PL208226B1 - Sposób wytwarzania atorwastatyny w postaci amorficznej - Google Patents
Sposób wytwarzania atorwastatyny w postaci amorficznejInfo
- Publication number
- PL208226B1 PL208226B1 PL356184A PL35618400A PL208226B1 PL 208226 B1 PL208226 B1 PL 208226B1 PL 356184 A PL356184 A PL 356184A PL 35618400 A PL35618400 A PL 35618400A PL 208226 B1 PL208226 B1 PL 208226B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- atorvastatin
- solvent
- type
- solution
- mixture
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 112
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 111
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- -1 methanol and ethanol Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 231100000584 environmental toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania atorwastatyny w postaci amorficznej. Atorwastatyna, substancja znana pod nazwą chemiczną soli półwapniowej kwasu [R-(R*,R*)J-2-(4-fluorofenylo)-e^-di-hydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)-karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego, jest znana jako inhibitor reduktazy HMG-CoA i stosuje się ją jako środek przeciw hipercholesterolemii. Sposoby otrzymywania atorwastatyny i kluczowych związków pośrednich ujawniono w opisach patentowych US 5003080, US 5097045, US 5103024, US 5124482, US 5149837, US 5155251, US 5216174, US 5245047, US 5248793, US 5280126, US 5342952 i US 5397792. Atorwastatynę wytwarza się zazwyczaj w postaci soli wapniowej, ponieważ umożliwia to dogodne przygotowywanie preparatów farmaceutycznych atorwastatyny, np. tabletek, kapsułek, proszków itp., do stosowania doustnego.
Atorwastatyna może występować w postaci amorficznej lub w jednej z postaci krystalicznych (Postać I, Postać II, Postać III i Postać IV), co ujawniono w zgłoszeniach PCT nr WO-A-97/3958 i WO-A-97/3959. Wiadomo, że postacie amorficzne wielu substancji farmaceutycznych wykazują różną rozpuszczalność i biodostępność w porównaniu z postaciami krystalicznymi (Konno T., Chem Pharm Bull., 1990,38: 2003-2007). Jak wynika z niektórych wskazań terapeutycznych, biodostępność jest jednym z kluczowych parametrów określających postać substancji do stosowania w preparatach farmaceutycznych. Ponieważ procesy krystalizacji i otrzymywania postaci amorficznych związków organicznych są czasem trudne do przeprowadzenia, a jako produkt często uzyskuje się mieszaninę form krystalicznych i formy amorficznej danego związku, lub nawet praktycznie samą postać krystaliczną, w przypadku atorwastatyny istnieje zapotrzebowanie na sposób pozwalający otrzymywać ten związek wyłącznie w postaci amorficznej, tj. bez jednoczesnego otrzymywania postaci krystalicznej, lub na sposób umożliwiający przekształcanie postaci krystalicznej atorwastatyny w postać amorficzną.
Atorwastatyna jest substancją, która bardzo słabo rozpuszcza się w wodzie i stwierdzono, że postacie krystaliczne są trudniej rozpuszczalne niż postacie amorficzne, co może zmniejszać biodostępność atorwastatyny w organizmie. Stwierdzono, że wytwarzanie amorficznej atorwastatyny według wcześniej ujawnionych sposobów nie jest powtarzalne, a zatem proces udoskonalono, przekształcając postacie krystaliczne atorwastatyny (uzyskane w syntezie atorwastatyny) do postaci amorficznej. Sposób ujawniono w zgłoszeniu PCT nr WO-A-97/3960 i obejmuje on rozpuszczenie postaci krystalicznej atorwastatyny w rozpuszczalniku nie zawierającym grup hydroksylowych i po usunięciu rozpuszczalnika uzyskanie amorficznej postaci atorwastatyny. Korzystny rozpuszczalnik nie zawierający grup wodorotlenowych jest wybrany z grupy obejmującej tetrahydrafuran oraz mieszaniny tetrahydrofuranu i toluenu. Zasadniczą wadą powyższego sposobu jest zastosowanie rozpuszczalników nieprzyjaznych dla środowiska. Ponadto, nawet po intensywnym i dokładnym suszeniu, amorficzna atorwastatyna wciąż zawiera pewne ilości rozpuszczalnika nie zawierającego grup wodorotlenowych.
Celem niniejszego wynalazku było zapewnienie udoskonalonego sposobu wytwarzania atorwastatyny w postaci o większej zawartości formy amorficznej w porównaniu do atorwastatyny uzyskiwanej znanymi sposobami, a zwłaszcza - zapewnienie sposobu wytwarzania atorwastatyny w postaci amorficznej.
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania atorwastatyny w postaci amorficznej, w którym (a) najpierw przygotowuje się roztwór atorwastatyny w rozpuszczalniku pierwszego typu, w którym atorwastatyna jest dobrze rozpuszczalna;
(b) następnie sporządza się mieszaninę roztworu atorwastatyny uzyskanego w etapie (a) z rozpuszczalnikiem drugiego typu, w którym atorwastatyna jest nierozpuszczalna lub bardzo słabo rozpuszczalna, do wytrącenia atorwastatyny;
(c) po czym osad utworzony w etapie (b) oddziela się od mieszaniny rozpuszczalników, przy czym rozpuszczalnik pierwszego typu jest wybrany spośród niskocząsteczkowych alkoholi i ketonów, zaś rozpuszczalnik drugiego typu jest rozpuszczalnikiem eterowym.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposób według wynalazku dodatkowo obejmuje etap (d), w którym suszy się produkt amorficzny uzyskany w etapie (c). W innym korzystnym wariancie wykonania sposobu według wynalazku mieszaninę w etapie (b) sporządza się przez dodanie rozpuszczalnika drugiego typu do roztworu atorwastatyny. W alternatywnym wariancie realizacji sposobu mieszaninę w etapie (b) sporządza się przez dodanie roztworu atorwastatyny do rozpuszczalnika drugiego typu. W kolejnym korzystnym wariancie wykonania sposób według wynalazku dodatkowo obejmuje etap (a1), w którym przed etapem (b) do roztworu atorwastatyny otrzymanego w etapie (a) dodaje się
PL 208 226 B1 rozpuszczalnik drugiego typu o ile w uzyskanej mieszaninie rozpuszczalników atorwastatyna jest wciąż rozpuszczalna. W następnym korzystnym przypadku realizacji sposobu według wynalazku w etapie (b) najpierw (i) do roztworu otrzymanego w etapie (a) dodaje się rozpuszczalnik drugiego typu z utworzeniem pierwszej mieszaniny, w której atorwastatyna wciąż jest rozpuszczalna, a następnie (ii) do mieszaniny uzyskanej w etapie (i) dodatkowo dodaje się rozpuszczalnik drugiego typu aż do wytrącenia się atorwastatyny.
W dalszym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku stężenie atorwastatyny w rozpuszczalniku pierwszego typu doprowadza się do wartoś ci w zakresie od 0,1 do 150 g/l. W innym korzystnym przypadku w etapie (a) zatęża się roztwór atorwastatyny do uzyskania roztworu o większym stężeniu. W jeszcze innym korzystnym przypadku rozpuszczalnikiem pierwszego typu jest alkohol niskocząsteczkowy, a zwłaszcza metanol lub etanol. W kolejnym korzystnym przypadku jako rozpuszczalnik pierwszego typu stosuje się keton, a zwłaszcza aceton.
Sposób według wynalazku w przykładach wykonania zilustrowano za pomocą rysunku i przykładów wykonania. Na rysunku przedstawiono:
Fig. 1: Dyfraktogram amorficznej atorwastatyny wytworzonej sposobem według niniejszego wynalazku.
Fig. 2: Dyfraktogram krystalicznej atorwastatyny (kryształy Postaci I).
Pomiary dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego przeprowadzono za pomocą proszkowego dyfraktometru promieniowania rentgenowskiego (Siemens D-5000), stosując jako źródło promieniowania Cu-Ka (λ = 1,5406 A, 20 mA) w zakresie od 2 do 37° kąta 2Θ przy skoku wynoszącym 0,035° 2Θ i czasie integracji wynoszącym 1 sekundę/skok. Szerokość szczeliny uregulowano na 20 mm oświetlania próbki, a wejściową szczelinę na 0,6 mm.
W poniższym opisie w sposób pełniejszy ujawniono cechy niniejszego wynalazku w oparciu o korzystne rozwiązania.
Dzięki badaniom przeprowadzonym przez zgłaszającego wykazano, że przy zastosowaniu połączonych etapów (i) uzyskiwania roztworu atorwastatyny i (ii) wytrącania atorwastatyny w odpowiednim rozpuszczalniku można łatwo otrzymać amorficzną atorwastatynę, w efektywny sposób, z dużą wydajnością i w czystej postaci, z zastosowaniem rozpuszczalników tanich i o mniejszej toksyczności dla środowiska oraz mniej szkodliwych dla zdrowia niż te stosowane według zgłoszenia nr WO-A-97/3960.
Jak wskazano powyżej, w pierwszym etapie sposobu według niniejszego wynalazku otrzymuje się roztwór atorwastatyny. Korzystnie, stosowany roztwór otrzymuje się w ostatnim etapie otrzymywania atorwastatyny lub uzyskuje się go przez rozpuszczenie atorwastatyny krystalicznej lub mieszaniny atorwastatyny krystalicznej i/lub polikrystalicznej oraz amorficznej, którą zazwyczaj otrzymuje się metodą wytwarzania stałej atorwastatyny, w rozpuszczalniku pierwszego typu, w którym atorwastatyna jest dobrze rozpuszczalna (etap a). Wyrażenie „dobrze rozpuszczalna” oznacza, że atorwastatyna całkowicie rozpuszcza się w rozpuszczalniku pierwszego typu, tj. bez jakiejkolwiek stałej pozostałości. Dokładniej, wymagana ilość rozpuszczalnika pierwszego typu w celu rozpuszczenia 1 części atorwastatyny może mieścić się w zakresie poniżej 1 do 30 części i korzystniej poniżej 1 do 10 części.
Aby korzystnie uzyskać szybkie wytrącanie amorficznej atorwastatyny w etapie (b), stężenie roztworu atorwastatyny zawierającego rozpuszczalnik pierwszego typu korzystnie reguluje się w zakresie od 0,1 do 150 g/l, a korzystniej od 4 do 100 g/l.
W drugim etapie (etap b) otrzymuje się mieszaninę powyżej wymienionego roztworu atorwastatyny z rozpuszczalnikiem drugiego typu, w którym atorwastatyna jest nierozpuszczalna lub bardzo słabo rozpuszczalna. Roztwór miesza się do momentu ostatecznego wytrącenia atorwastatyny. Dokładniej, określenia „nierozpuszczalny” i „bardzo słabo rozpuszczalny” oznaczają, że ilość rozpuszczalnika drugiego typu wymagana do rozpuszczenia 1 części atorwastatyny w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, mieści się w zakresie 1000 do 10000 części lub więcej, a korzystniej od 8000 do 10000 części lub więcej.
Jak wspomniano powyżej, mieszanie w etapie (b) można prowadzić w dwóch różnych wariantach. Według pierwszego wariantu mieszaninę sporządza się przez dodanie rozpuszczalnika drugiego typu do roztworu atorwastatyny uzyskanego w etapie (a). Według drugiego wariantu mieszaninę sporządza się przez dodanie roztworu atorwastatyny otrzymanego w etapie (a) do rozpuszczalnika drugiego typu. Oba warianty prowadzą do wytrącania amorficznej atorwastatyny w czystej postaci.
Z kolei w etapie (c) sposobu według niniejszego wynalazku, osad amorficznej atorwastatyny uzyskany w etapie (b) oddziela się od mieszaniny zastosowanych rozpuszczalników. Oddzielanie
PL 208 226 B1 atorwastatyny można przeprowadzić przez dekantację, filtrację i podobnymi znanymi technikami oddzielenia części stałych od ciekłych, lub przez dowolną kombinację tych technik rozdzielania.
Otrzymany produkt, tj. amorficzną atorwastatynę, można następnie korzystnie osuszyć w kolejnym etapie (d).
Jak wskazano powyżej, etap (a) sposobu według niniejszego wynalazku można tak zmodyfikować, aby po pierwsze roztwór atorwastatyny uzyskiwać w rozpuszczalniku pierwszego typu, lub aby krystaliczną atorwastatynę rozpuszczać rozpuszczalniku pierwszego typu, a po drugie - aby sporządzać mieszaninę tego roztworu z rozpuszczalnikiem drugiego typu, o ile w uzyskanej mieszaninie rozpuszczalników atorwastatyna jest wciąż rozpuszczalna, tj. w tej mieszaninie rozpuszczalników nie powstaje osad.
Ponadto, roztwór atorwastatyny można korzystnie zatężyć przed dodaniem rozpuszczalnika drugiego typu, uzyskując stężony roztwór atorwastatyny, co jest użyteczne ze względu na mniejszą ilość rozpuszczalnika drugiego typu wymaganą do uzyskania atorwastatyny z dużą wydajnością.
Jak wspomniano powyżej, w jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu według wynalazku w etapie (b) najpierw w wyniku dodania rozpuszczalnika drugiego typu do roztworu otrzymanego w etapie (a) uzyskuje się pierwszą mieszaninę , w której atorwastatyna wciąż jest rozpuszczalna (nie wytraca się w postaci osadu), a następnie do tej mieszaniny dodaje się dodatkową porcję rozpuszczalnika drugiego typu aż do wytrącenia się atorwastatyny. Aby ograniczyć tendencję atorwastatyny do krystalizacji korzystne jest szybkie dodanie rozpuszczalnika w drugim etapie (b), np. podczas ciągłego mieszania roztworu.
Rozpuszczalniki pierwszego typu stosowane w sposobie według niniejszego wynalazku wybiera się z grupy rozpuszczalników, w których atorwastatyna jest rozpuszczalna lub dobrze rozpuszczalna. Korzystnymi przykładami rozpuszczalników pierwszego typu są rozpuszczalniki polarne, takie jak niskocząsteczkowe alkohole, np. metanol i etanol, lub polarne rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak ketony, np. aceton, keton etylowo-metylowy, keton dietylowy, keton di izopropylowy itp. Szczególnie korzystne rozpuszczalniki pierwszego typu wybiera się spośród rozpuszczalników obejmujących: metanol, etanol i aceton, które można łatwo usunąć w etapie suszenia i które są mniej szkodliwe lub toksyczne dla środowiska niż typowo używane rozpuszczalniki.
Rozpuszczalniki drugiego typu stosowanych w sposobie według niniejszego wynalazku wybiera się z grupy rozpuszczalników, w których atorwastatyna jest nierozpuszczalna lub bardzo słabo rozpuszczalna. Mała rozpuszczalność atorwastatyny w tych rozpuszczalnikach oznacza korzystnie najwyżej 1 część atorwastatyny na 1000 do 10000 lub powyżej części rozpuszczalnika drugiego typu i korzystniej najwyżej 1 część atorwastatyny na 8000 do 10000 lub powyżej części rozpuszczalnika drugiego typu. Rozpuszczalniki obejmują etery, a zwłaszcza eter dietylowy i eter diizopropylowy. W tych rozpuszczalnikach atorwastatyna jest bardzo sł abo rozpuszczalna lub nierozpuszczalna, ale jednocześnie można je łatwo usunąć w etapie suszenia i są one mniej szkodliwe lub toksyczne dla środowiska niż rozpuszczalniki stosowane w stanie techniki.
Aby uzyskać szybkie wytrącanie atorwastatyny, całkowita ilość rozpuszczalnika drugiego typu dodawana do roztworu atorwastatyny w całym sposobie według niniejszego wynalazku powinna przewyższać co najmniej czterokrotnie, korzystniej od 5 do 12 razy, całkowitą ilość rozpuszczalnika pierwszego typu dodawaną podczas całego sposobu.
Przy zastosowaniu takiego nadmiaru rozpuszczalnika drugiego typu w stosunku do rozpuszczalnika pierwszego typu, rozpuszczalność atorwastatyny w mieszaninie rozpuszczalników jest wystarczająco niska, aby ograniczyć tendencję atorwastatyny do krystalizacji, a zatem pozwala to na utrzymanie bardzo dobrej wydajności uzyskiwania atorwastatyny w postaci amorficznej.
Dzięki zastosowaniu sposobu według niniejszego wynalazku możliwe jest otrzymywanie atorwastatyny wyłącznie w bardziej korzystnej postaci amorficznej.
Niniejszy wynalazek ilustrują, lecz w żaden sposób nie ograniczają, następujące przykłady.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
1,5 g atorwastatyny (krystaliczna Postać I) rozpuszczono w 37,5 ml metanolu, zatężono do objętości 10 ml na wyparce obrotowej i do tego roztworu dodano 100 ml eteru. Utworzony osad przesączono i osuszono na wyparce obrotowej (temperatura 50°C, 100 mbarów, 24 godziny). Wydajność: 1,3 g bezbarwnego osadu amorficznej atorwastatyny.
PL 208 226 B1
P r z y k ł a d 2
1,5 g atorwastatyny (krystaliczna Postać I) rozpuszczono w 300 ml etanolu, zatężono do objętości 30 ml na wyparce obrotowej i do tego roztworu dodano 300 ml eteru, utworzony osad przesączono i osuszono na wyparce obrotowej (temperatura 50°C, ciśnienie 100 mbarów, czas 24 godziny). Wydajność: 1,3 g bezbarwnego osadu amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 3
1,5 g atorwastatyny (krystaliczna Postać I) rozpuszczono w 136 ml acetonu, zatężono do objętości 30 ml na wyparce obrotowej i do tego roztworu dodano 300 ml eteru. Utworzony osad przesączono i osuszono na wyparce obrotowej (temperatura 50°C, ciśnienie 100 mbarów, czas 24 godziny) Wydajność: 1,3 g bezbarwnego osadu amorficznej atorwastatyny.
P r z y k ł a d 4 g atorwastatyny (krystaliczna Postać I) rozpuszczono w 130 ml metanolu, zatężono do objętości 30 ml na wyparce obrotowej i do tego roztworu dodano 30 ml eteru. Do uzyskanej mieszaniny podczas mieszania dodano 1300 ml eteru. Utworzony osad przesączono i osuszono na wyparce obrotowej (temperatura 50°C, ciśnienie 100 mbarów, czas 24 godziny) Wydajność: 8,8 g bezbarwnego osadu amorficznej atorwastatyny, ale otrzymany produkt ma zawartość atorwastatyny o 10% większą niż wyjściowa substancja w postaci krystalicznej.
P r z y k ł a d 5 g atorwastatyny (krystaliczna Postać I) rozpuszczono w 1 I metanolu, przesączono i zatężono do objętości 300 ml na wyparce obrotowej. Do tego roztworu dodano 500 ml eteru i podczas mieszania dodano jeszcze 2,5 litra eteru. Utworzony osad przesączono i osuszono na wyparce obrotowej (temperatura 50°C, ciśnienie 100 mbarów, czas 24 godziny). Wydajność: 87 g bezbarwnego osadu amorficznej atorwastatyny.
Atorwastatyna, substancja znana pod nazwą chemiczną soli półwapniowej kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-β,δ-di-hydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)-karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego, jest łatwo dostępna w jednej z jej znanych postaci krystalicznych.
Claims (12)
1. Sposób wytwarzania atorwastatyny w postaci amorficznej, w którym (a) najpierw przygotowuje się roztwór atorwastatyny w rozpuszczalniku pierwszego typu, w którym atorwastatyna jest dobrze rozpuszczalna;
(b) następnie sporządza się mieszaninę roztworu atorwastatyny uzyskanego w etapie (a) z rozpuszczalnikiem drugiego typu, w którym atorwastatyna jest nierozpuszczalna lub bardzo słabo rozpuszczalna, do wytrącenia atorwastatyny;
(c) po czym osad utworzony w etapie (b) oddziela się od mieszaniny rozpuszczalników, znamienny tym, że rozpuszczalnik pierwszego typu jest wybrany spośród niskocząsteczkowych alkoholi i ketonów, zaś rozpuszczalnik drugiego typu jest rozpuszczalnikiem eterowym.
2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje etap (d), w którym suszy się produkt amorficzny uzyskany w etapie (c).
3. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że mieszaninę w etapie (b) sporządza się przez dodanie rozpuszczalnika drugiego typu do roztworu atorwastatyny.
4. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że mieszaninę w etapie (b) sporządza się przez dodanie roztworu atorwastatyny do rozpuszczalnika drugiego typu.
5. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje etap (a1), w którym przed etapem (b) do roztworu atorwastatyny otrzymanego w etapie (a) dodaje się rozpuszczalnik drugiego typu o ile w uzyskanej mieszaninie rozpuszczalników atorwastatyna jest wciąż rozpuszczalna.
6. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, albo 5, znamienny tym, że w etapie (b) najpierw (i) do roztworu otrzymanego w etapie (a) dodaje się rozpuszczalnik drugiego typu z utworzeniem pierwszej mieszaniny, w której atorwastatyna wciąż jest rozpuszczalna, a następnie (ii) do mieszaniny uzyskanej w etapie (i) dodatkowo dodaje się rozpuszczalnik drugiego typu aż do wytrącenia się atorwastatyny.
7. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, albo 5, znamienny tym, że stężenie atorwastatyny w rozpuszczalniku pierwszego typu doprowadza się do wartości w zakresie od 0,1 do 150 g/l.
PL 208 226 B1
8. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, albo 5, znamienny tym, że w etapie (a) zatęża się roztwór atorwastatyny do uzyskania roztworu o większym stężeniu.
9. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, albo 5, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem pierwszego typu jest alkohol niskocząsteczkowy.
10. Sposób według zastrzeżenia 9, znamienny tym, że jako niskocząsteczkowy alkohol stosuje się metanol lub etanol.
11. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, albo 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik pierwszego typu stosuje się keton.
12. Sposób według zastrzeżenia 11, znamienny tym, że jako keton stosuje się aceton.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9900271A SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 1999-12-10 | Priprava amorfnega atorvastatina |
| PCT/IB2000/001797 WO2001042209A1 (en) | 1999-12-10 | 2000-12-05 | Process for the preparation of amorphous atorvastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356184A1 PL356184A1 (pl) | 2004-06-14 |
| PL208226B1 true PL208226B1 (pl) | 2011-04-29 |
Family
ID=20432564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356184A PL208226B1 (pl) | 1999-12-10 | 2000-12-05 | Sposób wytwarzania atorwastatyny w postaci amorficznej |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6613916B2 (pl) |
| EP (1) | EP1237864B1 (pl) |
| JP (1) | JP5087193B2 (pl) |
| KR (1) | KR100729689B1 (pl) |
| AT (1) | ATE270661T1 (pl) |
| AU (1) | AU776854B2 (pl) |
| BG (1) | BG65719B1 (pl) |
| CA (1) | CA2392025C (pl) |
| CZ (1) | CZ301627B6 (pl) |
| DE (1) | DE60012045T2 (pl) |
| EE (1) | EE05328B1 (pl) |
| ES (1) | ES2223615T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20020482B1 (pl) |
| PL (1) | PL208226B1 (pl) |
| PT (1) | PT1237864E (pl) |
| RS (1) | RS50307B (pl) |
| RU (1) | RU2247113C2 (pl) |
| SI (1) | SI20425A (pl) |
| SK (1) | SK287032B6 (pl) |
| TR (1) | TR200402543T4 (pl) |
| UA (1) | UA71041C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001042209A1 (pl) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN191236B (pl) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| WO2002057228A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (pl) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| BR0210666A (pt) | 2001-06-29 | 2004-10-05 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas do sal de cálcio do ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)c arbonil]-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1) (atorvastatina) |
| US7563911B2 (en) * | 2001-08-31 | 2009-07-21 | Morepen Laboratories Ltd. | Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1) |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| HUP0500074A3 (en) | 2002-03-18 | 2005-07-28 | Biocon Ltd Bangalore | Amorphous hmg-coa reductase inhibitors of desired particle size and process for producing them |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| HU227041B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
| AU2004228607B2 (en) * | 2003-04-11 | 2011-01-27 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US8987322B2 (en) * | 2003-11-04 | 2015-03-24 | Circ Pharma Research And Development Limited | Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2005090301A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| WO2005092852A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| CA2649054A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| CA2573969C (en) * | 2004-07-16 | 2014-02-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| JP2008506764A (ja) | 2004-07-20 | 2008-03-06 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態 |
| CN101039906A (zh) * | 2004-10-18 | 2007-09-19 | 特瓦制药工业有限公司 | 通过将盐溶解于有机溶剂并除去该溶剂来制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，所述有机溶剂为醇和酮和 /或酯的混合物 |
| WO2006046109A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
| WO2006048888A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Jubilant Organosys Limited | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
| WO2006048893A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | A process for synthesis of large particle size statin compounds |
| ES2263370B1 (es) * | 2005-02-16 | 2007-12-01 | Ercros Industrial, S.A. | Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion. |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| ATE466840T1 (de) | 2005-11-21 | 2010-05-15 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| EP1905424A3 (en) * | 2006-02-02 | 2008-04-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles |
| CN100429202C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-10-29 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种无定形氟伐他汀钠的制备方法 |
| WO2008053312A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate |
| KR100833439B1 (ko) * | 2007-01-02 | 2008-05-29 | 씨제이제일제당 (주) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 |
| JP2010520273A (ja) * | 2007-03-02 | 2010-06-10 | ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド | ピロリルヘプタン酸誘導体の新規な結晶形態 |
| WO2009007856A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2010066846A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the isolation of atorvastatin |
| JP5414884B2 (ja) * | 2009-03-30 | 2014-02-12 | ボエグリ − グラビュル ソシエテ アノニム | 硬質材料をコーティングした物体の表面をレーザーによって構造化する方法及び装置 |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| US9951009B2 (en) * | 2013-08-29 | 2018-04-24 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof |
| CN106432033B (zh) * | 2016-10-21 | 2018-07-27 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| ATE123020T1 (de) * | 1990-05-11 | 1995-06-15 | American Cyanamid Co | N-acylierte arylpyrrole als insektizide, akarizide, nematizide und molluskizide wirkstoffe. |
| US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| GEP20002029B (en) | 1995-07-17 | 2000-04-10 | Warner Lambert Company Us | (54) Crystalline [R-(R*,R*,]–2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methyl-Ethyl)-3-Phenyl–4-{Phenylamino) Carbonyl} - 1H - Pyrrole - 1 - Heptanoic Acid Hemi Calcium Salt (Atorvastatin) |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| IN191236B (pl) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
-
1999
- 1999-12-10 SI SI9900271A patent/SI20425A/sl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-12 UA UA2002054418A patent/UA71041C2/uk unknown
- 2000-12-05 AT AT00977807T patent/ATE270661T1/de active
- 2000-12-05 AU AU15438/01A patent/AU776854B2/en not_active Ceased
- 2000-12-05 ES ES00977807T patent/ES2223615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-05 RU RU2002115272/04A patent/RU2247113C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 JP JP2001543510A patent/JP5087193B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-05 EE EEP200200293A patent/EE05328B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 WO PCT/IB2000/001797 patent/WO2001042209A1/en not_active Ceased
- 2000-12-05 KR KR1020027007167A patent/KR100729689B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-05 RS YUP-368/02A patent/RS50307B/sr unknown
- 2000-12-05 SK SK783-2002A patent/SK287032B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 DE DE60012045T patent/DE60012045T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-05 TR TR2004/02543T patent/TR200402543T4/xx unknown
- 2000-12-05 CA CA002392025A patent/CA2392025C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-05 PT PT00977807T patent/PT1237864E/pt unknown
- 2000-12-05 EP EP00977807A patent/EP1237864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-05 PL PL356184A patent/PL208226B1/pl unknown
- 2000-12-05 HR HR20020482A patent/HRP20020482B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 CZ CZ20021838A patent/CZ301627B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 US US10/149,348 patent/US6613916B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-07 BG BG106786A patent/BG65719B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-07 US US10/614,534 patent/US6891047B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208226B1 (pl) | Sposób wytwarzania atorwastatyny w postaci amorficznej | |
| EP1345896B1 (en) | Crystalline forms of atorvastatin | |
| CZ12298A3 (cs) | Nový způsob výroby amorfní vápenaté sole (2:0)[-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanové kyseliny | |
| RS100003A (sr) | Kristalni oblici kalcijumove soli /r- (r*,r*)/-2-(4- fluorfenil) beta,delta, dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil- -4- fenilamino)karbonil/1h-pirol- heptanske kiseline (2:1)(atorvastatin) | |
| SK50632006A3 (sk) | Spôsob prípravy hemivápenatej soli (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3R,5S)- 3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny | |
| EP1615884B1 (en) | Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin | |
| US20100168201A1 (en) | Polymorphs of [R-(R*, R*) ]-2-(4-Fluorophenyl)-Beta, Delta-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid Magnesium Salt (2:1) | |
| US20090082421A1 (en) | Crystalline Form B4 of Atorvastatin Magnesium and a Process Thereof | |
| US20090099371A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| KR100833439B1 (ko) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 | |
| CA2562844A1 (en) | Process for forming amorphous atorvastatin calcium | |
| PL204535B1 (pl) | Sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznej |