PL208098B1 - Pochodne 4,5-dihydro-1H-pirazolu, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania związków oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne 4,5-dihydro-1H-pirazolu, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania związków oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL208098B1
PL208098B1 PL358101A PL35810101A PL208098B1 PL 208098 B1 PL208098 B1 PL 208098B1 PL 358101 A PL358101 A PL 358101A PL 35810101 A PL35810101 A PL 35810101A PL 208098 B1 PL208098 B1 PL 208098B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
chlorophenyl
phenyl
dihydro
Prior art date
Application number
PL358101A
Other languages
English (en)
Other versions
PL358101A1 (pl
Inventor
Josephus H.M. Lange
Cornelis G. Kruse
Jacobus Tipker
Martinus T.M. Tulp
Vliet Bernardus J. Van
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of PL358101A1 publication Critical patent/PL358101A1/pl
Publication of PL208098B1 publication Critical patent/PL208098B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 4,5-dihydro-1H-pirazolu, kompozycji farmaceutycznej, sposobów wytwarzania tych związków oraz ich zastosowania.
Wymienione wyżej 4,5-dihydro-1H-pirazole są silnymi antagonistami receptora Cannabis-1 (CB1) i są przydatne do leczenia zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych.
Kannabinoidy występują w konopiach indyjskich Cannahis Sativa L. i od wieków stosowano je jako środki lecznicze (R. Mechoulam; J. J. Feigenbaum, Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Jednakże, dopiero w ciągu ostatnich dziesięciu lat badań kannabinoidów uzyskano kluczowe informacje o receptorach kannabinoidowych oraz ich (endogennych) agonistach i antagonistach.
Odkrycie, a następnie sklonowanie dwóch różnych podtypów receptorów kannabinoidowych (CB1 i CB2) stało się bodźcem do poszukiwań nowych antagonistów receptora kannabidoidowego. (S. Munro; K. L. Thomas; M. Abu-Shaar, Nature, 1993, 365, 61, L. A. Matsuda; T. I. Bonner, Cannabinoid Receptors, wyd. R. G, Pertwee, 1995, 117, Academic Press, Londyn).
Ponadto, koncerny farmaceutyczne zaczęły interesować się rozwojem leków kannabinoidowych do leczenia chorób związanych z zaburzeniami układu kannabinoidowego. Szeroki rozkład receptorów CB1 w mózgu, w połączeniu ze ściśle obwodową lokalizacją receptora CB2 powoduje, że receptor CB1 jest bardzo interesującym molekularnym celem w poszukiwaniach leków dla CNS, zarówno w zaburzeniach psychiatrycznych, jak i neurologicznych (P. Consroe, Neurohiology of Disease, 1998, 5, 534. E. Pop, Curr. Opin. w CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587, D. A. Greenberg, Drug News Perpect. 1999, 12, 458).
Do chwili obecnej znane są trzy typy różnych antagonistów receptora CB1.
Sanofi ujawnia związki diarylopirazolowe jako selektywnych antagonistów receptora CB1.
Reprezentatywnym przykładem jest SR-141716A, który obecnie poddaje się II fazie badań klinicznych w zaburzeniach psychotycznych (A. K. Dutta; H. Sard; W. Ryan; R. K. Razdan; D. R. Compton; B. R. Martin, Med. Chem. Res. 1994, 5, 54, R. Lan; Q. Liu; P. Fan; S. Lin; S. R. Fernando; D. McCallion; R. Pertwee; A. Makriyannis, J. Med. Chem. 1999, 42, 769, E. M. Nakamura-Palacios; J. M. Moerschbaecher; L. A. Barker, CNS Drug Rev. 1999, 5, 43).
Jako antagonistów receptora CB1 ujawniono aminoalkiloindole.
Reprezentatywnym przykładem jest lodoprawadolina (AM-630), którą wprowadzono w 1995.
AM-630 jest antagonistą receptora CB1, który czasami działa jak słaby częściowy agonista (K. Hosohata; R. M. Quock; Y. Hosohata; T. H. Burkey; A. Makriyannis; P. Consroe; W. R. Roeske; H. I. Yamamura, Life Sc. 1997, 61, PL 115).
Całkiem niedawno, badacze z firmy Eli Lilly jako selektywnych antagonistów receptora CB1 opisali benzofurany podstawione aryloaroilem (np. LY-320135) (C. C. Felder; K. E. Joyce; E. J. Briley; M. Glass; K. P. Mackie; K. J. Fahey; G. J. Cullinan; D. C. Hunden; D. W. Johnson; M. O. Chaney; G. A. Koppel; M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291).
Ostatnio, jako ligandy receptora kannabinoidowego opisano 3-alkilo-5,5'-difenyloimidazolidynodiony, które wskazano jako antagonistów kannabinoidowych (M. Kanyonyo; S. J. Govaerts; E. Hermans; J. H. Poupaert; D. M. Lambert, Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233).
Co interesujące, donoszono, że wiele spośród antagonistów receptora CB1 ma działanie in vitro jak odwrotni agoniści (R. S. Landsman; T. H. Burkey; P. Consroe; W. R. Roeske; H. I. Yamamura, Eur. J. Pharmacol. 1997, 335, R1).
W ostatnich doniesieniach znaleźć można dobry przegląd aktualnego stanu badań w dziedzinie kannabinoidów (R. Mechoulam; L. Hanus; E. Fride, Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. D. M. Lambert, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. R. Mechoulam; E. Fride; V. Di Marzo. Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1).
Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że nowe pochodne 4,5-dihydro-1H-pirazolu o wzorze (I) oraz ich sole, są silnymi i selektywnymi antagonistami receptora Cannabis CB1.
PL 208 098 B1
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I):
w którym:
R i R1 są takie same lub różne i oznaczają fenyl, tienyl lub pirydyl, przy czym grupy te mogą być podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami Y, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej C1-3-alkil lub alkoksyl, halogen i trifluorometyl,
R2 oznacza wodór lub hydroksyl,
Aa oznacza jedną z grup (i), (ii), (iii), (iv) lub (v):
w których:
R4 i R5 niezależnie oznaczają wodór lub C1-8 alkil lub R4 oznacza grupę acetamidową lub dimetyloaminową, lub 2,2,2-trifluoroetyl, lub fenyl, lub pirydyl, pod warunkiem, że R5 oznacza wodór,
R6 oznacza wodór lub nie rozgałęziony C1-3 alkil,
Bb oznacza sulfonyl lub karbonyl,
R3 oznacza benzyl lub fenyl, które mogą być podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami Y, które mogą być takie same lub różne, lub R3 oznacza C1-8 alkil, albo R3 oznacza naftyl oraz jego sole.
Korzystnie, w związku o wzorze (I) R oznacza grupę 4-chlorofenylową, R1 oznacza fenyl, R2 oznacza wodór, Aa oznacza grupę (i), w której R4 oznacza wodór, R5 oznacza metyl, Bb oznacza sulfonyl, a R3 oznacza 4-chlorofenyl oraz jego sole.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek określony wyżej jako składnik aktywny oraz określony wyżej związek lub jego sól do zastosowania jako lek.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I), określonego wyżej, polegający na tym, że
a) gdy R, R1-R3 i Bb mają wyżej podane znaczenia, a Aa oznacza grupę o wzorze (i) lub (ii) określone wyżej, związek wytwarza się przez
z hydrazyną lub hydratem hydrazyny, z wytworzeniem zwi ązku o wzorze (III):
PL 208 098 B1
który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IVa) lub (IVb):
(IVa)
w których R7 oznacza grupę C1-3 alkilową otrzymują c zwią zek o wzorze (V):
który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3-SO2X lub R3-COX, w którym X oznacza halogen albo
2) reakcję związku o wzorze (III) z tiocyjanianem o wzorze (VI):
NCS i
Bb (VI) i
R3 z wytworzeniem zwią zku o wzorze (VII):
który poddaje się reakcji z aminą w obecności soli rtęci (II), albo
PL 208 098 B1
3) reakcję związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VIIl):
w którym R7 oznacza grupę C1-3 alkilową z wytworzeniem związku o wzorze (IX):
Ν j=0 (IX)
ΗΝ
I
Bb i
«3 o podstawnikach określonych wyżej, który poddaje się reakcji z czynnikiem halogenującym, uzyskując związek o wzorze (X):
w którym R8 oznacza halogen, a pozostałe podstawniki określono wyżej, który poddaje się reakcji z aminą , albo
4) reakcję związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (XI):
R, R, \ r
N
I
Bb (X0 r3 w którym R9 oznacza grupę C1-3 alkilową otrzymują c zwią zek o wzorze (XII):
PL 208 098 B1 w którym R9 oznacza grupę C1-3 alkilową , który poddaje się reakcji z aminą , albo
b) gdy R, R1-R3 i Bb mają wyżej podane znaczenia, a Aa oznacza grupę o wzorze (iii) lub (iv) określone wyżej, związek wytwarza się przez reakcję związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (XIII) lub (XIV):
Bb
I *3 (χιιο «3 (XIV) w którym Bb, R3 i R6 mają wyżej podane znaczenia, a Z oznacza grupę opuszczającą, albo
c) gdy R, R1-R3 i Bb mają wyżej podane znaczenia, a Aa oznacza grupę o wzorze (v) określoną wyżej, związek wytwarza się przez reakcję związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (XV) lub (XVI):
.-V Re i -S
N i
Prot (XV)
Z
U Re Ί NH Prot (XVI) w których R6 ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza grupę opuszczającą, a Prot oznacza grupę ochronną, taką jak tertbutoksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl, z wytworzeniem związku o wzorze (XVII):
który odblokowuje się, uzyskując związek o wzorze (V), który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3-SO2-X lub R3-COX, w których X oznacza halogen, albo ze związkiem o wzorze R3-COOH.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku:
- do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń psychiatrycznych, takich jak psychoza, stany lękowe, depresja, niedobory uwagi, zaburzenia pamięci i zaburzenia apetytu, otyłości, zaburzeń neurologicznych, takich jak choroba Parkinsona, otępienie, dystonia, choroba Alzheimera, padaczka, choroba Huntingtona, zespół Tourette'a, niedokrwienie, ból i inne choroby CNS związane z neuroprzekaźnictwem kannabinoidowym;
- do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych z neuroprzekaźnictwem kannabinoidowym;
- do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych związanych z neuroprzekaźnictwem kannabinoidowym.
Z uwagi na silne działanie antagonistyczne wobec CB1, związki według wynalazku są więc, jak już stwierdzono wyżej, odpowiednie do stosowania w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych, takich jak psychozy, stany lękowe, depresja, niedobory uwagi, zaburzenia pamięci i zaburzenia apetytu, otyłość, zaburzenia neurologiczne, takie jak otępienie, dystonia, choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, padaczka, choroba Huntingtona, zespół Tourette'a, niedokrwienie mózgu, jak również bólu i innych
PL 208 098 B1 chorób CNS związanych z neuroprzekaźnictwem kannabinoidowym, oraz w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych i sercowo-naczyniowych.
Powinowactwo związków według wynalazku wobec receptorów kannabinoidowych CB1 określono stosując preparaty błonowe komórek jajnika chomika chińskiego (CHO), w których ludzki receptor Cannabis CB1 jest trwale transfekowany w połączeniu z [3H]CP-55,940 jako radioligandem.
Po inkubacji świeżo przygotowanego preparatu błon komórkowych z ligandem [3H], z dodatkiem lub bez dodatku związków według wynalazku, oddzielono wiązanie i wolny ligand przez przesączenie na filtrach z włókien szklanych. Radioaktywność na filtrach zmierzono stosując ciekły licznik scyntylacyjny.
Aktywność antagonistyczną związków według wynalazku wobec receptorów kannabinoidowych CB1 określono w badaniach funkcjonalnych, stosując komórki CHO trwale wyrażające ludzkie receptory kannabinoidowe CB1.
Cyklazę adenylanową stymulowano stosując forskolinę i mierzono przez określenie ilości zakumulowanego cyklicznego AMP.
Równoczesna aktywacja receptorów CB1 przez agonistów receptorów CB1 (np. CP-55,940 lub (R)-WIN-55,212-2) może osłabić wywołaną forskoliną akumulację cAMP w sposób zależny od stężenia. Taką odpowiedź za pośrednictwem receptora CB1 można antagonizować antagonistami receptora CB1, takimi jak związki według wynalazku.
Związki o wzorze (I) zawierają co najmniej jedno centrum chiralne (w pozycji C4 reszty 4,5-dihydro-1H-pirazolowej) i mogą tworzyć racematy, mieszaniny diastereomerów oraz pojedyncze stereoizomery. Ponadto, mogą tworzyć zarówno izomer E, izomer Z, jak i mieszaniny E/Z związków o wzorze (I), w którym Aa oznacza (i) lub (ii), jak przedstawiono wyżej.
Stosując znane sposoby, substancje pomocnicze i/lub ciekłe lub stałe nośniki, związki według wynalazku można przeprowadzić w postaci odpowiednie do podawania.
Związki według wynalazku o wzorze (III) (patrz dalej), w którym R2 oznacza wodór, można wytworzyć znanymi sposobami, opisanymi na przykład w: a) EP 0021506; b) DE 2529689.
Dla związków według wynalazku odpowiedni jest następujący sposób syntezy:
Droga syntezy A (dla związków o wzorze (I), w którym Aa oznacza (i) lub (ii), jak opisano uprzednio)
Etap 1 drogi A
Reakcja związku o wzorze (II):
Rr
(U) z hydrazyną lub hydratem hydrazyny. W wyniku tej reakcji uzyskuje się związek o wzorze (III):
w którym R2 oznacza grupę hydroksylową.
Reakcję korzystnie prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład etanol. Związki o wzorze (III), w którym R2 oznacza grupę hydroksylową, a R i R1 mają znaczenia podane wyżej dla związków o wzorze (I), są nowe.
PL 208 098 B1
Etap 2 drogi A
Reakcja związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IVa) lub ze związkiem o wzorze (IVb):
Γ4
HN. „_„ Ys—r, Nys—R,
RZ ^Rs H ^Rs
(IVa) (IVb)
w którym R7 oznacza niższą grupę alkilową, taką jak na przykład 2-metylo-2-tiopseudomocznik lub z jego odpowiednią solą wytworzoną w obecności zasady. W wyniku reakcji uzyskuje się pochodną 4,5-dihydro-1H-pirazolo-1-karboksamidyny o wzorze (V):
w którym Aa oznacza (i) lub (ii), jak opisano uprzednio.
Związki o wzorze (V), w którym Aa oznacza (i) lub (ii), jak opisano uprzednio, a R, R1 i R2 mają znaczenia podane wyżej dla związków o wzorze (I), są nowe.
Alternatywnie, związek o wzorze (III) poddaje się reakcji z tak zwanym czynnikiem guanilującym. Przykładami takich czynników guanilujących są 1H-pirazolo-1-karboksamidyna i jej sole (na przykład chlorowodorek) oraz 3,5-dimetylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna i jej sole (na przykład azotan), itp. W wyniku reakcji uzyskuje się pochodną karboksamidyny o wzorze (V).
Alternatywnie, związek o wzorze (III) poddaje się reakcji z tak zwanym chronionym czynnikiem guanilującym. Przykładami takich chronionych czynników guanilujących są N-(benzyloksykarbonylo)-1H-pirazolo-1-karboksamidyna, N-(tert-butoksykarbonylo)-1H-pirazolo-1-karboksamidyna i N,N'-bis-(tert-butoksykarbonylo)-1H-pirazolo-1-karboksamidyna, itp. W wyniku reakcji, po usunięciu grupy ochronnej, uzyskuje się związek o wzorze (V).
Etap 3 drogi A
Związek o wzorze (V) poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym związkiem o wzorze R3-SO2-X lub R3-COX, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom halogenu. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl. W wyniku reakcji uzyskuje się związek (I), w którym Bb oznacza odpowiednio grupę sulfonylową lub grupę karbonylową.
Droga syntezy A1 (dla związków o wzorze (I), w którym Aa oznacza (i) lub (ii), jak opisano uprzednio)
Etap 1 drogi A1
Reakcja związku o wzorze (III):
z pochodną tioizocyjanianu o wzorze (VI):
PL 208 098 B1
Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład acetonitryl.
W wyniku reakcji uzyskuje się pochodną tiokarboksamidu o wzorze (VII). Związki o wzorze (VII), w którym R, R1, R2, R3 i Bb mają znaczenia podane wyż ej dla zwią zków (I), są nowe.
Etap 2 drogi A1
Reakcja związku o wzorze (VII) z aminą w obecności soli rtęci (II), takiej jak na przykład HgCl2, w wyniku której uzyskuje się związek o wzorze (I), w którym Aa oznacza (i) lub (ii), jak opisano uprzednio. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład acetonitryl.
Droga syntezy A2 (dla związków o wzorze (I), w którym Aa oznacza (i) lub (ii), jak opisano uprzednio)
Etap 1 drogi A2
Reakcja związku o wzorze III:
z pochodną estru karbaminianu o wzorze (VIII):
w którym R7 oznacza niższą grupę alkilową, na przykład metylową. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład 1,4-dioksan. W wyniku reakcji uzyskuje się pochodną 4,5-dihydro-pirazolo-1-karboksamidu o wzorze (IX). Związki o wzorze (IX), w którym R, R1, R2, R3 i Bb mają znaczenia podane wyżej dla związków (I), są nowe.
PL 208 098 B1
Etap 2 drogi A2
Reakcja związku o wzorze (IX) z czynnikiem halogenującym, takim jak na przykład PCI5, z wytworzeniem pochodnej halogenku 4,5-dihydropirazolo-1-karboksyimidoilu o wzorze (X):
w którym R8 oznacza atom halogenu, takiego jak na przykład chlor. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład chlorobenzen.
Związki o wzorze (X), w którym R, R1, R2, R3 i Bb mają znaczenia podane wyżej dla związków (I), a R8 oznacza atom halogenu, są nowe.
Etap 3 drogi A2
Reakcja związku o wzorze (X) z aminą, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym Aa oznacza (i) lub (ii), jak opisano uprzednio. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład dichlorometan.
Droga syntezy A3 (dla związków o wzorze (I), w którym Aa oznacza (i) lub (ii), jak opisano uprzednio)
Etap 1 drogi A3
Reakcja związku o wzorze III:
z pochodną estrową kwasu ditioimidokarbonowego o wzorze (XI):
w którym R9 oznacza grupę C1-3 alkilową. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład acetonitryl.
W wyniku reakcji uzyskuje się pochodną estrową kwasu karboksyimidotiowego o wzorze (XII):
w którym R9 oznacza grupę C1-3 alkilową. Związki o wzorze (XII), w którym R, R1, R2, R3 i Bb mają znaczenia podane wyżej dla związków (I), a R9 oznacza grupę C1-3 alkilową, są nowe.
PL 208 098 B1
Etap 2 drogi A3
Reakcja związku o wzorze (XII) z aminą, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym Aa oznacza (i) lub (ii), jak opisano uprzednio.
Reakcję tę korzystnie prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład metanol.
Droga syntezy B (dla związków o wzorze (I), w którym Aa oznacza (iii) lub (iv), jak opisano uprzednio)
Etap 1 drogi B
Reakcja związku o wzorze (III):
odpowiednio ze związkiem o wzorze (XIII) lub związkiem o wzorze (XIV):
w którym Bb, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, a Z oznacza tak zwaną grupę opuszczającą.
W wyniku tych reakcji uzyskuje się związki o wzorze (I), w którym Aa odpowiednio oznacza (III) lub (IV).
Droga syntezy C (dla związków o wzorze (I), w którym Aa oznacza (V), jak opisano uprzednio) Etap 1 drogi C
odpowiednio z pochodną azyrydyny o wzorze (XV) lub ze związkiem o wzorze (XVI):
w którym R6 ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza tak zwaną grupę opuszczającą, a Prot oznacza tak zwaną grupę ochronną, taką jak tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, itp.
PL 208 098 B1
W wyniku tych reakcji uzyskuje się związki o wzorze (XVII):
w którym Aa oznacza (v), jak opisano uprzednio. Zwią zki o wzorze (XVII), w którym R, R1 i R2 mają znaczenia jak podano wyżej dla wzoru (I), Aa oznacza (v), jak opisano uprzednio, a Prot oznacza tak zwaną grupę opuszczającą, są nowe.
Po usunięciu tak zwanej grupy opuszczającej znanymi sposobami (patrz na przykład: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis”, wyd. trzecie, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, 1999), uzyskuje się związki (V), w których Aa oznacza (v), jak opisano uprzednio. Związki o wzorze (V), w którym R, R1 i R2 mają znaczenia jak podano wyżej dla wzoru (I), a Aa oznacza (v), jak opisano uprzednio, są nowe.
Etap 2 drogi C
Związek o wzorze (V), w którym Aa oznacza (v), jak opisano uprzednio, poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym związkiem o wzorze R3-SO2X lub R3-COX, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl. W wyniku reakcji uzyskuje się związek (I), w którym Bb oznacza odpowiednio grupę sulfonylową lub grupę karbonylową.
Alternatywnie, wymieniony wyżej związek o wzorze (V) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze R3-COOH przez wytworzeniem aktywnego estru lub w obecności tak zwanego reagenta sprzęgającego.
Wytwarzanie związków zilustrowano w następujących przykładach.
P r z y k ł a d I
3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenylo-1H-pirazol
2- (4-chlorobenzoilo)-2-fenylooksiran (112 g, 0,43 mola) w temperaturze 35°C rozpuszczono w etanolu (650 ml). Do wytworzonego roztworu podczas mieszania dodano N2H4 · H2O (42 ml) i powoli wytrącił się 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenylo-1H-pirazol. Po odstaniu przez 16 godzin krystaliczną substancję zebrano przez odsączenie i przemyto kolejno etanolem, wodą i etanolem, a następnie wysuszono, uzyskując 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenylo-1H-pirazol (92 g, 78% wydajności). Temperatura topnienia: 195-196°C.
P r z y k ł a d II
3- (4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-N-((4-fluorofenylo)sulfonylo)-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna
Część A: Mieszaninę 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolu (5,13 g, 20,0 mmola), jodowodorku 2-metylo-2-tiopseudomocznika (5,00 g, 23,0 mmola) i pirydyny (10 ml) podczas mieszania ogrzewano w temperaturze 110°C przez 1 godzinę. Po odstaniu przez jedną noc w temperaturze pokojowej dodano eter dietylowy i osad zebrano przez odsączenie. Osad ten przemyto trzykrotnie porcjami eteru dietylowego i otrzymano substancję stałą (9 g). Temperatura topnienia: ~ 230°C. Substancję tę rozpuszczono w metanolu (20 ml). Do otrzymanego roztworu kolejno dodano 2N roztworu wodorotlenek sodu (12 ml) i wodę. Wytworzony osad zebrano przez odsączenie, przemyto dwa razy eterem dietylowym, a następnie eterem diizopropylowym. Otrzymaną substancję stałą wysuszono pod próżnią i uzyskano 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidynę (5,1 g, 88% wydajności). Temperatura topnienia: 187-189°C.
Część B: Do mieszaniny 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyny (0,50 g, 1,68 mmola) i chlorku 4-fluorofenylosulfonylu (0,34 g, 1,75 mmola) w acetonitrylu (10 ml) podczas mieszania dodano N,N-dimetylo-4-aminopirydynę (0,020 g, 0,175 mmola) i trietyloaminy (1 ml).
PL 208 098 B1
Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po dodaniu 2N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowaniu octanem etylu (400 ml) warstwę z octanem etylu zatężono pod próżnią. Otrzymaną surową pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eter naftowy/eter dietylowy = 1/1 (obj./obj.), następnie octan etylu). Po zatężeniu pod próżnią otrzymano substancję stałą, 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-N-((4-fluorofenylo)sulfonylo)-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidynę (0,55 g, 72% wydajności). Temperatura topnienia: 214-215°C.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki o wzorze (I):
4.5- dihydro-N-((4-fluorofenylo)sulfonylo)-3-(4-metoksyfenylo)-4-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 155-156°C,
4.5- dihydro-3-(4-metoksyfenylo)-4-(4-metoksyfenylo)-N-((4-metoksyfenylo)sulfonylo)-1H-pirazol-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 148-150°C,
3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-N-((2,4,6-trimetylofenylo)sulfonylo)-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 221-222°C,
3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-N-((4-fluorofenylo)sulfonylo)-4-hydroksy-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 227-228°C.
P r z y k ł a d III
3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-N-(1-naftoilo)-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna
Do mieszaniny 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyny (0,75 g, 2,50 mmola) i chlorku 1-naftoilu (0,4 ml, 270 mmoli) w acetonitrylu 915 ml) podczas mieszania dodano trietyloaminę (1 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano 2N roztwór wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu, po czym warstwę z octanem etylu zatężono pod próżnią. Otrzymaną surową pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eter naftowy/eter dietylowy = 3/1 (obj./obj.), następnie octan etylu). Po zatężeniu pod próżnią otrzymano 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-N-(1-naftoilo)-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidynę (0,94 g, 83% wydajności). Temperatura topnienia: 206-207°C.
W analogiczny sposób wytworzono następujący związek o wzorze (I):
3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-N-(2-pirydoilo)-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 118°C (rozkład).
P r z y k ł a d IV
2 2
N1,N2-dimetylo-N2-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna
Część A: Mieszaninę 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolu (12,0 g, 46,8 mmola), estru dimetylowego kwasu [(4-chlorofenylo)sulfonylo]ditioimidokarbonowego (CAS: 13068-12-7) (9,20 g, 31,1 mmola) i trietyloaminy (15 ml) w acetonitrylu (200 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Dodano jeszcze porcję 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolu (12,0 g, 46,8 mmola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 16 godzin. Po zatężeniu pod próżnią dodano dichlorometan i otrzymany roztwór przemyto dwa razy wodą i wysuszono nad bezwodnym Na2SO4. Po przesączeniu i odparowaniu pod próżnią pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eter dietylowy/eter naftowy = 1/1 (obj./obj.)) i otrzymano ester metylowy kwasu 3-(4-chlorofenylo)-N-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksyimidotiowego (12,5 g, 80% w odniesieniu do estru dimetylowego kwasu [(4-chlorofenylo)sulfonylo]ditioimidokarbonowego) w postaci amorficznej substancji stałej.
Część B: Do mieszaniny estru metylowego kwasu 3-(4-chlorofenylo)-N-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksyimidotiowego (4,20 g, 8,30 mmola) w metanolu (75 ml) podczas mieszania dodano dimetyloaminę (10 ml) i dichlorometan (75 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Po odparowaniu pod próżnią i oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii (eter dietylowy/eter naftowy = 1/1 (obj./obj.), a następnie eter dietylowy) otrzymano substancję stałą, którą dalej oczyszczano przez rekrystalizację z eteru diizopropylowego i otrzymano N1,N1-dimetylo-N2-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidynę (2,63 g, 63% wydajności). Temperatura topnienia: 182°C.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki o wzorze (I):
N-metylo-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-(3-pirydylo)-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 101-105°C,
N-metylo-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-(4-pirydylo)-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 112-115°C,
PL 208 098 B1
N1,N1-dimetylo-N2-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: amorficzna,
N-etylo-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 183-185°C.
P r z y k ł a d V
N-metylo-N'-(3-(trifluorometylo)benzoilo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna
Część A: Do 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolu (5,13 g, 20,0 mmola) w acetonitrylu (80 ml) w temperaturze 0°C dodano izotiocyjanianu 3-(trifluorometylo)benzoilu (4,62 g, 20,0 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Wytworzony żółty osad zebrano przez odsączenie i przemyto kolejno małą porcją acetonitrylu i wody, a następnie wysuszono pod próżnią i otrzymano 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-N-((3-trifluorometylo)benzoilo)-1H-pirazolo-1-tiokarboksamid (8,26 g, 85% wydajności). Temperatura topnienia: 180-182°C.
Część B: Do zawiesiny 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-N-((3-trifluorometylo)benzoilo)-1H-pirazolo-1-tiokarboksamidu (4,88 g, 10,0 mmola) w acetonitrylu (50 ml) podczas mieszania dodano zimną metyloaminę (5 ml) i otrzymano zabarwiony na zielono roztwór. Następnie dodano roztwór HgCl2 (3,0 g, 11 mmoli) w 25 ml acetonitrylu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Osad usunięto przez przesączenie przez Hyflo i przesącz zebrano i zatężono pod próżnią. Dodano octan etylu i 0,5N roztwór NaOH, po czym warstwę z octanem etylu zebrano, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (dichlorometan/aceton = 9/1 (obj./obj.) otrzymano N-metylo-N'-(3-(trifluorometylo)benzoilo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidynę (0,99 g, 20% wydajności) w postaci piany. Temperatura topnienia: amorficzna. Rf (ż el krzemionkowy: dichlorometan/aceton = 9/1, (obj./obj.)) = 0,3.
P r z y k ł a d VI
N-metylo-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna
Część A: Do roztworu estru metylowego kwasu N-((4-chlorofenylo)sulfonylo)karbamowego (CAS: 345-04-9) (2,99 g, 12,0 mola) i pirydyny (4 ml) w dioksanie (20 ml) dodano 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolu (3,39 g, 13,2 mmola) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Po zatężeniu pod próżnią pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto kolejno wodą, 1N HCl i wodą, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią do objętości 20 ml. Dodano eter metylowo-tert-butylowy (60 ml) i wytworzony roztwór zatężono do objętości 20 ml. Otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie i rekrystalizowano z eteru metylowo-tert-butylowego, uzyskując 3-(4-chlorofenylo)-N-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamid (4,75 g, 76% wydajności). Temperatura topnienia: 211-214°C.
Część B: Mieszaninę 3-(4-chlorofenylo)-N-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidu (3,67 g, 7,75 mmola) i pentachlorku fosforu (1,69 g, 8,14 mmola) w chlorobenzenie (40 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po dokładnym zatężeniu pod próżnią wytworzony chlorek N-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-karboksyimidoilu zawieszono w dichlorometanie i poddano reakcji z zimną metyloamina (1,5 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego i otrzymano N-metylo-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidynę (2,29 g, 61% wydajności). Temperatura topnienia: 96-98°C (rozkład).
W analogiczny sposób wytworzono nastę pujące związki o wzorze (I):
N-metylo-N'-((3-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 156-160°C,
N-metylo-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(5-chloro-2-tienylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: amorficzna,
N-propylo-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 129-138°C,
N-(2-propylo)-N'-((4-fluorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 110-112°C,
PL 208 098 B1
N-metylo-N'-((2-propylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: amorficzna,
N-(2-propylo)-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-pirydylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: amorficzna,
N1-etylo-N1-metylo-N2-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 184°C,
N1-etylo-N1-metylo-N2-((4-fluorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 173-176°C,
N1,N1-dimetylo-N2-((4-(trifluorometylo)fenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 195-196°C,
N1,N1-dimetylo-N2-(3-metylofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 195-198°C,
N1,N1-dimetylo-N2-((3-metoksyfenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksa-midyna. Temperatura topnienia: 204-206°C,
N-etylo-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: amorficzna,
N-dimetyloamino-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 155-159°C,
N-metylo-N'-((4-(trifluorometylo)fenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: amorficzna,
N1,N1-dimetylo-N2-((2-metylofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 148-151°C,
N-metylo-N'-((2,4-difluorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 85°C,
N-acetamido-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: amorficzna,
N-(2,2,2-trifluoroetylo)-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: amorficzna,
N-(2-pirydylo)-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksa-midyna. Temperatura topnienia: 142-146°C,
N-(4-pirydylo)-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 204-206°C,
N-fenylo-N'-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolo-1-karboksamidyna. Temperatura topnienia: 158-160°C.
P r z y k ł a d VII
3-(4-chlorofenylo)-1-[3-((4-chlorofenylo)sulfonylo)butanoilo]-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazol
Do mieszaniny kwasu 3-((4-chlorofenylo)sulfonylo)masłowego (1,85 g, 7,00 mmola), diizopropyloetyloaminy (3 ml) i chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (1,50 g, 15,7 mmola) podczas mieszania dodano 3-(4-chlorofenylo)-4-fenylo-4,5-dihydro-1H-pirazolu (3,00 g, 11,7 mmola) i wytworzoną mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pod próżnią otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eter naftowy/eter dietylowy = 1/2 (obj./obj.), następnie eter dietylowy) i otrzymano 3-(4-chlorofenylo)-1-[3-((4-chlorofenylo)-sulfonylo)butanoilo]-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazol (3,69 g, 63% wydajności) w postaci mieszaniny diastereomerów. Temperatura topnienia: amorficzny.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki o wzorze (I):
3-(4-chlorofenylo)-1-[3-(fenylosulfonylo)propanoilo]-4,5-dihydro-1-fenylo-1H-pirazol. Temperatura topnienia: 122-123°C.
3-(4-chlorofenylo)-1-[3-((4-chlorofenylo)sulfonylo)propanoilo]-4,5-dihydro-1-fenylo-1H-pirazol. Temperatura topnienia: 178-181°C.
P r z y k ł a d VIII
3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1-[2-((3-(trifluorometylo)fenylo)sulfonylo)etylo]-1H-pirazol
Do mieszaniny 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolu (1,7 g, 6,0 mmola) i kolidyny (2 ml) w acetonitrylu podczas mieszania powoli dodano roztworu chlorku 2-((3-trifluorometylo)fenylo)sulfonylo)etylu (1,5 g, 5,50 mmola) w acetonitrylu (20 ml) i wytworzony roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Po zatężeniu pod próżnią pozostałość rozpuszczono
PL 208 098 B1 w octanie etylu i przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę z octanem etylu przemyto kolejno 1N roztworem kwasu solnego i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii (eter naftowy/eter dietylowy= 1/2 (obj./obj.)) otrzymano olej, który krystalizowano z eteru diizopropylowego i uzyskano 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1-[2-((3-(trifluorometylo)fenylo)sulfonylo)etylo]-1H-pirazol (0,52 g, 19% wydajności). Temperatura topnienia: 118-119°C.
W analogiczny sposób wytworzono nastę pują ce zwią zki o wzorze (I):
3-(4-chlorofenylo)-1-[2-(benzylosulfonylo)etylo]-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazol. Temperatura topnienia: 161°C.
3-(4-chlorofenylo)-1-[2-((4-chlorofenylo)sulfonylo)-etylo]-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazol. Temperatura topnienia: amorficzny.
3-(4-chlorofenylo)-1-[2-((4-chlorofenylo)sulfonylo)etylo]-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenylo-1H-pirazol. Temperatura topnienia: 127-128°C.
P r z y k ł a d IX
N-[2-(3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazol-1-ilo)etylo]-3-(trifluorometylo)-benzenosulfonamid
Część A: Roztwór 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolu (5,00 g, 19,5 mmola) i N-(tert-butoksykarbonylo)azyrydyny (2,00 g, 14,0 mmola) w toluenie (100 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Po zatężeniu pod próżnią pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eter naftowy/eter dietylowy = 3/1 (obj./obj.), następnie eter naftowy/eter dietylowy = 1/1 (obj./obj.)). Po zatężeniu pod próżnią uzyskaną oleistą pozostałość krystalizowano z eteru diizopropylowego i otrzymano 1-[2-((tert-butoksykarbonylo)amino)etylo]-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazol (1,91 g, 34%). Po kilku krystalizacjach z roztworu macierzystego otrzymano dodatkową ilość krystalicznego 1-[2-((tert-butoksykarbonylo)amino)etylo]-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolu (1,19 g).
Część B: Do roztworu 1-[2-((tert-butoksykarbonylo)amino)etylo]-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolu (1,91 g, 4,8 mmola) w dichlorometanie (50 ml) dodano kwas trifluorooctowy (5 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Po zatężeniu pod próżnią pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 2N roztworem wodorotlenku sodu. Warstwę z octanem etylu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując 1-(2-aminoetylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazol (1,44 g, ilościowo) w postaci oleju.
Część C: Do roztworu 1-(2-aminoetylo)-3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazolu (0,56 g, 1,87 mmola) i diizopropyloetyloaminy w acetonitrylu (20 ml) dodano chlorek 3-(trifluorometylo)fenylosulfonylu (0,35 ml, 2,18 mmola) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po zatężeniu pod próżnią pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 2N roztworem wodorotlenku sodu. Warstwę z octanem etylu zatężono pod próżnią. Otrzymany olej krystalizowano z małej ilości eteru diizopropylowego i uzyskano krystaliczny N-[2-(3-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-fenylo-1H-pirazol-1-ilo)etylo]-3-(trifluorometylo)benzenosulfonamid (0,44 g, 46% wydajności). Temperatura topnienia: 94-96°C.

Claims (4)

1. Związek o wzorze (I):
PL 208 098 B1 w którym:
R i R1 są takie same lub różne i oznaczają fenyl, tienyl lub pirydyl, przy czym grupy te mogą być podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami Y, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej C1-3-alkil lub alkoksyl, halogen i trifluorometyl,
R2 oznacza wodór lub hydroksyl,
Aa oznacza jedną z grup (i), (ii), (iii), (iv) lub (v):
w których:
R4 i R5 niezależnie oznaczają wodór lub C1-8 alkil lub R4 oznacza grupę acetamidową lub dimetyloaminową, lub 2,2,2-trifluoroetyl, lub fenyl, lub pirydyl, pod warunkiem, że R5 oznacza wodór,
R6 oznacza wodór lub nie rozgałęziony C1-3 alkil,
Bb oznacza sulfonyl lub karbonyl,
R3 oznacza benzyl lub fenyl, które mogą być podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami Y, które mogą być takie same lub różne, lub R3 oznacza C1-8 alkil, albo R3 oznacza naftyl oraz jego sole.
2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R oznacza grupę 4-chlorofenylową,. R1 oznacza fenyl, R2 oznacza wodór, Aa oznacza grupę (i), w której R4 oznacza wodór, R5 oznacza metyl, Bb oznacza sulfonyl, a R3 oznacza 4-chlorofenyl oraz jego sole.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 jako składnik aktywny.
4. Związek według zastrz.1 lub jego sól do zastosowania jako lek.
5. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), określonego w zastrz. 1-2, znamienny tym, że:
a) gdy R, R1-R3 i Bb mają wyżej podane znaczenia, a Aa oznacza grupę o wzorze (i) lub (ii) określone wyżej, związek wytwarza się przez:
z hydrazyną lub hydratem hydrazyny, z wytworzeniem zwi ązku o wzorze (III):
Η {») który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IVa) lub (IVb):
PL 208 098 B1 w których R7 oznacza grupę C1-3 alkilową otrzymując związek o wzorze (V):
który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3-SO2X lub R3-COX, w którym X oznacza halogen albo
2) reakcję związku o wzorze (III) z tiocyjanianem o wzorze (VI):
z wytworzeniem związku o wzorze (VII):
R który poddaje się reakcji z aminą w obecności soli rtęci (II), albo
3) reakcję związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VIIl):
w którym R7 oznacza grupę C1-3 alkilową z wytworzeniem związku o wzorze (IX):
PL 208 098 B1
Ν ^=0 (IX)
ΗΝ
I
Bb i
«3 o podstawnikach określonych wyżej, który poddaje się reakcji z czynnikiem halogenującym, uzyskując związek o wzorze (X):
w którym R8 oznacza halogen, a pozostałe podstawniki określono wyżej, który poddaje się reakcji z aminą , albo
4) reakcję związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze:
R, Re \ r
N i
a&
(XI) w którym R9 oznacza grupę C1-3 alkilową otrzymują c zwią zek o wzorze (XII):
W którym R9 oznacza grupę C1-3 alkilową , który poddaje się reakcji z aminą, albo
b) gdy R, R1-R3 i Bb mają wyżej podane znaczenia, a Aa oznacza grupę o wzorze (III) lub (IV) określone wyżej, związek wytwarza się przez reakcję związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (XIII) lub (XIV):
z i z Aj '1 I Bb | Bb 1 *3 (XIII) (XIV) w którym Bb, R3 i R6 mają wyż ej podane znaczenia, a Z oznacza grup ę opuszczają c ą , albo
PL 208 098 B1
c) gdy R, R1-R3 i Bb mają wyżej podane znaczenia, a Aa oznacza grupę o wzorze (v) określoną wyżej, związek wytwarza się przez reakcję związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (XV) lub (XVI):
.-V Re i -S
N i
Prot
Z
U Re Ί NH Prot w których R6 ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza grupę opuszczającą, a Prot oznacza grupę ochronną. taką jak tertbutoksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl, z wytworzeniem związku o wzorze (XVII):
I
Aa
Prot (XVII) który odblokowuje się, uzyskując związek o wzorze (V), który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3-SO2-X lub R3-COX, w których X oznacza halogen, albo ze związkiem o wzorze R3-COOH.
6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń psychiatrycznych, takich jak psychoza, stany lękowe, depresja, niedobory uwagi, zaburzenia pamięci i zaburzenia apetytu, otyłości, zaburzeń neurologicznych, takich jak choroba Parkinsona, otępienie, dystonia, choroba Alzheimera, padaczka, choroba Huntingtona, zespół Tourette'a, niedokrwienie, ból i inne choroby CNS związane z neuroprzekaźnictwem kannabinoidowym.
7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych z neuroprzekaźnictwem kannabinoidowym.
8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych związanych z neuroprzekaźnictwem kannabinoidowym.
PL358101A 2000-03-23 2001-03-22 Pochodne 4,5-dihydro-1H-pirazolu, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania związków oraz ich zastosowanie PL208098B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1014728 2000-03-23
EP00201032 2000-03-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL358101A1 PL358101A1 (pl) 2004-08-09
PL208098B1 true PL208098B1 (pl) 2011-03-31

Family

ID=26072029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL358101A PL208098B1 (pl) 2000-03-23 2001-03-22 Pochodne 4,5-dihydro-1H-pirazolu, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania związków oraz ich zastosowanie

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6476060B2 (pl)
EP (1) EP1268435B1 (pl)
JP (1) JP2004500401A (pl)
KR (1) KR100800277B1 (pl)
CN (1) CN1205188C (pl)
AT (1) ATE346047T1 (pl)
AU (2) AU4250101A (pl)
BR (1) BR0109457A (pl)
CA (1) CA2401832C (pl)
CY (1) CY1105967T1 (pl)
DE (1) DE60124685T2 (pl)
DK (1) DK1268435T3 (pl)
DZ (1) DZ3335A1 (pl)
ES (1) ES2272449T3 (pl)
HK (1) HK1052349B (pl)
HU (1) HUP0204519A3 (pl)
IL (2) IL151452A0 (pl)
MX (1) MXPA02009258A (pl)
NO (1) NO324173B1 (pl)
PL (1) PL208098B1 (pl)
PT (1) PT1268435E (pl)
RU (1) RU2245878C2 (pl)
SI (1) SI1268435T1 (pl)
SK (1) SK287074B6 (pl)
UA (1) UA74367C2 (pl)
WO (1) WO2001070700A1 (pl)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287592B6 (sk) * 2001-03-22 2011-03-04 Solvay Pharmaceuticals B. V. 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, ktoré majú CB1-antagonistickú účinnosť, spôsob ich prípravy a použitie
US20050054730A1 (en) * 2001-03-27 2005-03-10 The Regents Of The University Of California Compounds, compositions and treatment of oleoylethanolamide-like modulators of PPARalpha
HRP20030913A2 (en) * 2001-09-21 2004-06-30 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
HUP0401567A3 (en) * 2001-09-21 2005-06-28 Solvay Pharm Bv Novel 4,5-dyhydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity, their use and pharmaceutical compositions containing them
AU2003217961B2 (en) 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
GB0216700D0 (en) 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
AU2003250117B2 (en) * 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
US7765162B2 (en) * 2002-10-07 2010-07-27 Mastercard International Incorporated Method and system for conducting off-line and on-line pre-authorized payment transactions
AU2003267728A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN100395234C (zh) 2003-01-02 2008-06-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新cb1受体反激动剂
KR100674769B1 (ko) 2003-01-02 2007-02-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 씨비 1 수용체 역작용제
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP4041153B2 (ja) * 2003-05-07 2008-01-30 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドとその使用
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314049D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1641779A1 (en) * 2003-06-18 2006-04-05 AstraZeneca AB 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2007506654A (ja) 2003-06-20 2007-03-22 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｂ１受容体逆作動物質としての２−アミノベンゾチアゾール類
EP1663215A1 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Solvay Pharmaceuticals GmbH Novel medical use of selective cb1- receptor antagonists
TW200511990A (en) * 2003-09-02 2005-04-01 Solvay Pharm Gmbh Novel medical uses of 4, 5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
TW200528102A (en) * 2003-10-24 2005-09-01 Solvay Pharm Gmbh Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
GB0327331D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2547804A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivatives
RU2360909C2 (ru) 2004-01-28 2009-07-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые спиропентациклические соединения
HRP20080549T3 (en) * 2004-01-30 2008-11-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US7745476B2 (en) 2004-01-30 2010-06-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
TW200533657A (en) 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
GB0403780D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
EP1735287A1 (en) * 2004-04-03 2006-12-27 Astrazeneca AB Therapeutic agents
JP2007536298A (ja) 2004-05-10 2007-12-13 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 肥満を処置するためのピロールまたはイミダゾールアミド
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
ITMI20041033A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
AU2005298692A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type I, obesity and related conditions
AU2005298986A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
RU2391337C2 (ru) 2004-11-09 2010-06-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные дибензосуберона
WO2006060186A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders
WO2006060211A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of sexual dysfunction
WO2006060201A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders
WO2006060192A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives
PT1868999E (pt) 2005-04-06 2009-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de piridino-3-carboxamida como agonistas inversos de cb1
JP2008542255A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1749820A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007009690A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A Heterocyclyl-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007009720A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Prodrugs of pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749821A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Quaternary ammonium salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
ES2326725B1 (es) * 2005-07-15 2010-05-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos alimentarios, que incluyen la obesidad o el sindrome metabolico en pacientes con diabetes desarrollada.
ES2326460B1 (es) * 2005-07-15 2010-04-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos, su preparacion y uso como medicamentos.
EP1749526A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes
EP1743892A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
MX2008002193A (es) * 2005-08-17 2008-03-25 Solvay Pharm Gmbh Metodos para usar compuestos inhibidores del canal de potasio.
WO2007040238A1 (ja) 2005-10-04 2007-04-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 光学活性４－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン化合物の製法
AR056560A1 (es) 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1
EP1966146B1 (en) * 2005-12-20 2011-03-02 Abbott Healthcare Products B.V. 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
AU2007245733A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBX cannabinoid receptor modulators and Potassium channel modulators
US20070254863A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-01 Jochen Antel Use of CBx cannabinoid receptor modulators as potassium channel modulators
US7763607B2 (en) 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
WO2007131219A2 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
US7964728B2 (en) * 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
SA07280510B1 (ar) 2006-09-22 2012-02-07 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5
EP2121659B1 (en) * 2006-12-18 2013-05-15 7TM Pharma A/S Modulators of cb1 receptors
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7655685B2 (en) * 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
TW201010981A (en) * 2008-08-01 2010-03-16 Solvay Pharm Bv Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamidine derivatives
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) * 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
MX2012001729A (es) 2009-08-26 2012-06-13 Sanofi Sa Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicosido heteroaromatico, productos farmaceuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo.
WO2011044370A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
CA2818198A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8680131B2 (en) 2012-07-25 2014-03-25 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers
IN2015DN00538A (pl) 2012-08-01 2015-06-26 Lewis And Clark Pharmaceuticals Inc
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US11155521B2 (en) 2012-11-13 2021-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
EP2919779B1 (en) 2012-11-13 2021-01-06 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2015255765A1 (en) * 2014-05-09 2016-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators
EP3109237A1 (en) 2015-06-22 2016-12-28 AnaMar AB Novel 5-ht2 antagonists
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2022245627A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591764A (en) * 1988-09-27 1997-01-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-acylated pyrazolines
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
RU2149479C1 (ru) * 1999-03-23 2000-05-20 Научно-исследовательский институт электронных приборов Способ сборки вакуумной оболочки рентгеновского электронно-оптического преобразователя

Also Published As

Publication number Publication date
IL151452A0 (en) 2003-04-10
DZ3335A1 (fr) 2001-09-27
ES2272449T3 (es) 2007-05-01
AU4250101A (en) 2001-10-03
ATE346047T1 (de) 2006-12-15
EP1268435A1 (en) 2003-01-02
HUP0204519A3 (en) 2003-07-28
CA2401832A1 (en) 2001-09-27
US6476060B2 (en) 2002-11-05
NO20024531D0 (no) 2002-09-20
DK1268435T3 (da) 2007-03-12
DE60124685D1 (de) 2007-01-04
NO324173B1 (no) 2007-09-03
PL358101A1 (pl) 2004-08-09
SI1268435T1 (sl) 2007-02-28
US20010053788A1 (en) 2001-12-20
EP1268435B1 (en) 2006-11-22
PT1268435E (pt) 2007-02-28
KR100800277B1 (ko) 2008-02-05
DE60124685T2 (de) 2007-03-29
HK1052349B (zh) 2005-09-23
WO2001070700A1 (en) 2001-09-27
RU2002128352A (ru) 2004-02-27
KR20020084239A (ko) 2002-11-04
BR0109457A (pt) 2003-06-03
CA2401832C (en) 2010-02-02
HK1052349A1 (en) 2003-09-11
CN1205188C (zh) 2005-06-08
JP2004500401A (ja) 2004-01-08
MXPA02009258A (es) 2005-04-19
IL151452A (en) 2006-10-05
AU2001242501B2 (en) 2004-12-09
HUP0204519A2 (en) 2003-05-28
SK13522002A3 (sk) 2003-03-04
RU2245878C2 (ru) 2005-02-10
UA74367C2 (uk) 2005-12-15
NO20024531L (no) 2002-11-19
CY1105967T1 (el) 2011-04-06
CN1419546A (zh) 2003-05-21
SK287074B6 (sk) 2009-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208098B1 (pl) Pochodne 4,5-dihydro-1H-pirazolu, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania związków oraz ich zastosowanie
KR100846614B1 (ko) Ｃｂ1-길항 활성을 갖는 4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체
AU2001242501A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
AU2002333852B2 (en) Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity
AU2002256690A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
NZ528280A (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
ZA200207303B (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity.
HK1061852B (en) 4,5-dihydro-ih-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120322