PL208177B1

PL208177B1 - Pochodne 1,4,2-benzoditiazyny i sposób ich otrzymywania

Info

Publication number: PL208177B1
Application number: PL377955A
Authority: PL
Inventors: Zdzisław Brzozowski; Franciszek Sączewski; Nouri Neamati
Original assignee: Akademia Medyczna W Gdansku
Priority date: 2005-11-03
Filing date: 2005-11-03
Publication date: 2011-03-31
Also published as: PL377955A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴ oznaczają wodór lub grupę metylową, R⁵ oznacza wodór lub grupę chlorometylową, a litery m i n oznaczają liczbę 0 lub 1, a także sposób otrzymywania tych nowych pochodnych.

Z opisów patentowych i publikacji znane są pochodne 3-merkapto-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny (polski patent nr 134567), pochodne 3-amino-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny (polskie patenty nr nr 140677 i 141834 oraz publikacja [Brzozowski Z., Sączewski F., Gdaniec M, Bioorg. Med. Chem. 11(2003) 3673-3681], pochodne 2,3-dihydro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-onu [Wright S.W., J. Heterocyclic Chem. 38(2001) 723-726], pochodne (1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)metanidów 4-dimetyloaminopirydyniowych [Brzozowski Z., Sączewski F., Gdaniec M., Eur. J. Med. Chem. 38 (2003) 991-999], pochodne 3-aroilo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn [Brzozowski Z., Sączewski F., Sanchez T., Chih-Ling Kuo, Gdaniec M., Neamati N., Bioorg. Med. Chem. 12(2004) 3663-3672], pochodne 5,5-dioksoimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny (polski patent nr 185719, publikacja [Brzozowski Z., Sączewski F., J. Med. Chem. 45(2002) 430-437] i pochodne 5,5-diokso[1,2,4]triazolo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny [Pomarnacka E., Gdaniec M., Bioorg. Med. Chem. 11(2003) 1259 -1267]. Związki te charakteryzują się zależnymi od struktury różnymi kierunkami aktywności biologicznej, zwłaszcza interesującą aktywnością przeciwnowotworową [J. Med. Chem. 45 (2002) 430-437; Bioorg. Med. Chem. 11 (2003) 1259-1267; Bioorg. Med. Chem. 11 (2003) 3673-3681; Eur. J. Med. Chem. 38 (2003) 991-999] lub przeciw-HIV [Bioorg. Med. Chem. 12 (2004) 3663-3672], Znane są również liczne przykłady wykorzystania pochodnych 1,1-diookso-1,4,2-benzoditiazyny do syntezy nowych pochodnych 2-merkaptobenzenosulfonamidu o różnych kierunkach aktywności biologicznej, zwłaszcza nowej klasy efektywnych inhibitorów integrazy i replikacji wirusa HIV-1 [Antimicrob. Agents Chemother. 8 (1997) 485-495; J. Med. Chem. 47 (2004) 385-399].

Dotychczas nieznane były pochodne 1,4,2-benzoditiazyny w których pierścień 1,4,2-ditiazynowy jest skondensowany z częściowo uwodornionym pierścieniem imidazolu lub pirymidyny, a w szczególności nieznane były pochodne 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m i n mają określone wyżej znaczenia.

₁

Wynalazek stanowią nowe pochodne 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴ oznaczają wodór lub grupę metylową, R⁵ oznacza wodór lub grupę chlorometylową a litery m i n oznaczają liczbę 0 lub 1.

Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R² i R³ oznaczają wodór lub grupę metylową, R⁴ i R⁵ oznaczają wodór, a litery m i n oznaczają liczbę 0 lub 1 charakteryzuje się według wynalazku tym, że N-(1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)aminoalkiloalkohole o wzorze ogólnym 2, w którym R¹, R² i R³ oznaczają wodór lub grupę metylową, R⁴ i R⁶ oznaczają wodór, zaś litera n oznacza liczbę 0 lub 1 poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, korzystnie w środowisku wrzącego tetrahydrofuranu, po czym odsącza się produkt stanowiący pochodną 1,4,2-benzoditiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają określone wyżej znaczenie, zaś m=1. Następnie ewentualnie otrzymany produkt w reakcjach zobojętniania w środowisku wodnym przeprowadza się w wolną formę o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają określone wyżej znaczenie, a m=0. Ewentualnie, po oddzieleniu produktu, z filtratu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem tetrahydrofuran oraz nadmiar chlorku tionylu i oczyszcza się przez krystalizację z toluenu suchą pozostałość, którą stanowi 3-(chloroalkiloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyna o wzorze ogólnym 3, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają określone wyżej znaczenie, po czym związek ten poddaje się reakcji z węglanem potasu w środowisku acetonu. Następnie wyodrębnia się z roztworu acetonowego przez wytrącenie wodą produkt stanowiący pochodną 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵ mają określone wyżej znaczenie, a n jest liczbą 0 lub 1, zaś m=0.

Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ i R² oznaczają wodór lub grupę metylową R³ i R⁴ oznaczają grupę metylową R⁵ oznacza wodór, a litera n oznacza liczbę 1, zaś litera m oznacza liczbę 0 lub 1 charakteryzuje się według wynalazku tym, że N-(1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)aminoalkiloalkohole o wzorze ogólnym 2, w którym R¹i R² oznaczają wodór lub grupę metylową R³ i R⁴ oznaczają grupę metylową, R⁶ oznacza wodór, zaś litera n oznacza liczbę 1 poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, korzystnie w środowisku wrzącego tetrahydrofuranu, po czym odsącza się produkt stanowiący pochodną 1,4,2-benzoditiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają określone wyżej znaczenie, zaś m=1. Następnie ewentualnie

PL 208 177 B1 ten produkt w reakcjach zobojętniania w środowisku wodnym przeprowadza się w wolną formę o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają określone wyżej znaczenie, a m=0.

Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę metylową, R², R³ i R⁴ oznaczają wodór, R⁵ oznacza grupę chlorometylową a litery n i m oznaczają liczbę 0 charakteryzuje się według wynalazku tym, że N-(1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)aminoalkiloalkohol o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ oznacza grupę metylową, R², R³i R⁴ oznaczają wodór, a R⁶ oznacza grupę hydroksymetylową , zaś litera n oznacza liczbę 0, poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, korzystnie w środowisku wrzącego tetrahydrofuranu, po czym oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem tetrahydrofuran i nadmiar chlorku tionylu, zaś suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z toluenu i otrzymaną 3-(chloroalkiloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazynę o wzorze ogólnym 3, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają określone wyżej znaczenie, rozpuszcza się w acetonie, a otrzymany roztwór poddaje się reakcji z węglanem potasu. Następnie z tego roztworu wyodrębnia się poprzez wytrącenie wodą produkt stanowiący pochodną 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n i m mają określone wyżej znaczenie.

Dotychczasowe wyniki badań biologicznych in vitro wykazały, że związki te są z reguły obdarzone silnym lub bardzo silnym działaniem przeciw-HIV-1, którego przykłady przedstawiono w tabeli 1.

W rezultacie związki te i ich analogi mogą mieć zastosowanie w lecznictwie i przemyś le farmaceutycznym jako potencjalne środki HlV-przeciwwirusowe, względnie jako półprodukty do syntezy pochodnych o podobnym lub innym działaniu biologicznym.

Wynalazek wyjaśniony jest bliżej w przykładach wykonania i na schematach, przy czym na schemacie 1 przedstawiony jest wynalazek opisany w przykładach 1 - 5, na schemacie 2 przedstawiony jest wynalazek opisany w przykładach 6 - 7, a na schemacie 3 przedstawiony jest wynalazek opisany w przykładzie 8.

P r z y k ł a d I

Roztwór 4.6g (0.015 mola) 2-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzo-ditiazyn-3-ylo)aminoetanolu w 15 cm³ tetrahydrofuranu i 7 cm³ chlorku tionylu mieszając ogrzewa się 10 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochładza się i utrzymuje w temperaturze otoczenia (18 - 20°C) przez okres 16 - 24 godz. Wykrystalizowany osad odsącza się, przemywa kolejno dwoma porcjami tetrahydrofuranu po 1 cm³ i trzema porcjami toluenu po 1 cm³. Filtraty zachowuje się do dalszego przerobu, a osad suszy się w temperaturze 80°C.

Otrzymuje się 2.2 g (45%) chlorowodorku 8-chloro-7-metylo-5,5-diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 152 - 154°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 2760, 2685, 2650, 2595, 2540, 2250, 2140 (NH⁺), 1615 (C=N), 1365, 1180 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H, CH3), 3.96 (t, J -8,3 Hz, 2H, H-2,2), 4.04 (t, J = 8.3 Hz, 2H, H-3,3), 7.98 (s, 1H, H-9), 8.07 (s, 1H, H-6), 8.26 (szer. s, 1H, NH⁺) ppm.

Z połączonych filtratów pokrystalicznych i przemywnych oddestylowuje si ę chlorek tionylu i rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z toluenu.

Otrzymuje się 2.3 g (47%) 6-chloro-3-(2-chloroetyloamino)-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o temperaturze topnienia 166 - 167°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 3230 (NH), 1580 (C=N), 1345, 1305, 1140 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 2.42 (s, 3H, CH3), 3,70 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH3), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 7.92 (s, 1H, H-5), 7.99 (s, 1H, H-8), 9.61 (s, 1H, NH) ppm.

Do 1.95 g (0.006 mola) otrzymanego chlorowodorku 8-chloro-7-metylo-5,5-diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny dodaje się 50 cm³ wody i mieszając wkrapla się 1% roztwór wodny NaOH do pH 8. Mieszanie kontynuuje się przez okres 1 godziny. Osad odsącza się, przemywa dokładnie wodą dwoma porcjami 50% wodnego roztworu metanolu po 2 cm³ i suszy się w temperaturze 80°C.

Otrzymuje się 1.7 g (98%) 8-chloro-7-metylo-5,5-diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 126-127°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 1605 (C=N), 1350, 1320, 1165 (SO2). Widmo ¹H NMR (CDCl3): δ = 2.45 (s, 3H, CH3), 4.01 (t. J = 8.8 Hz, 2H, H-2,2), 4.12 (t. J = 8.8 Hz, 2H, H-3,3). 7.46 (s, 1H, H-9), 7.87 (s, 1H, H-6) ppm. Widmo ¹³C NMR (CDCl3): δ = 20.12 (CH3), 44.36 (C-2), 55.99 (C-3), 127.03, 127.28, 128.48, 133.09, 136.81, 140.30, 153.55 (7C-arom.) ppm.

Do 1.95 g (0.006 mola) otrzymanej 6-chloro-3-(2-chloroetyloamino)-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny dodaje się 1.04 g (0.0075 mola) K2CO3 i 14 cm³ acetonu, po czym miesza się dwie godziny w temperaturze pokojowej i 6 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu do 25°C, do otrzymanej zawiesiny dodaje się 100 cm³ wody i miesza się w temperaturze otoczenia przez okres

PL 208 177 B1 godzin. Osad odsą cza się , przemywa dokł adnie wodą i suszy w temperaturze stopniowo podwyż szanej do 80°C.

Otrzymuje się 1.5 g (86%) 8-chloro-7-metylo-5,5-diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny, której temperatura topnienia (126 - 127°C), widma IR i ¹H NMR są zgodne z wyżej opisanymi dla tego związku otrzymanego z jego chlorowodorku.

P r z y k ł a d II

Roztwór 4.81 g (0.015 mola) 3-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)amino-2-propanolu w 15 cm³ tetrahydrofuranu i 7 cm³ SOCl2 mieszając ogrzewa się 10 godzin w temperaturze wrzenia i postępuje dalej jak w przykładzie I.

Otrzymuje się 2.1 g (41%) chlorowodorku 8-chloro-3,7-dimetylo-5,5-diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 169 - 171°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 2720, 2670, 2490, 2370, 2250, 2130 (NH⁺), 1605 (C=N), 1360, 1340, 1180 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 1.37 (d, J = 5.8 Hz, 3H, CH3-3), 2.41 (s, 3H, CH3-7), 3.56 - 3.60 (m, 1H, Ha-2), 4.23 - 4.28 (m, 1H, Hb-2), 4.68 - 4.72 (m, 1H, H-3), 7.97 (s, 1H, H-9), 8.06 (s, 1H, H-6), 10.38 (szer. s, 1H, NH⁺) ppm.

Z połączonych filtratów pokrystalicznych oddestylowuje się chlorek tionylu i rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z toluenu.

Otrzymuje się 2.4 g (47%) 6-chloro-3-(2-chloropropyloamino)-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 113 - 116°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 3255 (NH), 1565 (C=N), 1350, 1150 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3CHCl), 2.42 (s, 3H, CH3-7), 3.58 - 3.67 (m, 2H, CH2), 4.28 - 4.35 (m, 1H, CHCl), 7.92 (s, 1H, H-5), 7.99 (s, 1H, H-8), 9.98 (s, 1H, NH) ppm.

Do zawiesiny 2.03 g (0.006 mola) otrzymanego chlorowodorku 8-chloro-3,7-dimetylo-5,5-diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny w 50 cm³ wody, mieszając wkrapla się 1% roztwór wodny NaOH do pH 8 i postępuje dalej jak w przykładzie I.

Otrzymuje się 1.7 g (93%) 8-chloro-3,7-dimetylo-5,5-diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 120 - 121°C. IRKBr (cm^-1): 1600 (C=N), 1350, 1340, 1165 (SO2). ¹H NMR (CDCl3): δ = 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH3-3), 2.45 (s, 3H, CH3-7), 3.58 - 3.68 (m, 1H, Ha-2), 4.25 - 4.38 (m, 1H, Hb-2), 4.66 - 4.73 (m, 1H, H-3), 7.45 (s, 1H, H-9), 7.85 (s, 1H, H-6) ppm. ¹³C NMR (CDCl3): δ = 20.33 (CH3-7), 21.79 (CH3-3), 55.43 (C-2), 64.32 (C-3), 127.10, 127.83, 128.70, 134.00, 136.96, 140.40, 153.58 (7C-arom.) ppm.

Do 2.03 g (0.006 mola) otrzymanej 6-chloro-3-(2-chloropropyloamino)-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny dodaje się 1.04 g (0.0075 mola) K2CO3 i 14 cm³ acetonu, po czym postępuje się dalej jak w przykładzie I.

Otrzymuje się 1.3 g (72%) 8-chloro-3,7-dimetylo-5,5-diokso-2,3-dihydro-imidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny, której temperatura topnienia (120 - 121°C) oraz widma IR i ¹H NMR są zgodne z wyżej opisanymi dla tego związku otrzymanego z jego chlorowodorku.

P r z y k ł a d III

Mieszaninę 4.81 g (0.015 mola) 3-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)aminopropanolu, 20 cm³ tetrahydrofuranu i 8 cm³ chlorku tionylu mieszając ogrzewa się 12 godzin w temperaturze wrzenia, po czym utrzymuje się w temperaturze pokojowej przez okres 15 - 18 godzin. Osad odsącza się, przemywa trzema porcjami tetrahydrofuranu po 1.5 cm³ i czterema porcjami toluenu po 1.5 cm³. Filtraty zachowuje się do dalszego przerobu, a osad suszy się w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.

Otrzymuje się 2.9 g (57%) chlorowodorku 9-chloro-8-metylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny o temperaturze topnienia 196 -197°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 2700, 2620, 2455, 2410, 2310 (NH⁺), 1615 (C=N), 1375, 1355, 1185 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 1.92 - 2.00 (m, 2H, H-3,3), 2.43 (s, 3H, CH3-8), 3.52 (t, J = 5.6Hz, 2H, H-4,4), 3.82 - 3.87 (m, 2H, H-2,2), 4.10 (szer. s, 1H, NH⁺), 7.97 (s, 1H, H-10), 8.05 (s, 1H, H-7) ppm.

Z połączonych filtratów macierzystych i przemywnych oddestylowuje się chlorek tionylu i rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z toluenu.

Otrzymuje się 1.8 g (35%) 6-chloro-3-(3-chloropropylamino)-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 149 - 151°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 3240 (NH), 1570 (C=N), 1360,

1145 (SO₂). Widmo ¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 1.99 (kwint., 2H, CH₂-CH₂-CH₂) 2.42 (s, 3H CH₃), 3.47 (kwart., J = 9.5Hz, 2H, NCH₂), 3.69 (t, J = 6.3Hz, 2H, CH₂Cl), 7.90 (s, 1H, H-5), 8.01 (s, 1H, H-8), 9.73 (t, J = 4.8Hz, 1H, NH) ppm.

PL 208 177 B1

Do 2.04 g (0.006 mola) otrzymanego chlorowodorku 9-chloro-8-metylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny dodaje się 50 cm³ wody i mieszając wkrapla się 1% roztwór wodny NaOH do pH 8. Po upływie 1 godziny mieszania osad odsącza się, przemywa dokładnie wodą dwoma porcjami 50% wodnego roztworu metanolu po 2 cm³ i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.

Otrzymuje się 1.7 g (97%) 9-chloro-8-metylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny o temperaturze topnienia 182 - 183°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 1620 (C=N), 1350, 1340, 1165 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 1.85 (kwint., 2H, H-3,3), 2.41 (s, 3H, CH3), 3.50 (t, J = 5.8Hz, 2H, H-2,2), 3.81 (t, J = 5.8Hz, 2H, H-4,4), 7.88 (s, 1H, H-10), 7.98 (s, 1H, H-7) ppm. Widmo ¹³C NMR (DMSO-d6): δ - 19.82 (C-3), 22.85 (CH3-7), 42.85 (C-2), 46.62 (C-4), 126.66, 128.96, 129.08, 133.99, 136.66, 139.50, 144.92 (7C-arom.) ppm.

Do 2.03 g (0.006 mola) otrzymanej 6-chloro-3-(3-chloropropyloamino)-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny dodaje się 1.04 g (0.0075 mola) K2CO3 i 14 cm³ acetonu, po czym miesza się dwie godziny w temperaturze pokojowej i 5 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu do 25°C, do otrzymanej zawiesiny dodaje się 100 cm³ wody i miesza się w temperaturze otoczenia przez okres 3 godzin. Osad odsącza się, przemywa dokładnie wodą, suszy się i oczyszcza przez krystalizację z 2-propanolu.

Otrzymuje się 1.7 g (77%) 9-chloro-8-metylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny, której temperatura topnienia (182 - 183°C), widma IR i ¹H NMR są zgodne z opisanymi wyżej dla tego związku otrzymanego z jego chlorowodorku.

P r z y k ł a d IV

Do zawiesiny 4.81g (0.015 mola) 3-(6-chloro-8-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)aminopropanolu w 20 cm³ tetrahydrofuranu dodaje się 8 cm³ chlorku tionylu i postępuje dalej jak w przykładzie III.

Otrzymuje się 2.5 g (49%) chlorowodorku 9-chloro-7-metylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 191 -192°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 2735, 2630, 2470, 2375, 2260, 2070 (NH⁺), 1620 (C=N), 1365, 1350, 1175 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 2.03 (kwint., J = 5.6Hz, 2H, H-3,3), 2.63 (s, 3H, CH3-7), 3.52 (t, J = 5.6Hz, 2H, H-2,2), 3.94 (t, J = 5.6Hz, 2H, H-4,4), 5.45 (szer. s, 1H, NH⁺), 7.71 (s, 1H, H-8), 7.92 (s, 1H, H-10) ppm.

Z połączonych filtratów pokrystalicznych i przemywnych uzyskuje się 2.4 g (47%) 6-chloro-3-(3-chloropropyloamino)-8-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o temperaturze topnienia 141 - 143°C.

Widmo IRKBr (cm^-1): 3270 (NH), 1575 (C=N), 1360, 1145 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 1.98 (kwint., J = 6.3 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂), 2.61 (s, 3H, CH₃), 3.43 (t, J= 6.3Hz, 2H, N-CH₂), 3.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH₂Cl), 7.51 (s, 1H, H-7), 7.69 (s, 1H, H-5), 9.69 (s, 1H, NH) ppm.

Do 2.04 g (0.006 mola) otrzymanego chlorowodorku 9-chloro-7-metylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny dodaje się 50 cm³ wody i postępuje dalej jak w przykładzie III.

Otrzymuje się 1,7 g (94%) 9-chloro-7-metylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 126 - 127°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 1625 (C=N), 1335, 1165 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 1.87 (kwint., J = 5.1 Hz, 2H, H-3,3), 2.60 (s, 3H, CH3), 3.40 (t, J = 5.1 Hz, 2H, H-2,2), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H, H-4,4), 7.80 (s, 1H, H-7), 7.69 (s, 1H, H-10) ppm.

Do roztworu 2.03 g (0.006 mola) otrzymanej 6-chloro-3-(3-chloropropyloamino)-8-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny w 14 cm³ acetonu dodaje się 1.04 g (0.0075 mola) K2CO3 i postępuje dalej jak w przykładzie III.

Otrzymuje się 1.3 g (71%) 9-chloro-7-metylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydro-pirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny, której temperatura topnienia (126 - 127°C) oraz widma IR i ¹H NMR są zgodne z wyżej opisanymi dla tego związku otrzymanego z jego chlorowodorku,

P r z y k ł a d V

Do zawiesiny 4.6 g (0.015 mola) 3-(6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)aminopropanołu w 20 cm³ tetrahydrofuranu dodaje się 8 cm³ chlorku tionylu i postępuje dalej jak w przykładzie III.

Otrzymuje się 2.1 g (43%) chlorowodorku 9-chloro-6,6-diokso-2,3,4-trihydro-pirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 198 - 200°C, Widmo IRKBr (cm^-1): 2690, 2620, 2480, 2420, 2310, 2150 (NH⁺), 1620 (C=N), 1375, 1355, 1190 (SO2). ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 2.03 (kwint. J = 5.4 Hz, 2H, H-3,3), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H, H-2,2), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H, H-4,4), 5.45 (szer. s, 1H, NH⁺), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-8), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-7), 8.11 (s, 1H, H-10) ppm.

PL 208 177 B1

Z połączonych filtratów macierzystych i przemywnych uzyskuje się 2.4 g (49%) 6-chloro-3-(3-chloropropyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o temperaturze topnienia 177-179°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 3305 (NH), 1565 (C=N), 1365, 1350, 1150 (SO2). ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 1.82 (kwint., J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H, NCH2), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2CI), 7.99 (dd, Jorto = 8.3 Hz, Jmeta = 2.0 Hz, 1H, H-7), 8.02 (d, Jmeta = 2.0 Hz, 1H, H-5), 8.10 (d, Jorto = 8.3 Hz, 1H, H-8), 9.68 (s, 1H, NH) ppm.

Do 1.95 g (0.006 mola) otrzymanego chlorowodorku 9-chloro-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny dodaje się 50 cm³ wody i postępuje dalej jak w przykładzie III.

Otrzymuje się 1.7 g (98%) 9-chloro-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2] benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 154 - 155°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 1630 (C=N), 1345, 1330, 1170 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 1.87 (kwint. J= 5.4 Hz, 2H, H-3.3), 3.48 (t, J = 5.4 Hz, 2U, H-2,2), 3.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H, H-4,4), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H. H-8), 7.90 (s, 1H, H-10), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-7) ppm.

Do roztworu 1.95 g (0.006 mola) otrzymanej 6-chloro-3-(3-chloropro-pyloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny w 14 cm³ acetonu dodaje się 1.04 g (0.0075 mola) K4CO3 i postępuje dalej jak w przykładzie III.

Otrzymuje się 1.4 g (80%) 9-chloro-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzolitiazyny o temperaturze topnienia 153 - 155°C. Widma IR i ¹H NMR zgodne z opisanymi wyż ej dla tego zwią zku uzyskanego z jego chlorowodorku.

P r z y k ł a d VI

Do zawiesiny 5.22g (0.015 mola) 3-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)amino-2,2-dimetylopropanolu w 20 cm³ tetrahydrofuranu dodaje się 8 cm³ chlorku tionylu i mieszając ogrzewa się 12 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochładza się i utrzymuje się w temperaturze pokojowej przez okres 18 - 24 godzin. Osad odsącza się, przemywa trzema porcjami tetrahydrofuranu po 1.5 cm³ i czterema porcjami toluenu po 2 cm³, a następnie suszy się w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.

Otrzymuje się 4.9 g (89%) chlorowodorku 9-chloro-3,3,8-trimetylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącego w temperaturze 188 - 189°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 2500, 2350, 2300, 2190 (NH⁺). 1620 (C=N). 1370, 1335, 1180 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 1.01 (s, 6H, 2xCH3-3), 2.44 (s, 3H, CH3-8), 3.27 (s, 2H, H-2,2), 3.62 (s, 2H, H-4,4), 4.03 (szer. s, 1H, NH⁺), 8.03 (s, 1H, H-10), 8.09 (s, 1H, H-7) ppm. ¹³C NMR (DMSO-d6): δ = 19.50 (CH3-8). 23.38 (CH3-3,3), 27.49 (C-3), 53.06 (C-2), 54.83 (C-4), 126.21, 126.92, 129.45, 132.45, 138.12, 139.77, 154.01 (7C-arom.) ppm.

Do 2.2 g (0.006 mola) otrzymanego chlorowodorku 9-chloro-3,3,8-trimetylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny dodaje się 50 cm³ wody i mieszając wkrapla się 1% roztwór wodny NaOH do pH 8, Po upływie 1 godz. mieszania osad odsącza się, przemywa dokładnie wodą, dwoma porcjami 50% wodnego roztworu metanolu po 2 cm³ i suszy się w temperaturze stopniowo podwyższanej do 80°C.

Uzyskuje się 1.8 g (90%) 9-chloro-3,3,8-trimetylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 151 - 152°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 1630 (C=N), 1360, 1340, 1165 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 0.97 (s, 6H, 2xCH3-3), 2.41 (s, 3H CH3-8), 3.22 (s, 2H, H-2,2), 3.50 (s, 2H, H-4,4), 7.89 (s, 1H, H-10), 7.99 (s, 1H, H-7) ppm, ¹³C NMR (DMSO-d6): δ = 19.38 (CH3-8), 23.90 (CH3-3,3), 27.89 (C-3), 52.12 (C-2), 58.40 (C-4), 126.17, 128.46, 128.65, 133.76, 136.33, 139.02, 143.17 (7C-arom.) ppm.

P r z y k ł a d VII

Do zawiesiny 5.22 g (0.015 mola) 3-(6-chloro-8-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)amino-2,2-dimetylopropanolu w 20 cm³ tetrahydrofuranu dodaje się 8 cm³ chlorku tionylu i postępuje dalej jak w przykładzie VI,

Otrzymuje się 5.0 g (91%) chlorowodorku 9-chloro-3,3,7-trimetylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny o temperaturze topnienia 202 - 203°C, Widmo IRKBr (cm^-1): 2640, 2430, 2370, 2200 (NH⁺), 1620 (C=N), 1360, 1330, 1185 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 6H, 2xCH3-3), 2.69 (s, 3H, CH3-7), 3.29 (s, 2H, H-2,2), 3.68 (s, 2H, H-4,4), 7.72 (s, 1H, H-8), 7.94 (s, 1H, H-10), 11.10 (szer.s, 1H, NH⁺) ppm. Widmo ¹³C NHR (DMSO-d6); δ = 20.14 (CH3-8), 23.17 (CH3-3,3), 27.54 (C-3), 53.00 (C-2), 54.39 (C-4), 127.37, 130.23, 132.21, 132.29, 138.03, 139.10, 153.15 (7C-arom.) ppm.

PL 208 177 B1

Do 2.2 g (0.006 mola) otrzymanego chlorowodorku 9-chloro-3,3,7-trimetylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydropirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny dodaje się 50 cm³ wody i postępuje dalej jak w przykładzie VI.

Otrzymuje się 1.9 g (95%) 9-chloro-3,3,7-trimetylo-6,6-diokso-2,3,4-trihydro-pirymido[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny topniejącej w temperaturze 165,5 - 166.5°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 1620 (C=N), 1340, 1170 (SO2). Widmo ¹H NMR (CDCl3): δ = 1.07 (s, 6H, 2xCH3-3), 2.68 (s, 3H, CH3-7), 3.28 (s, 2H, H-2,2), 3.50 (s, 2H, H-4,4), 7.19 (s, 1H, H-8), 7.32 (s, 1H, H-10) ppm. Widmo ¹³C NMR (CDCl3): δ = 21.49 (CH3-7), 24.82 (CH3-3,3), 29.07 (C-3), 53.40 (C-2), 59.20 (C-4), 126.62, 131.38, 133.45, 134.40, 138.81, 139.13, 145.72 (7C-arom.) ppm.

P r z y k ł a d VIII

Do zawiesiny 16.25 g (0.05 mola) 2-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)amino-1,3-propanodiolu w 80 cm³ tetrahydrofuranu dodaje się 34 cm³ chlorku tionylu i mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 16 godzin. Z otrzymanego roztworu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem tetrahydrofuran i nadmiar chlorku tionylu. Suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z 45 cm³ toluenu.

Otrzymuje się 16.9 g (90%) 6-chloro-3-(1,3-dichloro-2-propyloamino)-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o temperaturze topnienia 153 - 154°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 3230 (NH), 1550 (C=N), 1345, 1145 (SO2), Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3H, CH3), 3.75-3.92 (m, 4H, 2xCH2Cl). 4,47-4.56 (m, 1H, NCH), 7.95 (s, 1H, H-5), 8.00 (s, 1H, H-8), 10.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH) ppm.

Do roztworu 14.95 g (0.04 mola) otrzymanej 6-chloro-3-(1,3-dichloro-2-propyloamino)-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny w 100 cm³ bezwodnego acetonu dodaje się 6.3 g (0.045 mola) K2CO3 i miesza się początkowo 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie 6 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej otrzymaną zawiesinę pozostawia się w spokoju na okres 12 - 18 godzin. Osad produktów ubocznych odsą cza się i przemywa trzema porcjami acetonu po 6 cm³. Do klarownych filtratów mieszając wkrapla się 100 cm³ wody przez okres 6 godzin. Wytrącony osad odsącza się, przemywa dwoma porcjami 50% wodnego roztworu acetonu po 5 cm³ i trzema porcjami wody po 10 cm³, a następnie suszy się w temperaturze stopniowo podwyższanej do 80°C.

Otrzymuje się 12.2 g (90%) 8-chloro-2-chlorometylo-7-metylo-1,1-diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-b][1,4,2]benzoditiazyny o temperaturze topnienia 113 - 114°C. Widmo IRKBr (cm^-1): 1590 (C=N), 1345, 1330, 1175 (SO2). Widmo ¹H NMR (DMSO-d6): δ = 2.40 (s, 3H, CH3), 3.74 - 3.88 (m, 3H, H-2 i CH2Cl), 4,04 - 4,14 (m, 1H, Ha-3), 4.69 - 4,80 (m, 1H, Hb-3), 7.99 (s, 1H, H-9), 8.07 (s, 1H, H-6) ppm. Widmo ¹³C NMR (DMSO-d6): δ = 19.39 (CH3), 46.43 (C-2), 47.53 (CH2Cl), 67.71 (C-3), 126.23, 126.75, 129.10, 132.64, 137.13, 139.46, 153.28 (7C-arom.) ppm.

T a b e l a 1.

Aktywność przeciw-HIV-1 związków według wzoru 1 w testach biologicznych in vitro

Związek według wzoru 1	Wyniki testów*
Nr przykładu syntezy	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	m	n	a EC50 μM	b ^IC50 μM	c TI50
I	CH3	H	H	H	H	0	0	16,50	134,7	8,2
II	CH3	H	CH3	H	H	0	0	8,52	107,0	12,6
III	CH3	H	H	H	H	0	1	0,98	> 200,0	> 204,1
IV	H	CH3	H	H	H	0	1	0,09	106,0	1177,7
V	H	H	H	H	H	1	1	4,75	> 200,0	> 42,1
VI	CH3	H	CH3	CH3	H	0	1	162,5	> 200,0	> 4,2
VIII	CH3	H	H	H	CH2CI	0	0	4,04	28,0	6,9

* Testy wykonał National Cancer Institute (Bethesda, USA) a) Stężenie efektywne testowanego związku hamujące w 50% cytopatyczny efekt wirusowy (HIV-1). b) Stężenie toksyczne testowanego związku hamujące w 50% wzrost normalnych, nie zakażonych komórek CEM.

c) Indeks terapeutyczny (IC50/EC50).

Claims

1. Pochodne 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴ oznaczają wodór lub grupę metylową, R⁵ oznacza wodór lub grupę chlorometylową, a litery m i n oznaczają liczbę 0 lub 1.

2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R² i R³ oznaczają wodór lub grupę metylową, R⁴ i R⁵ oznaczają wodór, a litery m i n oznaczają liczbę 0 lub 1, znamienny tym, że N-(1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)aminoalkiloalkohole o wzorze ogólnym 2, w którym R¹, R² i R³ oznaczają wodór lub grupę metylową, R⁴ i R⁶ oznaczają wodór, zaś litera n oznacza liczbę 0 lub 1 poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, korzystnie w środowisku wrzącego tetrahydrofuranu, po czym odsącza się produkt stanowiący pochodną 1,4,2-benzoditiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają określone wyżej znaczenie, zaś m=1, a następnie ewentualnie otrzymany produkt w reakcjach zobojętniania w środowisku wodnym przeprowadza się w wolną formę o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają określone wyżej znaczenie, a m=0, zaś ewentualnie, po oddzieleniu produktu, z filtratu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem tetrahydrofuran oraz nadmiar chlorku tionylu i oczyszcza się przez krystalizację z toluenu suchą pozostałość, którą stanowi 3-(chloroalkiloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzo-ditiazyna o wzorze ogólnym 3, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają określone wyż ej znaczenie, po czym związek ten poddaje się reakcji z węglanem potasu w środowisku acetonu, a następnie wyodrębnia się z roztworu acetonowego przez wytrą cenie wodą produkt stanowiący pochodną 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵ mają określone wyżej znaczenie, a n jest liczbą 0 lub 1, zaś m=0.

3. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ i R² oznaczają wodór lub grupę metylową R³ i R⁴ oznaczają grupę metylową R⁵ oznacza wodór, a litera n oznacza liczbę 1, zaś litera m oznacza liczbę 0 lub 1, znamienny tym, że N-(1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)aminoalkiloalkohole o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ i R² oznaczają wodór lub grupę metylową R³ i R⁴ oznaczają grupę metylową, R⁶ oznacza wodór, zaś litera n oznacza liczbę 1 poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, korzystnie w ś rodowisku wrzą cego tetrahydrofuranu, po czym odsącza się produkt stanowiący pochodną 1,4,2-benzoditiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają określone wyżej znaczenie, zaś m=1, a następnie ewentualnie ten produkt w reakcjach zoboję tniania w środowisku wodnym przeprowadza się w wolną formę o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają okreś lone wyż ej znaczenie, a m=0.

Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę metylową, R², R³ i R⁴ oznaczają wodór, R⁵ oznacza grupę chlorometylową, a litery n i m oznaczają liczbę 0 znamienny tym, ż e N-(1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)aminoalkiloalkohol o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ oznacza grupę metylową R², R³ i R⁴ oznaczają wodór, a R⁶oznacza grupę hydroksymetylową, zaś litera n oznacza liczbę 0, poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, korzystnie w środowisku wrzącego tetrahydrofuranu, po czym oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem tetrahydrofuran i nadmiar chlorku tionylu, zaś suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z toluenu i otrzymaną 3-(chloroalkiloamino)-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazynę o wzorze ogólnym 3, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n mają określone wyżej znaczenie, rozpuszcza się w acetonie, a otrzymany roztwór poddaje się reakcji z węglanem potasu, a następnie z tego roztworu wyodrę bnia się poprzez wytrącenie wodą produkt stanowiący pochodną 1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n i m mają okreś lone wyż ej znaczenie.