UANBXQTVHOIGGQ-LMOVPXPDSA-N diethyl (2s)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1CCC1=CNC2=C1C(=O)N=C(N)N2 UANBXQTVHOIGGQ-LMOVPXPDSA-N 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 6
- -1 2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo [2,3-d] -pyrimidin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 claims description 2
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 14
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical class C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000606741 Homo sapiens Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100039654 Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N [Li].[Si] Chemical compound [Li].[Si] ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical class [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest postać krystaliczna heptahydratu soli disodowej kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo[2,3-d]-pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo]-L-glutaminowego oraz jej zastosowanie jako leku i do wytwarzania leku do leczenia raka, w szczególności międzybłonniaka.
Kwas N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo[2,3-d]-pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo]-L-glutaminowy jest związkiem antyfolianowym (hamującym działanie pochodnych kwasu foliowego), a disodowy pemetreksed, znany jest również jako wielocelowy antyfolian.
Antyfoliany oparte o pirolo[2,3-d]pirymidynę stosowano przez szereg lat jako środki chemoterapeutyczne w leczeniu raka. Pemetreksed jest solą disodową 5-podstawionej pirolo[2,3-d]pirymidyny. Szczegółowe badania naukowe i ocena ujawniły, że pemetreksed jest silnym inhibitorem kilku enzymów wymagających folianów (pochodnych kwasu foliowego) obejmujących: syntazę tymidyny, reduktazę dihydrofolianową i formylotransferazę rybonukleotydu glicynamidowego. Sól disodowa pemetreksedu znajduje się obecnie w fazie prób klinicznych do leczenia pacjentów z różnorodnymi guzami litymi.
Amerykańskie opisy patentowe 5 416 211, 5 344 932 i 5 539 113 ujawniają procesy otrzymywania pewnych pochodnych antyfolianowych, opartych o podstawione pirolo[2,3-d]pirymidyny, obejmujących pemetreksed. Szereg antyfolianów, opartych o podstawione pirolo[2,3-d]pirymidyny, obejmujących pemetreksed, ujawniono w amerykańskich opisach patentowych 4 966 206; 5 106 974; 4 997 838 i 5 106 974.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pemetreksed może występować w postaci heptahydratu, który jest znacznie bardziej trwały niż poprzednio znany 2,5 hydrat. Główną zaletą postaci krystalicznej heptahydratu w porównaniu z postacią kryształu 2,5 hydratu jest trwałość względem zawartości rozpuszczalnika. Postać krystaliczna heptahydratu jest również bardziej trwała odnośnie wzrostu substancji pokrewnych. Ten wzrost trwałości ułatwia przygotowanie końcowego preparatu substancji czynnej farmaceutycznie (API) i wydłuża czas przechowywania API.
Przedmiotem wynalazku jest postać krystaliczna heptahydratu soli disodowej kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo[2,3-d]-pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo]-L-glutaminowego, mająca rentgenowski dyfraktogram, który zawiera następujące piki odpowiadające d odległościom (+/- 0,04 A) o względnej intensywności I/I0:
| d-odległość | I/I0 | d-odległość | I/I0 |
| 21,60 | 34 | 3,83 | 10 |
| 11,71 | 15 | 3,72 | 69 |
| 7,78 | 100 | 3,62 | 31 |
| 7,22 | 15 | 3,41 | 24 |
| 6,29 | 31 | 3,24 | 14 |
| 5,86 | 21 | 3,22 | 36 |
| 5,60 | 44 | 3,12 | 38 |
| 5,42 | 34 | 3,09 | 47 |
| 5,26 | 37 | 2,97 | 26 |
| 5,10 | 43 | 2,97 | 21 |
| 4,79 | 10 | 2,91 | 19 |
| 4,66 | 84 | 2,91 | 16 |
| 3,91 | 44 | 2,69 | 11 |
| 3,87 | 14 | 2,67 | 11 |
gdy dyfraktogram otrzymany jest w 22 ± 2°C i przy 31 ± 10% względnej wilgotności otoczenia z zastosowaniem miedziowego źródła naświetlania.
PL 208 061 B1
Przedmiotem wynalazku jest również postać krystaliczna heptahydratu do zastosowania jako lek. Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie postaci krystalicznej heptahydratu do wytwarzania leku do leczenia raka, w szczególności międzybłonniaka.
Jednym ze sposobów otrzymywania postaci krystalicznej heptahydratu jest krystalizowanie soli disodowej kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo[2,3-d]-pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo]-L-glutaminowego o wzorze I:
z lotnego, mieszającego się z wodą rozpuszczalnika, takiego jak aceton. Zagadnieniem kluczowym podczas wydzielania krystalicznej postaci heptahydratu jest sposób jej suszenia. Jeśli heptahydrat poddaje się podwyższonym temperaturom, niskiej wilgotności i/lub próżni, to poprzez utratę wody ulega on przekształceniu do postaci krystalicznej 2,5 hydratu. Wadą poprzedniej procedury woda/etanol jest to, że nie są znane warunki, które pozwalają na pomyślne usunięcie etanolu lub alkoholu izopropylowego z mokrego osadu, bez jednoczesnej utraty wody. Poprzednia procedura woda/etanol, jak ta omówiona przez Barnetta i współpracowników, prowadzi do otrzymania związku krystalizującego z 7 cząsteczkami etanolu, który następnie jest przekształcony do 2,5 hydratu, po odparowaniu etanolu. Podczas stosowania metody opisanej w wynalazku, możliwe jest usunięcie lotnego, mieszającego się z wodą rozpuszczalnika z zachowaniem oryginalnej postaci kryształu heptahydratu. Proces ten przeprowadzono w zakładzie doświadczalnym, co opisano poniżej.
Fig. 1 jest reprezentacyjnym dyfraktogramem krystalicznej soli heptahydratu, otrzymanym w 22 ± 2° C i 31 ± 10% wilgotnoś ci otoczenia.
Związek o wzorze I może istnieć w równowadze tautomerycznej z odpowiednim 4(3H)-okso-związkiem. Dla celów ilustracyjnych, poniżej przedstawiono równowagę dla układu pierścienia pirolo -pirymidynowego i jego numerację:
Dla wygody postać 4(3H)-okso jest opisana wzorem I, a odpowiednia nomenklatura jest używana w tym opisie. Zrozumiałe jest jednak, że takie opisy obejmują odpowiednią tautomeryczną postać 4-hydroksy.
Korzystne warunki procesowe do otrzymania postaci krystalicznej heptahydratu według wynalazku są następujące:
1. Istnieje krytyczne, wzajemne oddziaływanie pomiędzy równoważnikami wodorotlenku sodu, temperaturą i czasem zmydlania. Jest to wynikiem powolnego rozkładu pemetreksedu w roztworze przy wysokim pH. Zmydlanie powinno być prowadzone mniej niż 6 godzin.
2. pH krystalizacji pemetreksedu wynosi pomiędzy 2,5 i 3,5.
3. Co najmniej 5 objętości wody stosuje się do przemywania, podczas odsączania pemetreksedu.
4. Do utworzenia pemetreksed-2Na stosuje się 2-3 równoważniki wodorotlenku sodu.
5. Po odsączeniu, roztwór wodny pemetreksed-2Na poddaje się testowi jakościowemu na materiały obce.
6. pH krystalizacji pemetreksed-2Na wynosi pomiędzy 7 i 9.
7. Do przemywania podczas odsączania pemetreksed-2Na stosuje się co najmniej 10 objętości acetonu.
PL 208 061 B1
8. Suszenie wilgotnym azotem prowadzi się do całkowitego usunięcia acetonu. Zakończenie jest określane jako mniej niż 100 ppm acetonu w azocie opuszczającym suszarkę, albo atestacja warunków suszenia.
W cał ym opisie wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza (°C) i wszystkie wyrażenia proporcji, procentów i tym podobne są w jednostkach wagowych, za wyjątkiem rozpuszczalników lub ich mieszanin, które są w jednostkach objętościowych. Termin „% względnej wilgotności otoczenia określa zakres względnej wilgotności od około 20% do około 80%. Przykłady przedstawione poniżej ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie postaci krystalicznej heptahydratu
Sól kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo]-L-glutaminowego estru dietylowego kwasu p-toluenosulfonowego i wodny wodorotlenek sodu (4 do 6 równoważników) połączono i mieszano w 0 do 30°C. Roztwór można przesączyć. Dodano wodę (do całkowitej ilości pomiędzy 10 a 16 objętości) i skażony etanol (5 do 8 objętości). Dodano rozcieńczony kwas solny i rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodu, (jeśli to potrzebne), do ustalenia pH pomiędzy 2,5 a 3,5. Zawiesinę ogrzewano do temperatury pomiędzy 60°C a wrzeniem pod chłodnicą zwrotną (w przybliżeniu 78°C), następnie ochłodzono do temperatury pomiędzy 0 a 30°C. Pemetreksed odsączono, przemyto wodą (nie mniej niż 2,5 objętości).
Wilgotny osad pemetreksedu, wodę (5 do 8 objętości), i wodorotlenek sodu (2 do 3 równoważników) połączono razem. Otrzymany roztwór przesączono. Dodano rozcieńczony kwas solny i rozcień czony roztwór wodorotlenku sodu, (jeś li to potrzebne), do ustalenia pH pomię dzy 7 a 9. Roztwór ogrzewano do temperatury pomiędzy 40 a 60°C. Dodano aceton (22 do 36 objętości). Mieszaninę ochłodzono do temperatury pomiędzy 0 a 30°C. Krystaliczną postać heptahydratu odsączono, przemyto acetonem (nie mniej niż 10 objętości, może być wodny aceton) i wysuszono pod wilgotnym azotem w temperaturze niższej niż 50°C. Rozmiar ziarna lub zbrylenia można zmniejszyć stosując mielenie lub przesiewanie. Oczekiwana wydajność: wyższa niż 80%.
Poniżej zilustrowano środki do otrzymywania heptahydratu na większą skalę
| Materiały | Nazwa | Ilość | Kmol |
| Związek IV | Glutaminian pemetreksedu | 40 kg | 0,06 |
| 50% Roztwór wodorotlenku sodu | Roztwór wodorotlenku sodu 50% | 44,0 kg | 0,22 |
| Etanol (Absolutny-typu 3A-skażony 5% metanolem) | Alkohol S.D.Nr.3A absolutny | 270 L | |
| Kwas solny | Kwas solny | 19 kg | 0,19 |
| Woda dejonizowana | Woda oczyszczona z kontrolą endotoksyny | 1515 L | |
| Aceton | Aceton | 1880 L- |
Oczyszczoną wodę (265 L), 50% wodorotlenek sodu (22 kg, 4,5 równoważnika) i sól kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo]-L-glutaminowego estru dietylowego kwasu p-toluenosulfonowego (40 kg) połączono i mieszano w temperaturze pomiędzy 20 a 30°C, dopóki nie zaobserwowano pojawienia się osadów. Otrzymany roztwór przesączono. Dodano oczyszczoną wodę (270 L) i skażony etanol (270 L). pH ustalono na pomiędzy 2,8 a 3,2 stosując rozcieńczony kwas solny (najpierw 106 L 2N, potem 0,5 N HCl i/lub 0,5N NaOH, do osiągnięcia pH (wymagane było 63,8 kg 0,5 N HCl i 5,34 kg 0,5 N NaOH). Temperaturę zawiesiny ustalono do pomiędzy 60 a 70°C, następnie powoli ochłodzono do pomiędzy 20 a 25°C. Pemetreksed odsączono i przemyto oczyszczoną wodą.
Pemetreksed, oczyszczoną wodę (271 L) i 50% wodorotlenek sodu (10,2 kg) połączono w temperaturze pomiędzy 20 a 30°C. pH ustalono na pomiędzy 7,5 i 8,5 stosując 0,5 N HCl (wymagane było 8,0 L). Temperaturę zawiesiny ustalono pomiędzy 45 a 55°C i dodano aceton (1300 L). Mieszaninę ochłodzono do temperatury pomiędzy 20 a 25°C. Pemetreksed-2Na odsączono i przemyto acetonem. Pozostały aceton usunięto w temperaturze niższej niż 35°C, stosując strumień azotu nasyconego wodą.
Poniżej zilustrowano preparatykę na mniejszą skalę
PL 208 061 B1
W 500 ml kolbie Erlenmeyera umieszczono 10,76 g (16,4 mmola) soli kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo]-L-glutaminowego estru dietylowego kwasu p-toluenosulfonowego i 72 mL 1N NaOH. Wszystkie osady uległy rozpuszczeniu w czasie około 15 minut. Dodano dejonizowaną wodę (72 mL) i 3A etanol (72 mL). pH mieszaniny ustalono na około 3, stosując rozcieńczony HCl. Zawiesinę ogrzano do 65°C, następnie pozwolono na ochłodzenie do temperatury pokojowej. Zawiesinę przesączono i wilgotny osad przeniesiono do 1 L kolby Erlenmeyera. Wilgotny osad rozpuszczono w 84 mL 0,5N NaOH i pH ustalono na około 8, stosując rozcieńczony kwas. Otrzymany roztwór ogrzano do 45-50°C i następnie dodano 400 mL acetonu. Krystalizacja rozpoczęła się po dodaniu około 250 mL. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Osady przemyto acetonem i wysuszono w piecu próżniowym w 25°C, pod lekko zmniejszonym ciśnieniem (~700 mm Hg = 933 hPa). Strumień wilgotnego powietrza przepuszczano przez piec w czasie 2 godzin suszenia. Wydajność = 9,38 g (97%). Współczynnik usunięcia substancji lotnych: 92,3%. Całość substancji pokrewnych: 0,20%. Woda: 21,2%. Teoretyczny poziom wody dla krystalicznej postaci heptahydratu wynosi 21,1%. Korzystnie woda powinna być obecna w ilości od około 19,5 do około 22,1%.
Rentgenowska analiza proszkowa może być przeprowadzona następująco. Po lekkim rozdrobnieniu próbki w moździerzu agatowym za pomocą tłuczka, próbkę wprowadza się do próbnika do pomiarów rentgenowskiej analizy proszkowej. Dyfraktogram proszkowy otrzymano stosując dyfraktometr do rentgenowskiej analizy proszkowej Siemens D5000, wyposażony w źródło promieniowania CuKa (a=l, 54056A), pracujące przy 50 kV i 40 mA, stosując Kevex detektor ciała stałego krzemowo-litowy. Odległości międzypłaszczyznowe i intensywności pasm dla większości wyróżniających pasm zmierzono stosując dobór pasm metodą podwójnej pochodnej. Postać I disodowego hydratu MTA posiada typowy dyfraktogram XRD z odległościami międzypłaszczyznowymi (d) w angstremach i typowe względne intensywności (I/I0) jak pokazano w Tablicach I i II. Błąd pomiaru wynosi +/- 0,04A. Pasma promieniowania rentgenowskiego z I/I0 10% i więcej przedstawiono w tablicach poniżej. Wartości progowe wybrano dowolnie. Podano intensywności znormalizowane do najbardziej intensywnych linii. Wpływy korzystnego kierunku ustawienia można w dużym stopniu zmniejszyć używając próbki, która jest przygotowana w sposób minimalizujący taki wpływ, na przykład przez zastosowanie dobrze rozdrobnionej próbki.
T a b l i c a I
Postać 2,5 molowego hydratu
Postać krystaliczna 2,5 hydratu charakteryzuje się dyfraktogramem rentgenowskim, który zawiera piki odpowiadające następującym odległościom d: 18,66 i/lub 9,33 + /- 0,04A, jeśli otrzymano je w 22 ± 2°C i przy % względnej wilgotności otoczenia, używając źródła promieniowania miedziowego. Korzystnie, na dyfraktogramie rentgenowskim właściwie przygotowanej próbki postaci krystalicznej 2,5 hydratu mogą występować inne silne, charakterystyczne pasma, odpowiadające następującym odległościom d: 18,66, 9,33 i/lub 4,92 +/-0,04A, w przypadku otrzymania dyfraktogramu w 22 ± 2°C i przy 31+10% względnej wilgotności otoczenia, z zastosowaniem źródła promieniowania miedziowego.
| d-odległości I/Io | |||
| 18,66 | 100 | 4,66 | 22 |
| 11,38 | 18 | 4,59 | 16 |
| 9,33 | 69 | 4,26 | 12 |
| 8,71 | 11 | 3,87 | 52 |
| 8,44 | 24 | 3,80 | 12 |
| 6,22 | 28 | 3,72 | 38 |
| 5,92 | 17 | 3,43 | 19 |
| 5,69 | 55 | 3,29 | 25 |
| 5,59 | 10 | 3,13 | 10 |
| 5,14 | 11 | 3,11 | 16 |
| 4,92 | 49 | 3,08 | 18 |
| 4,75 | 24 | 2,95 | 11 |
PL 208 061 B1
Postać 7 molowego hydratu
Postać krystaliczna heptahydratu charakteryzuje się dyfraktogramem rentgenowskim, który zawiera piki odpowiadające następującym odległościom d: 7,78 +/- 0,04A, jeśli otrzymano je w 22 ± 2°C i przy % względnej wilgotności otoczenia, używając źródła promieniowania miedziowego. Korzystnie, właściwie przygotowana próbka postaci krystalicznej heptahydratu może mieć dyfraktogram rentgenowski, który obejmuje inne silne, charakterystyczne piki odpowiadające następującym odległościom d: 21,60, 7,78, 5,26 i 3,22 +/- 0,04A, jeśli otrzymano je w 22 ± 2°C i przy 31 ± 10% względnej wilgotności otoczenia, używając źródła promieniowania miedziowego (pełny dyfraktogram postaci 7 molowego hydratu przedstawiono na stronie 3 opisu)
P r z y k ł ad 2
Wyniki badania trwałości dla postaci krystalicznej 2,5 hydratu i postaci krystalicznej heptahydratu
Kilka próbek postaci krystalicznej 2,5 hydratu poddano badaniu trwałości. Poniżej przedstawiono wyniki dla wody i całości substancji pokrewnych. Zawartość rozpuszczalników w próbkach A, B i C obejmuje wodę i etanol. Zawartość wody w postaci krystalicznej 2,5 hydratu wynosi teoretycznie 8,7%; zawartość etanolu wynosi jednak tylko 0,06%, 0,08% i 0,1%, odpowiednio dla tych próbek i nie wnosi znaczącego udziału do całkowitej objętości rozpuszczalników. Zawartość rozpuszczalników dla próbki D jest tylko dla wody. Poziom etanolu w próbce D wynosi 0,08% i nie wnosi znaczącego udziału do całkowitej objętości rozpuszczalników.
Wyniki dla postaci krystalicznej 2,5 hydratu
Zawartość rozpuszczalników (głównie wody) dla wszystkich próbek przechowywanych w 5°C wzrasta w czasie do około 21%, co wskazuje, że materiał występuje w postaci heptahydratu. Dla próbki C jednak, tylko ostatni punkt czasowy wykazał, że materiał był w postaci heptahydratu.
Warunki przyspieszone dla próbek A, B i C to 30°C, a dla próbki D to 25°C, 60% względnej wilgotności. Tylko próbka D wykazuje wzrost w zawartości wody do postaci heptahydratu. Inne próbki różnią się zawartością wody w czasie badania.
Zmiana w procencie całości substancji pokrewnych dla próbek A, B i D, które przechowywano w 5°C nie zmieniała się znacząco w czasie. Procent całości substancji pokrewnych dla próbki C wzrósł nieco w czasie.
Zmiana w procencie całości substancji pokrewnych dla próbek A, B i C, które przechowywano w warunkach przyspieszonych nie zmieniała się znacząco w czasie. Procent całości substancji pokrewnych dla próbki D raczej nie wzrósł w czasie.
Wyniki dla rozpuszczalników (w procencie całości) dla próbek postaci krystalicznej 2,5 hydratu, przechowywanych w 5°C
| Czas w miesiącach | Próbka A | Próbka B | Próbka C | Próbka D |
| 0 | 10,2 | 11,0 | 8,8 | 8,5 |
| 3 | 22,0 | 21,0 | 16,7 | 14,0 |
| 6 | 21,1 | 21,1 | 8,8 | 18,2 |
| 9 | N/A | N/A | N/A | 21,1 |
| 12 | 21,5 | 21,0 | 21,0 | 21,7 |
| 18 | 22,3 | 20,8 | ||
| 24 | 21,1 | 20,4 |
Wyniki dla rozpuszczalników (w procencie całości) dla próbek postaci krystalicznej 2,5 hydratu, przechowywanych w warunkach przyspieszonych.
| Czas w miesiącach | Próbka A | Próbka B | Próbka C | Próbka D |
| 0 | 10,2 | 11,0 | 8,8 | 8,5 |
| 1 | 10,9 | 15,5 | 20,6 | 14,0 |
| 2 | 10,6 | 12,9 | 19,3 | 20,5 |
| 3 | 10,7 | 11,5 | 17,2 | 20,8 |
| 6 | 9,3 | 11,2 | 8,9 | 21,2 |
PL 208 061 B1
Wyniki dla całości substancji pokrewnych (w procencie całości) dla próbek postaci krystalicznej 2,5 hydratu, przechowywanych w 5°C
| Czas w miesiącach | Próbka A | Próbka B | Próbka C | Próbka D |
| 0 | 0,24 | 0,4 | 0,38 | 0,31 |
| 3 | 0,26 | 0,3 | 0,79 | 0,35 |
| 6 | 0,27 | 0,5 | 0,79 | 0,33 |
| 9 | N/A | N/A | N/A | 0,42 |
| 12 | 0,28 | 0,4 | 0,51 | 0,24 |
| 18 | 0,4 | 0,43 | ||
| 24 | 0,4 | 0,44 |
Wyniki dla całości substancji pokrewnych (w procencie całości) dla próbek postaci krystalicznej 2,5 hydratu, przechowywanych w warunkach przyspieszonych
| Czas w miesiącach | Próbka A | Próbka B | Próbka C | Próbka D |
| 0 | 0,24 | 0,4 | 0,38 | 0,31 |
| 1 | 0,35 | 0,4 | 0,6 | 0,31 |
| 2 | 0,41 | 0,7 | 0,76 | 0,45 |
| 3 | 0,6 | 0,6 | 0,79 | 0,40 |
| 6 | 1,1 | 1,2 | 1,33 | 0,32 |
Wyniki dla postaci krystalicznej heptahydratu
Dane dla postaci krystalicznej 2,5 hydratu wskazują, że materiał występujący w postaci heptahydratu wykazuje mniejszy rozkład w czasie w porównaniu z materiałem, który nie jest w postaci heptahydratu. W celu sprawdzenia tej hipotezy, próbkę laboratoryjną postaci krystalicznej 2,5 hydratu przekształcono do postaci heptahydratu, umieszczając materiał w komorze o wilgotności względnej 85% na okres 3 dni. Dane z dyfraktometru proszkowego użyto do potwierdzenia, że materiał był w postaci heptahydratu, przed rozpoczęciem badania trwałości. Taki materiał poddano laboratoryjnemu badaniu trwałości i wyniki przedstawiono poniżej.
Zawartość wody w tej próbce przechowywanej w 5°C wynosiła około 21%, co wskazuje, że materiał występuje w postaci heptahydratu. Wartość ta nie zmienia się znacząco w czasie, co wskazuje, że materiał heptahydratu jest trwały w odniesieniu do zawartości wody w 5°C.
Przyspieszone warunki dla tej próbki stanowią 25°C/60% względnej wilgotności i temperatura pokojowa/nie kontrolowana wilgotność. Zawartość wody w materiale, przechowywanym w tych warunkach, wynosiła około 21%, co wskazuje, że materiał występuje w postaci heptahydratu. Wartość ta nie zmienia się znacząco w czasie, co wskazuje, że materiał heptahydratu jest trwały pod względem zawartości wody w obydwu przypadkach warunków przyspieszonych.
Zmiana w procencie całości substancji pokrewnych dla tej próbki, którą przechowywano w 5°C nie zmieniał a się znaczą co w czasie. To wskazuje, ż e materiał heptahydratu jest trwały i nie ulega znaczącemu rozkł adowi w 5°C.
Zmiana w procencie całości substancji pokrewnych dla tej próbki, którą przechowywano w warunkach przyspieszonych nie zmieniał a się znacząco w czasie. To wskazuje, że materiał heptahydratu jest trwały nawet w przyspieszonych warunkach i nie ulega znaczącemu rozkładowi.
Wyniki rozpuszczalnikowe (wody) dla próbki heptahydratu przechowywanej w 5°C, 25°C/60% względnej wilgotności, i
30°C/niekontrolowanej względnej wilgotności (WW)
PL 208 061 B1
| Czas | 5°C | 25°C/60% WW | T.Pok./niekontrolowana WW |
| 0 | 21,0 | 21,0 | 21,0 |
| 0,25 | N/A | 21,1 | 21,3 |
| 0,5 | 21,0 | 21,1 | 20,8 |
| 0,75 | N/A | 20,1 | 20,6 |
| 1 | 20,6 | 20,1 | 20,6 |
| 2 | 21,1 | N/A | 21,1 |
| 3 | 21, 3 | 20,7 | 21,1 |
| 6 | 21,1 | 21,3 | |
| 9 | 21,1 | N/A | |
| 12 | 21,9 | 21,7 |
Wyniki całości substancji pokrewnych dla próbki heptahydratu przechowywanej w 5°C, 25°C/60% względnej wilgotności, i 30°C/niekontrolowanej względnej wilgotności (WW)
| Czas, m. | 5C | 25°C/60% WW | RT/niekontrolowana WW |
| 0 | 0,41 | 0,41 | 0,41 |
| 0,25 | N/A | 0,40 | 0,40 |
| 0,5 | 0,42 | 0,44 | 0,43 |
| 0,75 | N/A | 0,39 | 0,41 |
| 1 | 0,43 | 0,43 | 0,43 |
| 2 | 0,45 | N/A | 0,44 |
| 3 | 0,42 | 0,42 | 0, 42 |
| 6 | 0,42 | 0,42 | |
| 9 | 0,40 | N/A | |
| 12 | 0,42 | 0,39 |
Postać krystaliczną heptahydratu stosuje się jako substancję czynną w preparatach farmaceutycznych, które zawierają ponadto nośniki farmaceutyczne. Doświadczony fachowiec zna takie preparaty i ich wytwarzanie, patrz na przykład, Remington's Pharmaceutical Sciences, (16 wydanie, 1980).
Preparaty są korzystnie wytwarzane w postaci dawki jednostkowej, każda dawka zawiera od 5 do 100 mg, zazwyczaj 10 do 30 mg, substancji czynnej. Termin „postać dawki jednostkowej odnosi się do jednostek ziarnistych (fizycznie nieciągłych), odpowiednich jako dawki jednostkowe dla podmiotów ludzkich i innych ssaków, każda dawka zawiera z góry określoną ilość materiału obliczoną do wywołania pożądanego efektu leczniczego, w połączeniu z odpowiednią farmaceutyczną zaróbką.
Kryształy są skuteczne w szerokim zakresie dawkowania. Na przykład, dawki dzienne normalnie wynoszą w zakresie od 0,5 do 30 mg/kg wagi ciała. Zrozumiałe jest jednak, że ilość kryształu podawanego faktycznie będzie określona przez lekarza, w świetle stosownych okoliczności obejmujących stan poddany leczeniu, wybraną drogę podawania, podawanego faktycznie kryształu, wieku, wagi i reakcji indywidualnego pacjenta, stanu zaawansowania symptomów u pacjenta i z tego powodu powyż sze zakresy dawek nie mają na celu ograniczenia zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. W pewnych przypadkach, poziomy dawki poniż ej dolnej granicy wspomnianego zakresu mogą być bardziej niż właściwe, podczas gdy w innych przypadkach można zastosować stale większe dawki bez spowodowania jakiegokolwiek działania ubocznego, zakładając, że takie większe dawki są najpierw dzielone na kilka mniejszych dawek do podawania w ciągu dnia.
PL 208 061 B1
Kryształy według wynalazku mogą być podawane jako takie lub w postaci kompozycji farmaceutycznej, w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub zaróbkami, których proporcje i charakter są określone przez rozpuszczalność i własności chemiczne wybranego związku, wybranej drogi podawania, i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Kompozycje farmaceutyczne otrzymuje się sposobem dobrze znanym w dziedzinie farmaceutycznej. Nośnik lub zaróbka mogą stanowić materiał stały, półstały, lub ciekły, który może służyć jako podłoże lub środowisko dla substancji czynnej. W tej dziedzinie są dobrze znane odpowiednie nośniki lub zaróbki. Kompozycja farmaceutyczna może być przystosowana do stosowania doustnego, wziewnego (inhalacji), pozajelitowego lub miejscowego i może być podawana pacjentowi w postaci tabletek, kapsułek, aerozoli, środków do inhalacji, czopków, roztworu, zawiesin, lub im podobnych.
Kryształy według wynalazku mogą być podawane doustnie, na przykład z obojętnym rozcieńczalnikiem lub z jadalnym nośnikiem. Mogą one być zawarte w kapsułkach żelatynowych lub sprasowane w tabletki. W celu leczniczego podawania doustnego kryształy mogą być połączone z zaróbkami i stosowane w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków do leków, gum do żucia i podobnych. Te preparaty powinny zawierać, co najmniej 4% związku według wynalazku, substancji czynnej, lecz mogą być zróżnicowane w zależności od poszczególnej postaci i mogą dogodnie wynosić pomiędzy 4% do około 70% wagi jednostki. Ilość kryształu w kompozycjach jest taka, że można uzyskać odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty zawierające postać krystaliczną heptahydratu według wynalazku mogą określić specjaliści. Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i im podobne mogą również zawierać jedną lub więcej z następujących substancji pomocniczych: środki wiążące, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, żywica tragakantowa lub żelatyna; zaróbki, takie jak skrobia lub laktoza, środki rozdrabniające, takie jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana i im podobne; środki smarne, takie jak stearynian magnezu lub Sterotex; środki poślizgowe, takie jak koloidalny dwutlenek krzemu; i mogą być dodawane środki słodzące, takie jak sacharoza lub sacharyna lub środki smakowe takie jak mięta, salicylan metylu lub smak pomarańczowy. Jeśli postać dawki jednostkowej stanowi kapsułka, to może ona zawierać, dodatkowo oprócz materiałów powyższego rodzaju, nośnik ciekły, taki jak glikol polietylenowy lub olej. Inne postacie jednostki dawki mogą zawierać inne różne materiały, które modyfikują postać fizyczną jednostki dawki, na przykład jako powłoki. W ten sposób tabletki lub pigułki mogą być powlekane cukrem, szelakiem, lub innymi środkami do powlekania warstwą ochronną. Syrop może zawierać, dodatkowo do niniejszych związków, sacharozę jako środek słodzący i niektóre środki konserwujące, barwniki i środki barwiące i smakowe. Materiały używane do otrzymywania tych różnych kompozycji powinny być, w stosowanych ilościach, farmaceutycznie czyste i nie toksyczne.
Do celów leczniczego podawania pozajelitowego kryształy według wynalazku mogą być wprowadzone do roztworu lub zawiesiny. Te preparaty powinny zawierać, co najmniej 0,1% kryształu według wynalazku, lecz może się to zmieniać pomiędzy 0,1 do około 50% jego wagi. Ilość postaci krystalicznej heptahydratu obecnej w takich kompozycjach jest taka, że otrzymuje się odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty mogą określić specjaliści w tej dziedzinie.
Kryształy według wynalazku mogą być również podawane na drodze inhalacji, takiej jak aerozolowa lub proszkowa. Dostarczanie może zachodzić dzięki stosowaniu płynnego lub sprężonego gazu, lub przy pomocy odpowiedniego układu pompki, która dozuje związki według wynalazku lub ich preparaty. Preparaty do podawania na drodze inhalacji związków o wzorze (1) mogą być dostarczane w układach jedno-, dwu- lub trójfazowych. Dostępne są różnorodne systemy do podawania w postaci aerozolu związków o wzorze (1). Preparaty w postaci suchego proszku przygotowuje się na drodze granulowania albo mielenia związku o wzorze (1) do odpowiedniej wielkości ziarna lub przez zmieszanie granulowanego lub zmielonego związku o wzorze (1) z odpowiednim materiałem nośnikowym, takim jak laktoza i podobne. Dostarczanie na drodze inhalacji obejmuje niezbędny pojemnik, aktywatory, zawory, pojemniki wewnętrzne, i im podobne. Korzystne preparaty aerozolowe i proszkowe do podawania na drodze inhalacji mogą określić specjaliści w tej dziedzinie.
Kryształy według wynalazku można podawać miejscowo i wtedy nośnik może odpowiednio stanowić roztwór, maść lub podłoże żelowe. Podłoże może zawierać jeden lub więcej z następujących: wazelina, lanolina, glikole polietylenowe, wosk pszczeli, olej mineralny, rozcieńczalniki, takie jak woda i alkohol, i emulgatory i środki stabilizujące. Preparaty do stosowania miejscowego
PL 208 061 B1 mogą zawierać stężenie związku o wzorze (1) lub jego farmaceutycznej soli od 0,1 do 10% wag./obj. (waga na jednostkę objętości).
Roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać jedną lub więcej z następujących substancji pomocniczych: sterylne rozcieńczalniki takie jak woda do iniekcji, roztwór solanki taki jak chlorek sodu lub mannitol, oleje roślinne, glikole polietylenowe, glicerynę, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben; antyutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany, i środki do ustalania toniczności, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparaty pozajelitowe mogą być zamknięte w ampułkach, jednorazowych strzykawkach lub pojemnikach szklanych lub z tworzywa sztucznego do wielokrotnego dawkowania.
Poniższy przykład preparatu jest jedynie ilustracyjny. „Substancja czynna oznacza postać krystaliczną heptahydratu.
P r z y k ł a d 1
Substancja czynna 4% (całości roztworu)
L-cysteina 0,03% (całości roztworu)
Dopuszczalna farmaceutycznie zaróbka woda pH roztworu ustalono na 8,5 stosując wodorotlenek sodu. Roztwór o ustalonym pH chroniono przed światłem. Roztwór oczyszczono przepuszczając azot przez 20 minut i następnie poddano przesączeniu celem sterylizacji. Preparat dozowano do wstępnie umytych, pozbawionych czynników gorączkotwórczych fiolek i następnie zamknięto wstępnie umytymi i wysterylizowanymi, pokrytymi teflonem korkami. Kapsle (nasadki) dołączono stosując szczypce do obciskania.
Przesączanie sterylne i etapy przygotowywania leku przeprowadzono stosując izolator azotowy (5% obj./obj.tlenu).
Wypełnione roztworem fiolki sterylizowano termicznie.
Claims (4)
1. Postać krystaliczna heptahydratu soli disodowej kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo[2,3-d]-pirymidyn-5-ylo)etylo]benzoilo]-L-glutaminowego, mająca rentgenowski dyfraktogram, który zawiera następujące piki odpowiadające d odległościom (+/- 0,04 A) o względnej intensywności I/I0:
d-odległość
I/I0
d-odległość
I/I0
21,60
34
3,83
10
11,71
15
3,72
69
7,78
100
3,62
31
7,22
15
3,41
24
6,29
31
3,24
14
5,86
21
3,22
36
5,60
44
3,12
38
5,42
34
3,09
47
5,26
37
2,97
26
5,10
43
2,97
21
4,79
10
2,91
19
4,66
84
2,91
16
3,91
44
2,69
11
3,87
14
2,67
11
PL 208 061 B1 gdy dyfraktogram otrzymany jest w 22 ± 2°C i przy 31 ± 10% względnej wilgotności otoczenia z zastosowaniem miedziowego źródła naświetlania.
2. Postać krystaliczna heptahydratu określona w zastrz. 1, do zastosowania jako lek.
3. Zastosowanie postaci krystalicznej heptahydratu określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia raka.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, do wytwarzania leku do leczenia międzybłonniaka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18496400P | 2000-02-25 | 2000-02-25 | |
| PCT/US2001/001229 WO2001062760A2 (en) | 2000-02-25 | 2001-02-12 | A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF N-[4-[2-(2-AMINO-4,7-DIHYDRO-4-OXO-3H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-5-YL)ETHYL]BENZOYL]-L-GLUTAMIC ACID AND PROCESS THEREFOR |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356423A1 PL356423A1 (pl) | 2004-06-28 |
| PL208061B1 true PL208061B1 (pl) | 2011-03-31 |
Family
ID=22679017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356423A PL208061B1 (pl) | 2000-02-25 | 2001-02-12 | Postać krystaliczna heptahydratu soli disodowej kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo [2,3-d]-pirymidyn-5-ylo) etylo] benzoilo]-L-glutaminowego i jej zastosowanie |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7138521B2 (pl) |
| EP (1) | EP1259513B1 (pl) |
| JP (1) | JP4846158B2 (pl) |
| KR (1) | KR100744917B1 (pl) |
| CN (1) | CN1183135C (pl) |
| AR (1) | AR029471A1 (pl) |
| AT (1) | ATE249462T1 (pl) |
| AU (1) | AU777047B2 (pl) |
| BR (1) | BR0108604A (pl) |
| CA (1) | CA2400155C (pl) |
| CO (1) | CO5261585A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ303772B6 (pl) |
| DE (1) | DE60100750T2 (pl) |
| DK (1) | DK1259513T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ3283A1 (pl) |
| EA (1) | EA004684B1 (pl) |
| EG (1) | EG24073A (pl) |
| ES (1) | ES2206403T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20020701B1 (pl) |
| HU (1) | HU229704B1 (pl) |
| IL (2) | IL150480A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02008242A (pl) |
| MY (1) | MY124784A (pl) |
| NO (1) | NO323422B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519796A (pl) |
| PE (1) | PE20011082A1 (pl) |
| PL (1) | PL208061B1 (pl) |
| PT (1) | PT1259513E (pl) |
| SI (1) | SI1259513T1 (pl) |
| SK (1) | SK287375B6 (pl) |
| SV (1) | SV2002000321A (pl) |
| TW (1) | TWI237024B (pl) |
| UA (1) | UA72791C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001062760A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200205265B (pl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100364993C (zh) * | 2003-05-30 | 2008-01-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 培美曲噻盐及其制备方法 |
| CN100364994C (zh) * | 2004-11-25 | 2008-01-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二钠的一种新晶型及其制备方法 |
| US20070197568A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-08-23 | Paul Bunn | Methods of using SAHA and Erlotinib for treating cancer |
| JP2009514889A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-04-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 癌を治療するためにｓａｈａ及びボルテゾミブを用いる方法 |
| ES2356792T3 (es) * | 2006-08-14 | 2011-04-13 | Sicor, Inc. | Procedimientos para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables liofilizadas de pemetrexed diácido. |
| JP2008543975A (ja) * | 2006-08-14 | 2008-12-04 | シコール インコーポレイティド | 高度に純粋なペメトレキセド二酸およびその調製方法 |
| JP2008543974A (ja) | 2006-08-14 | 2008-12-04 | シコール インコーポレイティド | ペメトレキセド二酸の結晶形およびその調製方法 |
| TWI374886B (en) | 2006-08-14 | 2012-10-21 | Sicor Inc | Processes for preparing intermediates of pemetrexed |
| AU2007317921A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-15 | University Of Maryland, Baltimore | Methods of using SAHA and Bortezomib for treating multiple myeloma |
| JP2010523589A (ja) * | 2007-04-03 | 2010-07-15 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ペメトレキセドの固体形 |
| CN101417998B (zh) | 2007-10-24 | 2012-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种培美曲塞盐的纯化方法 |
| EP2072518A1 (en) | 2007-12-23 | 2009-06-24 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Stable Amorphous Form of Pemextred Disodium |
| EP2334685A4 (en) * | 2008-09-08 | 2011-10-26 | Reddys Lab Ltd Dr | AMORPHOUS PEMETREXED DISODIUM |
| WO2010030598A2 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed |
| CN101684121B (zh) * | 2008-09-22 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法 |
| CN102050825B (zh) * | 2009-11-05 | 2014-12-17 | 上海创诺制药有限公司 | 制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法 |
| WO2011064256A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | A new crystalline form of pemetrexed disodium |
| CN102372719B (zh) * | 2010-08-26 | 2013-10-30 | 齐鲁制药有限公司 | 培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法 |
| KR101069128B1 (ko) * | 2011-03-10 | 2011-09-30 | 건일제약 주식회사 | 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법 |
| US9051322B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-06-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of a pemetrexed salt |
| ES2639639T3 (es) * | 2011-03-25 | 2017-10-27 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Proceso para la producción de pemetrexed disódico |
| ITRM20120398A1 (it) | 2012-08-08 | 2014-02-09 | Berlin Chemie Ag | Procedimento di sintesi pemetrexed e suo sale di lisina. |
| CN102911176B (zh) * | 2012-10-10 | 2015-07-22 | 德州德药制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠的制备方法 |
| WO2014060959A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline pemetrexed dipotassium process |
| WO2014122460A2 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Cipla House | Pemetrexed complexes and pharmaceutical compositions containing pemetrexed complexes |
| EP2983649A1 (en) | 2013-04-12 | 2016-02-17 | Actavis Group PCT ehf | Pemetrexed formulation |
| KR101485243B1 (ko) | 2013-05-08 | 2015-01-21 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
| JP6094388B2 (ja) * | 2013-06-07 | 2017-03-15 | ニプロ株式会社 | ペメトレキセドを含む注射用組成物 |
| US20160145260A1 (en) | 2013-06-14 | 2016-05-26 | Synthon B.V. | Stable pemetrexed arginine salt and compositions comprising it |
| JP2016527227A (ja) | 2013-07-16 | 2016-09-08 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形 |
| CN105611932B (zh) | 2013-10-03 | 2019-02-12 | 富士胶片株式会社 | 注射液制剂及其制造方法 |
| NZ630292A (en) * | 2013-11-25 | 2015-02-27 | Shilpa Medicare Ltd | Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt |
| NZ630299A (en) | 2014-06-30 | 2014-11-28 | Shilpa Medicare Ltd | Pemetrexed dipotassium formulations |
| WO2016068796A1 (en) * | 2014-10-30 | 2016-05-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Crystalline forms of pemetrexed diacid and manufacturing processes therefor |
| CN105566328B (zh) * | 2014-11-06 | 2018-04-24 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 培美曲塞二酸多晶型的制备方法 |
| US20190105262A1 (en) * | 2017-10-10 | 2019-04-11 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Intravenous infusion dosage form for pemetrexed |
| CN111954530A (zh) | 2018-02-07 | 2020-11-17 | L.E.A.F.控股集团公司 | γ聚谷氨酸化培美曲塞及其用途 |
| CN111954531A (zh) | 2018-02-07 | 2020-11-17 | L.E.A.F.控股集团公司 | α聚谷氨酸化培美曲塞及其用途 |
| WO2025244944A1 (en) * | 2024-05-20 | 2025-11-27 | Opna Bio SA | Crystal forms of an agent |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO169490C (no) * | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
| KR0162654B1 (ko) | 1989-12-11 | 1998-11-16 | 알렌 제이. 시니스갤리 | N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체 |
| US5416211A (en) | 1992-09-25 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
| CA2263907A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Christopher Leighon Jordan | Nonclassical pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates |
| TR200001220T2 (tr) * | 1997-09-26 | 2001-05-21 | Eli Lilly And Company | Antifolatlar yapmak için yararlı işlemler ve aramaddeler. |
| ZA987550B (en) * | 1997-09-26 | 2000-02-21 | Lilly Co Eli | Processes and intermediates useful to make antifolates. |
| EP1212325A2 (en) * | 1999-08-23 | 2002-06-12 | Eli Lilly And Company | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor |
-
2001
- 2001-02-12 WO PCT/US2001/001229 patent/WO2001062760A2/en not_active Ceased
- 2001-02-12 CA CA002400155A patent/CA2400155C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 SI SI200130032T patent/SI1259513T1/xx unknown
- 2001-02-12 AT AT01906554T patent/ATE249462T1/de active
- 2001-02-12 JP JP2001562542A patent/JP4846158B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 IL IL15048001A patent/IL150480A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-12 CZ CZ20022875A patent/CZ303772B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 AU AU34451/01A patent/AU777047B2/en not_active Ceased
- 2001-02-12 US US10/182,991 patent/US7138521B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 EP EP01906554A patent/EP1259513B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 HU HU0204232A patent/HU229704B1/hu unknown
- 2001-02-12 PT PT01906554T patent/PT1259513E/pt unknown
- 2001-02-12 SK SK1186-2002A patent/SK287375B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 HR HR20020701A patent/HRP20020701B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 ES ES01906554T patent/ES2206403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 MX MXPA02008242A patent/MXPA02008242A/es active IP Right Grant
- 2001-02-12 EA EA200200905A patent/EA004684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 BR BR0108604-9A patent/BR0108604A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 DZ DZ013283A patent/DZ3283A1/fr active
- 2001-02-12 PL PL356423A patent/PL208061B1/pl unknown
- 2001-02-12 KR KR1020027011122A patent/KR100744917B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 CN CNB01805627XA patent/CN1183135C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 DK DK01906554T patent/DK1259513T3/da active
- 2001-02-12 DE DE60100750T patent/DE60100750T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 NZ NZ519796A patent/NZ519796A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 EG EG20010167A patent/EG24073A/xx active
- 2001-02-23 AR ARP010100844A patent/AR029471A1/es unknown
- 2001-02-23 SV SV2001000321A patent/SV2002000321A/es unknown
- 2001-02-23 PE PE2001000194A patent/PE20011082A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 MY MYPI20010823A patent/MY124784A/en unknown
- 2001-02-23 CO CO01014634A patent/CO5261585A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 TW TW090104119A patent/TWI237024B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-02 UA UA2002086886A patent/UA72791C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-27 IL IL150480A patent/IL150480A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-01 ZA ZA200205265A patent/ZA200205265B/xx unknown
- 2002-08-21 NO NO20023974A patent/NO323422B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208061B1 (pl) | Postać krystaliczna heptahydratu soli disodowej kwasu N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-okso-3H-pirolo [2,3-d]-pirymidyn-5-ylo) etylo] benzoilo]-L-glutaminowego i jej zastosowanie | |
| US6869948B1 (en) | Meloxicam for oral administration | |
| EP2417107B1 (en) | Crystal forms of saxagliptin | |
| EP1440969A1 (en) | Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative | |
| EP2870163B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
| SK279813B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a | |
| EP2038282B1 (en) | Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same | |
| CA2614545A1 (en) | Choline salt crystal of azulene compound | |
| NL1014634C1 (nl) | Zolpidemzouten. | |
| KR102170422B1 (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| HK1051856B (en) | A novel crystalline form of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid and process therefor | |
| EP4660195A1 (en) | Crystalline forms of avatrombopag maleate and preparation thereof | |
| CN105612160A (zh) | 用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂的N-[1-6-(乙炔基-3-氧代-六氢-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-羰基)-3-甲基-丁基]-4-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪基)噻唑-4-基]-苯甲酰胺的盐的形式2结晶多晶型物 | |
| US20090137658A1 (en) | Benzenesulfonic acid salt compounds | |
| HK1228392A1 (en) | Crystalline forms of rifaximin and their preparation in the presence of amino acids | |
| WO2010039124A1 (en) | Benzenesulfonic acid salt compounds |