CZ20041054A3

CZ20041054A3 - Analgetický perorální přípravek s kontrolovaným uvolňováním opioidu

Info

Publication number: CZ20041054A3
Application number: CZ20041054A
Authority: CZ
Inventors: Ľuboslav Pharmdr. Rázus; Ondrej Ing. Gattnar Phd.; Ivan Ing. Varga; Mikuláš Pharmdr. Lehocký; Viera Ing. Kormanová; Viera Mgr. Hubinová
Original assignee: Zentiva A. S.
Priority date: 2002-04-12
Filing date: 2003-04-10
Publication date: 2005-01-12
Also published as: ATE398446T1; SK286107B6; EA200401357A1; NO20044502L; EP1494656A1; UA74991C2; SK5012002A3; AU2003219641A1; PL372698A1; HUP0500438A2; HUP0500438A3; WO2003086365A1; EP1494656B1; DE60321672D1; GEP20063991B; EA006846B1

Description

Vynález je z oblasti farmacie a řeší složení a způsob přípravy lékové formy obsahující jako účinnou látku dihydrokodein a/nebo jeho farmaceuticky akceptované soli ve formě tablet s kontrolovaným uvolňováním této účinné látky, náležející do terapeutické skupiny silně účinných analgetik.

Dosavadní stav techniky

Složení a způsob výroby perorálního přípravku s kontrolovaným uvolňováním vinanu dihydrokodeinu je objasněn v EP 0 249 347, jehož vlastníkem je Euroceltique S.A. Produktem je matricová tableta obsahující kromě účinné látky i vhodné materiály vytvářející matrici a zaručující postupné uvolňování vinanu dihydrokodeinu, hmotnostního ekvivalentu dihydrokodeinu báze nebo jiných dihydrokodeinových solí. S výhodou jsou použity hydroxyethylcelulóza, cetostearylalkohol, bezvodý mléčný cukr, mastek a stearát hořečnatý.

Princip výroby spočívá vgranulaci účinné látky ve směsi s mléčným cukrem a hydroxyethylcelulózou a vodou, vysušení granulátu, ke kterému se za zvýšené teploty přimíchává roztavený cetostearylalkohol. Po promíchání a následném ochlazení směsi vzduchem, regranulování a přesátí granulátu se k němu přidá mastek a stearát hořečnatý. Z této směsi se lisují tablety.

Nevýhodou v uvedeném popisu vynálezu je použití dvou materiálů vytvářejících matrici pro postupné uvolňování účinné látky. Jedná se o hydroxyethylcelulózu a cetostearylalkohol. Hlavní nevýhodou je nutnost provést zásadní technologickou operaci za tepla, což vyžaduje potřebu granulačního zařízení s možností ohřevu zpracovávaného materiálu a potřebu užití roztaveného cetostearylalkoholu, který během intenzivního míchání obalí částice granulátu účinné látky, mléčného cukru a hydroxyethylcelulózy. Po vychladnutí směsi, její patřičné úpravě a slisování na tablety se dosahuje potřebného průběhu uvolňování účinné látky z lékové formy připravené popsaným způsobem ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ·· · ·

• · • 4 · • ·♦·’ • ·

Podstata vynálezu

Popsané nevýhody řeší tento vynález, dle kterého se perorální tablety s kontrolovaným uvolňováním obsahující terapeutickou dávku dihydrokodeinu a/nebo ekvivalentní množství jiných terapeuticky akceptovaných solí dihydrokodeinu připraví novým, jednodušším, nenáročným technologickým procesem, nevyžadujícím speciální výrobní zřízení pro granulaci s přívodem tepelné energie a bez nutnosti zapracovávání pomocných látek ovlivňujících uvolňování léčiva v roztaveném stavu.

Použitím jedné pomocné látky zodpovídající za požadovaný účinek a ve vodě nerozpustného farmaceutického plniva, jejich vzájemnou hmotnostní kombinací a dezintegrováním části výlisků přes síto s otvory vhodné velikosti a smícháním dezintegrátu s primární směsí v experimentálně ověřeném poměru se po ztabletování dosahuje potřebného profilu uvolňování účinné látky.

Perorální tablety připravené způsobem podle vynálezu splňují požadavky na profil uvolňování, není potřebná jejich další úprava, např. pokrytí filmovým obalem. Mohou být děleny rýhou, což umožňuje jejich případné rozdělení ne menší dávky bez vlivu rozdělení tablety na průběh uvolňování použité účinné látky.

Další výhodou dále popsaného vynálezu je možnost zpracování směsi na výlisky s jakýmkoli požadovaným terapeutickým obsahem léčiva a jakéhokoli tvaru, přičemž se zachovává profil uvolňování.

Principem výroby je jednoduché smíchání účinné látky s pomocnými látkami, zvlhčení směsi během míchání do vytvoření potřebné struktury granulo viny, její vysušení a úprava velikosti částic granulátu, přidání kluzné látky usnadňující tabletovací proces a formování výlisků požadované hmotnosti, tvaru a odolnosti proti lomu, které jsou chemicky i fyzikálně stabilní dostatečnou dobu a jsou bez problémů adjustovatelné do běžně používaných farmaceutických obalů.

Analgeticky účinný perorální léčivý přípravek s kontrolovatelným uvolňováním a způsob jeho přípravy podle tohoto vynálezu obsahuje vedle vinanu dihydrokodeinu a/nebo

• · · · • · · · · • · · · ·**· • · · · báze dihydrokodeinu a/nebo farmaceuticky akceptovaných solí dihydrokodeinu další pomocné látky vhodné pro farmaceutické formulace, kterými jsou :

a) Mikronizovaný glycerylester kyseliny behenové, jehož velikost částic jev rozmezí od 1 do 100 mikrometrů, s výhodou distribuce částic, jejichž 90 % je ve velikosti od 1,5 do 60 mikrometrů. Experimentálně bylo zjištěno a potvrzeno, že nejvýhodnější obsah glycerylesteru kyseliny behenové pro dosažení požadovaných vlastností v léčivém přípravku podle tohoto vynálezu je od 10 do 65 % hmotnostních, s výhodou od 20 do 50 % hmotnostních v tabletě.

b) Farmaceuticky využitelné alkalické soli kyseliny fosforečné, s výhodou dihydrát fosforečnanu vápenatého v množství od 10 do 60 % hmotnostních, s výhodou od 15 do 50 % hmotnostních v tabletě.

c) Kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu v poměru 6:4 s relativní molekulovou hmotností 45 000 až 70 000 v množství od 1,0 do 6 % hmotnostních, s výhodou od 1,5 do 4,0 % hmotnostních.

d) Mikronizovaná alkalická sůl esteru kyseliny fumarové a stearylakoholu, s výhodou sodná sůl esteru kyseliny fumarové a stearylalkoholu o velikosti částic do 10 mikrometrů, s výhodou do 8 mikrometrů, v množství od 0,2 do 3 % hmotnostních, s výhodou od 0,8 do

1,5 % hmotnostních.

Překvapivě bylo zjištěno a potvrzeno, že profil uvolňování účinné látky z léčivého přípravku připraveného podle popsaného vynálezu je možno požadovaně nastavit změnou poměru glycerylesteru kyseliny behenové a dihydrátu vápenné soli kyseliny fosforečné v tabletě.

Dále bylo zjištěno a potvrzeno, že se dezintegrováním výlisků přes síto s vhodnou velikostí otvorů a znovu slisováním rozemletého materiálu dosáhne překvapivého poklesu rychlosti uvolňování účinné látky. Kombinace množství primární směsi pro lisování tablet a dezintegrované směsi dovoluje požadovaně ovlivnit průběh uvolňování účinné látky z tablety.

• · • 9 • · ·· · · ··· *· ·· · • 9 9

9 9 9

9 9999

9 9

Podstatou výroby pevné perorální lékové formy podle tohoto vynálezu je, že se v rychloběžném farmaceutickém homogenizátoru pro vlhkou homogenizaci mísí účinná látka spolu s mikronizovaným glycerylesterem kyseliny behenové s velikostí částic od 1,5 do 60 mikrometrů v množství od 20 do 50 % hmotnostních a s alkalickými solemi kyseliny fosforečné s výhodou použití dihydrátu fosforečnanu vápenatého v množství od 15 do 50 % hmotnostních. Tato směs se postupně zvlhčuje roztokem kopolymeru vinylpyrrolidonu s vinylacetátem v poměru 6:4 s relativní molekulovou hmotností 45 000 až 70 000 v množství od

1,5 do 40 % hmotnostních ve směsi ethylalkohol-voda, přičemž ethylalkohol tvoří 10 až 80 % objemových, s výhodou 25 až 70 % objemových. Směs se krátce míchá do vytvoření aglomerátu.

Připravený aglomerát se vysuší komorově nebo ve vznosu nebo vakuově nebo mikrovlnným zářením, výhodně ve vznosu, tak, aby konečná vlhkost byla v rozmezí od 0,1 až 2 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 1,5 % hmotnostních. Teplota produktu při sušení musí dosáhnout 35 až 42 °C, s výhodou 39 až 41 °C.

Vysušený aglomerát se podrobí úpravě velikosti částic vyhovující tabletovacímu procesu a homogenizuje se s mikronizovanou sodnou solí esteru stearylalkoholu s kyselinou fumarovou. Po dokonalé homogenizaci je směs použitelná k tabletovacímu procesu.

K dosažení požadovaného profilu uvolňování účinné látky z tablety se 1 až 99 % hmotnostních, s výhodou 65 až 85 % hmotnostních hotové směsi pro tabletování slisuje na výlisky libovolného tvaru a hmotnosti s odolností proti lomu od 40 do 110 N, s výhodou od 60 do 85 N, tyto se dezintegrují oscilačním způsobem přes síto s velikostí otvorů 0,65 až 0,8 mm, s výhodou 0,7 mm, a dezintegrát se dokonale zhomogenizuje s předtím neslisováným a nedezintegrovaným zbytkem připravované šarže.

Směs se tabletuje na rotačních tableto vacích strojích na tablety s požadovaným obsahem účinné látky, přičemž odolnost tablet proti lomu je od 40 do 110 N, s výhodou od 60 do 85 N. Tablety mohou být plochého okrouhlého, čočkovitého okrouhlého, oválného nebo jiného tvaru s možností přítomnosti dělící rýhy na jedné nebo obou plochách tablety. Takto vyrobené tablety je možné adjustovat do univerzálně použitelných obalů určených pro farmaceutické výrobky, s výhodou blistrového obalu tvořeného PVC/PVDC kombinací teplem formovatelné fólie a hliníkové fólie s nánosem adhezívního materiálu.

• · «· ·· • · · • · « · • · ···* 99 • ·· 99 ·

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 9 9999

9 9 9 9 9

999 99 99 9

Příklady provedení vynálezu

Předmět vynálezu je objasněn na příkladech, aniž by se na ně omezoval.

Přikladl

a) Složení tablety

Vinan dihydrokodeinu 33,33 %

Glycerylester kyseliny behenové 46,66 %

Fosforečnan vápenatý dihydrát 16,39 %

Kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetát 2,51 %

Stearylfulmarát sodný 1,11%

b) Způsob přípravy

Vinan dihydrokodeinu se ve vhodném typu farmaceutického granulátoru míchá s mikronizovaným glycerylesterem kyseliny behenové s velikostí částic 1 až 60 mikrometrů s dihydrátem vápenaté soli kyseliny fosforečné. Směs se po zamíchání potupně zvlhčuje roztokem kopolymeru vinylpyrrolidon-vinylacetát 6:4 ve směsi 48% ethylalkohol-voda, dokud se nevytvoří aglomerát. Tento se přenese do nádoby zařízení pro sušení ve vznosu a suší se při mírné fluidizaci při teplotě přiváděného vzduchu 55 °C, až dokud teplota produktu nedosáhne 40 °C, což současně indikuje ukončení sušícího procesu.

Vysušený granulát se podrobí úpravě velikosti částic oscilačně přes síto s otvory 0,65 až 0,8 mm a homogenizuje se v homogenizátoru na suchou homogenizaci s kluznou látkou, kterou je mikronizovaný stearylfumarát sodný.

Tím je směs připravena k tabletování na rotačních tabletovacích strojích na výlisky s požadovaným obsahem vinanu dihydrokodeinu s odolností proti lomu.

• · • · · «· ·· • · · • · • 9 • · 9

9999 99 • · • · · • ····

c) Výsledky disolučního testu (USP Paddle Method 900 ml, 100 rpm, aq. Buffer pH 1,6— 7,2)

1 h	2h	3h	4h	5h	6h	7h	8h
36, 90 %	64, 60 %		100 %

Příklad 2

a) Složení tablety

Vinan dihydrokodeinu 33,33 %

Glycerylester kyseliny behenové 16,39 %

Fosforečnan vápenatý dihydrát 46,66 %

Kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetát 2,51 %

Stearylfulmarát sodný 1,11 %

b) Způsob přípravy: Shodný s příkladem 1

c) Výsledky disolučního testu

1 h	2h	3h	4h	5h	6h	7h	8h
47,1 %	62,8 %		83,7 %		92,4 %		93,6 %

Příklad 3

a) Složení tablety

Vinan dihydrokodeinu 3 0,15 %

Glycerylester kyseliny behenové 28,90 %

Fosforečnan vápenatý dihydrát 37,69 %

Kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetát 2,26 % Stearylfulmarát sodný 1,00 % φ φ

Φ Φ φ φ φ · · • · φφφ φφφφ· • φ φ φφφ φφφ φφ ·· ·

b) Způsob přípravy : Shodný s příkladem 1

c) Výsledky disolučního testu

1 h	2h	3h	4h	5h	6h	7h	8h
37,99 %	53,63 %	64,53 %	72,92 %	79,50 %	84,86 %	89,09 %	92,54 %

Příklad 4

a) Složení tablety : Shodné s příkladem 1

b) Způsob přípravy: Shodný s příkladem 1 až po krok lisování tablet z hotového granulátu, ze kterého se ponechá 25% hmotnostní množství, zbytek 75 % se slisuje na výlisky, které se dezintegrují oscilačním způsobem přes síto s velikostí otvorů 0,65 až 0,80 mm. Po dezintegraci se oba produkty zhomogenizují homogenizátorem pro suchou farmaceutickou homogenizaci a výsledný produkt se podrobí tabletovacímu procesu, získají se výlisky s požadovaným obsahem účinné látky, tvarem a odolností proti lomu.

c) Výsledky disolučního testu

1 h	2h	3h	4h	5h	6h	7h	8h
32,0 %	45,9 %		65,2 %		79,5 %		94,8 %

Průmyslová využitelnost

Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě léčivých přípravků obsahujících postupně se uvolňující silně analgeticky účinnou léčivou látku dihydrokodein a/nebo jeho farmaceuticky akceptované soli.

····

·· 9

9 9 • · 9 · • ····· · ♦

Přípravek podle vynálezu je použitelný k tlumení středně silných až silných bolestí, jako jsou bolesti pooperační, poúrazové, chronické bolesti páteře, těžká artróza, akutní osteoporóza, neurogenní bolesti, nemoci při nádorových onemocněních, a jiných bolestí.

4» · ·

4444 44

4 • 4 4

4 4 4 4, 4 4

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Analgeticky účinný perorální léčivý přípravek s kontrolovaným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje dihydrokodein a/nebo jeho farmaceuticky nebo terapeuticky akceptovatelnou sůl jako účinnou látku, mikronizovaný glycerylbehenát zajišťující kontrolované uvolňování, farmaceutické ve vodě nerozpustné plnivo a další pomocné látky, přičemž přípravek je ve formě dvou frakcí, z nichž jedna byla kompaktována a dezintegrována a druhou je přimíšený primární granulát.

2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustným plnivem je alespoň jedna farmaceuticky akceptovatelná alkalická sůl kyseliny fosforečné.

3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že obsah účinné látky v něm je od 25 do 40 % hmotnostních, s výhodou od 27 do 35 % hmotnostních.

4. Přípravek podle nároku 2, vyznačuj ící se tím, že plnivem je dihydrát vápenaté soli kyseliny fosforečné.

5. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že pomocnými látkami jsou dihydrát vápenaté soli kyseliny fosforečné v množství od 10 do 60 % hmotnostních, s výhodou od 15 do 50 % hmotnostních, glycerylester kyseliny behenové s velikostí částic od 1 do 100 mikrometrů, s výhodou, že 90 % částic je ve velikosti od 1,5 do 60 mikrometrů a v množství 10 do 60 % hmotnostních, s výhodou od 20 do 50 % hmotnostních, kopolymer vinylpyrrolidonu s vinylacetátem v poměru 6:4 s relativní molekulovou hmotností od 45 000 do 70 000 v množství od 1 do 6 % hmotnostních, s výhodou od 1,5 do 4 % hmotnostních, a mikronizovaná sodná sůl esteru kyseliny fumarové se stearylalkoholem s velikostí částic do 10 mikrometrů, s výhodou do 8 mikrometrů v množství od 0,2 do 3 % hmotnostních, s výhodou do 0,8 do 1, 5 % hmotnostních.

6. Způsob přípravy léčivého přípravku podle nároku 1,vyznačující se tím, že účinná látka se míchá ve směsi s mikronizovaným esterem glycerolu a kyseliny behenové s dihydrátem vápenaté soli kyseliny fosforečné, během míchání se směs vlhčí roztokem kopolymeru vinylpyrrolidonu a vinylacetátu v poměru 6:4 s relativní molekulovou hmotností 45 000 až 70 000 ve směsi ethylalkoholu a vody, čímž se směs aglomeruje, • w - ·· » • · · • · · · • · ·»·· • ♦ · načež se 1 až 99 % hmotnostních, s výhodou 65 až 85 % hmotnostních aglomerátu slisuje na výlisky libovolného tvaru a hmotnosti s odolností proti lomu od 40 do 110 N, s výhodou od 60 do 85 N, tyto se dezintegrují oscilačním způsobem přes síto s velikostí otvorů 0,65 až 0,8 mm, s výhodou 0,7 mm, a dezintegrát se dokonale zhomogenizuje s dosud neslisovaným a nedezintegrovaným zbytkem připravované šarže.