PL208122B1 - 2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran, sposób jego wytwarzania i sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu - Google Patents
2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran, sposób jego wytwarzania i sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranuInfo
- Publication number
- PL208122B1 PL208122B1 PL364767A PL36476701A PL208122B1 PL 208122 B1 PL208122 B1 PL 208122B1 PL 364767 A PL364767 A PL 364767A PL 36476701 A PL36476701 A PL 36476701A PL 208122 B1 PL208122 B1 PL 208122B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- butyl
- benzofuran
- methanesulfonamido
- dibutylamino
- propoxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- VGCNHFYRFVWTMU-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzofuran-2-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2OC(NS(=O)(=O)C)=CC2=C1 VGCNHFYRFVWTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- HACDESLXZXBASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-butyl-1-benzofuran-5-yl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 HACDESLXZXBASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 21
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 19
- XGAJABPTUOLUAE-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-nitro-1-benzofuran Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 XGAJABPTUOLUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OIUYGHSCTMOZHO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCN(CCCC)CCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OIUYGHSCTMOZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KPXVXTPTBDUVTL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 KPXVXTPTBDUVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DWKVCQXJYURSIQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-yl]methanesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 DWKVCQXJYURSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(I)=C(Br)C=C1F CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002919 dronedarone hydrochloride Drugs 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 for example Chemical class 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 150000004802 benzothiophens Chemical class 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-chloropropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCCl ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEXBWGNCINCLCP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCN(CCCC)CCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HEXBWGNCINCLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 3
- LGPWAAYOCNWIEI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoate Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 LGPWAAYOCNWIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- WYALRXZJYXWYGR-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-5-nitro-1-benzofuran-3-yl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 WYALRXZJYXWYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIYARJKYRBMMJG-UHFFFAOYSA-N 141645-23-0 Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 YIYARJKYRBMMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical class CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJZKLBXEGZKOBW-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-5-nitro-1-benzofuran-3-yl)-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZJZKLBXEGZKOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJTDMGXBKGWRNM-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-5-nitro-1-benzofuran-3-yl)-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VJTDMGXBKGWRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-amine Chemical class NC1=CC=C2OC=CC2=C1 GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUIMOGHUGFEBP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloride Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 VFUIMOGHUGFEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMMCJSIUVQZFD-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-benzofuran Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC=CC2=C1 LPMMCJSIUVQZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTSLNBMWKJTLF-UHFFFAOYSA-N CCCCN(CCCC)CCCOC1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C1C=CO2 Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C1C=CO2 APTSLNBMWKJTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- GTAHCFDEHZSYFV-UHFFFAOYSA-N n-(2-butyl-1-benzofuran-3-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(NS(C)(=O)=O)=C(CCCC)OC2=C1 GTAHCFDEHZSYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UURRECHSOADBEG-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-chloropropyl)butan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCN(CCCC)CCCCl UURRECHSOADBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran, sposób jego wytwarzania i sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu.
2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran to związek o wzorze:
Stwierdzono, że związek ten jest szczególnie użyteczny jak produkt pośredni do końcowego wytwarzania pochodnych (aminoalkoksybenzoilo)benzofuranu, a zwłaszcza 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu o nazwie zwyczajowej dronedaron i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Tę pochodną (metanosulfonoamido)benzofuranu i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak również jej zastosowanie terapeutyczne, opisano w opisie patentowym EP 0 471 609. Stwierdzono, że związek ten jest szczególnie użyteczny w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, zwłaszcza jako środek przeciwarytmiczny.
W wyż ej wspomnianym opisie patentowym EP 04 71 609 podano również sposób wytwarzania pochodnych 3-[4-(aminoalkoksy)benzoilo]benzofuranu lub benzo[b]tiofenu drogą przyłączenia łańcucha aminoalkoksybenzoilowego do pochodnej benzofuranu lub benzo[b]tiofenu, przy czym zgodnie z tym sposobem do wspomnianej pochodnej benzofuranu lub benzo[b]tiofenu przyłącza się najpierw grupę benzoilową zawierającą w pozycji para atom tlenu zabezpieczony grupą metylową, po czym prowadzi się odbezpieczanie w celu odtworzenia hydroksylowej grupy funkcyjnej i na koniec wprowadza się żądany łańcuch aminoalkilowy.
Dokładniej, gdy sposób ten stosuje się do wytwarzania dronedaronu, realizuje się poniższą sekwencję etapów:
a) reakcję 2-butylo-5-nitrobenzofuranu z chlorkiem anizoilu w obecności tetrachlorku cyny w warunkach reakcji Friedela-Craftsa i hydrolizę, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-metoksybenzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
b) odmetylowanie tak otrzymanego związku w obecności 2,25 molowych równoważników chlorku glinu i hydrolizę, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-hydroksybenzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
c) kondensację tak otrzymanego związku z 1-chloro-3-(dibutyloamino)propanem w obecności węglanu potasu, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
d) uwodornianie tak otrzymanego związku w obecności tlenku platyny, z wytworzeniem 5-amino-2-butylo-3-(4-[3-dibutyloamino)propoksy]benzoilobenzofuranu,
e) reakcję tak otrzymanej pochodnej 5-aminobenzofuranu z chlorkiem metanosulfonylu w obecności trietyloaminy, z wytworzeniem dronedaronu.
Jednakże, sposób ten nie jest pozbawiony pewnych wad zwłaszcza z uwagi na stosowanie chlorku glinu. Faktycznie stosowanie tego sposobu w skali przemysłowej powoduje powstawanie w duż ej iloś ci odpadowego wodorotlenku glinu, a jego obróbka w celu uniknię cia problemów zwią zanych z zanieczyszczeniem środowiska, okazuje się być droga. Ponadto należy unikać stosowania 2-butylo-3-(4-metoksybenzoilo)-5-nitrobenzofuranu z powodu jego właściwości mutagennych.
Jednakże, zgodnie z tym sposobem obejmującym stosunkowo dużą liczbę etapów, żądany związek wytwarza się z maksymalną wydajnością 60% z 2-butylo-5-nitrobenzofuranu, gdyż do końcowego wytworzenia dronedaronu koniecznych jest co najmniej pięć etapów.
Istniała zatem nadal potrzeba opracowania przemysłowego sposobu wytwarzania dronedaronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli z użyciem łatwo dostępnych i niedrogich związków pośrednich, stanowiącego prostszy sposób w porównaniu ze znanym sposobem oraz bez użycia chlorku glinu.
W J. Med. Chem., 1984, 27, 1057-1066, opisano prostszy sposób przyłączania ł a ń cucha aminoalkoksybenzoilowego do pochodnej benzo[b]tiofenu bez pośredniego etapu zabezpieczania//odbezpieczania hydroksylowej grupy funkcyjnej. Jednakże, w tym sposobie nadal wskazane jest, jak
PL 208 122 B1 podano na stronie 1064, stosowanie chlorku glinu w wyjątkowo dużej ilości, rzędu 9 równoważników molowych.
Zgodnie z tym sposobem wspomnianą pochodną benzo[b]tiofenu poddaje się kondensacji, w fazie organicznej w postaci dichloroetanu, z chlorowodorkiem chlorku pochodnej aminoalkoksybenzoilu, przy czym reakcję prowadzi się w obecności chlorku glinu.
Po hydrolizie chlorowodorek żądanego 3-[4-(aminoalkoksy)benzoilo]benzo[b]tlofenu odzyskuje się, częściowo z fazy organicznej i częściowo z fazy wodnej przez trzykrotną ekstrakcję chloroformem, a nastę pnie podział anie wodorotlenkiem sodu.
W porównaniu ze sposobem według wynalazku, we wspomnianym sposobie jako związek wyjściowy stosuje się 2-butylo-5-nitrobenzenofuran w celu bezpośredniego wytworzenia 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu, przy czym prowadzi się następujące etapy:
- podział anie na 2-butylo-5-nitrobenzofuran chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu w obecności 9 równoważników molowych chlorku glinu, w fazie organicznej,
- hydrolizę , odzyskiwanie chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu i podziałanie wodorotlenkiem sodu, z wytworzeniem żądanego 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu.
Jednakże okazało się, że sposób ten nie nadaje się do realizacji w skali przemysłowej, z jednej strony z uwagi na powstającą ogromną ilość wodorotlenku glinu, a z drugiej strony na dużą ilość powstających zanieczyszczeń, w związku z czym 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]-5-nitrobenzofuran otrzymuje się z niską wydajnością (20-30%).
Obecnie otrzymano nowy związek, który jest użyteczny zwłaszcza do wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w sposób łatwy do realizacji w skali przemysłowej.
Wynalazek dotyczy zatem tego związku, którym jest 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, charakteryzującego się tym, że 5-amino-2-butylobenzofuran poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu, z wytworzeniem żądanego związku.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu (dronedaronu), charakteryzującego się tym, że w fazie organicznej zawierającej jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i nie chlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 5 równoważ ników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a nastę pnie prowadzi się hydrolizę , z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, który odzyskuje się w fazie organicznej i który poddaje się działaniu środka zasadowego, z wytworzeniem żądanego związku.
Korzystnie, hydrolizę prowadzi się z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, który wyodrębnia się.
Korzystnie, hydrolizę również prowadzi się z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu jako związku pośredniego, którego nie wyodrębnia się.
Korzystnie, 2-butylo-5-(metanosulonyloamido)benzofuran wytwarza się drogą:
a) uwodorniania 2-butylo-5-nitrobenzofuranu w obecności odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem 5-amino-2-butylobenzofuranu,
b) poddawania tak otrzymanego związku reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu, z wytworzeniem 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu.
Korzystnie, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu w obecności co najwyżej 4 równoważników molowych kwasu Lewisa.
Korzystniej, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu w obecności co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa.
PL 208 122 B1
Korzystnie, reakcję prowadzi się w fazie organicznej zawierającej jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych, alicyklicznych i aromatycznych.
Korzystnie, stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu, chlorek żelazowy i ich mieszaniny.
Korzystnie, jako kwas Lewisa stosuje się chlorek żelazowy.
Korzystnie, kwas Lewisa stosuje się w ilości 2-5 równoważników molowych.
Korzystnie, kwas Lewisa stosuje się w ilości 2-3 równoważników molowych.
Korzystnie, chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu stosuje się w stężeniu 1-1,3 równoważnika molowego.
Korzystnie, jako środek zasadowy stosuje się wodorotlenek sodu lub wodorowęglan sodu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że stosując 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran jako związek wyjściowy i odpowiednią ilość kwasu Lewisa w reakcji Friedela-Craftsa można bezpośrednio otrzymać chlorowodorek dronedaronu z doskonałą wydajnością wynoszącą co najmniej 85%, przy czym chlorowodorek ten można odzyskać w szczególnie korzystny sposób, gdyż praktycznie nie stwierdza się jego obecności w fazie wodnej, czego można było oczekiwać, ale występuje on w zastosowanej fazie organicznej, dzięki czemu unika się konieczności prowadzenia kilku operacji ekstrakcji tej samej fazy wodnej, jak we wcześniejszym sposobie.
Ponadto, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran można otrzymać z dużą łatwością i wysoką wydajnością, wynoszącą powyżej 75%, z 5-amino-2-butylobenzofuranu, a nawet z jego prekursora, czyli z 2-butylo-5-nitrobenzofuranu.
2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran jest nowym produktem, który można łatwo otrzymać w postaci krystalicznej, w przeciwieństwie do 2-butylo-5-nitrobenzofuranu, który trudno jest otrzymać w stanie krystalicznym. Ta pochodna metanosulfonoamidowa ma zatem niezaprzeczalną przewagę nad wspomnianą pochodną nitrową.
W zwią zku z tym, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran stanowi nowy produkt przemysłowy użyteczny zwłaszcza jako związek pośredni w syntezie, na przykład do wytwarzania dronedaronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Zgodnie z wynalazkiem, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran wytwarza się w reakcji 5-amino-2-butylobenzofuranu z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcja ta zachodzi w obecności akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina lub amoniak, z wytworzeniem żądanego zwią zku. Zazwyczaj reakcja zachodzi w temperaturze pokojowej w jednym lub większej liczbie nie polarnych rozpuszczalników, korzystnie wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów i eterów, takich jak np. eter metylowo-t-butylowy, tetrahydrofuran, dichlorometan lub dichloroetan.
5-Amino-2-butylobenzofuran można wytworzyć przez uwodornianie 2-butylo-5-nitrobenzofuranu w obecnoś ci odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem żądanego zwią zku.
Jako katalizator zwykle stosuje się pochodną platyny, taką jak tlenek platyny lub układ mrówczan amonu/pallad na węglu drzewnym, a uwodornianie zachodzi w temperaturze pokojowej, ewentualnie pod ciśnieniem, np. rzędu 2-3 MPa.
Ta reakcja uwodorniania, w której osiąga się doskonałą wydajność do 100%, ma niewątpliwą zaletę w porównaniu z uwodornianiem 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzenu znanym sposobem. Faktycznie 2-butylo-5-nitrobenzofuran poza grupą nitrową nie zawiera żadnych innych grup funkcyjnych, które mogą zostać zmodyfikowane w tej reakcji, w przeciwieństwie do pochodnej 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzenofuranu, której uwodornienie stwarza problemy z uwagi na powstające produkty uboczne.
Jak wspomniano powyżej, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran można stosować do wytwarzania dronedaronu.
Zgodnie z wynalazkiem, dronedaron wytwarza się przez wytworzenie najpierw jego chlorowodorku, to znaczy drogą reakcji, w fazie organicznej, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecnoś ci kwasu Lewisa jako katalizatora, a następnie hydrolizy w celu wytworzenia chlorowodorku dronedaronu, który odzyskuje się w fazie organicznej.
Reakcję prowadzi się w warunkach reakcji Friedela-Craftsa, zazwyczaj w temperaturze pokojowej i w fazie organicznej składającej się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i nie chlorowcowanych węglowodorów, korzystnie typu alifatycznego, alicyPL 208 122 B1 klicznego lub aromatycznego. Zwykle stosuje się chlorowcowane, korzystnie chlorowane węglowodory typu alifatycznego, alicyklicznego lub aromatycznego, takie jak np. dichlorometan, dichloroetan lub chlorobenzen.
Ponadto, jako kwas Lewisa można stosować chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu lub, korzystnie, chlorek żelazowy. Można stosować mieszaninę tych kwasów Lewisa. Kwas Lewisa stosuje się w ilości nie przekraczającej 5 równoważników molowych, korzystnie w ilości 2-5 równoważników molowych. Korzystniej, kwas Lewisa stosuje się w stężeniu nie przekraczającym 4 równoważników molowych. Jeszcze korzystniej, kwas Lewisa stosuje się w stężeniu nie przekraczającym 3 równoważników molowych, zwłaszcza w ilości 2-3 równoważników molowych, najkorzystniej 2,5 równoważnika molowego.
Ponadto, chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu stosuje się w ilości rzędu 1-1,3 równoważnika molowego.
Tak otrzymany chlorowodorek dronedaronu następnie przeprowadza się, po wyodrębnieniu, w dronedaron przez podziałanie środkiem zasadowym, takim jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodu, węglan metalu alkalicznego lub wodorowęglan metalu alkalicznego, taki jak wodorowęglan sodu, z wytworzeniem żądanego związku.
Zgodnie z korzystną postacią wynalazku, dronedaron wytwarza się bez wyodrębniania jego chlorowodorku powstałego jako związek pośredni, to znaczy w tej samej mieszaninie, w której wytwarza się ten chlorowodorek.
Tak więc z jednym wariantem wynalazku, dronedaron wytwarza się sposobem, zgodnie z którym w fazie organicznej składającej się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych lub nie chlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecnoś ci co najwyż ej 5 równoważ ników, korzystnie co najwyż ej 4 równowa ż ników molowych, zwłaszcza co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora i mieszaninę hydrolizuje się, z wytworzeniem jako związku pośredniego, bez wyodrębniania chlorowodorku dronedaronu, który odzyskuje się w fazie organicznej i na wytworzony chlorowodorek działa się środkiem zasadowym, w wyniku czego otrzymuje się dronedaron.
Zgodnie z inną postacią wynalazku, dronedaron można otrzymać stosując trójetapowy sposób z uż yciem jako zwią zku wyjś ciowego 2-butylo-5-nitrobenzofuranu.
Zatem, dronedaron można wytwarzać z użyciem 2-butylo-5-nitrobenzofuranu jako związku wyjściowego, zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że:
a) 2-butylo-5-nitrobenzofuran uwodornia się w obecności odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem 5-amino-2-butylobenzofuranu,
b) otrzymany związek poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcja zachodzi w obecności akceptora kwasu, z wytworzeniem 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu,
c) otrzymaną pochodną metanosulfonoamidową poddaje się reakcji w fazie organicznej składającej się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i nie chlorowcowanych węglowodorów, z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 5 równoważników, korzystnie co najwyżej 4 równoważ ników molowych, a zwłaszcza co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, mieszaninę hydrolizuje się, z wytworzeniem jako związku pośredniego bez wyodrębniania chlorowodorku dronedaronu, który odzyskuje się w fazie organicznej i na wytworzony chlorowodorek działa się środkiem zasadowym, w wyniku czego otrzymuje się dronedaron.
Następnie, na dronedaron otrzymany zgodnie ze sposobem lub wariantem wynalazku, można ewentualnie podziałać kwasem organicznym lub nieorganicznym, z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
Chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu można wytworzyć zgodnie z poniższą sekwencją etapów:
a) 1-dibutyloamino-3-chloropropan poddaje się reakcji z p-hydroksybenzoesanem C1-C4-alkilu, np. p-hydroksybenzoesanem metylu, w obecności środka zasadowego, takiego jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu, z wytworzeniem 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesanu metylu,
b) tak otrzymany ester poddaje się reakcji zmydlania w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu, a następnie na tak powstałą sól działa się kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku kwasu 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowego,
PL 208 122 B1
c) na tak otrzymany chlorowodorek działa się środkiem chlorującym, np. chlorkiem tionylu, z wytworzeniem żądanego związku.
Takie zastosowanie sposobu według wynalazku do wytwarzania dronedaronu ma przewagę nad sposobem z opisu patentowego EP 0 471 609, zwłaszcza ze względu na mniejszą liczbę etapów, mianowicie trzech zamiast pięciu, stosowanie 2-butylo-5-nitrobenzofuranu jako związku wyjściowego i ze wzglę du na wyż szą ogólną wydajność, wynoszą c ą ponad 65% lub nawet 70%.
Ponadto, w sposobie według wynalazku stosuje się w każdym etapie benzofuranowe związki pośrednie o stosunkowo prostej budowie, a zatem niedrogie, w przeciwieństwie do wcześniejszego sposobu, w którym stosuje się w każdym z jego etapów pochodne benzofuranowe o dość skomplikowanej budowie. Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przepis
A. 1-Dibutyloamino-3-chloropropan
Do 1 litrowego reaktora wprowadzono 288,4 g (3,392 mola) 20% wody amoniakalnej, po czym w cią gu 10 minut dodano 618 g (1,696 mola) chlorowodorku 1-dibutyloamino-3-chloropropanu (czystość 66,5%) w temperaturze pokojowej (22 ± 2°C). Mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej i pozostawiono przez 30 minut do rozdzielenia przez odstanie. Dolną fazę wodną (pH = 11) usunięto, a fazę organiczną przemyto 300 ml dejonizowanej wody o temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut, mieszaninę rozdzielono przez odstanie w ciągu 30 minut i dolną fazę wodną (pH = 9) usunięto.
W ten sposób otrzymano 346,3 g żądanego zwią zku. Wydajność: 99,4%.
B. 4-[3-(Dibutyloamino)propoksy]benzoesan metylu
Do 2 litrowej kolby okrągłodennej wprowadzono 200 g (1,3 mola) p-hydroksybenzoesanu metylu i 1,6 litra N,N-dimetyloformamidu. W trakcie mieszania do mieszaniny dodano 232 g (1,66 mola) węglanu potasu. Mieszaninę ogrzano do 100°C, a następnie dodano 1-dibutyloamino-3-chloropropan otrzymany w powyższym etapie A w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 100 ± 2°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do 25°C. Sole nieorganiczne odsączono, a przesącz przemyto 2 razy 50 ml N,N-dimetyloformamidu, zatężono w wyparce obrotowej do osiągnięcia temperatury 85°C i ciśnienia 667 Pa.
W ten sposób otrzymano 472,7 g żądanego produktu w postaci pomarań czowego oleju.
Czystość (według HPLC, czyli wysokosprawnej chromatografii cieczowej):
Żądany związek: 99,7% p-Hydroksybenzoesan metylu: 0,1%
C. Chlorowodorek kwasu 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowego W 2 litrowej kolbie okrą g łodennej umieszczono 436,3 g 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesanu metylu i 1,092 litra metanolu. W trakcie mieszania do mieszaniny dodano 360 g (1,8 mola) 20% wodorotlenku sodu w ciągu około 5 minut. Mieszaninę ogrzano do 65°C w ciągu około 30 minut i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 30°C i zatę żono w wyparce obrotowej (temperatura łaźni: 30°C, ciśnienie 4 kPa, w wyniku czego otrzymano 937 g pozostałości, którą rozcieńczono przez dodanie 2,8 litra dejonizowanej wody. Roztwór ochłodzono do 10 ± 2°C, a następnie, bez przekraczania 20°C, dodano 260 ml (około 3 mole) 36% kwasu chlorowodorowego. Sprawdzono, że pH jest niższe niż 1, a następnie zawiesinę ochłodzono do 10 ± 2°C. Temperaturę tę utrzymywano przez 30 minut, powstałe kryształy odsączono i placek przemyto 2 razy 200 ml dejonizowanej wody. Placek następnie wysuszono w suszarce z wentylacją w 50°C do stałej masy (24 godziny).
W ten sposób otrzymano 416,2 g żądanego zwią zku. Wydajność: 100%.
Czystość (HPLC):
Żądany związek: 99,5%
4-[3-(Dibutyloamino)propoksy]benzoesan metylu: 0,1%
D. Chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu
Do kolby okrągłodennej wprowadzono 63,3 g (0,184 mola) chlorowodorku kwasu 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowego, 300 ml chlorobenzenu i 2 krople N,N-dimetylformamidu. Dodano 43,8 g (0,368 mola) chlorku tionylu w ciągu około 45 minut, przy czym mieszaninę utrzymywano w atmosferze obojętnej. Mieszaninę utrzymywano w 85 ± 1°C przez 1 godzinę, a następnie oddestylowano około 115 g mieszaniny chlorobenzenu i chlorku tionylu pod stopniowo wzrastającą próżnią.
W ten sposób otrzymano żądany zwią zek jako olej, w surowej postaci.
PL 208 122 B1
P r z y k ł a d 1
5-Amino-2-butylobenzofuran
Sposób I
Do aparatu do uwodorniania wprowadzono 182 g 2-butylo-5-nitrobenzofuranu i 730 ml etanolu, a nastę pnie dodano 9,1 g okoł o 97% tlenku platyny. Przepuszczono pę cherzykami strumień wodoru, w trakcie mieszania pod ciś nieniem 2,5 MPa (temperatura wzrosł a samorzutnie do 60°C), po czym mieszaninę ochłodzono do 20°C. Mieszaninę przesączono, przemyto 400 ml etanolu i zatężono w 50°C pod próż nią .
W ten sposób otrzymano 5-amino-2-butylobenzofuran. Wydajność: 99,2%.
Sposób II
Do zamkniętego reaktora wprowadzono 1 g 2-butylo-5-nitrobenzofuranu i 4 ml etanolu, a następnie dodano 1,48 g mrówczanu amonu i 0,1 g 5% palladu na węglu drzewnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 50°C przez 5 godzin, a następnie ochłodzono do 20°C i przesączono. Mieszaninę przemyto 4 ml etanolu i zatężono w 50°C pod próżnią.
W ten sposób otrzymano 5-amino-2-butylobenzofuran.
P r z y k ł a d 2
2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran
Do kolby okrągłodennej wprowadzono 100 g 5-amino-2-butylobenzofuranu, 192 ml tetrahydrofuranu i 96 ml eteru metylowo-t-butylowego. Dodano 59,35 g chlorku metanosulfonylu w 20°C, a następnie 43,23 g 20% wody amoniakalnej. Dodano kolejną porcję 44,51 g chlorku metanosulfonylu, a następnie 86,47 g 20% wody amoniakalnej. Dodano 48 ml wody, mieszaninę rozdzielono przez odstanie i fazę organiczn ą przemyto dwukrotnie 211 g 10% wodnego roztworu chlorku sodu. Mieszaninę rozdzielono przez odstanie i zatężono w 40°C pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żądany związek w postaci surowej (wydajność: 100%). Tak otrzymaną pozostał o ść w ilości 135,6 g wprowadzono do 1220 ml eteru metylowo-t-butylowego i dodano 13,56 g sadzy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, przesączono i przemyto 204 ml eteru metylowo-t-butylowego. Przesącz ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie ochłodzono do 40°C. Mieszaninę następnie zaszczepiono 2-butylo-3-(metanosulfonoamido)benzofuranem, ochłodzono do -5°C i mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę przesączono i przemyto w -5°C dwukrotnie 1 objętością eteru metylowo-t-butylowego.
W ten sposób otrzymano żądany zwią zek z wydajnoś cią 78,5%.
Widmo NMR (jądrowego rezonansu magnetycznego) (300 MHz):
Rozpuszczalnik: CDCI3
Stężenie: 40 mg/ml
Temperatura analizy: 300 K
| Przesunięcie chemiczne δ ± 0,01 ppm | Multipletowość | Całkowanie | Stała sprzęgania |J| ± 0,5 Hz | Przyporządkowanie |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 7,42 | Dublet | 4JH-H « 2,0 | H (4) | |
| 7,36 | Dublet | 3JH-H « 8,5 | H (7) | |
| 7,08 | Dublet dubletów | 3JH-H « 8,5 4JH-H « 2,0 | H (6) | |
| 6,83-6,89 | Szerokie sygnały | 1 | - | NH |
| 6,35 | Singlet | 1 | - | H (3) |
| 2,97 | Singlet | 3 | - | CH3SO2 |
PL 208 122 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 2,76 | Tryplet | 2 | 3JH-H « 7,5 | CH2 (10) |
| 1,72 | Kwintet | 2 | 3JH-H « 7,5 | CH2 (11) |
| 1,42 | Sekstet | 2 | 3JH-H « 7,5 | CH (12) |
| 0,95 | Tryplet | 3 | 3JH-H « 7,5 | CH3 (13) |
P r z y k ł a d 3
Chlorowodorek dronedaronu
Najpierw przygotowano mieszaninę 8 g 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, 11,9 g chlorowodorku chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu i 24 ml dichlorometanu. Mieszaninę tę następnie dodano do mieszaniny zawierającej 11,9 g chlorku żelazowego i 24 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i ochłodzono do 20°C. Dodano 40 ml wody i mieszaninę rozdzielono przez odstanie.
W ten sposób otrzymano chlorowodorek dronedaronu w postaci surowej.
Wydajność chemiczna: 90%.
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek dronedaronu
A. Dronedaron
Chlorowodorek dronedaronu otrzymany w powyższym przykładzie 3 przemyto dwukrotnie 24 ml wody, a następnie 16 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i na koniec 16 ml wody.
W ten sposób otrzymano dronedaron w postaci surowej.
Wydajność chemiczna: 86%.
B. Chlorowodorek dronedaronu
Dronedaron w postaci surowej otrzymany w poprzednim etapie A zatężono i roztworzono w 24 ml izopropanolu. Dodano 3,24 g 37% kwasu chlorowodorowego, a następnie mieszaninę ochłodzono do 0°C. Mieszaninę przesączono i przemyto 8 ml izopropanolu.
W ten sposób otrzymano chlorowodorek dronedaronu.
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek dronedaronu - wytwarzanie w skali doświadczalnej
5.1. Chlorowodorek dronedaronu
Najpierw przygotowano mieszaninę 10 kg 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, 13 kg chlorowodorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu i 70 litrów dichlorometanu. Do tej mieszaniny następnie dodano 19,9 kg chlorku glinu (zastosowano w ten sposób 4 równoważniki molowe kwasu Lewisa; w powyższym przykładzie 3 zastosowano 2,5 równoważnika molowego chlorku żelazowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 2 godziny. Mieszaninę dodano do 60 litrów wody i rozdzielono przez odstanie.
W ten sposób otrzymano chlorowodorek dronedaronu w postaci surowej.
Wydajność chemiczna = 90%.
5.2. Dronedaron, a następnie chlorowodorek dronedaronu
Otrzymany w poprzednim etapie chlorowodorek dronedaronu przemyto 5-krotnie 60 litrami wody. Dronedaron zatężono i roztworzono w 94 litrach izopropanolu. Dodano 1,8 kg wody i 0,38 kg kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ochłodzono do -5°C. Mieszaninę przesączono i przemyto 22 litrami izopropanolu.
W ten sposób otrzymano chlorowodorek dronedaronu.
Wydajność chemiczna = 90%.
Claims (15)
1. 2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran.
2. Sposób wytwarzania 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, znamienny tym, że 5-amino-2-butylobenzofuran poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metaPL 208 122 B1 nosulfonowym, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu, z wytworzeniem żądanego związku.
3. Sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu (dronedaronu), znamienny tym, że w fazie organicznej zawierającej jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i nie chlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 5 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a następnie prowadzi się hydrolizę, z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, który odzyskuje się w fazie organicznej i który poddaje się działaniu środka zasadowego, z wytworzeniem żądanego związku.
4. Sposób wedł ug zastrz. 3, znamienny tym, ż e hydrolizę prowadzi się z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, który wyodrębnia się.
5. Sposób wedł ug zastrz. 3, znamienny tym, ż e hydrolizę prowadzi się z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu jako związku pośredniego, którego nie wyodrębnia się.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że 2-butylo-5-(metanosulonyloamido)benzofuran wytwarza się drogą:
a) uwodorniania 2-butylo-5-nitrobenzofuranu w obecnoś ci odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem 5-amino-2-butylobenzofuranu,
b) poddawania tak otrzymanego związku reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu, z wytworzeniem 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu.
7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ż e 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu w obecności co najwyżej 4 równoważników molowych kwasu Lewisa.
8. Sposób według zastrz. 3 albo 7, znamienny tym, że 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu w obecności co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa.
9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w fazie organicznej zawierającej jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych, alicyklicznych i aromatycznych.
10. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu, chlorek żelazowy i ich mieszaniny.
11. Sposób według zastrz. 3 albo 10, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek żelazowy.
12. Sposób według zastrz. 3 albo 10, albo 11, znamienny tym, że kwas Lewisa stosuje się w iloś ci 2-5 równoważ ników molowych.
13. Sposób według zastrz. 3 albo 10, albo 11, albo 12, znamienny tym, że kwas Lewisa stosuje się w ilości 2-3 równoważników molowych.
14. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)-propoksy]benzoilu stosuje się w stężeniu 1-1,3 równoważnika molowego.
15. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek zasadowy stosuje się wodorotlenek sodu lub wodorowęglan sodu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0016070A FR2817864B1 (fr) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| PCT/FR2001/003899 WO2002048132A1 (fr) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364767A1 PL364767A1 (pl) | 2004-12-13 |
| PL208122B1 true PL208122B1 (pl) | 2011-03-31 |
Family
ID=8857482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364767A PL208122B1 (pl) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | 2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran, sposób jego wytwarzania i sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6828448B2 (pl) |
| EP (1) | EP1343777B1 (pl) |
| JP (1) | JP4236926B2 (pl) |
| CN (1) | CN1229366C (pl) |
| AR (1) | AR032377A1 (pl) |
| AT (1) | ATE266016T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002217226A1 (pl) |
| BR (1) | BR0116067B1 (pl) |
| CA (1) | CA2429422C (pl) |
| CZ (1) | CZ303488B6 (pl) |
| DE (1) | DE60103182T2 (pl) |
| DK (1) | DK1343777T3 (pl) |
| ES (1) | ES2220666T3 (pl) |
| FR (1) | FR2817864B1 (pl) |
| HR (1) | HRP20030472B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0500983A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA03005222A (pl) |
| PL (1) | PL208122B1 (pl) |
| PT (1) | PT1343777E (pl) |
| SI (1) | SI1343777T1 (pl) |
| SK (1) | SK287280B6 (pl) |
| TR (1) | TR200401755T4 (pl) |
| WO (1) | WO2002048132A1 (pl) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070148154A1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-06-28 | Universite Rene Descartes (Paris V) | Use of superoxide dismutase mimetics and reductase gultatione in the form of anticancer drugs |
| CN101153012B (zh) * | 2006-09-29 | 2010-06-23 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法 |
| GB0719180D0 (en) * | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| TWI519298B (zh) | 2008-04-17 | 2016-02-01 | 賽諾菲 安萬特公司 | 決奈達隆（ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ）於製備用於預防心血管疾病住院或死亡之藥劑之用途 |
| FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
| EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
| PL2417099T3 (pl) * | 2009-04-08 | 2016-06-30 | Cambrex Karlskoga Ab | Nowy sposób wytwarzania hydroksyloamin i leki |
| CN101993427B (zh) * | 2009-08-26 | 2012-10-10 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种制备决奈达隆的方法 |
| HUP0900759A2 (en) | 2009-12-08 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Novel process for producing dronedarone |
| HUP1000010A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-11-28 | Sanofi Sa | Process for producing dronedarone |
| FR2957079B1 (fr) | 2010-03-02 | 2012-07-27 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
| EP2371824A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-10-05 | Ratiopharm GmbH | Crystalline dronedarone salts |
| EP2371808A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-10-05 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing dronedarone |
| FR2958290B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-10-19 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane |
| FR2958289B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-06-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane |
| FR2958291B1 (fr) | 2010-04-01 | 2013-07-05 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane |
| CN101838252B (zh) * | 2010-05-27 | 2016-05-04 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法 |
| HUP1000330A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-28 | Sanofi Sa | Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| WO2012004658A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Frichem Private Limited | Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof |
| FR2962731B1 (fr) * | 2010-07-19 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane |
| FR2963006B1 (fr) | 2010-07-21 | 2013-03-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane |
| HUP1000386A2 (en) | 2010-07-22 | 2012-05-29 | Sanofi Sa | Novel process for producing dronedarone |
| WO2012032545A1 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing dronedarone and its intermediates |
| EP2452938A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-16 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of 3-aroyl-5-aminobenzofuran derivatives |
| WO2012120544A2 (en) | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE |
| FR2973027A1 (fr) | 2011-03-24 | 2012-09-28 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
| HUP1100166A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound |
| HUP1100167A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by mesylation |
| HUP1100165A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by n-butylation |
| CN102321057A (zh) * | 2011-06-02 | 2012-01-18 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | N-取代的甲磺酰基胺基-苯并呋喃衍生物、其制备方法及用途 |
| WO2013014478A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound |
| WO2013014479A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound |
| WO2013014480A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound |
| FR2983198B1 (fr) | 2011-11-29 | 2013-11-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane |
| EP2617718A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent |
| US9221778B2 (en) | 2012-02-13 | 2015-12-29 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group |
| WO2013121234A1 (en) | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Sanofi | Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group |
| US9382223B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-07-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group |
| WO2013178337A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by grignard reaction |
| TW201536763A (zh) * | 2013-08-27 | 2015-10-01 | Gilead Sciences Inc | 製備決奈達隆或其鹽類之製程 |
| CN103450124B (zh) * | 2013-08-30 | 2016-03-09 | 江苏九九久科技股份有限公司 | 决奈达隆合成方法 |
| CN104892553B (zh) * | 2015-04-27 | 2017-06-20 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| GB9416219D0 (en) * | 1994-08-11 | 1994-10-05 | Karobio Ab | Receptor ligands |
-
2000
- 2000-12-11 FR FR0016070A patent/FR2817864B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-10 WO PCT/FR2001/003899 patent/WO2002048132A1/fr not_active Ceased
- 2001-12-10 HU HU0500983A patent/HUP0500983A3/hu unknown
- 2001-12-10 AT AT01270534T patent/ATE266016T1/de active
- 2001-12-10 SK SK728-2003A patent/SK287280B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 PT PT01270534T patent/PT1343777E/pt unknown
- 2001-12-10 MX MXPA03005222A patent/MXPA03005222A/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 PL PL364767A patent/PL208122B1/pl unknown
- 2001-12-10 DE DE60103182T patent/DE60103182T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 EP EP01270534A patent/EP1343777B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 JP JP2002549663A patent/JP4236926B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 SI SI200130133T patent/SI1343777T1/xx unknown
- 2001-12-10 TR TR2004/01755T patent/TR200401755T4/xx unknown
- 2001-12-10 AU AU2002217226A patent/AU2002217226A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-10 ES ES01270534T patent/ES2220666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 BR BRPI0116067-2A patent/BR0116067B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 AR ARP010105715A patent/AR032377A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 DK DK01270534T patent/DK1343777T3/da active
- 2001-12-10 CZ CZ20031610A patent/CZ303488B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 CN CNB018203833A patent/CN1229366C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 CA CA2429422A patent/CA2429422C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 HR HR20030472A patent/HRP20030472B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 US US10/450,312 patent/US6828448B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208122B1 (pl) | 2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran, sposób jego wytwarzania i sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu | |
| PL206029B1 (pl) | Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu, sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu i sposób wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| US8658808B2 (en) | Process for the production of dronedarone intermediates | |
| CA1167036A (en) | Synthesis of acylated benzothiophenes | |
| EP2062874B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of aliskiren | |
| US20130046103A1 (en) | Preparation of benzofurans and use thereof as synthetic intermediates | |
| AU2012232897A1 (en) | Process for synthesizing keto-benzofuran derivatives | |
| EP2428511A1 (en) | Synthesis of dronedarone and salts thereof | |
| KR20020016815A (ko) | 벤조퓨란 유도체 | |
| CA2456004A1 (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
| WO2023079538A1 (en) | A novel process for preparation of 5-hydroxy-5-aryl-pyrrol-2-ones and their intermediates | |
| HK1055955B (en) | Methanesulphonamido-benzofuran, preparation method and use thereof as synthesis intermediate | |
| CN116239630A (zh) | 一种脱水淫羊藿素中间体化合物 | |
| WO2011047878A2 (en) | A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives | |
| US20160185749A1 (en) | Method for the synthesis of 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3,-diol compounds | |
| HK1055944B (en) | 2-butyl-3-(4-3(dibutylamino)propoxy benzoyl)-5-nitro-benzofuran hydrochloride and preparation thereof |